Psychopharmacologie des troubles psychotiquesDr Tin Ngo-Minh, FRCPCPsychiatre, Équipe du Suivi IntensifHôpital Pierre-Janettinngo-minh@ssss.gouv.qc.ca

Objectifs• Énumérer les classes de médicaments employés pour le traitement des

troubles psychotiques.• Expliquer les diverses options de prescription d'antipsychotiques,

notamment : comprimés, préparations à désintégration rapide administrées par voie orale, liquides, préparations à action prolongée administrées par voie intramusculaire.

• Décrire la différence entre les antipsychotiques typiques et atypiques quant à leur mécanisme d’action.

• Décrire les effets secondaires métaboliques associés aux antipsychotiques et les besoins de surveillance qui en découlent.

• Décrire le recours à des anticholinergiques pour traiter les effets secondaires des antipsychotiques.

• Décrire les symptômes extrapyramidaux observés en rapport avec l’emploi d'antipsychotiques.

• Décrire le tableau clinique et la prise en charge de la dyskinésie tardive. • Décrire le tableau clinique et la prise en charge du syndrome malin

d'antipsychotiques. • Expliquer les indications d’emploi de la clozapine et la surveillance

nécessaire lorsque l’on administre ce médicament.

Objectifs du traitement

• Alléger des symptômes,

• Prévenir des rechutes,

• Traitement des pathologies comorbides,

• Aborder des problèmes psychosociaux.

Classes de médicaments

•Antipsychotiques•Anxiolytiques (benzodiazepines)•Antidépresseurs•Stabilisateurs de l’humeur

(Thymorégulateurs)

Traitement selon le diagnostic• Troubles psychotiques

primaires:▫ Schizophrénie▫ Trouble schizophréniforme▫ Trouble psychotique bref▫ Trouble délirant▫ Folie à deux

• Maladie affective▫ Maladie Affective Bipolaire▫ Dépression majeure avec

caractéristiques psychotiques• Psychoses liées à l’utilisation de

substances▫ Intoxication à une substance ▫ “Trouble psychotique induit par

une substance”

Antipsychotiques essentiellement

▫ En adjuvant: benzo, stabilisateur de l’humeur

Stabilisateur de l’humeur ou antidépresseur avec un antipsychotique

Laisser reposer le patient… antipsychotique ou benzo en PRN pour une courte durée (Haldol, ativan)

• Délérium▫ Lié à une condition médicale ou idiopatique▫ Délérium 2e sevrage (alcool, benzo,

barbiturique)

• Démences***▫ “Avec délirium” ou “avec idées délirantes”

• Troubles anxieux▫ PSTD avec “flashbacks”, hypervigilance &

méfiance▫ TOC avec obsessions bizarres

• Sx psychotiques liés une affection médicale▫ Épilepsie, néoplasmes, maladies SNC,

endocrinien (addison, cushing, hypo/hyper thyroidie - parathyroidie), toxicité métaux lourds, maladie de Wilson, lupus cerebritis, etc

• Trouble de la personnalité▫ Groupe A (paranoide, schizoide,

schizotypique) et TPL

Traitement selon le diagnosticTraitement symptômatique

avec faible dose d’antipsychotique (Haldol 0,5-2mg BID PRN, Risperdal) en plus du traitement environnemental

avec faible dose d’antipsychotique (Risperdal); si démence à corps de Lewy (iAChE: Rivastigmine)

Avec n’importe quel antipsychotique

Avec n’importe quel antipsychotique

Avec n’importe quel antipsychotique

***Antipsychotiques et démence

April 2005: FDA Public Health Advisory: Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances

Schizophrénie: Traitement par antipsychotique•Essentiel:

▫en 1 an: 27% qui continuent le traitement rechutent vs 64% qui ont pris le placebo: RR 0.40 *1

▫75% des patients stables qui arrêtent leur Rx rechutent en 6-24mois *2

•Contrôle les symptômes psychotiques•Réduit la vulnérabilité aux rechutes•Durée de traitement

▫Minimum 2ans après 1er épisode; 5ans si 2épisodes

*1 Leucht 2012: Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis*2 Andreason 2006, Introductory textbook of psychiatry*3 Clinical Practice Guidelines Treatment of schizophrenia Can J of Psychiatry, 2005

Circuits dopaminergiques

1. Kandel ER et al. Principles of Neural Science. 3rd ed. St. Louis, MO: Elsevier; 1991. 2. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed.

New York, NY: Cambridge University Press; 2000.

