Purpura Thrombopénique Immunologique Comment … · – Une hémopathie maligne ... PTI de...

Purpura Thrombopénique Immunologique

Comment gérer les signes hémorragiques ?

DIU Thrombose et Hémostase Clinique, Lyon, 22 Janvier 2015

Nathalie Aladjidi, Bordeaux

Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant

Société d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique (SHIP)

Cet enfant saigne anormalement

< 10% des PTI ont

un syndrome hémorragique sévère

PTI aigu de l’enfantUne présentation clinique typique

Un syndrome hémorragique isolé de survenue brutale

– Virose dans les 15 jours précédents 66%

– Purpura, pétéchies, ecchymoses 97%

– Epistaxis, bulles hémorragiques buccales 30%

– Hématurie 7%

– Sévère (gynécologique, digestif, cérébral) <5%

PTI aigu de l’enfantUne présentation biologique typique

• Une thrombopénie profonde isolée

– < 20 000 / mm3 dans 2/3 des cas

– VPM normal 7-9 µ3 ou peu augmenté

– Morphologie plaquettaire normale

• Sans anomalie hématologique associée

– Hb, VGM, réticulocytes normaux

– Leucocytes, PN et L normaux en % et valeur absolue

– Frottis normal +++

• Fausse thrombopénie par agglutination des plaquettes sur EDTA

• Cellules d’hémopathie maligne

• Schizocytes (SHU)

• Pseudo corps de Döhle dans les PN (MYH9)

PTI aigu de l’enfantUne maladie fréquente, transitoire et bénigne

• Maladie du jeune enfant Age moyen = 5,7 ans , Sexe ratio = 1 Prédominance printemps été

• Incidence 2-5 / 100 000 < 18 ans, guérison spontanée dans 80% des cas– En 1 mois dans 60% des cas

– En 6 mois dans 80% des cas

Registre international ICIS

PTI enfant - adulteConsensus international (Rodoghiero 2009)

< 100 000 plaquettes

Age adulte : 14 ? 15 ? 17 ? 18 ?

PTI aigu de l’enfantUn diagnostic d’exclusion

Absence d’arguments pour…

– Une hémopathie maligne

– Un S.H.U.

– Une pathologie

constitutionnelle des

plaquettes ou de l’hémostase

– Un déficit immunitaire

– Une pathologie auto-immune

Recommandations SHIP 2007

– NFS, réticulocytes, VGM, VPM, frottis

– Groupe sanguin phénotypé

– TP, TCA, fibrine, FVIII et VWFAg et coF ristocétine

– Créatinine, hématurie, protéinurie

– Ig G, A, M et FAN

– Sérothèque (selon clinique, HIV/HC chez adultes,

hélicobacter non systématique)

– Myélogramme seulement si atypie clinique,

biologique (ou corticothérapie)

– AC anti plaquettes MAIPA inutiles

• Sensibilité 49–66%, Spécificité 78-92%

• Concordance inter-laboratoires 67-78%

PTI persistant ou chronique de l’enfantCent fois se reposer la question…

Ne serait-ce pas…

– Une pathologie constitutionnelle des plaquettes ou de l’hémostase (Willebrand, MYH9, plaquettes grises…)

– Un déficit immunitaire (WAS, ALPS, DICV…)

– Une pathologie auto-immune (lupus, thyroïdite…)

Bilan annuel +++

PTI, AIHA, syndrome d’Evans

Déficit immunitaire

Autoimmunité

Maladie maligne

Allergie


Autoimmunité

Maladie maligne

Allergie

PTI, AIHA, syndrome d’EvansDéficit immunitaire

Autoimmunité

Maladie maligne

Allergie


Autoimmunité

Maladie maligne

Allergie

27/05/1971 1977 1985-2000 2007 2013

Diagnostic de PTI

Hémorragie après adénoïdectomie

PTI 19 000, Coag N, Myélo N

Juillet 2013 : déménage à Bordeaux

Sd hémorragique cutanéo-muqueux NFS 15 000 plaquettes, parfois agrégées

MAIPA négatifRatio TCA 1.07, vWW Rco 11%,vWWRAg 68%,

ratio RCo/RAg 0.16 (N > 0.7)

