QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)

QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)

• Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle, comparant SMV 150 mg/j + PEG-IFN/RBV versus placebo + PEG-IFN/RBV chez des patients G1, naïfs

Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12

Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé

Schéma de l’étude

Semaines

Traitement guidé par la réponse

S0 S24 S48 S72S12

PRPR

PRPR

SuiviSuivi

Suivi

SMV 150 mgQD + PR

Placebo + PR

Poolée(n = 521)

Poolée(n = 264)

1

QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (2)RVS12

des 2 études pooléesRVS12 pour les patients ayant satisfait le critère de « traitement guidé par la réponse virologique »

(459/521 ; 88 %)

Prop

ortio

n pa

tient

s (%

) 80

50

0

20

40

60

80

100

SMV/PR

419/521 132/264

Placebo/PR

p < 0,001

Prop

ortio

n pa

tient

s (%

)

88

0

20

40

60

80

100

SMV/PR

405/459


2

QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (3)

Prop

ortio

n pa

tient

s (%

)

95

78

61

80

42

21

0

20

40

60

80

100

CC CT TT

144/152 63/79 228/292 61/147 47/77 8/38

Selon IL28BRéponse virologique soutenue à 12 semaines

Selon le génotype

SMV/PRPlacebo/PR

Prop

ortio

n pa

tient

s (%

)

75

58

84 85

4752

4353

0

20

40

60

80

100

G1a G1aavec Q80K

G1asans Q80K

G1b

191/254 138/165 228/26762/131 23/44 36/83 70/13349/84

Selon METAVIR

Prop

ortio

n pa

tient

s (%

) 8473

6055

34

0

20

40

60

80

100

F0-F2 F3 F4

317/378 106/192 60/82 29/48

38

15/40 11/32


3

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1)

• Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III• Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6• Cirrhotiques inclus

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

S0 S12 S24

PEG-IFN + RBV + SOF n = 327

53


Réponse virologique

* LDQ : ARN VHC < 25 UI/mlLawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

91 %99 % 99 %

90 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12Finde traitement

RVS12

299/327 321/325 326/327 295/327

Mal

ades

ave

c A

RN

VH

C <

LD

Q* (

%)

54


RVS12 en fonction du génotype


55

90 % 89 %96 % 100 %

0

20

40

60

80

100

Populationtotale

Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6

295/327 261/292 27/28 7/7

RVS1

2 (%

)


RVS12 en fonction du stade de fibrose


91 % 99 % 100 % 92 %93 % 96 % 100 %80 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12/Finde traitement

RVS12

249/273 269/271 267/267 252/27350/54 52/54 53/53 43/54

Pas cirrhose Cirrhose

Mal

ades

ave

c A

RN

VH

C <

LD

Q* (

%)

* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

56

FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (1)

• Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

PEG-IFN + RBV

S0 S12 S24 S36

SOF + RBV

RVS12

n = 256

n = 243

RBV : 1 000-1 200 mg/j

RBV : 800 mg/j

24

FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (3)

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose

0

20

40

60

80

100

RVS

12 (%

)

9882

91

62

6171

34 30

SOF + RBV PEG-IFN + RBV

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 2


Génotype 3

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37

97

78

Global

68/70 52/67

5663

Global

102/183 110/176

26

FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1)

• Etude de phase III chez 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement par PEG-IFN + ribavirine

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

SOF + RBV

S0 S12 S24 S28

SOF + RBV

RVS12

n = 103

n = 98

S16

Pbo

27

FUSION : sofosbuvir + ribavirine12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3)

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose

0

20

40

60

80

100

RVS

12 (%

)


Génotype 2

96 100

25/26 23/23

6078

6/10 7/90

20

40

60

80

100


Génotype 3

37

63

14/38 25/40

19

61

14/235/26

SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines

Global

86 94

31/36 30/32

30

62

19/64 39/63

p < 0,001

Global

29

Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (1)

• Etude multicentrique européenne, phase III, patients G2 ou 3, SOF + RBV pendant 12 à 24 semaines

Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

VALENCE : protocole amendé

• 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement. Ils étaient inclus avec G2 mais pour l’efficacité, ils étaient analysés séparément

SOF + RBV (n = 250)

SOF + RBV (n = 73)*G2

G3 RVS12

S0 S12 S24 S36S16

RVS12

12

Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (2)

