Synthèse

Le complexe démentiel associé au VIH :aspects particuliers chez les sujets âgés

Dementia complex due to HIV disease and aging

ANTOINE MOULIGNIER

Service de neurologie,Fondation Adolphede Rothschild, Paris<amoulignier@fo-rothschild.fr>

Tirés à part :A. Moulignier

Résumé. La diminution de la morbi/mortalité liée à l’infection VIH grâce aux associationsd’antirétroviraux s’accompagne d’un vieillissement des patients infectés. Le nombre denouvelles contaminations ou de nouvelles découvertes de séropositivité chez les sujetsâgés augmente également. Parallèlement, le profil neuropsychologique de la démence dusida a évolué depuis l’introduction des multithérapies et la reconstitution immunitaire.Cette revue fait le point détaillé sur l’épidémiologie, la physiopathogénie, les manifesta-tions cliniques, le diagnostic et le traitement du complexe moteur et démentiel du sida.

Mots clés : VIH, sida, démence, troubles cognitifs, encéphalite, CD4, CD8, HAART,restauration immune, antirétroviraux, complications neurologiques, sujets âgés

Abstract. The epidemiology of human immunodeficiency virus (HIV) infection has changedin recent years. New infections in persons over the age of 50 have increased and seroposi-tive individuals are aging due to the widespread use of highly active antiretroviral therapiesin Western countries. HIV-associated dementia remains one of the commonest neurologicaldisorders associated with AIDS, but its progression has been modified by HAART andimmune reconstitution. We review in details the epidemiology, pathogenesis, clinical featu-res, diagnosis, and management of the HIV dementia and related cognitive disorders, andtheir relationship with aging.

Key words: HIV, AIDS, brain, dementia, cognitive impairment, encephalitis, CD4, CD8,HAART, immune reconstitution, antiretroviral drugs, neurologic complications, neuro-psychology, elderly

L’ atteinte du système nerveux central (SNC)survient à tous les stades de l’infection parle virus de l’immunodéficience humaine

(VIH). Sa prévalence varie de 40 à 70 % dans les étudescliniques et atteint même 100 % dans certaines sériesautopsiques. Le VIH est connu pour avoir un doubletropisme : un lymphotropisme responsable du déficitimmunitaire et, par ricochet, des infections opportunis-tes et des néoplasies, et un neurotropisme avec unediffusion précoce au niveau du SNC, source de diversescomplications dont la principale est l’encéphalopathieliée au VIH [1]. Identifiée dès le début de la pandémie etdécrite par Navia et al. [2], celle-ci est devenue enquelques années une des causes principales de syn-drome démentiel chez le sujet jeune.

Le développement de nouveaux antirétroviraux etla meilleure connaissance des combinaisons thérapeu-tiques restaurant l’immunité ont diminué la fréquencede certaines de ces complications, au premier rangdesquelles les infections opportunistes [3]. Cependant,l’émergence de mutations de résistance et les nom-

breux effets iatrogènes des antirétroviraux ont tempéréles espoirs nés après l’introduction, en 1996, des inhibi-teurs de protéase à l’origine des trithérapies supposéeshautement efficaces dont l’acronyme HAART (highlyactive antiretroviral therapies) fait aujourd’hui partie dulangage courant. Les séries post mortem comparantprincipalement les périodes pré-HAART et post-HAARTont été les premières à toujours souligner l’importancedes atteintes neurologiques, le cerveau restant ledeuxième organe atteint après les poumons [4]. Il estpeut-être même sur le point de devenir le premier [5].Les études épidémiologiques prospectives, telle lacohorte européenne EuroSida cohort réunissant 9 803patients infectés par le VIH suivis entre 1994 et 2002,ont soutenu ces résultats post mortem, en confirmantque l’incidence des complications neurologiques avaitbien diminué jusqu’en 1998, mais qu’au-delà le déclinn’était plus aussi marqué [3].

L’allongement de la durée de vie des patients infec-tés par le VIH grâce aux multithérapies fait que l’infec-tion VIH devient une maladie chronique. Le SNC fait

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donc face à l’infection chronique d’un virus neurotrope.Ainsi, nous observons aujourd’hui une fréquence inha-bituelle d’affections considérées comme extrêmementrares, de formes originales de complications neurologi-ques habituelles de l’infection à VIH, non décritesjusqu’alors, et l’accroissement de lésions neuropatho-logiques aspécifiques du VIH [6]. De nombreusespublications alimentent également la controverse surle rôle que pourrait jouer le SNC comme réservoir ousanctuaire de l’infection VIH [7]. Les associations théra-peutiques optimales pour le système nerveux, leurpénétration dans le compartiment cérébral, leur reten-tissement au long cours et les modalités et les consé-quences de la restauration des fonctions immunitairesrestent encore débattus [7]. Si l’incidence de la démencea diminué chez les patients traités par une associationefficace, sa prévalence a augmenté parce que lespatients vivent plus longtemps. Son profil clinique aaussi changé et elle n’est plus seulement une complica-tion des stades avancés de l’immunodépression.

L’autre conséquence de la diminution de lamorbi/mortalité liée à l’infection est le vieillissementdes patients infectés, responsable de l’apparition denouvelles complications liées aux interactions poten-tiellement synergiques de l’âge et du VIH. La fréquencedes maladies dégénératives du SNC, comme la mala-die d’Alzheimer, pourrait ainsi augmenter plus rapide-ment dans cette population [8]. Les comorbidités liéesà l’âge, la modification de la pharmacocinétique destraitements complexifient la prise en charge globale decette pathologie. L’allongement de la survie de la popu-lation VIH l’expose aussi aux autres pathologies neuro-logiques indépendantes de l’infection, nécessitant unebonne connaissance des interactions médicamenteu-ses avant de prescrire même une molécule apparem-ment banale. La plupart des traitements utilisés dansl’infection VIH, et pas uniquement les antirétroviraux,ont de nombreux effets secondaires sur le SNC [9].Nous ne saurions trop souligner l’importance des équi-pes multidisciplinaires impliquées dans la prise encharge de l’infection VIH, où le gériatre, dans quelquesannées, aura certainement sa place.

Épidémiologie de l’infection VIH

Les estimations de l’Onusida/OMS révèlent queplus de 40 millions de personnes sont infectées par leVIH, qui a déjà tué 20 millions d’individus en un quartde siècle. Actuellement, dans l’ensemble du monde, lesrelations sexuelles non protégées entre hommes etfemmes sont le mode de transmission du virus le plusfréquent et le nombre de femmes représente 50 % du

total mondial aujourd’hui. Quatre-vingt-quinze pourcent des personnes infectées vivent dans les pays endéveloppement où le sida a effacé plusieurs décenniesde progrès en matière d’espérance de vie à la nais-sance, ramenant les indicateurs au niveau des années1940. Selon l’Onusida, l’espérance de vie moyenne enAfrique subsaharienne est de 47 ans, alors qu’elleserait de 62 ans sans le sida. Entre 2000 et 2020, 68 mil-lions de personnes dont 55 millions en Afrique mour-ront prématurément à cause du sida. Inconnu il y a unquart de siècle, le VIH/sida est maintenant, dans lemonde, la principale cause de décès et de perted’années productives pour les adultes âgés de 15 à59 ans. La pyramide des âges en Afrique est ainsi pro-fondément et durablement altérée. L’épidémie est àl’origine de réactions en chaînes car, affectant particu-lièrement les populations actives, elle obère par rico-chet les différents secteurs de l’économie et donc lacroissance de ces pays.