Nigrostriatal1,2

Mesolimbique1,2

• Associé à lamémoire, aux émotions et aux comprtements1

Mesocortical1,2

• Associé avec la cognition et lamotivation

Tuberoinfundibulaire1,2

• Contrôle la sécrétion de prolactine• Hyperprolactinémie

• Contrôle desmouvements

• SEP

• Délires• Hallucinations • Désorganisation

de la pensée• Désorganisation

du comportement

Sx positifs

• Alogie• Affect restreint• Avolition

Sx négatifs

Principes de traitement: pharmacologie

•Rémédier aux symptômes positifs:▫Diminuer l’hyperactivité

dopaminergique à la voie mésolimbique•Rémédier aux symptômes négatifs et

cognitifs:▫Activer l’hypoactivité dopaminergique

à la voie mésocorticale

Classification des antipsychotiques1ère génération

Chlorpromazine (Largactil)

Haloperidol (Haldol)

Loxapine (Loxapac)

Fluphenazine (Modecate)

Flupenthixol (Fluanxol)

Zuclopenthixol (Clopixol)

Perphenazine (Trilafon)

Pipotiazine (Piportil)

D2

Antipsychotique

Antipsychotiques « classiques », « typiques »

D2

5-HT2

Antipsychotique

2ème génération

Clozapine (Clozaril)

Olanzapine (Zyprexa)

Quetiapine (Seroquel)

Risperidone (Risperdal)

Paliperidone (Invega)

Ziprasidone (Zeldox)………………………………………………………………………………

.…

Asenapine (Saphris)

Lurasidone (Latuda)

Classification des antipsychotiques

Antipsychotiques « atypiques »

Antipsychotique de 2e génération ou « atypique »

•Par définition: blocage 5TH2a > blocage D2▫Blocage 5TH2a augmentation de la

dopamine•Cliniquement:

▫Moins de SEP▫Moins d’hyperprolactinimie

Sauf pour le risperdal (le pire de tous les antipsychotique)

▫Efficacité pour les Sx négatifs▫Possibilité d’efficacité pour la SZ résistante▫Mais plus de problèmes métaboliques…

D2

AP

5-HT2

Antipsychotique

3ème génération

Aripiprazole (Abilify)

Classification des antipsychotiques

AP

Agoniste partiel de la dopamine ≈ 30%

Choix d’un antipsychotiquePersonnaliser le traitement selon•Efficacité chez l’individu: la réponse•Effets secondaires: la tolérance•Observance

Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications

La réponse clinique• Affinité et l’activité intrinsèque sur le site d'action

(pharmacodynamie)• Concentration du médicament au site d'action

(pharmacocinétique)▫ Absorption▫ Distribution▫ Métabolisme▫ Elimination

• La biologie sous-jacente du patient.▫ Génétique▫ Âge▫ Maladie et les Mx comorbides▫ Environnement

Efficacité des antipsychotiques Efficacité Cibles thérapeutiques

Importante Symptômes positifsSymptômes thymiques

Agitation et des comportements agressifs

Modérée Comportements suicidaires

Modeste Symptômes négatifs

Médiocre Symptômes cognitifs

Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications

Activité sur les récepteurs en résumé

• Blocage des récepteurs de la Dopamine (D2):▫ Amélioration des Sx positifs ▫ > SEP; >Prolactine

• Blocage des récepteurs de la Sérotonine (5ht2A):▫ Amélioration des Sx positifs et négatifs, < SEP, <

prolactine• Blocage des récepteurs α-adrénergiques:

▫ Hypotension orthostatique, chutes• Blocage des récepteurs de l’Histamine:

▫ Gain de poids, somnolence• Blocage des récepteurs Muscariniques:

▫ < SEP▫ Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as

Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone, and the heart runs alone

Antipsychotiques Dose Moyenne Dose Maximale

Particuliarités:S: sédationM: problèmes métaboliques

Risperdal (Risperidone)Risperdal CONSTA IMPaliperidone (Invega)Invega SUSTENNA IM

2-6mg25-50mg q2sem3-9mg50-100mg q4sem

8-10mg75mg q2sem12mg150mg q4sem

S: moyenM: moyenProlactine +++“Le plus typique des atypiques”: SEP

Zyprexa (Olanzapine) 10-30mg 40mg S: beaucoupM: beaucoup

Seroquel (Quetiapine) 400-800mg 800mg S: beaucoupM: moyen

Clozaril (Clozapine) 250-500mg 900mg S: beaucoupM: beaucoup-beaucoup!Agranulocytose, prob coeur, épilepsie

Abilify (Aripriprazole) Activation: 2-10mgBlocage D2 important: 15-30mg

30mg S: pas du toutM: pas de problèmeActivateurInsomnie et anxiété en début de tx

Zeldox (ziprasidone) 80-160mg 160mg S: moyenM: pas du toutRx doit être pris avec 500Kcal

Latuda (Lurasidone) 120-160mg 160mg S: moyenM: pas du toutRx doit être pris avec 350Kcal