RVS12 chez patients G2traités 12 semaines

RVS12 chez patients G3traités 24 semaines

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%)

97

29/30

Noncirrhotiques

naïfs

100

Cirrhotiquesnaïfs

2/2

91

Noncirrhotiquesdéjà traités

30/33

Cirrhotiquesdéjà traités

7/8

88

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%)

94

86/92

Noncirrhotiques

naïfs

92

Cirrhotiquesnaïfs

12/13

87

Noncirrhotiquesdéjà traités

87/100

60

Cirrhotiquesdéjà traités

27/45

Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

13

Etude LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV chez les patients G2/3 déjà traités

• 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose, 36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs

• SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j pendant 12 semaines

Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé

RVS12 selon le génotype

RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose

14

Sans cirrhose Cirrhose

100

G2 G3

RVS1

2 (%

)

8393 83

0

20

40

60

80

100

13/14 10/129/9 10/12

G2 G3Tous

RVS1

2 (%

)

89 9683

0

20

40

60

80

100

22/23 20/2442/47

15

‡

Non cirrhotiques Cirrhotiques

Naïfs Génotype 2 92 % (145/158) 92 % (48/52)

Prétraités Génotype 2 94 % (64/68) 81 % (26/32)

Génotype 2: SOF + RBV 12 semaines

16

‡SVR12 Rates Across SOF-Based Studies HCV GT 3 Patients

Treatment-Naïve Treatment-Experienced

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-4.

Noncirrhotic Cirrhotic

61%

87%

60%

SVR

12 (%

)

89/145 86/92

FUSION SOF RBV 16 wk

VALENCESOF + RBV 24 wk

LONESTAR-2SOF + PegIFN + RBV

12 wk

87/10014/23

83%

10/12

92%94%

12/13 25/40

63%

27/45

83%

10/12

68%

21%

61%

34%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

FISSIONSOF + RBV 12 wk

VALENCESOF + RBV 24 wk

13/38

POSITRONSOF + RBV 12 wk

57/84 3/14

HCV GT 3 patients treated with SOF + RBV for 24 weeks or SOF + RBV + PegIFN for 12 weeks achieved high SVR rates regardless of presence of cirrhosis or treatment experience

Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (1)

• Etude randomisée, ouverte, monocentrique. 60 patients (28 naïfs, 32 déjà traités) étaient randomisés selon 2 bras et stratifiés selon la présence de cirrhose et la réponse antérieure antivirale

Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé

SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j


SOF + RBV (n = 29)

SOF + RBV (n = 31)

S0 S12 S24 S36

RVS24

S48

RVS4 RVS12

RVS24RVS4 RVS12

17

Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (2)


0

20

40

60

80

100

AR

N-V

HC

indé

tect

able

79

11/14

12 semainesSOF + RBV

79

11/14

59

10/17


59

10/17

100

14/14


NA

93

14/15


NA

Patients naïfs Patients déjà traités

RVS4 RVS12

NA : non applicable

Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé

18

Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (1)

• Etude prospective multicentrique : 40 patients (6-150 mois post-TH)– G1 (83 %), fibrose > F3 (63 %), traités antérieurement (88 %) – Non-inclus si cirrhose décompensée, traitement par corticoïdes > 5 mg/j,

Child-Pugh >7, MELD > 17– Immunosuppression : tacrolimus (70 %), ciclosporine (25 %)

Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé*1 patient est encore sous traitement**4 patients n’ont pas atteint la visite S28



SOF 400 mg + RBV 400-1 200 mg (n = 40)

S0 S12 S24 S36

RVS12

Fin de traitement*S4

100

0

50

100 100

40/40 39/39

RVS4**

77

27/35

19

Tolérancen (%) SOF + RBV

(n = 40)Effets indésirables graves 6 (15)

Effets indésirables chez > 15 % des patients

Fatigue 11 (28)

Céphalée 10 (25)

Arthralgie 9 (23)

Diarrhée 9 (23)

Toux 7 (18)

Nausée 7 (18)

Anémie 6 (15)

Cette étude démontre l’efficacité et la bonne tolérance de la combinaison sofusbivir + ribavirine dans le traitement de la récidive virale C après transplantation hépatique

Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (2)

• Pas de décès, perte de greffon ou d’épisode de rejet rapportés

Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé

20

Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (1)