Mais, même dans un pays riche comme la France,l’infection à VIH et le sida restent un problème majeurplus de 20 ans après la découverte du virus. Malgré lescampagnes d’information, en 2004 environ 7 000 per-sonnes ont découvert leur séropositivité et 1 500 ontdéveloppé un sida. Les personnes contaminées parrapports hétérosexuels représentent 52 % des nou-veaux cas de sida en 2003-2004, les hommes contami-nés par rapports homosexuels 25 % et les personnescontaminées par usage de drogues injectables 12 %[10]. L’âge moyen au diagnostic de sida a augmentérégulièrement, passant de 36,4 ans en 1990 à 41,9 ansen 2002. Depuis 2003 il n’augmente plus, notammentchez les homosexuels et chez les femmes contaminéespar rapports hétérosexuels.

L’infection par le VIH des sujets âgés commence àsusciter de plus en plus d’études épidémiologiques,principalement fondées sur les données de cohorte. Eneffet, la disponibilité de traitements efficaces, tout aumoins dans les pays riches, accroît le vieillissement decette population. Mais aussi le nombre de nouvellescontaminations ou de nouvelles découvertes de séro-positivité chez les sujets plus âgés augmente. Pour lesépidémiologistes de l’infection VIH, on est âgé à partirde 50 ans... parce que l’épidémie a d’abord affecté dessujets jeunes. Aux États-Unis le nombre cumulé de casde sida chez les Américains âgés d’au moins 50 ans aquintuplé dans la dernière décennie pour atteindre15 % de tous les cas de sida en 2000. En Europe, 12,6 %des sidéens étaient âgés d’au moins 50 ans et 14,5 %en 2002 [11]. En France, le nombre d’infections récen-tes en 2005 chez les sujets âgés d’au moins 50 ans était

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de 16,8 % [10]. Les données du CDC ont montré que lescas de sida chez les sujets âgés d’au moins 50 ansavaient augmenté 2 fois plus vite que chez les plusjeunes. Les patients âgés de plus de 60 ans représen-tent 3 % de la population adulte sida aux États-Unis.Contrairement à la population plus jeune, le mode decontamination est principalement hétérosexuel chezles sujets âgés, notamment pour les plus de 65 ans oùil atteint 84 % [12, 13]. Il s’agit aussi préférentiellementd’hommes [14].

Le profil épidémiologique des sujets âgés est aussidifférent de celui des plus jeunes. Ils sont dépistés à unstade plus tardif de l’infection [15]. Ainsi, par comparai-son avec des sujets de moins de 30 ans, les sujets entre50 et 60 ans ont 2,9 fois plus de risque d’accéder tardi-vement aux soins, et ce risque atteint 3,4 pour lessujets âgés d’au moins 60 ans [12]. Or une prise encharge tardive est associée à un surcroît de décès,particulièrement au cours des 6 premiers mois. Aumoment du diagnostic, près d’un patient sur 2 est déjàau stade C et le taux de CD4 est dans 50 % des casinférieur à 200/mm3 [13]. La fréquence des complica-tions est également différente par comparaison avecles sujets plus jeunes. Ainsi le risque d’encéphalopa-thie VIH est-il 2,8 fois plus élevé chez les patients âgés[12]. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expli-quer cette différence. On peut citer, par exemple, ledépistage moins souvent proposé en routine aux per-sonnes âgées que l’on estime à tort peu exposées, lafaible prise en compte du risque de l’infection danscette population peu habituée aux pratiques sexuellesprotégées alors que les divorces, les voyages, le niveaude vie, la diminution des contraintes familiales leuroffrent plus d’occasions de rencontre, la confusionentre les symptômes de l’infection VIH et d’autrespathologies fréquentes avec l’âge.

La population des sujets infectés vieillit aussi parceque ceux qui ont été infectés plus jeunes ont gagné uneespérance de vie de plusieurs années grâce aux multi-thérapies HAART, et sont soumis à une infection VIHchronique et à une exposition prolongée aux antirétro-viraux. Les conséquences sur le cerveau de l’une et del’autre ne sont pas connues. Dans la cohorte HawaiiAging with HIV, l’antériorité moyenne du premier testde dépistage parmi les sujets âgés d’au moins 50 ansétait de 11,8 ans et seulement de 7,2 ans pour les sujetsde moins de 40 ans. De même, la durée moyenne detraitement par inhibiteurs de la transcriptase inversechez les plus de 50 ans était de 5,1 ans par comparai-son à 2,6 ans chez les plus jeunes [16].

En l’absence d’essais thérapeutiques chez les sujetsâgés, actuellement systématiquement exclus, les résul-tats des combinaisons d’antirétroviraux sont le plussouvent extrapolés des études menées chez les sujetsplus jeunes. Cependant, quelques résultats montrentque la restauration immune est plus lente malgré uneréponse virologique très satisfaisante, probablementen raison d’une meilleure observance thérapeutique[17]. Les études concernant la restauration immunechez les plus âgés sont contrastées, moins bonne pourcertains [18] et identique pour d’autres [19, 13].

Ces données montrent donc une image contrastéede l’épidémie du VIH et la US senate special commiteeon aging prévoit que dans les années 2015 la préva-lence de l’infection sera prépondérante dans la popula-tion âgée.

Neuropathogenèse du VIH

Nous n’ébaucherons que les principales hypothè-ses émises à ce jour. Le SNC est la deuxième cible duVIH après le système immunitaire et son invasion par leVIH est un événement précoce qui se produit lors de lavirémie primaire induisant la séroconversion. Dans lemodèle simien, le SIV peut être isolé du LCR dans la 1re

et la 2e semaine suivant l’infection et des lésions céré-brales minimes sont observées dès cette période.L’ARN du virus peut être détecté par hybridation in situdans les infiltrats périvasculaires dès le 7e jour post-inoculation. Une observation de contamination iatro-gène chez l’homme a montré que le VIH était aussiprésent dans le cerveau 15 jours après la contamina-tion et 1 jour après la détection du VIH dans le sangpériphérique, malgré un traitement antirétroviral pré-coce [20]. Une élévation parallèle au pic de virémie SIVdu rapport choline/créatine dans les lobes frontaux enspectroscopie par résonance magnétique confirmein vivo que les anomalies métaboliques sont détecta-bles dès la 2e semaine suivant l’infection [21]. Une foisla réponse immune amorcée, ce rapport choline/créatine diminue pour atteindre même une valeur infé-rieure à celle qui précède l’infection [21]. La diversitégénétique des variants cérébraux est toujours moinsimportante que celle des variants du compartimentsanguin et est même relativement restreinte au niveaude la boucle V3 [22]. La sélection virale dans les com-partiments systémique et cérébral aboutit à une com-partimentalisation du SNC, produisant des variantsgénétiquement assez homogènes, dont le génotype estcompatible avec un phénotype monocytotropique et debas niveau de réplication conférant à ces variants unecapacité d’adaptation particulière au SNC.

