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Radiothérapie après mastectomie Dr S.GUILLERM et Pr HENNEQUIN Hôpital Saint-Louis, Paris

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Radiothérapie après mastectomie

Dr S.GUILLERM et Pr HENNEQUIN

Hôpital Saint-Louis, Paris

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Questions pour la RTE post mastectomie

1.  Pour quelles patientes ?

2.  Quels volumes ganglionnaires ?

3.  Quelle dose ?

4.  Quel fractionnement ?

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Récidives locales après mastectomie

N- N+

Fischer, 1990 4% 25%

Valagussa, 1978 8% 27%

Rosenman, 1986 5% 27%

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Comparaisons mastectomie ± RT Patientes N+

% de récidives locales Sans RT (n) Avec RT (n)

Cambridge, 1980 30% (1140) 11% (1103)

IGR, 1986 39% (73) 14% (87)

Stockholm, 1986 32% (321) 8% (639)

Oslo, 1986 32% (91) 10% (95)

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Récidives locales après mastectomie

≤ 3N ≥ 4 N+

Haagensen, 1984 3% 26% Rao, 1985

5.6% 23.5% Patey+ CMF/L-PAM/TMX Stefanik, 1986 Patey + CMF

9% 36%

Griem, 1987 Patey + CMF

5% 20%

Fowble, 1988 Patey + CMF

7% 15%

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Etude observationelle SEER Smith, JCO, 23:1409, 2005

18 038 pts, T1-T2, N+ 2648 RTE (15%) Pas de bénéfice en survie à la RTE dans la population globale Facteurs prédictifs de mortalité

OS Survie spécifique

RT post-op <.0001 <.0001

T. tumeur <.0001 <.0001

Nbre GG + <.0001 <.0001

Nbre GG prélevés <.0001 <.0001

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Etude observationelle SEER Smith, JCO, 23:1409, 2005

Facteurs prédictifs de mortalité

Facteurs pronostiques de la survie: Analyse univariée + Age, grade, RH

OS Survie spécifique

RT post-op <.0001 <.0001

T. tumeur <.0001 <.0001

Nbre GG + <.0001 <.0001

Nbre GG prélevés <.0001 <.0001

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Etude observationelle SEER Smith, JCO, 23:1409, 2005

Facteurs prédictifs de mortalité

Facteurs pronostiques de la survie: Analyse multivariée + Age, grade, RH

OS Survie spécifique

RT post-op NS NS

T. tumeur <.0001 <.0001

Nbre GG + <.0001 <.0001

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Etude observationelle SEER

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Récidives locales après mastec + chimio et/ou hormonoT chez les N+

IBCS data base, Wallgren, JCO, 2003 5,352 pts

Pré-ménop.; N+: 2335 pts Facteurs : > 3N+; embols vasc ; grade RLR: 0 facteur: 14%

1 facteur: 19% 2 facteurs: 27% 3 facteurs: 35%

Post-ménop.; N+: 1742 pts Facteur Nbre de N+; Taille T; grade RLR: 0 facteur: 14%

1 facteur: 18% 2 facteurs: 24% 3 facteurs: 34%

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Facteurs pronostiques de récidive locale

Ø  Statut ganglionnaire (+++) Ø  Taille tumorale, grade, embols Ø  Atteinte du fascia du pectoral Ø  Résection tumorale incomplète Ø  Atteinte cutanée étendue Ø  Cancers inflammatoires

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Influence du type biologique Sur la récidive locale

Voduc, JCO, 28: 1684-1691, 2010

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Localisations des récidives loco-régionales après mastectomie et chimiothérapie sans RT

Localisation des récidives (%)

N° pts % RLR Paroi Sus-clav Axill. CMI

NSABP 5 758 19.8 56.9 22.6 11.7 < 1 IBCSG 5 352 21 53 26 13 1

MD Anderson 1 031 19 67 43 11 0

Taghian, JCO, 22: 4247-54, 2004Wallgren, JCO, 21: 1205-13, 2003Strom, IJROBP, 63: 1508-13, 2005

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RT post-mastectomie: effet sur la survie ?