Disparition multimères HPM, Génétique (Lille)

Maladie de Willebrand IIB

« PTI chronique », femme de 43 ans née le 05/11/1970

danazolvincristine

Rituximab

Traitement intermittent par IgIV + corticoïdes

SPX

danazol

Etude isotopique destruction rate

F. plaquettaires parents N

Buchanan 1-3 poussées

Meno-metrorragies amenorrhée

Plaquettes 50-100 000

2 ans … 21 ans

Diagnostic

de PTI

Anti D Rituximab

Traitement intermittent par IgIV + corticoïde

Relecture attentive du frottis sanguin

Mutation du gène MYH9

Skivert et al, Eur J Hematol 2013

2008 2009 2010 2011 2012

SirolimusImurelRituximab

Début des

symptômes

Diagnostic

de PTI

IgG 7.82/7.97, IgA 2/1.55, IgM 0.98/1

CD4-CD8-/TCRαβ : 4% (N<2)

Fas-L : 0,5 ng/ml (N<0,2), IL10 : 37pg/ml (N<20)

Test d’apoptose : 50%

Seq FAS : mutation hétérozygote exon 5 (domaine TM)

Défaut expression FAS

Diagnostic d’ALPS avec haplo-insuffisance

Parent sain muté (maman), recherche 2ème facteur

Traitement intermittent par

IgIV + corticoïde

SPX ?

PTI chronique chez un jeune garçon de 10 ans

PTI de l’enfantMaladie fréquente ou maladie rare ?

Fogarty et al, Current Opinion in Hematology, 2007, Terell et al, Am J Hematol, 2010

PTI aigu PTI chronique

Pays Norvège Scandinavie Angleterre Allemagne UK

Méthodologie Registre prospectif

de population

25 centres

Registre prospectif

de population

5 pays, 98 centres

Surveillance

active

nationale

Surveillance active

nationale

Registre

prospectif

Région Nord

Période 1996 – 1997 1998 - 1999 1995 -1996 1996 - 1997 1984 – 1994

Inclusion Hospitalisations PTI

Questionnaire suivi

< 30 000 (90%PTI)

Questionnaire

suivi

PTI

Questionnaire/3m

< 30 000 sd hémorr

Questionnaire/m

< 150 000

> 6m

Age 0 – 14a 0 – 14a 0 – 15a 4s – 16a 0 – 14a

Nb total 92 508 427 323 26

Incidence / 105/an 5.3 4.8 3 2.2 0.46

Auteur Zeller 2000 Zeller 2005 Bolton-Maggs 1997 Sutor 2001 Reid 1995

Extrapolation en France pour les < 18 ans : 330 à 795 PTI-A et 66 à 159 PTI-C par an

Bergmann et al, Ann Hematol 2010

Registres nationaux de PTI de l’enfant

Cohorte prospective de suivi des cytopénies auto-immunes

Obs’CEREVANCE 2004 - 2014 N = 949

AHAI isolée n = 323

Syndrome d’Evans n = 160

PTI chronique (> 12 m) n = 466

Médiane de suivi 4,1 ans (0.1 à 27,6)

Patients > 18 ans n = 304 (32%)

Mortalité 2.5% (n = 26)

16 6 29

1 4 5

10 9 23

1 1 1

42 21 84

11 9 28

3 2 34

4 3

3

21

225 22 19

38 17 28

4 1 104 4 3

2 4

5

4 1

1 1 2

15 3 234

8

6 7 18

126 42

133

6

3

14

Prévalence (/100 000)

67 117168 206 233 261

349

538

692766

836910

972

0

200

400

600

800

1000

1200

Nom

bre

de c

as c

umul

és

• Sexe féminin

• Age ≥ 8 ans / ≥ 11 ans

• Absence d’infection ou de vaccin préalable

• Début insidieux

• Absence d’hémorragie muqueuse

• Taux de plaquettes ≥ 10 000 ou 20 000

• IgIV protègent de l’évolution vers la chronicité ? (via TRegs ? ou biais ?)