Complexe démentiel et VIH

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Plusieurs hypothèses d’entrée du virus au sein duSNC sont reconnues : 1) via une cellule (monocyte/macrophage et lymphocyte) infectée traversant la bar-rière hémato-encéphalique (BHE) (théorie du cheval deTroie) ; 2) passage du virus libre à travers ou entre lescellules endothéliales de la BHE ; 3) infection du plexuschoroïde qui va générer des concentrations virales éle-vées au sein du LCR ; 4) ou une rupture de la BHE [23].Les principaux sites de réplication du VIH dans le cer-veau sont les cellules exprimant le récepteur CD4 etaussi des récepteurs aux chimiokines : les monocytes/macrophages et les cellules microgliales. D’autres cel-lules du parenchyme cérébral pourraient contenir duvirus. L’infection des astrocytes est en général abortiveet celle des neurones controversée. Plusieurs observa-tions montrent que le SNC est un réservoir pour le VIH[24, 25]. Les antirétroviraux, qui ont démontré leur effi-cacité sur la réplication du VIH in vivo, n’ont pas tousune bonne pénétration dans le tissu cérébral et lesétudes cinétiques ont montré que les cellules infectéespar le VIH dont le renouvellement n’est pas rapide oudont l’infection est restrictive sont moins sensibles àces molécules et pourraient ainsi servir de sanctuairepour le virus [23].

Les mécanismes des atteintes neurologiques liéesau VIH sont multiples, pour certains encore spéculatifs,ne s’excluent pas mutuellement et, au contraire, pour-raient se réunir dans une cascade d’événements délé-tères. Les hypothèses envisagées sont la neurotoxicitéde certaines protéines d’expression virale (gp120 oules protéines Tat, Nef ou Vpr), la production de neuro-toxines, de médiateurs de l’inflammation, de cytokinespro-inflammatoires, de radicaux libres par les monocy-tes infectés et les astrocytes, la neurovirulence de cer-tains variants du VIH, l’activation des récepteurs neuro-naux glutamatergiques NMDA (plus particulièrementles récepteurs extra-synaptiques) et l’apoptose neuro-nale [26]. L’altération de la barrière hémato-encéphalique par les cytokines circulantes est égale-ment possible [23]. La possible convergence de cesfacteurs vers une voie commune, comme un choc oxy-datif responsable du dysfonctionnement neuronal, estaussi proposée [23]. Si l’infection virale du cerveau estl’élément initial nécessaire pour engendrer des lésionsneuronales, elle ne serait pas suffisante pour induireune expression clinique qui dépendrait davantage de laréponse inflammatoire que du virus lui-même. Parexemple, les complications neurologiques du sida sur-viendraient quand le contrôle de l’infection par les lym-phocytes CD8 serait mis en défaut par l’immunodé-pression périphérique détruisant la fonction des CD8

et/ou par l’évolution de variants neuropathogénétique-ment plus agressifs [22]. Enfin, des cofacteurs environ-nementaux pourraient aussi renforcer la toxicité de cesdifférents agents. In vitro, l’apoptose induite par la pro-téine Vpr est 100 fois plus importante sur les culturescellulaires en présence de concentrations comparablesà une consommation normale d’alcool. La cocaïne et leVIH auraient aussi une action synergique sur la per-méabilité de la barrière hémato-encéphalique [23]. Cer-taines drogues (opiacés, diazépam et hypnotiques, can-nabis, amphétamines, alcool, nicotine, etc.) dont la listen’est pas exhaustive, et le plus souvent consomméesconjointement, peuvent promouvoir une activationmicrogliale en l’absence même d’infection par le VIH[27, 28].

Le complexe moteur et démentieldu sida

Critères diagnostiques

Une réunion de consensus de l’American academyof neurology (AAN) en 1991 a défini 2 grandes catégo-ries de troubles cognitifs associés au VIH [29] : uneforme sévère regroupant l’encéphalopathie et la myé-lopathie VIH désignées désormais sous le terme géné-ral de « complexe cognitif et moteur associé au VIH »,et une forme légère « le trouble cognitivo-moteurmineur du VIH » dont les critères ont été secondaire-ment affinés en 1996 [30]. Cette classification offre unemeilleure définition opérationnelle des critères de dia-gnostic de détérioration cognitive que la descriptionclinique princeps de Navia [2]. La classification del’AAN a le grand avantage d’introduire des critères deprobabilité diagnostique en fonction de données défi-nies, cliniques, biologiques et radiologiques (diagnos-tic probable ou seulement possible). Sa conception serapproche des critères du NINCDS-ADRDA de maladied’Alzheimer par exemple. Les tableaux 1 et 2 résumentles critères de cette classification.

Les liens existant entre ces deux formes, sévère etlégère, sont mal connus. En particulier, on ne sait pas sielles correspondent à la même entité, ni si les formesmineures évoluent vers une forme sévère. Cettenomenclature a surtout pour but de standardiser etuniformiser le diagnostic clinique.

Une autre classification individualisant la démencedu sida et les troubles cognitifs modérés liés au sida aégalement été proposée par l’American psychiatricassociation dans le DSM-IV [31].

Dans l’ensemble, un diagnostic de démence asso-ciée au VIH requiert un trouble acquis dans au moins

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2 domaines cognitifs associé à un trouble moteur ou ducontrôle motivationnel et/ou émotionnel. Les troublescognitifs mineurs reposent sur la présence d’au moins2 symptômes cognitifs et/ou comportementaux et ladécouverte objective d’un trouble moteur ou cognitifacquis. Pour ces 2 entités, les difficultés cognitives doi-

vent retentir sur les activités quotidiennes et/ou profes-sionnelles. Dans le complexe démentiel associé au VIH,l’altération des capacités de travail, professionnelles etprivées, est franche alors que dans le trouble cognitivo-moteur mineur, seules les activités les plus exigeantessont affectées. Ce critère est évalué par des échelles de

Tableau 1. Critères diagnostiques du complexe démentielassocié au VIH [29].

Table 1. Diagnostic criteria for the AIDS dementia complex[29].