Bénéfice sur le contrôle local démontré Méta-analyse de Cukzick (1987) :effet délètère sur la survie Méta-analyse de Cukzick (JCO, 1994)

Pas d’effet délétère sur la survie, mais pas de bénéfice Mortalité spécifique améliorée Mais mortalité cardio-vasculaire augmentée

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RT post-mastectomie: effet sur la survie

Analyse de la méta-analyse

•  Séries anciennes

•  Technique obsolètes (orthovoltage)

•  Inclusion de patientes à faible risque de récidive loco-régionale (T1-T2; N-)

•  Données de mortalité contestées

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NEJM, 1997 1780 pts incluses Pré-ménopausées N+ ou T > 5 cm, ou atteinte cutanée ou atteinte pectorale

RT

No RT CHIR. + CMF

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Overgaard, NEJM, 1997

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Overgaard,NEJM, 1997

+14% de gain absolu en PFS à 10 ans

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Overgaard,NEJM, 1997

+11% de gain absolu en OS à 10 ans

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NEJM, 1997

318 pts préménopausées Avec atteinte ganglionnaire

Mastectomie + CMF

No RT

RT

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Ragaz, NEJM, 1997

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Lancet, 1999; 353: 1641-48

1480 randomiséesPost ménopausées

686 TAM + RT 689 TAM seul

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Danish Trial Post-menop DBCG 82c

+12% de gain absolu en PFS et 9 % en OS à 10 ans

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Lancet, Mars 2014

Chez les pN0

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Chez les pN+

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Risque de récidive Loco-régionale après mastectomie chez les patientes N-

¨  Wallgren, Analyse poolée de 7 essais d’ l’IBCS JCO, 21: 1205-1213

¨  Récidive loco-régionale après mastectomie

VI: embols vasculaires

Low Medium/high Veryhigh 6% 13% 15%

Risque de récidive loco-régionale

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Récidives locales après mastectomie + chimiothérapie chez les N-

IBCS data base, Analyse poolée de 7 essais d’ l’IBCSWallgren, JCO, 2003, 21: 1205-12135,352 pts

Pré-ménop.; N-: 692 pts

Facteurs:T > 2 cm; embols vasculaires

RLR: 0 facteur: 8%1 facteur: 15%2 facteurs: 19%

Post-ménop.; N-: 583 pts

Facteur:Embols vasculaires

RLR: 0 facteur: 8%1 facteur: 16%

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Risque de récidive Loco-régionale après mastectomie chez les N-

¨  Risques de récidive loco-régionale après mastectomie N-: ¤  Emboles vasculaires ¤  Grade 3 ¤  T ≥ 2 cm ¤  Marges de résection limites ¤  Age < 50 ans/pré-ménopause

¨  Risque de récidive loco-régionale selon le nbre de facteurs

Radioth. Oncol., 2009, 23-32

Aucun facteur 1 facteur 2 facteurs < 5% ≤ 10% ≥ 15%

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Lancet, Mars 2014

Chez les pN0

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¨  N- : 1594 pts ¨  Taux de rechute locorégionale après curage =

1.4% sans RTE. Pas de bénéfice de la RTE sur les rechutes et la survie.

¨  Taux de rechute locorégionale en l’absence de curage = 16,3 % sans RTE. Bénéfice de la RTE sur la rechute LR mais pas la survie

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Les ganglions

¨  Chirurgie, Radiothérapie ou les deux ? ¨  Aires ganglionnaires de drainage: -  Axillaire -  Sus-claviculaire -  Mammaire interne

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Pourquoi irradier les aires ganglionnaires?

¨  Cliniquement ou radiologiquement atteintes: Ø  pour éviter la progression locale

¨  Sinon: Ø  pour éviter la récidive locale Ø  pour éviter une dissémination à distance Ø  DFS, survie

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Équivalence des aires ?

