Quand penser à une Maladie

Héréditaire du Métabolisme en

Néonatologie?

NECKER-ENFANTS MALADES

• Une centaine de maladies héréditaires du

métabolisme (MHM) actuellement connues

sont à révélation néonatale.

• Le néonatologiste est donc souvent en

première ligne pour évoquer la MHM,

organiser les prélèvements à visée

diagnostique et débuter un traitement.

• La survie et la prévention des séquelles

neurologiques dépendent de la précocité du

diagnostic et de la prise en charge.

Clinique NN à terme malade NN prématuré

infection anomalies

électrolytiques

(rein, endocrinologie)

traumatisme

hypoxie

néonatale

malformations association

fortuite MHM

• Symptômes non spécifiques

• Mais :

– Consanguinité

– Décès inexpliqués dans la famille

– Chronologie des évènements

• Les MHM peuvent être classées dans trois

grands cadres physiopathologiques :

– Intoxications endogènes

– Troubles du métabolisme énergétique

– Anomalies de synthèse ou du catabolisme des

molécules complexes

Groupe I : intoxications endogènes

• Accumulation d’un métabolite toxique par

interruption de sa dégradation suite à un

déficit enzymatique.

• Aminoacidopathies (leucinose)

• Aciduries organiques: acidurie

méthylmalonique, propionique, isovalérique

• Déficits du cycle de l’urée

• Intoxication par les sucres complexes

(galactosémie…)

Maladies d’intoxication: Mise en évidence d’un composé accumulé en amont du déficit

CAA

CAO

Intoxication exogène (lait) endogène (sevrage maternel-catabolisme)

Acides aminés

Acides organiques

NH3 pH iono

Ornithine Citrulline

Arginine Arginino-

succinate

Carbamyl-

Phosphate

Urée

Ammoniaque

Aspartate

Fumarate

Cycle de l ’urée

Orotate

Groupe II: troubles du métabolisme

énergétique

• Défaut de production ou d’utilisation de l’énergie

atteintes pluri-viscérales mais surtout foie, muscle, cœur,

cerveau.

• Dans ce groupe :

– L’hypoglycémie peut être le symptôme majeur :

• Déficits de l’ oxydation des AG (OAG), glycogénoses...

– L’ hyperlactatémie peut être le symptôme majeur :

• Acidoses lactiques congénitales:

– Déficit en pyruvate carboxylase (PC)

– Déficit en pyruvate déshydrogénase (PDH)

– Cytopathies mitochondriales

Groupe III: anomalies de synthèse ou

du catabolisme des molécules

complexes

• Atteinte permanente, progressive, indépendante

de facteurs intercurrents

• Maladies lysosomales, peroxysomales, troubles

de glycosylation des protéines (CDG), anomalies

de la synthèse du cholestérol...

• Pas de traitement en urgence

• Nécessité d’établir le diagnostic SANS urgence

Clinique : intoxications endogènes

• Altération de l’état général d’un nouveau-né jusque là

bien portant

• Intervalle libre de 48 à 72 h = accumulation d’un

métabolite toxique épuré auparavant par le placenta

• Troubles de la prise alimentaire, léthargie, coma

• Tableau neurologique prédominant :

– Coma hypertonique, opisthotonos

– Mouvements anormaux de type boxe, pédalage,

élévation des membres, myoclonies, trémulations de

grande amplitude

• Tout coma avec une hypertonie ou un tonus normal

doit faire évoquer et rechercher une MHM

Tableaux neurologiques :

détérioration neurologique

• Tableau moins marqué sans intervalle libre net,

hypotonie généralisée :

– déficit énergétique

– anomalies des molécules complexes

• Évolution possible vers un coma

• Signes associés : dysmorphie, cœur, foie, rein

Tableaux neurologiques : convulsions

– Convulsions vitamino-sensibles curables

– Hyperglycinémie sans cétose et déficit en sulfite oxydase

– EEG évocateur : « suppression-burst »

– Secondaires à l’hypoglycémie: hyperinsulinisme, déficits de l’OAG

Présentation clinique plus rare dans les MHM

Clinique : troubles du métabolisme

énergétique

• Signes cliniques présents parfois dès la naissance

– Hypotonie généralisée => absence d’autonomie respiratoire

– +/- dysmorphie, malformations

• Hypoglycémie prédominante :

– Déf. de l’OAG : myocardiopathie, troubles du rythme,

syndrome de Reye (coma, hyper NH3, IHC)