Diagnostic probable : le patient doit présenter chacun despoints suivants (1, 2, 3, 4)

1. Anomalies acquises, depuis au moins 1 mois, d’au moinsdeux facultés cognitives parmi les suivantes, retentissant sur lesactivités quotidiennes et ne relevant pas d’une pathologiegénérale sévère :

- Attention/concentration- Raisonnement/abstraction- Rapidité de traitement de l’information- Mémoire/apprentissage- Domaine visuo-spatial

2. Au moins un trouble parmi les deux suivants :2a : Troubles moteurs

Á l’examen clinique : lenteur des mouvements alternatifsrapides, troubles de la marche, incoordination motrice,hyperréflectivité ostéotendineuse, hypertonie, déficit moteur...Á l’évaluation neuropsychologique : lenteur d’exécution,trouble de la dextérité manuelle et perceptivomotrice...

2b : Déclin motivationnel ou du contrôle émotionnel oumodification des conduites socialesModification de la personnalité et apathie, aboulie, irritabilité,labilité émotionnelle, conduites sociales inappropriées,désinhibition...

3. Absence d’obtusion de la conscience pendant unepériode suffisante pour affirmer l’existence du critère 1.

4. Exclusion d’une autre étiologie (infection opportunisteactive du SNC, néoplasie, troubles psychiatriques,consommation d’alcool ou d’autres toxiques, sevrage, etc.) parun interrogatoire précis, un examen clinique et psychiatrique,des explorations biologiques et radiologiques appropriées (IRMcérébrale et PL). Si une autre cause potentielle est présente(dépression sévère par exemple), elle n’est pas la cause dessymptômes et signes cognitifs, moteurs et comportementaux.

Diagnostic possible : le patient doit présenter un des pointssuivants (1 ou 2)

1. Autre étiologie potentielle (les patients doivent avoirchacun des points suivants : 1a et 1b)

1a. comme probable 1, 2 et 31b. une autre étiologie est potentiellement présente mais

la cause des anomalies cognitives (critère 1) est incertaine.

2. Évaluation clinique incomplète (les patients doivent avoirchacun des points suivants : 2a et 2b)

2a. comme probable 1, 2 et 32b. l’étiologie ne peut être déterminée (les examens

radiologiques ou de laboratoire n’ont pas tous été réalisés)

Tableau 2. Critères diagnostiques d’un trouble cognitivo-moteur mineur du VIH [29].

Table 2. Diagnostic criteria for the AIDS mild cognitivo-motordisorder [29].

Déficit probable : le patient doit présenter chacun des pointssuivants (1, 2, 3, 4)

1. Anomalies cognitives, motrices ou comportementalesrévélées par chacun des points suivants :

a. Au moins deux des symptômes cognitifs, moteurs oucomportementaux acquis présents depuis au moins un moiset vérifiés par l’histoire du patient

a1. Troubles de l’attention ou de la concentrationa2. Ralentissement cognitifa3. Troubles de la mémoirea4. Ralentissement moteura5. Troubles de la coordinationa6. Changement de personnalité, irritabilité ou labilité

émotionnelle

b. Anomalies cognitives/motrices acquises vérifiéespar un examen clinique neurologique ou des tests neuro-psychologiques.

2. Troubles issus d’anomalies cognitives/motrices/compor-tementales (voir 1) causant un empêchement modéré dans lesactivités quotidiennes (voir plus haut)

3. Le patient ne remplit pas les critères de complexedémentiel associé au VIH-1 ou de myélopathie associée auVIH-1.

4. Pas d’évidence d’une autre étiologie, incluant uneaffection opportuniste active du SNC, d’une tumeur ni d’unemaladie systémique sévère, déterminées par une histoire, unexamen physique et des investigations radiologiques et delaboratoire appropriés. Les troubles ne doivent pas être nonplus uniquement attribuables aux effets de l’alcool, d’unetoxicomanie, d’un état de manque aigu ou chronique, d’untrouble de l’adaptation ou d’autres troubles psychiatriques.

Déficit possible : le patient doit présenter un des points suivants(1 ou 2)

1. Une autre étiologie est potentiellement présente (lespatients doivent avoir chacun des points suivants : 1a et 1b)

1a. comme probable 1, 2 et 31b. une autre étiologie est potentiellement présente et la

cause des anomalies cognitives/motrices/comportementales estincertaine.

2. Une évaluation clinique incomplète (les patients doiventavoir chacun des points suivants : 2a et 2b)

2a. Comme ci-dessus (voir probable 1, 2 et 3)2b. L’étiologie ne peut être déterminée (les examens

radiologiques ou de laboratoire n’ont pas été réalisés)

Complexe démentiel et VIH

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vie quotidienne et doit être objectivement vérifié parl’interrogatoire d’un informant fiable.

Ces critères consensuels sont malheureusementpeu utilisés et le terme de démence du sida encorelargement employé dans les publications au détrimentdu complexe cognitif et moteur associé au VIH. Lesappellations anciennes et nouvelles des formes sévè-res et légères des troubles cognitivo-moteurs associésau VIH, encore employées, sont présentées dans letableau 3.

Épidémiologie

Avant l’ère des associations thérapeutiques effica-ces, l’incidence annuelle de la démence était de 7 %quand le nombre de CD4 était inférieur à 200/mm3 etaffectait 20 % des patients au stade sida. La fréquencedes troubles cognitifs atteignait même 30 % despatients s’ils étaient systématiquement recherchés[32]. Trois ans après l’introduction des inhibiteurs deprotéase, l’incidence de la démence du sida avait dimi-nué de 50 % par comparaison aux débuts des années1990 [33]. L’impact de ces multithérapies sur ladémence est aujourd’hui controversé. Des publicationsconcordantes ont ainsi montré une stabilité, voire uneaugmentation, de la démence du sida ainsi que destroubles cognitifs mineurs [32]. La démence du sida,qui ne représentait que 3 à 4 % des premières manifes-tations du sida avant 1995, augmenta à 6,5 % à l’èredes multithérapies dans une étude australienne [34].Enfin, le diagnostic de démence du sida récente étaitporté chez 92 % des patients dans les 12 mois précé-dant leur décès dans une cohorte d’hommes afro-américains âgés d’au moins 35 ans traités par trithéra-pie HAART [35]. Les séries post mortem [6, 36] nemontrent pas davantage de diminution de la fréquencedes atteintes cérébrales liées au VIH et la prévalence del’encéphalopathie VIH atteint même 37,7 % dans l’uned’entre elles [37]. Si l’incidence semble diminuer, l’aug-mentation de la prévalence de la démence du sidapourrait être liée à l’augmentation de la survie des