Axillaire bas

Axillaire haut

sus claviculaire

CMI

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Rechutes LR après mastectomie et CT sans RTE

Taghian, JCO, 22: 4247-54, 2004Wallgren, JCO, 21: 1205-13, 2003Strom, IJROBP, 63: 1508-13, 2005

Localisation des récidives (%)

N° pts % RLR Paroi Sus-

clav Axillaire CMI

NSABP 5 758 19.8 56.9 22.6 11.7 < 1 IBCSG 5 352 21 53 26 13 1

MD Anderson 1 031 19 67 43 11 0

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Aires axillaires: Chirurgie ou radiothérapie ?

¨  Chirurgie ¤ Staging ¤ Morbidité ¤ GG sentinelle

¨  Chez les patientes N1b ¤ Le curage est préférable à la RT ¤ 3 à 12% de récidive après RT ¤ Dose élevée nécessaire

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Aires axillaires: Chirurgie ou radiothérapie ?

¨  Chez les patientes cN0 ¤ 30 à 40% d’atteinte histologique

¤ Mais peu de récidive axillaire

¤ Chirurgie = radiothérapie

¤ 0 à 5% de récidive axillaire n Quelque soit le traitement

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Role de la radioth. Axillaire après curage ¨  Facteurs de risque de récidive ganglionnaire

après curage: ¤ Nbre de gg prélevés

¤ Nbre de gg atteints

¨  Si plus de 10 GG prélevés, le risque de récidive axillaire est < 2%, même si N+

¨  La radiothérapie apparaît inutile même en cas de rupture capsulaire ou d’envahissement massif

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Rechutes axillaires chez les patientes irradiées sans curage

Série Chirurgie N0 (%) N1 (%)

NSABP M 3 12

Royal Marsden CS 1 29

Curie CS 2 -

Santiago CS 2 -

Charlebourg CS 1 -

Henri Mondor CS 0 6

Groupe européen

CS 2 4

JCRT CS 1 3

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RT axillaire post-curage ? ¨  Ancienne compilation française (JJ Mazeron, 2567

cas) ¤ Récidives axillaires:

n 2% si chir. Seule n 1% si chir. + RT ; Mais morbidité plus importante

¨  Essai randomisé de l’IGR: Curage complet ± RT No RT RT p

Nbre de pts 31 41 5y. Local relapse 15% 10% NS 5 y. distant métas. 11% 39% NS Complications 10% 24% NS

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RT sus-claviculaire

Principal facteur de rechute sus-claviculaire: Atteinte axillaire histologique

Si N- 1%

Si N+ 5 à 25%

Si N+ avec RT < 2%

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RT de la chaîne mammaire interne (CMI)

¨  Atteinte ganglionnaire de la CMI fonction de: ¤ Atteinte axillaire ¤ Taille tumorale ¤  Localisation dans le sein (T. interne ou centrale)

¨  Intérêt de son irradiation: rôle dans la survie ??? ¤  Le taux de récidive mammaire interne est faible ¤ Veronesi:

n  20.5% d’envahissement histol. n  4% de récidives en l’absence de traitement

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Fréquence atteinte CMI

Auteur Nbrepts N+axill.(%)

N-Axill.(%)

N+Axill.EtInt.(%)

N-Axill.EtInt.(%)

Handley 1000 40 11 50 12

Donegan 113 34 6 55 12

Caceres 500 28 6 44 8

Urban&Marjani 725 52 16 65 20

Livingston 583 32 8 59 14

Huang 1679 28 4 32 7

Chen, JCO, 2008: 26:4981-89

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RT de la chaîne mammaire interne

French trial EORTC MA-20 (NCIC)

N° pts 1400 4004 1832 Ttt local Mastectomie tum tum Bras contrôle Sus-Clav Pas de RT Pas de RT Bras expérimental

CMI CMI+ Susclav.