• Et peut être : – Leucopénie / lymphopénie

– FAN positifs

PTI de l’enfant : une maladie bénigneUn risque imprévisible mais rare : l’hémorragie intra-cranienne

• 0,1 à 0,9% des cas, < 1 / 1000 cas de PTI, plaquettes < 10 000

• Mortalité globale du PTI << 0,5%, mortalité HIC 11-57%

• !!! Choc / traumatisme, MAV, aspirine / AINS, lupus (29-64% des cas), Evans (série française)

• ??? Thrombopathie acquise ou constitutionnelle sous jacente ?

• 1993-2013 : 14 / 18 dossiers analysables

• PTI aigus classique, âge médian 7.9 ans (1-17 ans)– Délai médian = 7 jours (0 à 150 jours, inaugurale dans 5 cas)– 11/14 hémorragies muqueuses (Buch 3), 2/14 hématurie microscopique, FO normal…

– Hémorragie intra parenchymateuse dans 71% des cas

• Facteurs favorisants– 1 traumatisme crânien, 2 cavernomes intracérébraux– 1 HTA et corticothérapie forte dose

• Evolution– Décès 5/14 – 5 opérés en urgence en neurochirurgie (dont 3 décédés)– Survivants 9/14 : 2 PTI chroniques, aucune séquelle neurologique

• UGENCE VITALE ABSOLUE : chaque minute compte

Urgence vitale hémorragique

Baptiste, 4 ans, PTI aigu

• 31 Mai 2005 : CHG

Apparition brutale épistaxis + syndrome hémorragique cutanéo-muqueux après GEA (Buch 3)

1 G/l pq, 13.7 g Hb. Hématurie µ, FO normal. Ig IV 1g/kg X2

• 3 Juin : transfert CHU

IgIV 1g/kg, 4 G/l pq, 8.6 g Hb, moelle N

• 5 Juin :

Agité, sueurs, coma brutal, 6.4 g Hb, 16 000 pq, TDM hématome intraprenchymateux, réanimation, bolus de solumedrol, pas de chirurgie

• Décédé le 5 Juin à H6

Bordeaux 2005

0

100

200

300

400

500

600

700

800

50

100

150

#

+ +++

X X X XXX XX XX X XX X

* ** * * * ***********

Méthylprednisolone 4mg/kg/j (80mg/j)

Prednisone5mg /j

Dexaméthasone 20mg/m²/j

Méthylprednisolone bolus 1g

Prednisone5mg /j

Romain, 12 ans, 43kg, Sd Evans depuis 2005, PTI chronique < 30 000, Buchanan 2

Hématome sous dural fronto-pariétal D étendu, avec déviation de la ligne médiane

X CPA # rFVIIa 4 mg (90 µg/kg) + Ig IV ( 1g/kg) * romiplostim (250 µgX2, 400µgX2, puis 250 µg/s)

Aza

thio

prin

e (m

g/j)

Pla

quet

tes

(G/l)

Sylvia, 24 ans, PTI chronique depuis 21 ans

• PTI depuis l’âge de 3 ans• PTI intermittent entre 3 et 7 ans : IgIV /

CT• 2008 : 1ère grossesse, récidive ponctuelle

de PTI au 5ème mois, IgIV et CT• 2010 : plusieurs poussées transitoires,

déclenchées par viroses, traitées par CT• 2011 : 2ème grossesse RAS

• Avril 2012 : Rupture de rate– Paris : Sd hémorragique cutané brutal, CT

4 jours– CHU Bordeaux J6, 6000 plaquettes, IgIV– Le lendemain : se présente aux urgences

en choc, abdomen chirurgical

• En 2 heures : urgentistes + réanimateurs + radiologues + chirurgiens + EFS + pharmaciens + hémato adultes, pédiatres, référents nationaux + TOUT le « petit personnel »

– Pose de VVP, remplissage, CPA et CG– IgIV, Bolus de Solumedrol (80 kg)– TDM : hémorragie intra-péritonéale massive :

torsion kyste ovaire ? Rupture de rate ?– Pharmacie : NPlate* + Novoseven*

– Part au bloc pour laparotomie… conversion en intervention vasculaire : artériographie (= rupture de rate en 2 temps, avait fait une chute) et Embolisation de l’artère slénique