patients et à l’efficacité insuffisante des antirétrovirauxsur les effets neurotoxiques du virus [8]. Avant l’ère desmultithérapies, les facteurs de risque de démence dusida incluaient une charge virale plasmatique VIH éle-vée avant traitement, l’âge avancé du patient, le faiblenombre de CD4, une charge virale plasmatique élevée,une anémie et un syndrome dépressif [32]. Il n’est pasdémontré que ces facteurs de risque soient toujours lesmêmes à l’ère des trithérapies, en dehors de la chargevirale plasmatique, du nombre de CD4, et plus particu-lièrement celui du nadir (c’est-à-dire le chiffre le plusbas) et de l’âge [16]. Une charge virale plasmatiquesupérieure à 30 000 copies/mL augmente le risque dedémence d’un facteur 8,5 par rapport aux patients dontla charge virale est inférieure à 3 000 copies/mL et unnombre de CD4 inférieur à 200/mm3 augmente ce ris-que de 3,5 par rapport à un nombre de CD4 supérieur à500/mm3 [38]. D’autres facteurs de risque émergent. Laco-infection par le virus de l’hépatite C majore les trou-bles cognitifs. Une atteinte des fonctions exécutives etune démence du sida étaient ainsi présentes chez 46 %des patients co-infectés contre 10 % chez les patientsuniquement infectés par le VIH [39]. La fréquence desco-infection VHC-VIH est toutefois moins importantechez les sujets âgés que chez les plus jeunes [12]. Lesdernières études publiées confirment que les patientsâgés de plus de 50 ans présentent davantage de trou-bles cognitifs que les sujets infectés plus jeunes et ontun risque plus important de développer des formessévères d’encéphalopathie VIH [40, 41]. L’anciennetéde l’infection ne semble toutefois pas en cause [42].

Présentation clinique

Les premiers symptômes sont essentiellement destroubles de l’attention et de la concentration associés àdes troubles mnésiques dont les patients sont plus oumoins conscients. Ces symptômes sont d’autant plusprécoces que le niveau culturel des patients est faible,en référence à l’hypothèse de la réserve cérébraleappliquée aussi à la maladie d’Alzheimer. Un ralentis-

Tableau 3. Nomenclatures des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH.

Table 3. Classification of HIV-associated cognitivomotor disorder before and after 1990.

Nouvelle nomenclature(> 1990)

Complexe cognitivo-moteur associé au VIH

Ancienne nomenclature(< 1990)

Complexe démentiel du sida

Manifestations sévères 1) Complexe démentiel associé au VIH2) Myélopathie associée au VIH

1) Encéphalite subaiguë, encéphalopathie VIH,démence liée au sida

2) Myélopathie VIHManifestations légères Troubles cognitivo-moteurs associés au VIH 1) Désordres neurocognitifs associés au VIH

2) Anomalies neurocomportementales associées au VIH

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sement psychomoteur s’installe parallèlement, sou-vent plus évident pour l’entourage que pour le patientlui-même. Il s’agit du sceau clinique de cette démencequi la caractérise comme sous-corticale. Parfois, unétat maniaque peut inaugurer une encéphalopathieVIH. À ce stade précoce, la sensibilité, la spécificité et lavaleur prédictive positive d’une évaluation neuropsy-chologique détaillée pour détecter une encéphalopa-thie VIH avérée ont été évaluées respectivement à67 %, 92 % et 95 % [43].

Après quelques semaines ou mois, surviennent uneapathie, une indifférence affective, une perte de moti-vation avec désintérêt global et des difficultés ambula-toires qui caractérisent la phase d’état. À la phase évo-luée, le syndrome démentiel est sévère confinant lepatient au mutisme, avec incontinence fécale et uri-naire et paraplégie en rapport avec une myélopathiesouvent associée à ce stade. Il n’y a pas de troubles dela conscience jusqu’à un stade évolué de la démence[32]. Durant toute cette évolution, il n’existe ni fièvre nisigne de localisation.

Si l’on respecte les critères de l’AAN, les autrescauses de syndrome démentiel doivent avoir été écar-tées pour retenir le diagnostic de complexe démentieldu sida. Une revue générale des complications neuro-logiques liées à l’infection générale donne les principa-les causes à rechercher dans ce contexte [1]. De même,la démarche diagnostique pour les autres étiologies nedoit pas être différente du fait de l’infection par le VIH(par exemple la recherche d’une carence métaboliqueou vitaminique, fréquente aussi chez ces patients).

La classification clinique de Price et al. [44] permetde facilement classer en 5 stades les patients selon lasévérité clinique de leur tableau démentiel et de quan-tifier cliniquement la réponse au traitement.

Examens complémentaires

L’évaluation neuropsychologique « idéale » varieselon les auteurs (la liste est longue), mais elle n’existepas. Elle doit être adaptée à chaque cas particulier,selon le niveau culturel, la fatigabilité et rechercher toutaussi bien une atteinte corticale que sous-cortico-frontale en raison des modifications induites par lestraitements (cf infra) [45]. En effet, aujourd’hui, la clas-sique atteinte sous-corticale pourrait être modifiée parles nouveaux traitements antirétroviraux avec uneatteinte mixte sous-corticale et hippocampique.

La ponction lombaire ne montre habituellement pasd’anomalies du liquide céphalorachidien (LCR) et n’ad’intérêt que pour éliminer d’autres causes d’encéphali-tes. Il est toutefois fréquent de trouver chez des sujetsséropositifs, même neuro-asymptomatiques, une

méningite lymphocytaire chronique isolée sans aucuncaractère péjoratif. Depuis l’introduction des multithéra-pies HAART, la charge virale VIH dans le LCR, qui appa-raissait comme un des marqueurs les plus sensibles dela sévérité de la démence du sida, a beaucoup moinsd’intérêt diagnostique ou pronostique [8, 16]. Aucunexamen biologique du LCR ne permet, actuellement,de faire le diagnostic de complexe démentiel du sida.

Les examens électrophysiologiques (EEG, poten-tiels évoqués tardifs) ne montrent pas davantaged’anomalies spécifiques.

Le scanner cérébral n’a plus d’indication aujourd’hui,en dehors de l’urgence, dans la prise en charge despatients infectés par le VIH qui doivent bénéficier d’uneIRM. Initialement normal alors que les tests neuropsy-chologiques sont déjà très perturbés, il met secondaire-ment en évidence une atrophie cortico-sous-corticaled’aggravation progressive, généralement associée à unehypodensité diffuse et symétrique de la substance blan-che cérébrale (leuco-encéphalopathie). L’IRM cérébrale,normale au début, détecte, avant le scanner, des anoma-lies diffuses de la substance blanche (hypersignaux surles séquences pondérées en T2 ou FLAIR mais aucuneanomalie sur les séquences pondérées en T1 à la diffé-rence de la leuco-encéphalite multifocale progressive(LEMP) où l’on note des hyposignaux francs) (figure 1).

Figure 1. IRM. Coupe axiale. Hypersignaux périventriculaires enséquence FLAIR d’une forme débutante d’encéphalopathie VIH.

Figure 1. Brain MRI with fluid-attenuated inversion recoveryshowing symmetrical high-intensity signal in the periventricularwhite matter in a case of mild AIDS dementia complex.