Saphris (Asenapine) 5-10mg SL 20mg S: beaucoupM: pas malMauvais gout; sous linguale, ne doit pas manger ou boire pendant 10min. Ne doit pas avaler la salive x 3min

Diverses options de prescription• En comprimé…• En comprimé à désintégration rapide

▫ Risperdal « M-Tab »▫ Zyprexa « Zydis »▫ Saphris

• En liquide▫ Risperdal

• IM à action prolongé q2-4semaines▫ Disponible chez presque tous les AP de 1ere génération▫ 2e génération: Risperdal « Consta »; Invega « Sustenna »

• IM à action immédiate (30 minutes)▫ 1ère gen: tous. Le plus utilisé: Haldol IM▫ 2e gen: Zyprexa

Traitement IM et adhérence…

Syndrome métabolique

• L'association d'une série (3) des facteurs de risque dangereux de crise cardiaque:

▫ le diabète et pré diabète> 6,1mmol/L

▫ l'obésité abdominale♂: >100cm♀: >88cm

▫ la dyslipidémie♂: HDL<1.1 TG > 1.7mmol/L♀: HDL<1.3 TG > 1.7mmol/L

▫ l'hypertension artérielle >140/90mmHg

• 41% des patients SZ non traité.• Cause inobservance thérapeutique. • Gain de poids:

▫ Clozapine/olazapine ≈ 9-10kg en 10 semaines…▫ Risperdal/Seroquel ≈ 5kg en 10 semaines…

Clozapine

Olanzapine

Quetiapine

Risperidone

Paliperidone

Halopreridol

Ziprasidone

Aripiprazole

Définition de International Diabetes Federation

Prise en charge du syndrome métabolique

Contrôle: Début 4semaines

8semaines

12semaines

Trimestriel Annuel

Histoire(familiale et personnelle)

+ +

Poids - IMC + + + + + +Tour de taille + + +Pression artérielle + + +

Glycémie à jeun + + +

Cholestérol + + +

Surveillance, psycho-éducation et changement du Rx si possible

Symptômes extrapyramidaux (SEP)

• Syndrome parkinsonien (15-31%): ▫ « TRAP »: Tremblement, Rigidité, Akinésie et instabilité Posturale ▫ Tremblement lent et fin à la fois intentionnel et repos▫ En général se présente durant les 3 premiers mois

• Acathésie (13-48%)▫ Impatiences motrices et l’incapacité à rester immobile: demander si

le patient est capable de s’asseoir devant la télévision sans bouger…

▫ Cause beaucoup d’anxiété, insomnie▫ En général se présente durant les 2 premiers mois

• Dystonie aiguë (2 à 30% - études avec AP typiques)▫ contractions involontaires soudaines et prolongées des muscles; les

patients se plaignent de crampes▫ En général se présente durant les 5 premiers jours; chez les jeunes

hommes musclés

Symptômes extrapyramidaux (SEP)

Symptômes extrapyramidaux (SEP)

Symptômes extrapyramidaux (SEP)

Stahl’s Essential psychophamacology 2008

Prise en charge des effets extrapyramidaux• Syndrome parkinsonien:

▫Diminuer la dose d’antipsychotique si possible.▫Utilisation des Rx antiparkinsonien

Anticholinergique: benztropine « Cogentin » 1-2mg po/IM BID PRN

benzodiazépines à fables doses: ativan 1mg po TID PRN Akathésie: bêta bloquants propranolol 10-30mg po

BID/TID▫Changement d’antipsychotique

• Dystonies aigues:▫Rx antiparkinsonien (anticholinergique) ou benzo

administré par voie intramusculaire

Dyskinésie tardive

• Mouvements involontaires, répétitifs et sans finalité particulièrement des muscles du visage et de la bouche: protrusion de la langue, clin d’oeil, grimaces, etc.

• Causé par le blocage à long terme des récepteurs dopaminergiques hypersensibilisation des récepteurs dopaminergiques

• Présentation tardive (>90 jours) et symptômes importants= non réversible

• Risque: 5%/année d’utilisation d’AP typiques; 0,5%/année AP atypiques

• Traitement▫ Le meilleur traitement est la prévention▫ Minimiser la dose d’antipsychotique▫ Changer d’antipsychotique: Clozapine/Olazapine▫ Vitamine E? tetrabenazine « nitoman »?