• Etude prospective multicentrique (16 centres) – 61 patients ayant un CHC/cirrhose VHC– Génotype 1 (73 %), IL28B non CC (78 %), MELD médian 8 (6-14)– Traitement antérieur 46 patients (75 %)– 41 patients ont été transplantés avec un ARN VHC indétectable

Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

Réponse virologique ARN VHC indétectable au moment de la greffe


Taux

de

répo

nse

viro

logi

que

(%)

* 3 patients avaient un taux détectable au moment de la greffe

Au moment de la transplantation

12 semaines post-transplantation

SOF 400 mg + RBV 1 000 -1 200 mg (n = 61)

S0 S12 S24-48 S36-60

12 semaines post-transplantation

41/44* 25/39*

21

Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (2)

Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation Récidive vs non-récidive dans les génotypes 1-4

Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation

> 30 jours d’ARN VHC indétectable> 30 jours d’ARN VHC indétectable• Pas de récidive : 95• Récidive : 5,5p < 0,001

Pas de récidive (n = 28) Récidive (n = 10)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330

22

Co-infection

23

VHC/VIH: P+R+TelaprevirRéponse virologique

Series10

102030405060708090

100

74

45

28/38 10/ 22

Lancet Infect Dis 2013

Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)

• Etude pilote 69 patients : – 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR

+ 24 semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < 1 000 UI/ml à S8

Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane

Age HommesIMC ≥ 25 kg/m2

5055 (80 %)26 (38 %)

Taux de CD4ARN VIH < 50 c/ml

630 (459-736)68 (99 %)

VHC-GT1aARN VHC log10 UI/ml

48 (70%)6,2 (5,8-6,7)

F0-F2F3F4

42 (61 %)11 (16 %)16 (23 %)

RechuteursRépondeurs partielsRépondeurs nuls

27 (39 %)15 (22 %)21 (30 %)

Échappeurs 6 (9 %)

Suivi des patients 80 patients

dépistés

70 patients inclus

69 patients traités

Exclus : 8Retrait de consentement : 2

Traitement jamais débuté : 1

Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3- EI cutanées : 3- EI hématologiques : 1- Echec virologique : 1

Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2- Décès (hémorragie intracérébrale) : 1- Autres EI : 4- Echappements virologiques : 3

% arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 %

25


Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69]


26

1,40

74

87 88 86 86 83

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

S4 S8 S12 S16 S24 S28 S48

(%)


Réponses virologiques selon les sous-groupes


27

Stade fibrose VHC génotype IL28B génotype Réponse antérieure ARV

0

20

40

60

80

100

F1-2 F3-4

100

83 81 79

9086

7985

7883

7684

88

71

1a 1b CC CT TTRec

h.

Échap

R. part

ielle

R. nulle

ATV/rEFV

RAL

(%)

VHC/VIH: P+R+BoceprevirRéponse virologique

Ann Intern Med 2013

Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)

• Etude pilote 64 patients : – 4 semaines de PIB puis 44 semaines

BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < 1 000 UI/ml à S8

Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane

Age HommesIMC ≥ 25 kg/m2

49 48 (75 %)18 (28 %)

Taux de CD4ARN VIH < 50 c/ml

728 (527-923)61 (95,3 %)

VHC- G1aARN VHC > 800 000 UI/ml

50 (78 %)48 (75 %)

F0-F2F3F4

39 (61 %)14 (22 %)11 (17 %)

RechuteursRépondeurs partielsRépondeurs nulsEchappeurs

20 (31 %)18 (28 %)21 (33 %)

5 (8 %)

Suivi des patients 69 patients

dépistés

64 patients inclus

Echec inclusion : 2Retrait consentement : 3

62 patients ont débuté le traitement par BOC après PIB

Traitement arrêté avant S4 : 2- EI : 1 (insuffisance cardiaque)- Décision du patient : 1

Traitement arrêté avant S16 : 10- EI : 3 - malaise général : 2 - Infection : 1 (EIG)Décision du patient : 7

Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19- EI : 5 - Neutropénie grade 4 : 1 (EIG) - Infections : 2 (EIG) - Malaise général : 1 - Pancréatite aigüe : 1 (EIG)- Echecs virologiques : 9- Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40)- Décision du patient : 1

Sous traitement à S48 : 33 patients

29

Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé


Réponses virologiques (n = 64)

30


2

25

44

6164 65 63

56

0

10

20

30

40

50

60

70

S4 S6 S8 S12 S16 S24 S28 S48

(%)



31

Réponses virologiques selon les sous-groupes

5950

5550

79

90

61

33

44

70

60

0

20

40

60

80

100

F0-2 F3 F4 1a 1bRec

h.

