Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

Madagascar

Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

Madagascar

QUELS SONT LES VACCINS ENVISAGEABLES DANS LA LUTTE

CONTRE LE PALUDISME?

Dr A. KOFFI & Dr J.B. YARO

EVALUATION

par les FACILITATEURS

2

Plan

�INRODUCTION

�CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM ET VACCINS

�PRINCIPAUX CANDIDATS VACCINS EN COURS D’EVALUATION

�QUELQUES RESULTATS

�CONCLUSION ET PERSPECTIVES

3

Introduction

�Le paludisme: problème de santé publique majeur.

�Résistance des moustiques aux insecticides Résistance des parasites aux médicaments

�Beaucoup d’efforts: • Médicaments nouveaux

• Activités de lutte antivectorielle

�Un vaccin antipaludique efficace serait un outil puissant qui viendrait s’ajouter à cet arsenal.

�Depuis plus de dix ans, la recherche sur les vaccins a beaucoup progressée.

4

Introduction

• OMS� 2015: Vaccin antipaludique de 1ère génération

conférant une protection efficace ≥ 50% contre les formes graves et mortelles de la maladie avec immunité stérilisante de plus de 1 an.

� 2025: mise au point d’un vaccin d’efficacité ≥80% contre les formes cliniques de la maladie avec une immunité stérilisante d’au moins 4 ans

5

6

Antigènes cibles potentielles d’un candidat vaccin

7

LiverSporozoites

Vascular endothelium

Liver

e.g., CSPe.g., CSP

e.g., AMA-1, GLURP, MSP1, MSP3e.g., AMA-1, GLURP, MSP1, MSP3

VSA, e.g., PfEMP1VSA, e.g., PfEMP1

Cibles potentielles pour un vaccin

8

Processus de mise au point d’un vaccin

1. Production/formulation 2. Etape sur les animaux en laboratoire (innocuité –efficacité)

3. Essais cliniques (innocuité –efficacité)

4. Fabrication et Approvisionnement du produit

Phase 4Phase 3Phase 2bPhase 1bPhase 2aPhase 1aPré-

cliniquedéveloppe

ment

Recherche

9

10

DIFFICULTÉS DE MISE AU POINT

D’UN VACCIN ANTIPALUDIQUE

11

Contraintes liées au parasite

�Variabilité antigénique

Chaque parasite exprime un seul VSA (gène var) à un

instant « t » et chaque parasite peut changer d’expression

au cours du temps

12

Contraintes liées au parasite

�Polymorphisme antigénique

Différents moyens d’échappement du parasite à la réponse immunitaire de l’hôte

13

Contraintes liés à l’hôte humain

� Spécificité humaine (aspects éthiques)

� Difficultés de trouver un bon modèle animal� Espèces plasmodiales différentes:

• Rongeurs: P. berghei

• Primates: P. knowlesi

14

Vaccins et Réponses immunitaires

Time (days)

0 2 4 6 8 10

Pa

rasitem

ia (

para

site

s/m

m3

x 1

0-3

)

0

5

10

15

20

25

Trophozoites Gametocytes

γ-globulin (i.m.)

�Acquisition d’immuniténaturelle

� Mediation principale par IgG� Contre les phases sanguines

• Cohen, McGregor et al. Nature, 1961• Sabchareon et al. Am J Trop Med Hyg, 1991

Hviid, 2005;2007

15

Vaccins et Réponses immunitaires

VSAX-specific IgG: Non-X VSA-specific IgG:

16

LES VACCINS CONTRE LES STADES PRÉ-ÉRYTHROCYTAIREs

17

Les Vaccins contre les stades pré-érythrocytaires� RTS,S/ASO2

� Vaccin phase hépatique

� Protéine CS (Circumsporozoïte) fusionnée àAgHBs

� Adjuvant ASO2

� Essai clinique en phase IIben Gambie et au Mozambique

Moorthy et al, 2004, Alonso et al., 2005; Test randomisé en double aveugle

• 2022 enfants, 2 cohortes

� Résultats RTS,S/ASO2

� Efficacité contre les manifestations cliniques : 30%

� Efficacité contre la première infection : 45%

� Efficacité contre les formes sévères : 58%

� Protection acquise prolongée pendant au moins 6 mois

� Aucun décès lié à la vaccination

18

Les Vaccins contre les stades pré-érythrocytaires

19

20

Vaccins contre les stades érythrocytaires

um

Mérozoïtes

Globule Rouge

21

Vaccins des stades érythrocytaires

�Les vaccins anti-stade sanguin asexué� Contre les Mérozoïtes dont les MSP (empêcher le mérozoïte de

pénétrer ou de se développer dans les globules rouges)

� Contre les gènes var dont PfEMP1 (morbidité et mortalité).