CMI+ Susclav + axillaire

Bénéfice OS NON 1.6% 1.6%

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RT de la chaîne mammaire interne

¨  Essai français ¤ 1400 pts ¤ Objectif principal : survie globale

Hennequin, Int J Radiation Oncol Biol Phys,

86: 860e866, 2013

Pas de différence en DFS et en rechute locale

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RT de la chaîne mammaire interne

Hennequin, IJROBP, 86: 860e866, 2013

Survie à 10 ans. Stratification selon le pN, loc tumorale et CT

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NCIC-CTG MA.20 Trial

- Tumorectomie tumeurs N- à haut risque (10%) ou N+

-  RTE sein +/- RTE aires ggr (CMI, sus clav et aire axillaire haute) À10ans

N°pts Surviesans

rechuteSurviesans

métaSurvieglobale

RTE 916 82 86.3 82.8PasdeRTE 916 77 82.4 81.8p 0.01 0.03 NS(p=0.38)

Whelan, NEJM 2015

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NCIC-CTG MA.20 Trial

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EORTC Trial

Toutes T pN+ (55%)ou

Tumeur médiale/centralepN0

RANDOM

RTEggr

PasdeRTE

Poortmans, NEJM 2015

Objectif principal : survie globale

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EORTC Trial: résultats

4004 patients

Survie globale à 10 ansPasdeRT

RT HR p

Survieglobale(%) 80.7 82.3 0.87(0.76-1.00) 0.056

RechutelocoR(%) 4.2 2.7 0.04

Métastases(%) 19.6 15.9 0.02

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EORTC Trial: résultats

¨  Bénéfice après 10 ans

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Conclusion (?)

Certaines patients pourraient bénficier de la RTE ganglionnaire

French trial: pN+ and Medial/central Tumours Canadian ? EORTC:

pN0 pN1HR 0.79 0.89

Adj.CT Adj.HT Adj.CT+HTHR 1.05 0.82 0.72

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Irradiation de la CMI

¨  Atteinte CMI (toutes pts): 18.7% ¨  Facteurs pronostiques :

¤ Atteinte axillaire

¤ Taille tumorale

¤ Localisation de la tumeur: n  Interne ou centrale

Bevilacqua, Eur J Surg Oncol 2002;28(6):603–14Shimazu, Ann Surg, 237: 390-98, 2003

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Irradiation de la CMI Evaluation de la balance

bénéfice risque

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Toxicité cardiaque de l’irradiation

¨  Maintenant clairement démontrée ¨  Méta-analyses

¤ Cuzick, EBCTCG ¨  Analyse des registres

¤ Suédois, Américains (SEER), Ontario, … ¨  Apparaît progressivement avec le temps

¤  15-20 ans ¤ Evaluation des techniques actuelles impossibles

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Toxicité cardiaque de l’irradiation

Meta-analyse, EBCTCG, Lancet Dec 2005

Risque relatif p

Décès d’origine cardiovasculaire 1.25 0.0003

Dont pathologie cardiaque 1.27 0.0001

Embolie pulmonaire 1.94 0.02

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Cancer du sein

¨  Principale cause de la toxicité cardiaque: ¤ L’irradiation mammaire interne gauche

SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) 1973-1982: Risque CV.: Sein droit 1

Sein gauche 1.98 Sein gauche N+ 2.24

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Cancer du sein et mortalité cardiaque: séries modernes

n Follow-up Groupe contrôle

Nixon, JCO, 1998 745 > 12 yrs Sein droit

Rutqvist, IJROBP, 1998 684 9 yrs Mastectomie/No

RT

Vallis, JCO, 2002 2128 10.2 yrs Sein droit

Pas d’augmentation de la toxicité cardiaque

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Toxicité cardiaque en fonction du recul

Darby, Lancet Oncol, 2005; 6/ 557-565

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Etude épidémiologique récente

¨  Danemark, Suède – 34,825 pts ¨  Comparaison Sein droit – Sein Gauche ¨  Dose moyenne au cœur: 6.3 Gy à G et 2.7 Gy à D ¨  Aucune différence en terme de mortalité ¨  Mais … ì significative de la morbidité cardiaque: RR # 1.1