• Hyperlactatémie prédominante:

– déficit en PDH, déficit en PC, déficit de la chaîne respiratoire

• Hypoglycémie+ acidose lactique

– Déficits glycogénolyse /néoglucogenèse, déficit en PC

Tableaux hépatiques

• Hépatomégalie + hypoglycémie :

– Glycogénoses type I et III

– Déficit de l’ OAG

– Déficits de la néoglucogénèse

– CDG Ib (hyperinsulinisme)

Tableaux hépatiques

• Hépatomégalie + splénomégalie + ascite

± anasarque foetoplacentaire:

– Maladies lysosomales

– Déficit en transaldolase (polyols urinaires)

– Hémochromatose néonatale

– CDG

Tableaux hépatiques

• Insuffisance hépato-cellulaire :

– 1ère semaine : hémochromatose, cytopathies mitochondriales, déficit en transaldolase

– 2ème semaine : galactosémie, tyrosinémie, fructosémie

– 2ème mois : déficit de synthèse des acides biliaires

– Les cytopathies mitochondriales, les déficits de l’ OAG (LCHAD) et les maladies du cycle de l’urée sont possibles durant toute la période néonatale.

– Les causes infectieuses (herpès +++) doivent toujours être éliminées.

Tableaux cardiaques

• Cardiomyopathie hypertrophique,

– + Troubles du rythme et de la conduction (mort

subite+++):

• Déficit de l’ OAG

– + Hypotonie :

• Chaîne respiratoire

– + Hypotonie+hépatomégalie+ macroglossie

• Maladie de Pompe (plutôt nourrisson)

MHM

Penser d’abord aux maladies CURABLES

Débuter un traitement d’urgence parallèlement aux investigations

Détérioration

neurologique

type intoxication

Convulsions

prédominantes

Ictère

Insuffisance

hépatique

Défaillance

cardiaque

Troubles du rythme

Hypoglycémies

persistantes

•Leucinose

•Acid. Organique •AMM, AP

•AIV, DCM

•cycle de l’urée

•convulsions

vitamino-

sensibles

•vit B6, PLP

•biotine

•acide folinique

•galactosémie

•fructosémie

•CDG type I b

•synthèse des

acides biliaires

•OAG

•Déf.OAG •Glycogénoses

•NGG

•Hyperinsulinisme

•Déf.OAG

Orienter le diagnostic

• Les urines : recueil immédiat +++

– Odeur « sirop d’érable » ou « curry »= leucinose,

ou « pieds en sueurs »= AIV ou acidurie

glutarique II

– DNPH + = leucinose (acides a cétoniques)

– ACETEST®(KETODIABUR®)

• corps cétoniques (acides b cétoniques)

• ! toujours anormal chez le nouveau-né

Orienter le diagnostic

• Le sang : bilan simple

– pH, base déficit

– Lactate

– Ionogramme (trou anionique)

– Ammoniémie

– Glycémie

– Bilan hépatique, hémostase

– CPK

– NFS

NH3 cétonurie glucose lactate pH autre

Cycle de l‘urée

Leucinose

Acid.Organiques

Déf. Oxydation

AG

Glycogénose I

Déf en PDH

Chaîne Respi

Déf en PC

N ou N

N

, N,

++à+++

N ou N N N + ou N

Neutropénie, thrombopénie, Ca

CPK AG/CC <2

+ ou N

Ou triglycerides

Acide urique

DNPH++

, N,

N

+ ou N

+ ou ++

N

Lactate/ pyruvate:N

BOB/AcAc:

BOB/AcAc :

Quelques profils biologiques typiques

… et stocker

• Plasma, urines, LCR congelés :

– Chromatographies des acides aminés plasma, urines et

LCR des acides organiques urinaires, acylcarnitines

plasma

• Sang total sur EDTA et papier buvard

– Etude de l’ADN, profil des acylcarnitines

• Biopsie de peau dans le sérum physiologique à

T° ambiante :

– Culture de fibroblastes, étude enzymatique

• ± tissus congelés : foie, muscle, cœur, rein...

Conclusion • Penser aux MHM au même titre que

les autres urgences néonatales

• Un bilan biologique simple permet

d’orienter vers ce type de maladie

• Penser à prélever et à stocker y

compris en cas de décès

• Débuter sans tarder un traitement

d’urgence

• Organiser la prise en charge avec une

unité spécialisée