• En réanimation– Poursuite IgIV, CT, NPlate : Pq se

maintiennent normales à 3 semaines– Douleurs ischémiques +++

• A 2 ans 1/2 de l’épisode : en rémission…

Splénectomie et urgence hémorragique dans le PTI

• Etude rétrospective française de 78 enfants splénectomisés pour PTI entre

2000 et 2009

• 3 splénectomies en urgence pour syndrome hémorragique sévère, 2 succès

– Garçon 14.6 ans, Lille, SPX à J30 d’un PTIA pour HIC, réa, dérivation

ventriculaire, RC en 48h, RCD à 4 ans

– Fille 12.4 ans, Besançon, SPX à J40 d’un PTIA pour ménorragies, RC en 9j, RCD à

7 ans

– Fille 8 ans, KB, SPX à 105 mois d’un PTIC pour hémopéritoine sur torsion de

kyste ovarien, échec, hémothorax post-opératoire, en RP à 1 » ans du diagnostic,

4 ans de la SPX

Raoul Santiago, JBDT 2012

Novoseven* et urgence hémorragique dans le PTIHors AMM : donc enregistrer les données +++

Flacons 1, 1.2, 2, 2.4, 4.8, 5 mg

Posologie initiale 90 µg /kg / 2-3h

1 flacon 1 mg = 640 euros

½ vie 1-3 heures

AMM : en préventif ou curatif

-Déficit en facteur VII

-Hémophilie et inhibiteur

-Glanzmann et allo immunisation

• Facteur VIIa recombinant

Puissant hémostatique

Activation directe facteur X (à la surface des plaquettes activées) sans activation des facteurs VIII et IX

Recombinant FVIIa in the management of intracerebral haemorrhage in severe thrombocytopenia unresponsive to platelet-enhacing treatment

C Barnes et al., Transfusion Medicin, 2005

16 ans, PTI secondaire autogreffée, guérie d’une HIC, CPA, PFC, corticoïdes, Novoseven 124 800 µg !

Experiences with recombinant FVIIa in the emergency treatment of patients with autoimmune thrombocytopenia: a review of the literature

A. Salama et al., Ann Hematol 2009

• 18 cas rapportés depuis 1996

• 7 enfants et 11 adultes

• Posologies 50 µg/kg 1 dose, à 122 µg/kg 80 doses…

• Toujours en association avec de multiples autres traitements

• Arrêt du saignement chez 17/18

Urgence vitale absolue : chaque minute compte

PRISE EN CHARGE INITIALE

Réanimation Transfusions de plaquettes ( /8h, IVC)

Bolus de Solumedrol 15 mg/kg/j

Immunoglobulines 2 X 1g/kg

TRAITEMENTS SPECIFIQUES

Vinblastine

Splénectomie en urgence

Facteur VII recombinant

Analogues du récepteur de la thrombopoiétine

Neunert, 2011, Provan 2011

ARRET DU SAIGNEMENT

Hémostase locale (compression, mèchage, glace, EXACIL..)

Chirurgie / Embolisation

Prise en charge thérapeutique

Données de la littérature très modestes en pédiatrie

Evaluer la gravité du syndrome hémorragique

Score de Buchanan : J Pediatr 2002, 141 : 683-688

Grade Sévérité du saignement Description

0 Aucun Aucun signe

1 Mineur Peau : < 100 pétéchies, ou < 5 ecchymoses (<3 cm D)

Muqueuses normales

2 Moyen / Peu sévère Peau : > 100 pétéchies, ou > 5 ecchymoses (>3 cm D)

Muqueuses normales

3 Modéré Saignement des muqueuses : épistaxis, bulles intra-

buccales, digestif, hématurie, métrorragies

4 Sévère Saignement des muqueuses nécessitant un geste,

ou suspicion d’hémorragie interne

5 Mettant en jeu le pronostic

vital

Hémorragie intracrânienne ou interne mettant en jeu le

pronostic vital.