� Au moins six vaccins contre le paludisme àPlasmodium falciparum ont fait l’objet d’essais cliniques chez l’homme (SPf66, MSP-1, MSP-2, MSP-3, RESA, et AMA-

1)

� Amérique du Nord et Amérique du Sud

� Afrique

� Asie du Sud-Est

� Australie et Papouasie-Nouvelle-Guinée

PfEMP1: P. faciparum Erythrocyte Membran Protein

MSP: Merozoite Surface Protein

AMA1: Apical Membrane Antigen 1 (AMA1) of Plasmodium falciparum merozoites

22

23

24

25

Vaccins des stades érythrocytaires

�MSP3� vaccin bien tolérée

� Immunogène chez l’adulte (capable de stimuler une réaction

immunitaire cellulaire) Sirima et al., 2006

�MSP3 est «conservée» c'est-à-dire identique dans tous les parasites infectant les humains (un avantage majeur

par rapport à d'autres vaccins candidats contre le paludisme).

�Adjuvant: Hydroxyde d'aluminium vaste expérience clinique. (Un adjuvant potentialise la réponse immunitaire de sorte que moins de vaccin est nécessaire pour produire une augmentation non spécifique de la réponse immunitaire du

corps).

26

Vaccins contre les stades sexués

�Les vaccins altruistes• Basés sur les antigènes de

surfaces des formes sexuées chez le moustique

• Nécessite une vaccination de masse

• Voie prophylactique très originale

• Résultats: (phases recherche et préclinique)

�Protection contre les formes sexuées (Mazier, 1991; Dubovsky et al., 2003)

� vaccin qui vise le blocage de la transmission, � Empêche pas la maladie ou l’infection pour ceux qui sont vaccinés mais éviterait la propagation du paludisme par les moustiques

27

Vaccins mixtes

28

� Rien ne permet de garantir que les approches actuellement prometteuses permettront de mettre au point un vaccin antipaludique ayant un bon rapport coût/efficacité.

� Nous avons des raisons de penser que, du fait de la progression des connaissances et du développement des nouvelles technologies, la vaccination antipaludique est possible.

Conclusion et perspectives

29

Bibliographie

• Mueller, A.-K.a, Labaled, M.b, Kappe, S.H.I.b c, Matuschewski, K. Genetically modified Plasmodium parasites as a protective experimental malaria vaccine. Nature Volume 433, Issue 7022, 13 January 2005, Pages 164-167

• Moorthy VS, Good MF, Hill AV. Malaria Vaccine Developments. The Lancet. 2004; 363:150-155. DubovskyF, Rabinovich R. Malaria Vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2003:1283-1287.

• Lars Hviid. Naturally acquired immunity to Plasmodium falciparum malaria in Africa. Acta Tropica 95 (2005) 270–275.

• Lars Hviid. Development of vaccines against Plasmodium falciparum malaria: taking les sons fromnaturally acquired protective immunity. Microbes and Infection 9 (2007) 772e776

• Pierre Druilhe and John W Barnwell. Current Pre-erythrocytic stage malaria vaccines: time for a change in path. Opinion in Microbiology 2007, 10:371–378

• OMS, Anonyme. Statut des vaccins antipaludiques : processus de mise au point et pipeline de produit

• Sodiomon B. Sirima a, Issa Nebié, Alphonse Ouédraogo , Alfred B. Tiono, Amadou T. Konaté, AdamaGansané, Assetou I. Dermé, Amidou Diarra, Amidou Ouédraogo, Issiaka Soulama, Nadine Cuzzin-Ouattara, Simon Cousens , Odile Leroy. Safety and immunogenicity of the Plasmodium falciparummerozoite surface protein-3 long synthethic peptide (MSP3-LSP) malaria vaccine in healthy, semi-immune adult males in Burkina Faso, West Africa. Vaccine 25 (2007) 2723–2732

• -V.S. Moorthy, E.B. Imoukhuede, P. Milligan, K. Bojang, S. Keating and P. Kaye et al., A randomised, double-blind, controlled vaccine efficacy trial of DNA/MVA ME-TRAP against malaria infection in Gambian adults, PLoS Med 1 (2004) (2), p. e33.

• -P.L. Alonso, J. Sacarlal, J.J. Aponte, A. Leach, E. Macete and P. Aide et al., Duration of protection with RTS,S/AS02A malaria vaccine in prevention of Plasmodium falciparum disease in Mozambican children: single-blind extended follow-up of a randomised controlled trial, Lancet 366 (2005) (9502), pp. 2012–2018

• OMS, March 2005. Anonyme. Portfolio of candidate malaria vaccines currently in development.

30