Quelles sont les particularités du métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores et quelles

en sont les applications cliniques?

Pauline Charru, Romain Javard

Animaux domestiques en contact avec des xénobiotiques

Xénobiotiques : substances étrangères à l'organisme et qu'on rencontre à l'analyse, soit après l'administration d'un médicament, soit comme résultat d'une intoxication

Métabolisme des xénobiotiques : Ensemble des étapes de biotransformation aboutissant à l’assimilation et l’élimination des xénobiotiques

Particularités des carnivores (adaptation enzymatique au régime alimentaire)

I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores

II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores

III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores

II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores

III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

Les Particularités de la P450 chez les carnivores

P450 : mono oxygénases possédant un groupement prosthétique remarquable des autres hémoprotéines

Dosage des concentrations hépatiques totales des P450

Concentrations sans différences notables avec celles du rat

P450 1A1, 1A2 ,2E1, B2 et 3A

Pas de différence sexuelle

L’Hydrolyse des époxydes

◦ Hydrolases réalisant la trans-hydratation des époxydes dosées chez différentes espèces

◦ Activité globale chez les carnivores plus forte que chez la souris mais plus faible que chez les bovins

◦ Activité plus marquée chez le chien que chez le chat

Récapitulatif de la phase 1 :

◦ Pas de différence significative avec la souris dans les réactions faisant intervenir les cytochromes P450. Mêmes familles de cytochromes.

◦ Hydrolyses des époxydes plus importante chez les carnivores

Qu’en est-il des biotransformations de la phase 2 ?

I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores

II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores

III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

Glucoronoconjugaison :Etude de l’activité des UDP-GT chez différentes espèces

◦ Activité enzymatique forte chez le chien et très faible chez le chat.◦ Le chat peut cependant conjuguer les substrats de la famille

œstrogènes et les phénolphtaléines◦ Déficit pour Paracétamol et aspirine

Sulfoconjugaison

◦ Plus forte activité chez le chat que chez le chien◦ Balance avec la glucuronoconjugaison

Balance sulfo-glucuronoconjugaisonExemple de la métabolisation du phénol chez les

carnivores

◦ Phénylsulfate majoritaire chez le chat◦ Phénol glucuronide majoritaire chez le chien

Glutathion – conjugaison :

◦ Activité globalement faible des GST chez les carnivores.

◦ Le chien ne métabolise pas les substrats de la famille des sulfobromo-phtalen.

N-Acétyl conjugaison :

◦ Fortes variations entre les espèces◦ Faible activité des N-Acétyl-transférases chez le chien et le chat

N-acétyl-conjugaison chez le chien :

◦ Métabolisation des sulfamides

◦ Mécanisme alternatif de biotransformation

◦ Détoxification des métabolites

Sulfamides utilisables : Canibioprim (antibio large spectre) Sultrian (anti-infectieux oral)

Bilan des phases I et II chez les carnivores :

◦ Variations interindividuelles

◦ Etudes faites sur foie. Importance des autres organes dans la biotransformation

◦ Exemples de conséquences cliniques

P450 EH UDP-GT ST GST N-AT MTChien forte forte forte faible faible faible forteChat forte moyenne faible forte faible faible moyenne

I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores

II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores

III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

Le métabolisme du Paracétamol Faible toxicité chez le chien - Interdit au chat !

Le métabolisme de l’AspirineToxicité à dose moyenne chez les Carnivores

Les particularités du métabolisme de l’ivermectine par la ColleyLétal pour le Colley

Propriétés : ◦ AINS à activité anti-agrégante faible◦ Antalgique◦ Antipyrétique (contre le fièvre)

Indication : traitement contre fièvres et douleurs

Administration et posologie :◦ Chien :

5 à 15 mg/kg PO 2 à 3 fois par jour (antalgique) Durée limitée

◦ Chat : INTERDIT !!