Et son retentissement sur la qualité de vie +++

En général, la semaine dernière … Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours

1. Avez vous souhaité en savoir plus sur le PTI?

� � � � �

1. Est ce que laisser votre enfant avec quelqu'un d'autre vous a contrarié?

� � � � �

1. Est ce que le PTI de votre enfant a modifié vos activités habituelles ou vos projets familiaux?

� � � � �

1. Etiez vous inquiet que votre enfant puisse avoir une maladie plus grave?

� � � � �

1. Avez vous eu l'impression d’avoir du constamment surveiller votre enfant?

� � � � �

1. Avez vous trouvé difficile d'empêcher votre enfant de se blesser?

� � � � �

En général, la semaine dernière … Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours

1. Avez vous souhaité en savoir plus sur le PTI?

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1. Est ce que laisser votre enfant avec quelqu'un d'autre vous a contrarié?

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1. Est ce que le PTI de votre enfant a modifié vos activités habituelles ou vos projets familiaux?

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1. Etiez vous inquiet que votre enfant puisse avoir une maladie plus grave?

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1. Avez vous eu l'impression d’avoir du constamment surveiller votre enfant?

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1. Avez vous trouvé difficile d'empêcher votre enfant de se blesser?

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Klaassen et al, Ped Blood and Cancer 2012

Parents +++

Le bien être se mesure-t-il ?

Recommandations / Bonnes pratiques

www.cerevance.org

PTI aigu

I.Pellier, Angers, SHIP 2007 www.cerevance.org

PTI aigu de l’enfantObjectifs et enjeux de la prise en charge

• Augmenter rapidement le taux de plaquettes, car les hémorragies graves

surviennent lorsque les taux sont inférieurs à 10 000 / mm3 (Butros 2003).

• Il n’est pas démontré que les traitements disponibles diminuent le risque

hémorragique, mais sous traitement le taux de plaquettes augmente plus vite

qu’en cas d’abstention (Buchanan 1984, Sartorius 1988, Blanchette 1993, Medeiros 1998).

• Les traitements disponibles ne sont pas curatifs et ne modifient pas l’histoire

naturelle du PTI. Ils permettent de passer un cap, en attendant la guérison

ultérieure (Buchanan 1984, Sartorius 1984, Blanchette 1993, Tarantino 2004).

• Abstention = IgIV = corticoïdes

Abstention

Provan et al, Blood 2010

Dès que le profil hémorragique est établi, et si le choc de l’annonce diagnostic est surmonté

Selon parents, école, médecin traitant, géographie, famille, anxiété +++

Nécessite beaucoup de temps d’accompagnement ++++et un discours unique : ville /école / hôpital de proximité et spécialisé +++

Peu évaluée sur le long terme Le bien être se mesure-t-il ?


Pulses IgIV - corticoïdes - (anti-D)

Recommendations for second-line treatment of ITP in children:

Rituximab has been used successfully and may provide an alternative to splenectomy in some children

(Grade B recommendation, Evidence level IIa and IIb). However, additional studies are required to evaluate the

long-term safety of rituximab in children. TPO-receptor agonists require more studies in the pediatric

population before they can be recommended for use (Grade C recommendation, Evidence Level IV)

Therapy with pulsed high-dose steroids or regular IVIg/anti-D may control bleeding while awaiting

spontaneous remission or while considering disease-altering treatment.

Combination therapies (see adult section) may provide responses in some children with refractory ITP;

however, the possibility of severe toxicity must be considered when administering multiple therapies (Grade

C recommendation, Evidence Level IIb, III).

Ig IV : 0.8 – 1 g/kgPrednisone 4 mg/kg/j 4 jours, ou Dexamethasone 10 mg/m2/j 4 jours, pas plus prolongéou 5 mg/j vasculoprotecteur

A la demande avant un challenge hémorragique (compétition sport, vacances…) ou si Buchanan ≥3

Ou programmé séquentiel, pour patienter…

PTI persistant

Traitement de première ligne : abstention, pulses (IgIV, corticoïdes)

Equilibre bénéfice / risque prolongé dans 80% des cas

« The art of medicine consists of amusing the patient until nature cures the disease »

Bolton-Maggs, Semin Thromb Haemost 2001

Règles de vie, accompagnement vie quotidienne : site www.cerevance.org

PTI persistant / chronique de l’enfant

Prise en charge avant chirurgie : CPA, IgIV, corticoïdes, ARTPO ?