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De plus, le caractère diffus, bilatéral et symétrique, enverre dépoli, à limites externes floues des lésions de lasubstance blanche observées à la phase d’état del’encéphalopathie VIH (figure 2) s’oppose aux lésionsfocales et asymétriques de la LEMP. Enfin, il n’existeaucune prise de contraste avec le gadolinium.Secondairement, il existe une atrophie cortico-sous-corticale dont le diagnostic est facile si elle est évolu-tive (figure 3). L’atteinte du splénium du corps calleuxet des piliers postérieurs du trigone serait évocatrice dudiagnostic. Les séquences en diffusion mettant en évi-dence une hyperperfusion des noyaux gris centrauxpourraient être évocatrices dans les formes mineures[46]. Les nouvelles techniques d’IRM fonctionnelle(BOLD-MRI) apparaissent prometteuses, mais nécessi-tent encore d’être validées [47]. Aujourd’hui, la spec-troscopie de résonance magnétique cérébrale (figure 4)apporte des éléments d’orientation diagnostiquedevant une leuco-encéphalopathie chez un sujet infectépar le VIH. En cas d’encéphalopathie VIH elle peut mon-trer des arguments en faveur de ce diagnostic en affir-mant la souffrance neuronale (diminution du N-acétyl-aspartate), l’activation gliale (élévation du rapport myo-inositol/créatine) et des lésions inflammatoires et/ou dela myéline (augmentation de la choline).

Figure 2. IRM. Coupe axiale. Hypersignaux périventriculaires enséquence FLAIR d’une forme modérée d’encéphalopathie VIH.

Figure 3. Brain MRI with fluid-attenuated inversion recoveryshowing asymmetrical high-intensity signal in the periventricularwhite matter in a case of moderate AIDS dementia complex.

A

B

Figure 3. IRM. Coupe axiale. Séquence T1. A : atrophie frontale ;B : atrophie postérieure dans le cas de 2 encéphalopathies VIHsévères.

Figure 3. Brain MRI T1-weighted images showing. A: frontalatrophy; B: posterior atrophy in 2 cases of severe AIDS dementiacomplex.

A. Moulignier

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Modification de l’histoire naturelle

par les multithérapies HAART

L’introduction des associations d’antirétroviraux amodifié l’histoire naturelle et le profil de la démence dusida [16, 48]. Cette démence, qui survenait au débutdes années 1990 principalement quand le nombre deCD4 était inférieur à 200/mm3, apparaît aujourd’huiplus souvent pour un nombre de CD4 supérieur à200/mm3 [8, 32]. La survie moyenne de 6 mois est pas-sée à 44 mois après l’introduction des traitements detype HAART [49]. L’augmentation de la prévalencesemble surtout être le fait des formes légères. Dans lacohorte du John Hopkins, le pourcentage de formesmodérées à sévères est passé de 6,6 % en 1989 à 1 %

en 2000 [48]. Les anomalies neuropsychologiquesdeviennent également plus de type cortical avec uneaugmentation de la fréquence des troubles de lamémoire verbale [8, 16, 50]. Elles sont aussi fluctuanteset peut-être le reflet de mécanismes mal élucidés asso-ciant à des degrés variés fluctuations des processusinflammatoires intracérébraux, contrôle de la réplica-tion virale, observance thérapeutique, toxicité desassociations thérapeutiques [8]. L’hypermétabolismedes ganglions de la base objectivé par la tomographieà positons et caractéristique de la démence du sidaavant l’ère des trithérapies n’apparaît plus aussi spéci-fique et, aujourd’hui, les anomalies du lobe temporalmédial se révèlent prépondérantes [8]. L’atteinte hip-

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Figure 4. Spectroscopie IRM. A : écho court (TE = 35) : augmentation du myo-inositol ; B : écho long (TE = 135) : diminution du N-acétylaspartate et augmentation modérée de la choline. Absence de lactates.

Figure 4. MRI spectroscopy: spectroscopy spectra showing an elevation of myo-inositol (A: time to echo 35 ms) and a reduction ofN-acetyl aspartate with a moderate elevation of choline (B: time to echo 135 ms). No lactate.

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pocampique est aussi confirmée par les données postmortem [51]. L’injection intraventriculaire de la pro-téine Tat chez la souris diminue l’apprentissage spatialpar inhibition de la potentialisation à long terme, méca-nisme fondamental pour les acquisitions mnésiques auniveau hippocampique [51]. Ces modifications risquentde rendre plus difficile l’individualisation des troublescognitifs liés au VIH des autres causes comme le mildcognitive impairment (MCI) ou la maladie d’Alzheimerdébutante par exemple, notamment dans les formesmineures où les troubles de la mémorisation peuventêtre prédominants.

L’expérience clinique a montré, surtout après unemeilleure utilisation des antirétroviraux et des associa-tions synergiques, le caractère réversible de certainstroubles cognitifs à condition qu’ils soient traités préco-cement. La spectroscopie IRM confirmait objective-ment le caractère potentiellement curable de cettedémence. Cependant, il n’était pas rare de voir lespatients s’aggraver inexorablement. Depuis quelquesannées, le profil évolutif du complexe démentiel dusida est beaucoup plus fluctuant, parfois même dérou-tant en raison de périodes d’aggravation et d’améliora-tion, pas toujours bien expliquées. Sur la base de sonexpérience, McArthur [48] propose aujourd’hui d’indi-vidualiser 3 sous-types de démence associée au sida :une démence subaiguë progressive survenant chez despatients non traités et présentant un tableau cliniquesévère d’aggravation progressive, similaire au syn-drome démentiel précédant l’ère des multithérapiesHAART ; une démence chronique active survenant chezdes patients traités par trithérapies HAART mais soitpeu compliants au traitement, soit infectés par un virusayant développé des résistances aux antirétroviraux etdont le risque d’aggravation neurologique est élevé ;une démence chronique inactive observée chez despatients traités et observants dont l’infection estcontrôlée et qui connaissent une stabilité clinique voireune amélioration.

Enfin, le syndrome de restauration immune ou dereconstitution immunitaire est une nouvelle entité clini-que et anatomopathologique, paradoxale, qui compli-que la prise en charge du VIH [52]. L’acronyme anglo-saxon IRIS (immune reconstitution inflammatorysyndrome) est entré dans le langage courant au mêmetype que HAART. Ce syndrome est lié à l’instaurationdes traitements antirétroviraux et résulte d’uneréponse inflammatoire exagérée responsable d’uneaggravation de l’état des patients après l’initiation dutraitement [53]. Sa physiopathologie est encore sujetteà débat. Des facteurs de risque ont été identifiés

comme la sévérité de l’immunodépression, l’initiationd’un premier traitement antirétroviral, une infectionopportuniste concomitante. Des facteurs génétiquesliés à l’hôte sont probables. Si l’âge ne semble pas unfacteur de risque indépendant, on rappelle que lessujets âgés sont souvent diagnostiqués au stade C sansantécédent de traitement spécifique [12]. D’aborddécrit devant l’aggravation ou la révélation d’infectionsopportunistes, ce syndrome de reconstitution immuni-taire peut affecter les complications neurologiques spé-cifiques du VIH [53]. C’est aujourd’hui une complicationneurologique reconnue dont la morbi-mortalité est éle-vée [52, 53]. Des tableaux démentiels d’évolution aiguë[54], subaiguë [55] ou plus chronique [56] ont étédécrits en rapport avec un IRIS. Le traitement n’est pasunanimement codifié, mais repose sur les corticoïdeset, en général, le maintien des antirétroviraux.