Echap

..

R. part

ielR nul

ATV/rRAL

Autre

(%)

Stade fibrose VHC génotype Réponse antérieure ARV

Sofosbuvir et ribavirine chez les patients co-infectés VIH/VHC naïfs de génotype 1, 2, 3 : PHOTON 1

• Patients co-infectés naïfs de traitement G1 (n = 114), G2 (n = 26), G3 (n = 42)

– ARV inclus : efavirenz, rilpirivine, IP/r, raltegravir + tenofovir/emtricitabine

• Arrêt pour EI, n = 7

• EIG : 7 %

• Patients sans RVS (n = 38)– Rechute (n = 37) :

• 22 % G1• 0 % G2• 29 % G3

– Echappement par non adhérence au Trt, n = 2

– Pas de résistance

Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 212, actualisé


Patie

nts

avec

A

RN

/VH

C <

LLO

Q (%

)

100 96 98

7688

67

0

20

40

60

80

100

G1 G2 G3

Fin de Trt RVS12

SOF + RBV 24 sem. SOF + RBV 12 sem.

103103

87114

2223

2326

3040

2842

32

VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir• Etude monocentrique• 23 VHC+/VIH+ naifs, non cirrhotiques: 15 G1a, 4 G1b,1 G2, 2

G3, 1 G4• ARV permis: Truvada +

– Efavirenz– Atazanavir/ritonavir– Raltegravir– Darunavir/ritonavir ou– Rilpirivine

RVS12

S0 S12 S24

PEG-IFN + RBV 1000-1200 + SOF

VHC/VIH: P+R+SofosbuvirRéponse virologique

S2 S4 EOT SVR4 SVR120

102030405060708090

100 96 100 10091 91

22/23 23/23 23/23 21/23 21/ 23

VHC/VIH: P+R+SofosbuvirRVS12 génotypes 1

Géno 1a Géno 1b0

20

40

60

80

100

87

100

13/15 4/4

VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV • Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, chez des patients G1 (n=106), naïfs, rechuteurs, répondeurs partiels ou nul• 93 malades sous ARV, 12 % cirrhotiques, 82 % geno 1a, 73% non CC

Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12


Semaines

Traitement guidé par la réponse

S0 S24 S48 S72S12

PRPR

PRPR

SuiviSuivi

Suivi

SMV150 mgQD + PR

SMV150 mgQD + PR

Naif /rechuteurNon cirrhotique

36

Répondeur partiel ou nulou cirrhotique

VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12

Naif Rechuteur Rep partiel Rep nul0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

7987

70

57

42/53 13/15 7/10 16/28

VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12

• 54/61 (89%) traitement court: 87% RVS• RVS12:

– Géno 1b 16/18 (89%)– Géno 1a 62/88 (70%); 20/30 (67%) Q80K– Metavir F0-F2: 80 %– Metavir F3-F4: 64 %

Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1)

• 310 patients VIH/VHC, G1• Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %)• F4 (15 %)• G1a (79 %)• CD4 moyen : 537 c/mm3

Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé


J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV

S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines

S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48.RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8

Bras A(n = 123)

Bras B(n = 187)

Faldaprevir 120 mg/j + PR

Faldaprevir 240 mg/j

+ PR

Faldaprevir 240 mg/j

+ PR

PR

PR (TGR)

PR (TGR)PR (TGR)

RVS12

J1 S12 S24 S48

39



Schéma de l’étudeDose de FDV en fonction ARV

Régime ARV

Dose faldaprevir

PasARV

Raltegravir ou

maravirocEfavirenz

Darunavir/rou

atazanavir/r

Randomisé

120 ou 240 mg/j

Dose allouée

240 mg/j 120 mg/j

40



Réponse Virologique Soutenue(RVS4)

• Cirrhose : 34/45 (76 %) • Pas cirrhose : 194/261 (74 %)• Naïfs : 169/239 (71 %)• Rechuteurs : 60/69 (87 %) • G1a : 178/242 (74 %)• G1b : 51/66 (77 %)• IL28B CC : 89/100 (89 %)• CT/TT : 135/202 (67 %)

(RVS4)Sous-groupes

• EIG : 10 %, 1 décès• Nausées : 37 %, diarrhée : 27 %• Hyper bilirubinémie : 19 %

Tolérance0

20

40

60

80

100

Prop

ortio

n de

pat

ient

s av

ec R

VS4

(%)

89/123 66/84 72/86 140/185 229/308

7279

8476 74

FDV 120 mg24 sem.