PTI chronique

12/2008 2009 2010 2011

Début du PTI à 5 mois

Buchanan 3

< 10 000 pq

Enquête étiologique +++

Vinblastine 2 mois échec

MMMF 16 mois

RCD à 18 mois

de l’arrêt

J., né le 28/07/2008, PTI chronique

16 mois : très très

volumineux hématome

frontal post traumatique

Rituximab 4 cures échec

IgIV programmées 0.8 g/kg/3 semaines 2 ans

Corticoides

Buchanan 3, < 10 000 pq en permanence

Amygdalectomie

2009 2010 2011 2013

Début du PTI à 5 ans Buchanan 3

< 10 000 pq constant

IgIV

CorticoidesPlaquenil Eltrombopag

Antécédents familiaux:

Grand-mère maternelle: leucémie lymphoïde chroniqueGrand-père et tante maternels: polyarthrite rhumatoïde

Tante paternelle : purpura thrombopénique

B., né le 23/08/2004, PTI chronique sévère…

« Rhume de hanche » 6 semaines

SPX ?

Buchanan 3 < 10 000 pq constant

Traitement des formes sévères (environ 20% des cas)Pour retarder / éviter la splénectomie, ou attendre la guérison

Buchanan > 3

Qualité de vie altérée

Plaquettes < 10 – 20 000

Plaquenil* Imurel Velbé Cellcept*Analogues R-TPO

NPlate*

Analogues R-TPO

Revolade*Rituximab

Pas d’AMM

Lupus, PR

CI < 6 ans

AMM mal dysI (PTI)

Enfant OK

Pas d’AMM

Cancer, histiocytose

Enfant : OK

Pas d’AMM

Rejet d’organe

Enfant OK

AMM PTI réfr ad SPX

<18 ans :

non recommandé

AMM PTI réfr ad SPX

<18 ans :

non recommandé

Pas d’AMM, PTT 2009

Enfant/ado :

non recommandé

10 euros 29 euros 75 euros 307 euros 1627 euros 2220 euros 4257 euros

Quelles posologies ? Etudes pédiatriques pharmaco-cinétiques +++

GroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique PharmacologiqueGroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique Pharmacologique

La splénectomie est un traitement curatif dans 70-80% des cas

Age médian à la

splénectomie (années)

Durée médiane d’évolution

du PTI (années)

Réponse favorable aux

dernières nouvelles

Follow up médian

(années)

El-Alfy et al,

2003 (N = 112)

9,5 (6 – 16) 0,8 (0,3 – 2,6) 45%

>100

9 (5-16)

Aronis et al,

2004 (n = 33)

12 3,3 (0,6 – 14,5) 85

> 150

18.8 (10-25)

Donato et al,

2006 (n = 30)

NS 2,5 (1 – 6) 73%

> 150

4.9 (1-13)

Ramenghi et al,

2006 (n = 90)

11,3 (2,4 – 22,4) 2,4 (0,5 – 19,4) 75%

> 50

3.9 (0.4-15)

Kühne et al,

2007 (n = 134)

11,8 (2,7 – 20,7) 1,8 (0,1 – 10,8) 69%

>150

2 (0.1-4.5)

Notre étude,

2011 (n = 78)

12,4 (3,5 – 17,4) 2 (0,1 – 13,5) 84%

> 100

3.4 (0.1-13.5)

L’étude isotopique du siège de destruction des plaquettes (111In)

permet de prévoir le succès de la splénectomie

21 centres agréés pour le marquage isotopique,

dont 8 chez l’enfant

3 à 150 marquages / an

Réalisée pour 30 / 78 enfants

Najean, Br J Haematol 1997 C. Rouet, Radio-pharmacie, BordeauxThèse de Pharmacie, SFH et SFP 2013

