Les nouvelles thérapeutiques du diabète ciblées sur les cellules bêta

Ramona Abi Gerges-Liban

1. Régénération des nouvelles cellules bêta

2. Prévention du rejet de greffe d’ilots par méthodes immuno-modulatrices

3. Succès de la greffe d’ilots dependemment du nombre d’infusions reçues

4. Indications possibles de greffe

5. Effets d’anticorps anti-GAD sur le pronostic de greffe

Plan

Peut-on régénérer les cellules bêta chez l’adulte?

Pedro HERRERA (Genève, Suisse)

« Conversion of adult pancreatic α-cells to β-cells after extreme β-cell loss »

Nature 464, 1149-1154 (22 April 2010) doi:10.1038/nature08894

Approches experimentales chez les souris.

- Ablation cellulaire

- Etude des lignées cellulaires

Insertion d’un géne de récepteur membranaire à la toxine diphtérique sur un locus HPRT du chromosome X des souris transgéniques.

Marquage des cellules à insuline par tamoxifène.

Marquage des cellules alpha fluorescente. (promoteur Glut2)

Destruction des cellules beta par injection de toxine diphtérique.

Resultats: Après 2 semaines ,<1 % de cellules beta restent.

Regeneration a 1 mois , entre 25 et 80% de cellules beta

Après 5 mois : 50% des souris males présentent une normoglycemie.

Des cellules hétérologues non marquées par tamoxifène (origine non beta) se trouvent à 1 mois avec un contenu d’insuline et glucagon .

Après la destruction simultanée des cellules alpha et beta, il n’y a plus d’expression bi-hormonales.

Les cellules alpha subissent une reprogrammation afin de devenir des cellules beta adultes .

Conclusion

Greffe d’ilots de langerhans

Communications orales

L’administration de pré-greffes de leucocytes apoptotiques issues du donneur retarde le rejet dans un modèle murin de greffe d’îlots pancréatiques par un

mécanisme impliquant les lymphocytes T régulateurs FoxP3+

F.Mougel ,A.Penformis (Besancon )

Methodes: Injection IV de cellules apoptotiques par irradiation-γ , 7 jours avant la greffes d’ilots (500 ou 1 000)

allogéniques issue du donneur par l’étude des Lymphocytes T régulateurs CD4 + CD25 + FoxP3 (Treg)

Résultats:La médiane de survie des greffons est augmentée chez

les groupes injectés de cellules apoptotiques comparée au contrôle.

La déplétion spécifique des T reg abolit la réponse bénéfique induite par les cellules apoptotiques.

L’injection de cellules apoptotiques 7jours avant une allogreffes d’ilots augmente la survie des greffons

Conclusion

Communications orales

Impact du nombre de greffes sur les résultats de la transplantation d’îlots après

transplantation rein

S.Borot (Suisse), P.Y.Benhamou (Grenoble)

Méthodes: Chez des patients DT1, ayant une greffe rénale

fonctionnelle , HLA identique 15 pts ont été transplantés avec un recul de 2 ans (8 pts ont 1 seul infusion = 5 312 IEQ/Kg) (7 pts ont reçu 2 greffes = 10 564 IEQ/Kg )

Résultats: Insulino-indépendance de 4,7 mois avec 1 seule greffe et 19 mois avec 2 greffes , sans risque d’hypoglycémie.

Posters affichés

Évaluation des indications possibles du recours à la greffe d’ilots de langerhans dans le diabète type I

insuffisamment contrôlé sous pompe à insuline

E.Leprieur ,A.wojtusciszyn (Montpellier)

Critères d’inclusions pour GIL: Hypoglycemie>10/mois Percerption d’hypoglycémie <0,54 g/l Hypoglycémie sévères

Critères de non inclusions : Besoin d’insuline > 0,7 UI/Kg/J Poids >75 kg IMC >26 Kg/m2 Proteinurie > 0,5g/24h Clairance de créa <50 ml/min

12 pts traités par IP ,51 par SC

Selon les critères de besoin d’insuline et IMC :Seuls 49% légibles

Selon les principaux critères, exclusion de 83.3% sous pompe IP et 60.7% en SC .

17.4% (11 pts ) présentent de nephropathie

Résultats:

Parmis les diabetiques type 1 , 12% beneficient d’une greffe d’ilots.

Conclusion

Posters affichés

Effet délétère de taux élevés d’anticorps anti-GAD pré-greffe ou de leur ascension

précoce post-greffe sur le pronostic a 3 ans de la transplantation insulaire (TI)

M.-C Vantyghen, F.Pattou (Lille)

Méthodes: 14 patients greffés d’ilots seuls TIS compares a 11 patients greffés d’ilots après greffe de rein (TIR).

Suivis par la concentration serique de GAD, ICA, IA2 avant et pendant 3, 6, 12, 24, et 36 mois.

le succès défini par une insulino-indépendence avec HBA1C ≤ 6,5%

Résultats: - les TIS après 1 an et 3 ans :71% et 50% de succès - les TIR après 1 an et 3 ans:54% et 36% de succès

le succès à 3ans était plus fréquent avec le groupe TIS avec un taux GAD <20 UI/l pré-transplantation

Aucun patient du groupe TIR avait GAD>20 UI/L pré-transplantation

chez TIS la presence et l’ascension des taux d’ anti- GAD exerce un effet défavorable sur le pronostic à 3 ans

le niveau d’anticorps est independent des groupes HLA

Conclusion

Merci