Age, comorbidités et toxicité des antirétroviraux

Au début de la pandémie VIH, le facteur âge n’inter-venait pas car les patients infectés étaient jeunes etl’espérance de vie nettement raccourcie. Aujourd’hui,certains avancent que l’espérance de vie pourraits’approcher des séronégatifs si l’infection est contrôléepar les traitements.

Les modifications du système immunitaire avecl’âge ou immuno-sénescence pourraient avoir un effetpéjoratif sur le pronostic de l’infection VIH chez lessujets âgés. Ces modifications liées à l’âge incluent ladiminution de la capacité à répondre à un nouveaupathogène et une réduction de la prolifération des CD4[16]. L’impact global de ces modifications peut être enpartie atténué par une augmentation de l’observancethérapeutique, bien meilleure chez les sujets âgés [12].

L’allongement de l’espérance de vie liée à la priseau long cours d’antirétroviraux pose la question del’influence d’une infection virale chronique sur lesmécanismes du vieillissement cérébral normal. Lesprocessus inflammatoires, responsables d’une activa-tion microgliale, sont incriminés dans la physio-pathogénie de maladies neurodégénératives comme lamaladie d’Alzheimer. De fait, des marqueurs associés àces maladies sont rapportés chez les patients infectéspar le VIH. Dans les études pré-HAART, l’augmentationdes inclusions marquées par l’ubiquitine dans la sub-stance blanche témoignaient d’un vieillissement accé-léré du cerveau chez les sidéens [57]. Esiri et al. [58] ontmontré l’apparition précoce de plaques séniles chezdes sidéens. Green et al. [59] ont récemment suggéréqu’un traitement au long cours en association avec levieillissement pouvait contribuer à une augmentationglobale des dépôts amyloïdes. Ces derniers résultats

A. Moulignier

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n’ont toutefois pas été confirmés [60]. Mais une aug-mentation de la concentration de protéine Tau phos-phorylée dans l’hippocampe a été observée chez lespatients infectés par comparaison à des témoins demême âge et, plus particulièrement, chez les patientstraités par multithérapies HAART depuis au moins18 mois [60], indépendamment de la consommation dedrogues, de l’ancienneté de la contamination par leVIH, de la présence de protéines virales ou d’uneencéphalite VIH. L’absence de corrélation entre la pré-sence de protéine Tau et celle de troubles cognitifstémoigne du caractère infraclinique de ces modifica-tions. La néprosyline, responsable de la dégradation del’amyloïde dans l’espace extracellulaire, est inhibée parla protéine Tat [61]. L’APOE-epsilon-4 est corrélé aussià la démence du sida avec un effet âge-dépendant [62].Ces résultats confortent l’importance des processusinflammatoires intra-cérébraux mais soulignent aussiun vieillissement cérébral accéléré, particulièrementchez les sujets traités par HAART. Des facteurs de sus-ceptibilité génétique dépendant de l’hôte sont égale-ment en jeu. Ces résultats sont concordants avec lanotion que les troubles neuropsychologiques chez lespatients sous HAART évoluent d’une forme sous-corticale à une forme néocorticale [8, 50].

Certains antirétroviraux ont des effets secondairesreconnus comme facteurs de risque potentiel dedémence. Le syndrome lipodystrophique, surtoutdécrit avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse etles inhibiteurs de protéase, s’accompagne de perturba-tions importantes du bilan lipidique et semble plusfréquent avec l’âge. Le syndrome métabolique estaujourd’hui reconnu comme un facteur de risque vas-culaire impliqué dans l’apparition de troubles cognitifsd’origine dégénérative. Ainsi, des études récentes ontmontré une association entre le diabète [63], la résis-tance à l’insuline [64] et la démence du sida. L’athéro-sclérose précoce semble bien un effet secondaire desmultithérapies HAART [65]. Plusieurs faits concordantssemblent confirmer l’existence d’une atteinte des petitsvaisseaux chez les patients VIH qui n’ont pas de fac-teurs de risque vasculaire par ailleurs. Ces anomaliesvasculaires sont identiques à l’artériolosclérose obser-vée chez les sujets âgés, les hypertendus et les diabéti-ques [66]. Malgré l’absence de démonstration formelled’un lien de causalité, le contrôle strict des facteurs derisque vasculaire est recommandé chez les sujets âgésinfectés par le VIH.

Aujourd’hui, le développement concomitant demaladies dégénératives chez des patients infectés parle VIH avançant en âge n’est plus un scénario fictif. La

principale difficulté sera de reconnaître une encéphalo-pathie VIH prenant le masque d’une maladie d’Alzhei-mer d’une authentique maladie d’Alzheimer.

Le cas très particulier des encéphalites à CD8 :

une entité encore difficile à classer

Nous souhaitons évoquer une nouvelle complica-tion neurologique décrite depuis moins de 3 ans, dontnous avons personnellement examiné une dizaine depatients présentant un tableau clinique, radiologique etanatomopathologique similaire, survenant soit dans lecadre d’une restauration immune, soit après un arrêtdes traitements antirétroviraux, soit aussi à l’occasiond’une infection intercurrente, alors que le bilan immu-novirologique était pourtant satisfaisant [53, 56]. Ils’agit d’un tableau neurologique d’aggravation rapidepouvant se présenter sous la forme d’un syndromedémentiel subaigu, avec un grand ralentissement psy-chomoteur et une apathie, des troubles du comporte-ment, parfois associé à des signes neurologiquesfocaux (épilepsie, aphasie, hémiparésie). Des troublesde la vigilance pouvant aller jusqu’au coma avec néces-sité d’une réanimation lourde sont observés. Lessignes radiologiques sont très stéréotypés et originauxassociant toujours une leucoencéphalopathie diffuseou multifocale avec surtout une prise de contraste péri-vasculaire très particulière et, chez certains, des imagesde vascularite sur l’angio-IRM ou l’artériographiequand elle est faite. En dehors des cas de restaurationimmune, au moment de l’installation des premierssymptômes neurologiques, on note une élévation de lacharge virale plasmatique VIH et une chute des CD4 leplus souvent transitoires. La charge virale VIH dans leLCR est en général élevée. Une hyperlymphocytoseCD8 périphérique est rare mais quelques patients ontune pléiocytose dans le LCR constituée de CD8 enmajorité et polyclonale. L’examen histologique montredes lésions encéphalitiques : œdème, activation astro-cytaire et microgliale et expression variable de la pro-téine p24 du VIH, parfois associées à des lésionsdémyélinisantes avec atteinte axonale variable et uneinfiltration lymphocytaire à large prédominance (par-fois exclusivement) CD8+, périvasculaire et diffuseintraparenchymateuse.