Durée de vie des plaquettes < 2j

confirme le diagnostic

Facteur prédictif succès SPX

> 70% vs < 20%

St Louis, K. Bicêtre

Lille

Besançon

Rouen

Toulouse

Bordeaux

Rennes

La splénectomie est un traitement curatif dans 70-80% des cas

Provan et al, 2010; Neunert et al, 2010

Santiago et al, ASH 2011, Journal of Blood and Transfusion Disorders 2013

A réserver aux formes sévères de l’enfant de plus de 10 ans,

évoluant depuis plus de 1 an,

Sévère : après échec d’une ou deux lignes de traitements

Essayer de faire une étude isotopique du siège de destruction plaquettaire

Prévention du risque infectieux toute la vie +++

Surveillance du risque d’HTAP / thrombose au long terme

Quelle stratégie en seconde ligne ?


Quelle stratégie en seconde ligne ?Une grande majorité des enfants n’ont pas de signes de sévérité












Quelle stratégie en seconde ligne chez l’enfant ?

Les seules études publiées sont celles soutenues par les industriels











Le rituximab

Rituximab et PTI chronique de l’enfant

-Prescrit dans les maladies auto-immunes depuis la fin des années 1990

-Pas d’AMM chez l’enfant, mais un PTT pour le PTI de l’adulte et de l’enfant (2008)

- Traitement couteux : 4 X 375 mg/m2 S1 à S4 : 4000 euros pour 1m2

-Quelle posologie dans cette maladie ????

Faire des études pharmaco-cinétiques ++++ (Tours)

- Enregistrer les patients dans OBS’CEREVANCE +++

Liang, PloS One 2012; Patel, Blood 2012

• Méta analyse, 18 séries de plus de 5 cas, 323 enfants,

– 68% de réponse définie par plaquettes >30 000 / mm3 dont 39% de RC. – Délai d’efficacité médian de 3 semaines (0.3 à 17)– Durée de réponse médiane de 12.8 mois (0.9-75)– Suspensif : réponse persistante à 5 ans : 26%

– Effets indésirables 28% (84% grade 1-2)

• Le plus souvent 375 mg/m²/semaine x 4

(100 mg/sem x 4 ou 375 mg/m² une fois)

• Vaccination préalable

Substitution en IgIV si hypogammaglobulinémie et infections

Si fièvre (!neutropénie) : conduite à tenir splénectomie ou aplasie fébrile

• Bon équilibre bénéfice / risque chez ces patients. Nécessité d’études comparatives

.

Equivalent chez l’adulte

1000 mg / 1.73m2 J1 et J15

Patel et al, Blood 2012

Rituximab et PTI : un traitement suspensif

Agonistes du récepteur de la thrombopoiétine

AMM

RTU

Récepteur TPO

c-Mpl

Absence d’homologie de structure avec la TPO

Absence d’anticorps neutralisants

4 peptides de synthèse

couplés Fc IgG

Compétition TPO

Molécule non peptidique

Agonistes du récepteur de thrombopoiétine (ARTPO)2 mécanismes d’action différents

Flacons 250 et 500 µgPosologie SC 1-10 µg/kg / semaine

1 flacon 250 µg = 677 euros1 an – 30kg – 5 µg/kg = 21 000 euros

Absence d’AMM en pédiatrie

Romiplostim NPLATE*AMM 2009 : PTI chronique réfractaire de l’adulte splénectomisé ou avec CI

Pubmed : < 100 enfants

Plus de 1000 adultes traités publiés

Efficacité ~ 80%Maintenue au log terme, 2-5 ansSuspensif, grandes oscillationsRisque myélofibrose, thromboseCoûteux

Efficacité / tolérance identique enfant / adulte

N = 3

Vilaplana et al, Ped Hematol Oncol 2012

N = 1

Beck et al, Ped Blood Cancer, 2010

N = 10

Pasquet et al, British J Haematol, 2013

N = 14, > 2 ans

Bussel et al, Ped Blood Cancer, 2014

N=7

Mokhtar et al, Platelets, 2013

N = 17

Bussel et al, Blood, 2011

N = 12

Elalfy MS et al, Ann Hematol, 2011

Pasquet et al, BJH 2013

Exemples de réponses plaquettaires chez 4 enfants

« The data on the child’s QoL are not as clear » !Amélioration des activités, au-delà de 6 semaines de traitement