¤  Angine de poitrine; 1.25 ¤  Infarctus: 1.22 ¤  Péricardite: 1.61 ¤  Valvulopathie: 1.54

¨  Et pas d’amélioration avec le temps: ¤  1976-1989: RR: 1.08 ¤  1990-2006: RR: 1.09

Mc Gale, Radioth. Oncol, 2011, 100: 167-175

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Etude scandinave

¨  Risque de pathologie cardiaque sévère en fonction de la dose moyenne reçue au cœur

¨  Des doses de l’ordre de 3-4 Gy ont déjà des conséquences importantes

Darby, NEJM, 2013, 368:987-98

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Toxicité cardiaque: un problème majoré

¨  Anthracyclines ¨  Paclitaxel ¨  Trastuzumab ¨  Anti-angiogéniques

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Rôle de l’irradiation MI dans la toxicité cardiaque

¨  Hautement probable ¨  Etudes dosimétriques:

¤ Dose au cœur accrue en cas de CMI ¤ Même en utilisant des électrons

¨  Etudes rétrospectives ¤ 961 pts (1977 – 1994) – E. Harris, JCO, 24: 4100-106,

2006

RTCMI NON OUIMaladiecoronarienne 7% 18% <0.001Infarctus 3% 9% 0.01

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Toxicité cardiaque de la CMI

§  étude épidémiologique hollandaise

§  registre des morbidités

§  4414 patientes en vie à 10 ans

§  Suivi médian :18 ans

§  Groupe comparateur: population générale ++

§  IDM, ins cardiaque, etc

§  Dossiers techniques revus +++

Hooning, JNCI, 2007; 99: 365-375

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Irradiation mammaire interne et toxicité cardiaque Risque relatif d’insuffisance cardiaque

PasdeRT

Sein/ParoiD G

CMIseuleD G D G

CMI+Sein/paroi

1979-1980

1980-1986

Différencesignifica`ve

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Effets secondaires de la radiothérapie

Taylor C. et al., EBCTCG, SABCS 2015

§ Excès de RR par Gy: § Cancer du poumon 12%§ Mortalité cardiaque 4%

Cancer du poumon Mortalitécardiaque

Fumeurs

Nonfumeurs

Fumeurs:qques%

5Gy dose pulmonaire moyenne PasdeRT

Nonfumeurs:différence<1%

0,8% 0,5%

2,0%1,8%

Nonfumeurs

8,6%8,0%

Fumeurs

2GydosecardiaquemoyennePasdeRT

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Conclusion

¨  RT sus-claviculaire : OUI ¨  RT CMI: à discuter

¤ Mieux définir un sous-groupe de patients pouvant en bénéficier

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Recorad 2016

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Recorad 2016

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Dose/fractionnement

¨  Overgaard: ¤ 50 Gy; 25 séances

¨  Traitement plus léger: ¤ Moins de 45 - 50 Gy ? ¤ Hypofractionnement:

n 10 séances ? n Quelques séances ?

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Radiothérapie post-mastectomie - après chimiothérapie néo-adjuvante - chez une patiente N-

Après chimiothérapie néo-adjuvante: ¤  Indications de la radiothérapie en fonction de

la présentation clinique initiale n cN1-2, cT3-T4 n Intérêt du bilan ganglionnaire n TEP-scan 18-FDG

¤  Indications en fonction du reliquat post-CT n pN+; pT3-T4 n R1

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Volumes-cibles ganglionnaires Série rétrospective de René Huguenin248 pts pN0 après CT néo-adjuvanteRT ganglionnaire ou pas

Daveau, IJROBP, 78: 337-342, 2010

Récidive loco-régionale Survie globale

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Conclusion

¨  RT post-mastectomie: ¤ Diminue le taux de récidive loco-régionale

¤ Et améliore la survie

¨  Chez les patients N+ et/ou T3-T4

¨  Radiothérapie de qualité