Chat (PA le plus incriminé pour intoxication médicamenteuse)

◦ DT : 50 mg/kg/j◦ Cause : absence de glucuronoconjugaison

Chien (intoxication accidentelle)

◦ DT : 100 à 200 mg/kg◦ Cause : élimination peu efficace

Conséquences : ◦ Nécrose hépatique◦ Mauvais metabolisme Hb => asphyxie

Propriétés◦ AINS avec activité anti-agrégante◦ Antalgique◦ Antipyrétique

Administration et posologie◦ Chien

10 à 25 mg/kg PO 2 à 3 fois par jour

◦ Chat 10 mg/kg PO 1 fois tous les 2 jours

Métabolisme de Métabolisme de l’Aspirinel’Aspirine par les par les carnivores :carnivores :

Effets et posologie

Utilisation de l’aspirine

◦ Métabolisé dans le foie par glucuronoconjugaison

◦ Chat :

Absence de certaines enzymes du foie :

glucuronyltransférase

Conséquences sur l’élimination

◦ Accumulation dans le foie => nécrose

Métabolisme de Métabolisme de l’Aspirinel’Aspirine par les par les carnivorescarnivores

Biotransformations

Pharmacocinétique de l’aspirine ◦ T1/2 chat : 40h T1/2 chien : 8,6h ◦ Cause :

Accumulation dans le foie Réabsorption de l’aspirine dans les reins (pH urine : 6,0 à

6,5)

Conséquences : ◦ DT chat : 50 mg/kg◦ Nécrose hépatique, insuffisance rénale ◦ Vomissements, ulcères gastriques…

Métabolisme de Métabolisme de l’Aspirinel’Aspirine par les par les carnivorescarnivores

CCauses et conséquences de l’accumulation

Propriétés◦ Antihelminthique efficace contre les nématodes,

filaires…◦ Acaricide (sauf Demodex)

Administration et posologie◦ Chat et chien

0.2 mg/kg SC ou PO 1 fois par mois

◦ Problème de toxicité chez certaines races de chien Colley, (Border collie, Shetland) DL50 : 0.4 mg/kg vs 80 mg/kg CN

Cas particulier du métabolisme de Cas particulier du métabolisme de l’Ivermectinel’Ivermectine : : Effets et posologie

Mécanisme d’action sur les parasites

◦ Affinité forte pour les canaux chlorures glutamate-dépendants des cellules nerveuses et musculaires

◦ Liaison sélective

◦ Augmentation de la perméabilité au ions chlorures

◦ Hyperpolarisation de la cellule

◦ Paralysie et mort du parasite

Cas particulier du métabolisme de Cas particulier du métabolisme de l’Ivermectinel’Ivermectine

Défaut dans la barrière hématomeningée

Mutation homozygote du gène codant pour MDR-1 (glycoprotéine P)

Même problème avec lopéramide (antidiarrhéique)

Cas particulier du métabolisme de Cas particulier du métabolisme de l’Ivermectinel’Ivermectine

Quels sont les problèmes chez le colley ?

Symptomatologie : ◦ Troubles du système nerveux central (SNC), dominés par des

Troubles locomoteurs (ataxie, parésie ou paralysie), Dépression du SNC (prostration, voire coma), Stimulation neuromusculaire (tremblements)

◦ Troubles oculaires : mydriase, cécité/amaurose◦ Troubles digestifs : hypersalivation, vomissements, anorexie

Chez les colleys et autres races sensibles◦ Parésie (28%)◦ Paralysie (22%)◦ Coma (22%)

Cas particulier du métabolisme de Cas particulier du métabolisme de l’Ivermectinel’Ivermectine

Causes et conséquences chez le colley

De grandes similitudes avec la souris et l'homme pour la phase I

Particularités enzymatiques des Carnivores surtout dans la phase II◦ Variabilité au sein des carnivores◦ Variabilité interindividuelle

Conséquences cliniques importantes ◦ Toxicité de certains xénobiotiques