FDV 240 mg12 sem.

FDV 240 mg24 sem.

FDV 240 mgTotal

Total

41

Prochaines étapes dans le développement cliniqueThe different family of DAAs

NS5a inhibitor

Protease inhibitor NonNuc NS5b

inhibitor

Nuc NS5b

inhibitor

The ideal interferon-free treatment

Easy to useShort duration, without

stopping rules

Pan –genotypic

High potencySVR ≥ 90 %

(Cirrhotics,Null responders)

Safe

Few drug-drug interactions

Easy to takeFew pills,

QD

Fair price

Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBVchez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (1)

• Cohorte 1 : 80 patients répondeurs nuls (METAVIR F0-F2)

• Cohorte 2 : 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4)

Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé

Randomisation2:1:2:1

S0

Bras 1

SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j

SMV + SOF + RBV Suivi

SMV + SOF Suivi

SMV + SOF+ RBV Suivi

SMV + SOF Suivi

Bras 2

Bras 3

Bras 4

S4 S12 S24 S36 S48


44


• Cohorte 1 (n = 80) : répondeurs nuls avec METAVIR F0-F2

– 78 % G1a ; 50 % Q80K– 6 % IL28B CC– 59 % F2

• RVS12 pour G1a/Q80K : 89 %

• Parmi les patients sans RVS (n = 8)– 3 rechutes : tous G1a/Q80K– 4 arrêts prématurés– 1 décès mais RVS4 obtenue


RVS12 pour cohorte 1

45

12 sem. 24 sem.

13/14 19/2426/2714/15

SMV/SOF/RBV SMV/SOF

96,392,9

79,2

93,3

0

25

50

75

100

26/27 14/1513/1419/24

(%)


NaïfsRépondeurs nuls

• Cohorte 2 (n = 87) : sujets naïfs et répondeurs nuls avec METAVIR F3-F4

– 78 % G1A, 40 % Q80K– 47 % cirrhose– 54 % répondeurs nuls

• RVS 4 pour les groupes traités12 semaines seulement

– Cirrhotiques : 91 %


RVS4 pour cohorte 2

SMV/SOF12 sem.

SMV/SOF + RBV12 sem.

100 100100 93,3

7/7 14/1512/127/70

25

50

75

(%) 100

46

Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (1)

• Etude de phase II évaluant une dose fixe SOF/LDV + ribavirine chez les patients G1 naïfs ou déjà traités

Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé


SOF/LDV + RBV (n = 10)

SOF/LDV (n = 10)

SOF/LDV + GS-9669 (n = 25)

F4



RVS12

G1déjà

traités

F3/F4

G1 naïfs F0/F1/F2

Ran

dom

isat

ion

Ran

dom

isat

ion

S0 S6 S12

47


70

100

0

20

40

60

80

100

SOF/LDV SOF/LDV+ RBV

F4 seul

RVS

12 (%

)

7/10 9/9

Durée (sem.) 12 12

100 100

0

20

40

60

80

100

SOF/LDV+ RBV

SOF/LDV+ GS-9669

F3/F4

RVS

12 (%

)25/25 26/26

12 12

RVS12 chez les patients G1 déjà traitésavec fibrose extensive/cirrhose


48


0

20

40

60

80

100

RVS

12 (%

)

Durée (sem.)