Klaassen et al,

Ped Blood Cancer, 2012

Comprimés 25 mg, 50 mg, sirop à venirPosologie PO 25-75 mg/j

1 CP 50 mg = 75 euros1 an – 30 kg – 50 mg/j = 27 000 euros

Pas d’AMM en pédiatrie

Eltrombopag REVOLADE*AMM 2010 : PTI chronique réfractaire de l’adulte splénectomisé ou avec CI

Pubmed : < 10 enfants

Plus de 1000 adultes traités publiés

Efficacité ~ 80%Maintenue au log terme, 2-5 ansSuspensif, grandes oscillationsRisque myélofibrose, thromboseCoûteux

• Fille 13 ans, syndrome MYH9

• Thrombopénie 10 000, néphropathie, surdité

• Préparation tympanoplastie : début 4 semaines avant

l’intervention

– 25 mg/j 1S, puis 50 mg.j 3S, puis STOP

– Efficacité clinique et > 70 000 plaquettes à J15

Favier et al, Pediatrics 2013

• AMM pédiatrique : Eltrombopag 2015-16 ?, Romiplostim ? RTU en 2015

• Indications / Durée du traitement : quelques semaines à 6 mois - 1 an – PTIA, P ou C avec syndrome hémorragique sévère à risque vital ou fonctionnel ne

répondant pas aux thérapeutiques d’urgence usuelles (IgIV, bolus de corticoïdes, transfusions de plaquettes)

– PTIC après échec d’au moins une seconde ligne après IgIV / CT• Score de Buchanan ≥ 3• et plaquettes < 10 000 • et/ou altération de la qualité de vie (asthénie, retentissement scolaire, social)• Éventuellement dans l’attente de l’efficacité de l’azathioprine, de

l’hydroxychloroquine

– PTIP ou C pour encadrer un geste chirurgical programmé • Dents de sagesse, amygdalectomie, splénectomie (attention thrombocytose +++)…

– PTIC avec altération majeure de la qualité de vie chez un adolescent

Recommandations d’utilisation des ARTPO chez l’enfant

et l’adolescent de moins de 18 ans

Pasquet M, Leverger G, Leblanc T, Aladjidi N, Pérel Y, Revue d’Hémato-Oncologie Pédiatrique 2015

Patients à enregistrer dans OBS’CEREVANCE +++

Et les autres immunosuppresseurs ?

N = 17, « réponse » 64%Fresneau et al, Br J Hematol 2011

N = 28, « réponse » 50%Khellaf et al, Am J Haematol 2014

OBS’CEREVANCE

N = 22, « réponse » 72%

N = 53, « réponse » 64%Quinquandon et al, Am J Haematol 1989

OBS’CEREVANCE

N = 12, « réponse » 75%

Une étude nationale prospective

• Etude VIGICAIRE, ouverture Janvier 2014

– Retrospective and prospective evaluation of 7 immuno-modulating treatments for childhood auto-immune cytopenia

– Evaluation of the benefit/risk balance, and pharmacological studies• Azathioprine

• Ciclosporine

• Eltrombopag

• Hydroxychloroquine

• Mycophenolate mofetil

• Rituximab

• Romiplostim

GroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique PharmacologiqueGroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique Pharmacologique

Association de patients

Un site : www.o-cyto.org

Un président : Serge Laborde, Bordeaux

Des échanges : [email protected]

Des projets : Sport ! [email protected]

Notre ignorance est humiliante

« Un purpura thrombopénique apparaît : il semble idiopathique.

Va-t-il durer 15 jours ou 15 ans ? Sera-t-il bénin ou fatal ?

Ces hémorragies cérébrales que l’on redoute, quelle est leur fréquence ?

A quel moment de l’évolution surviennent-elles le plus volontiers ?

Comment comprendre la guérison après 10 ans d’une thrombopénie

chronique »

Werlhof 1735………Jean Bernard, 1960………2015

Purpura Thrombopénique Immunologique Comment … · – Une hémopathie maligne ... PTI de...

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