**une petite partie des patients peuvent avoir des symptômes similaires reliés au retrait d’antipsychotique: Dyskinésie de retrait**

Dyskinésie tardive

Stahl’s Essential psychophamacology 2008

S&S de la dyskinésie tardive

Femmes âgées, d’origine africaines, avec symptômes affectifs sont plus à risque

SMN: Syndrome malin des neuroleptiques

• Caractérisé par : fièvre, rigidité musculaire sévère, débalancement du système nerveux autonome et délirium

• Progression fulminante ou insidieuse• Plupart des cas associés aux AP typiques (haldol)• Incidence:

▫Estimations variant entre 0,01% et 3% des patients traités avec médication neuroleptiques

▫2 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes

• Habituellement de 3 à 9 jours après l’introduction de l’AP

SMN: Présentation clinique• Progression des symptômes:

▫ Altération de l’état mental (agitation à coma) (précède autres signes dans 80%)

▫ Rigidité musculaire, tremblements et roue dentée▫ Hyperthermie ▫ Dysfonction autonomique (tachycardie, diaphorèse, TA labile,

arrhythmies)▫ Complications: Insuffisance rénale aigue, respiratoire, rhabdomyolyse

possibilité de CID, mort (8/53)*

• Laboratoire:▫ Élévation des CPK▫ Myoglobinurie▫ Leucocytose (10 000 à 40 000/mm3) ▫ Élévation de l’azotémie et de la créatinine, atteinte rénale,

hypovolémie et débalancements électrolytiques

Syndrome malin des neuroleptiques

(SNM)

*Levenson 1985. Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry

SMN: Critères diagnostics

Syndrome malin des neuroleptiques

(SNM)

Un diagnostic de SMN est suggéré lorsqu’un patient répond aux 3 critères majeurs ou à 2 critères majeurs et 4 critères mineurs (critères de Levenson et al.)3

• Critères majeurs:▫ Fièvre▫ Rigidité musculaire▫ Élévation des CPK

• Critères mineurs:▫ Tachycardie▫ Tension artérielle anormale▫ Altération de l’état de conscience▫ Diaphorèse▫ Tachypnée▫ Leucocytose

SMN: Traitement•Urgence: traitement avec hydratation,

arrêt immédiate de la médication, compresses froides

•Transfert aux soins intensifs si grave•Quelques Rx possibles mais effets mitigés

Strawn 2007. Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry

La Clozaril « Clozapine »

Clozaril: indications• Maladie résistante aux Rx

▫ Absence de réponse thérapeutique par suite de l’essai approprié de deux antipsychotiques de classe différente

• Comportements agressifs persistants.• Comportements suicidaires persistants.• Toxicomanie comorbide.

Effets secondaires spécifiques :• Agranulocytose : 0,7 % - surtout durant les 6 premiers mois

▫ 3,2% fatal chez les pt qui développent l’agranulocytose• Convulsions : 5% (si dose > 600mg)• Myocardite : 0,1%• Silolorrhée• Problèmes métaboliques, effet anticholinergique +++, α-

adrénergiques, hystaminique…

1) Surveillance hématologique - FSC :

• Code vert, (globules blancs >3500/ mm3 et neutrophiles absolu >2000/ mm3) :

Une fois / semaine pour les premiers six mois Une fois / deux semaines pour les deuxièmes six mois. Une fois / quatre semaines par l’après.

• Code jaune, (globules blancs >2000/ mm3 et neutrophiles absolu >1500/ mm3) :

Deux fois / semaine.

• Code rouge, (globules blancs <2000/ mm3 et neutrophiles absolu <1500/ mm3) :

Arrêt du Rx Une fois / jour.

Clozaril: suivi nécessaire

2) Signes d’infection…? 3) Adhérence au traitement: risque à recommencer abruptement le traitement4) Suivi métabolique!!!

Clozaril: suivi FSC en détail

Questions?

tinngo-minh@ssss.gouv.qc.ca

Effets secondaires principaux des antipsychotiques:

Hal Cloz Ris Olan Que Zip Arip Asen Lura

SEP ++ 0 + ± ± 0 0 ± ±

Prolactine ++ 0 ++ 0 0 ± 0 0 ±

Poids + ++ + ++ + 0 0 ± 0

Glucose 0 ++ + ++ + 0 0 0 0

Triglycéride 0 ++ + ++ + 0 0 0 0

QTc 0 0 0 0 0 + 0 0 0

Somnolence + ++ ± + + 0 ± + ±

Hypotension 0 ++ + ± + 0 0 + 0

Négligeable: 0, Faible: ±, Modéré: +, Sévère : ++

Pharmacocinétique

Nom commercial

Inhibiteur du système enzymatique (P450)

Effet du Tabac

Effet du Café

Clozaril CYP 1A2, CYP 3A4 (50%)

Risperdal CYP 2D6, CYP 3A4 0 0

Zyprexa CYP 1A2, CYP 2D6 (40%)

Seroquel CYP 3A4 0 0

Zeldox CYP 3A4 0 0

Abilify CYP 2D6, CYP 3A4 0 0

Haldol CYP 2D6, CYP 3A5 0 0

Saphris CYP 1A2 ? ?

Latuda CYP 3A4 0 0