100 100

SOF + LDV+ RBV

SOF/LDV+ RBV

25/25 21/21

12 8

68

SOF/LDV+ RBV

6

RVS12 chez les patients G1 naïfs non cirrhotiques


49

Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine chez les patients de génotype 1 : LONESTAR

• Patients GT1 naïfs de traitementnon cirrhotiques (n = 60)

– SOF/LDV + RBV 8 semaines ou SOF/LDV 12 semaines

• Patients non répondeurs à trithérapie avec IP, (n = 40)

– Cirrhose, n = 22– SOF/LDV + RBV

pendant 12 semaines

• Sans RVS (n = 3)– Perdu de vue (n = 1)– Rechute virale (n = 2)

• Pt naïf, traité 8 semaines• Pt cirrhose en échec de trithérapie

avec IP sans RBV• Pt naïf a été retraité

• Aucun arrêt de traitement dû à EI

Lawitz E ,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualisés

Réponse virologique soutenueRVS12

95 100 95 95 100

0

20

40

60

80

100

- + - - +8 8 12 12 12

RBVDurée deTrt (sem.)

19/20 21/21 18/19 18/19 21/21

Naïf de traitement IP échec(50 % cirrhose)

50

Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325chez les patients naïfs G1 (1)

• 166 patients G1 naïfs

Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé


DCV 30 mg x 2/j +ASV 200 mg x 2/j +BMS-791325 75 mg x 2/j

n = 80

S0 S24S12

DCV 30 mg x 2/j +ASV 200 mg x 2/j +BMS-791325 150 mg x 2/j

n = 86

Suivi 12 semainesSuivi supplémentairejusqu’à RVS48

51

Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325chez les patients naïfs G1 (2)

Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé

RVS12

AR

N V

HC

indé

tect

able

(% p

atie

nt)

10091 91

100

71

94 91 94

0

25

50

75

100

Cirrhose Sanscirrhose

G1a G1b

BMS-79132575 mg

BMS-791325150 mg

88

57

6369

7277

5965

6268

1212

1516

52

Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBVchez les patients G1 naïfs (1)

• 65 patients G1, naïfs non cirrhotiques

Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé


J0 S4 S12 RVS4 RVS8 RVS12 RVS24

(n = 25)

(n = 27)

(n = 13)

MK-5172 (100 mg)+ MK-8742 (20 mg)+ RBV ; G1a et G1b

MK-5172 (100 mg)+ MK-8742 (50 mg)+ RBV ; G1a et G1b

MK-5172 (100 mg)+ MK-8742 (50 mg)

G1b

Suivi

Suivi

Suivi

53

Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBVchez patients G1 naïfs (2)

Réponse fin de traitement/RVS12


Fin de traitement RVS12

Patie

nts

(%)

0

20

40

60

80

100 96

24/25

100

13/13

93

25/27

96

24/25

100

13/13

89

24/27

MK-5172/MK-8742 (20 mg) + RBV

MK-5172/MK-8742 (50 mg) + RBV

MK-5172/MK-8742 (50 mg)/pas de RBV

54

Génotype VHCSchéma traitement

ABT-450/r 150/100 mg/j ; ABT-267 25 mg/j ; RBV 1 000 mg ou 1 200 mg/jPatients suivis jusqu’à 48 sem. post-traitement

GT4 ABT-450/r + ABT-267 Naïfs

GT1b ABT-450/r + ABT-267 Naïfs

GT4 ABT-450/r + ABT-267+ RBVNaïfs

GT4 ABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs

GT4 ABT-450/r + ABT-267+ RBVNon répondeurs partiels/nuls et rechuteurs

Groupe 1

Groupe 2

Groupe 3

Groupe 6

Groupe 4

Groupe 5

Sous-étude 1 : patients sans cirrhose

Sous-étude 2 :patients avec cirrhose compensée

J0 S12

GT1b ABT-450/r + ABT-267 Répondeurs nuls

GT1b ABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs

40

40

40

40

40

40

GT1b ABT-450/r + ABT-267 Naïfs

Groupe 8

Groupe 7 40

40

nS24


Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (1)

55

2 patients n’avaient pas eu de RVS12 car étaient perdus de vue


Efficacité : patients naïfs, ITT

100 97,6

42/42 41/42 41/42 40/42

97,6 95,2

Rép

onse

viro

logi

que

(%)

0

20

40

60

80

100

RVS4 RVS12

42/42 41/42 41/42 40/42

S4 S12(Fin Trt)


56

Un patient avait échappé et 3 patients avaient rechuté


Efficacité : patients répondeurs nuls, ITT

97,597,592,5 90,0

RVS4 RVS12S4 S12(Fin Trt)

Rép

onse

viro

logi

que

(%)

0

20

40

60

80

100

39/40 39/40 37/40 36/40


57

QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)

Documents

Transcript of QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)