Traitement

L’objectif thérapeutique est de négativer la réplica-tion virale dans le sang et le SNC. Cependant, si l’infec-tion virale du cerveau est nécessaire, elle n’est passuffisante pour induire l’expression clinique de trou-bles cognitifs. La réponse inflammatoire comme nous

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l’avons vu est déterminante. Les données virologiquesont montré qu’il existe une réplication virale faible,mais continue, dans les monocytes et la microglie acti-vée, et une intégration du génome viral dans des cellu-les réservoirs, les lymphocytes CD4 mémoire en péri-phérie et peut-être les astrocytes dans le cerveau [67].Le compartiment cérébral qui est constitué de viruspassant constamment du sang vers le parenchymecérébral tout au long de l’infection varie parallèlementà la virémie et est donc plus accessible au traitementantirétroviral. Le deuxième compartiment cérébral est,lui, dépendant d’une réplication virale à bas bruit maisconstante dans les cellules résidentes comme la micro-glie activée et est donc moins touché par les trithéra-pies HAART [67]. C’est pourquoi on peut observer despatients qui développent une démence sous HAARTavec un bon contrôle viral dans le sang et le LCR,situation clinique malheureusement qui n’est pasexceptionnelle, même si elle reste rare et mal connue[16]. De même, les troubles cognitifs s’aggravent par-fois malgré un succès immunovirologique, aussi bienchez l’enfant que chez l’adulte [6, 68, 69]. La quantifica-tion de l’ADN proviral du VIH pourrait être un marqueur

intéressant, mais qui doit être encore validé [70].L’enjeu des prochaines années sera aussi de modulerla réponse immune spécifique pour qu’elle puisse par-ticiper à l’éradication de ces cellules réservoirs.

En pratique, il est souhaitable de choisir des antiré-troviraux qui passent bien la barrière hémato-encéphalique [7, 71, 72]. La théorie se heurte néan-moins au génotype viral, aux intolérances etinteractions médicamenteuses, à la complexité desassociations proposées, etc. L’adhérence au traitementpeut être aussi obérée par les troubles cognitifs [73],seul facteur prédictif reconnu d’une mauvaise obser-vance chez les sujets âgés [74]. La démence du sida estaussi un facteur prédictif de décès prématuré, très pro-bablement parce que les troubles cognitifs sont incom-patibles avec le respect de la complexification desassociations d’antirétroviraux de type HAART [75]. Cer-tains auteurs proposent, dans cette situation, de privilé-gier la simplicité des prises, ce qui revient en pratique àrésoudre la quadrature du cercle [32, 73]. Dans certainscas, il est utile d’obtenir le génotype du VIH dans le LCRqui peut avoir un profil de résistance différent de lasouche plasmatique. Les molécules qui pénètrent rela-tivement bien dans le parenchyme cérébral sont théori-quement la zidovudine, la stavudine, la lamivudine,l’abacavir, la névirapine, l’éfavirenz et l’indinavir [32].Cependant, un passage faible ne présage pas obligatoi-rement d’une inefficacité thérapeutique. Si une étude amontré que plus le nombre d’antirétroviraux pénètrentdans le LCR, meilleur est l’impact sur la réduction de lacharge virale dans le LCR, indépendamment même desmultithérapies HAART [76], pour d’autres, au contraire,les multithérapies HAART améliorent le ralentissementpsychomoteur, marqueur sensible de la démence duVIH, indépendamment du degré de pénétration dans leLCR des molécules utilisées [77]. Les stades précocessont réversibles sous traitement antirétroviral [32, 47].De nombreux essais thérapeutiques visant à montrerl’intérêt d’anti-oxydants, d’inhibiteurs calciques, d’anti-NMDA, voire du valproate de sodium, n’ont pas étéconvaincants pour le moment ou sont en cours d’éva-luation. Les espoirs nés après les premiers résultatsd’un essai avec la sélégiline ont été déçus [16]. L’effetpotentiellement anti-inflammatoire de la minocyclineest en cours d’évaluation [16]. Avec un profil plus corti-cal que sous-cortical, les traitements spécifiques desdémences dégénératives, comme les anticholinestéra-siques et la mémantine, pourraient être tentés [78]. Lamémantine pourrait être la molécule la plus intéres-sante [79, 80].

Points clés

• La diminution de la morbi/mortalité liée à l’infec-tion VIH s’accompagne d’un vieillissement despatients infectés, responsable de l’apparition denouvelles complications liées aux interactionspotentiellement synergiques de l’âge et du VIH.Dans les années 2015 la prévalence de l’infectionpourrait même être prépondérante dans la popula-tion âgée.• Malgré les nouvelles associations d’antirétrovi-raux, la prévalence de la démence du sida augmenteet le risque d’encéphalopathie VIH est près de 3 foisplus élevé chez les patients âgés par comparaisonaux sujets jeunes.• Le profil neuropsychologique, classiquementsous-cortical de ce complexe démentiel, pourraitévoluer vers une forme hippocampique sous l’effetdes multithérapies associant notamment des inhibi-teurs de protéases.• L’infection virale chronique pourrait aussi retentirsur les mécanismes du vieillissement cérébral nor-mal en induisant des processus inflammatoires, res-ponsables d’une activation microgliale, incriminéspar exemple dans la physio-pathogénie de maladiesneurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

A. Moulignier

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Conclusion

La situation de l’infection à VIH dans le monde restealarmante car, à des degrés divers, tous les pays sonttouchés et la progression de l’épidémie est inquiétantedans certains pays proches, comme ceux de l’Europede l’Est. Les multithérapies antirétrovirales sont loind’avoir résolu tous les problèmes et leur principal suc-cès est d’avoir modifié la pyramide des âges de lapopulation infectée par le VIH. Le manque de connais-sance des risques de transmission du VIH et l’exclusiondes plus de 50 ans de la cible des campagnes de pré-vention sont aussi responsables d’une augmentationdes nouvelles infections par le VIH chez les sujets âgés.Les complications dues au neurotropisme du VIH, et en

particulier les troubles cognitifs, sont malheureuse-ment peu affectées par les multithérapies. Outre lescomorbidités associées à l’âge, le vieillissement etl’infection par le VIH semblent opérer en synergie sur ledéveloppement de nombreuses pathologies, dont lesaltérations cognitives notamment. Dans les 10 prochai-nes années, les gériatres vont très probablement êtresollicités afin de répondre à de nouveaux besoins enterme de prise en charge clinique et thérapeutique. Ilfaut s’y préparer dès à présent.

Remerciements. Nous remercions les docteurs JulienSavatovsky et Françoise Heran, service de radiologie, Fonda-tion A. de Rothschild, pour leur aide dans le choix de l’icono-graphie.

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