Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) · 2 Objectifs du protocole national de...

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Embryofoetopathie au Valproate

Synthèse à destination du médecin traitant

Texte du PNDS

Argumentaire

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Ouest Mai 2017

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Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Embryo-Fœtopathie au Valproate

Centre de référence Anomalies du Développement et S yndromes Malformatifs

de l’Ouest Coordonnateur : Pr Sylvie ODENT

Coordination de la rédaction : Dr Hubert JOURNEL

Filières ANDDI-Rares et DéfiScience

Mai 2017


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Sommaire Liste des abréviations ............................ ............................................................................... 3

Synthèse à destination du médecin traitant ........ ................................................................ 5

Texte du PNDS ..................................... .................................................................................. 7

1 Introduction ...................................... ............................................................................. 7

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins ........................................ 7

3 Diagnostic et évaluation initiale ................. .................................................................. 7 3.1 Professionnels impliqués et modalités de coordination 7 3.2 Circonstances de découverte et démarche diagnostique 8 3.3 Confirmation du diagnostic/diagnostic différentiel 15 3.4 Evaluation de la sévérité/extension de la maladie/recherche de comorbidités/évaluation du pronostic 17 3.5 Annonce du diagnostic et information du patient 17 3.6 Conseil génétique 17

4 Prise en charge thérapeutique ..................... ................................................................ 18 4.1 Objectifs 18 4.2 Professionnels impliqués et modalités de coordination 18 4.3 Prise en charge thérapeutique 19 4.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie 22 4.5 Recours aux associations de personnes malades 22

5 Suivi ............................................. .................................................................................. 22 5.1 Objectifs 22 5.2 Professionnels impliqués et modalités de coordination 23 5.3 Rythme et contenu des consultations 23 5.4 Examens complémentaires 23

Annexe 1. Liste des participants .................. ........................................................................ 24

Annexe 2. Coordonnées des centres de référence et d es associations de patients ........ 25

Annexe 3. Tableaux divers et documents utiles ..... ............................................................. 27

Annexe 4. Les troubles des apprentissages ......... ............................................................... 31

Annexe 5. Communiqué de l’Agence Européenne du Médi cament (EMA 21 novembre 2014) ............................ ........................................................................... 33

Annexe 6. Médicaments contenant du valproate et dér ivés – Guide à destination des médecins prescripteurs (ANSM, avril 2015) ......... ................................................................ 37

Annexe 7. Brochure d’information à l’attention de l a patiente et/ou de son représentant ......................... ............................................................................ 45

Annexe 8. Suivi médical et paramédical selon l’âge ........................................................... 53

Références bibliographiques ....................... ......................................................................... 56


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Liste des abréviations Abréviations concernant les antiépileptiques et spécifiques à ce PNDS AE Antiépileptique AMM Autorisation de mise sur le marché DCI Dénomination commune internationale EFV Embryofœtopathie au valproate FVS Fetal Valproate Syndrome PNDS Protocole national de diagnostic et de soins SFAC Syndrome fœtal des anticonvulsivants VPA Valproate de sodium Etudes génétiques ACPA Analyse cytogénétique sur puce à ADN CGH array Puce d'hybridation génomique comparative Epidémiologie - Statistiques CI Intervalle de confiance CIM-10 Classification internationale des maladies version 10 DSM-V Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5e révision OR Odds ratio RR Risque relatif Grossesse et accouchement ANSM Agence nationale de sécurité des médicaments et produits de santé B9 Vitamine B9, acide folique ou folinique CMD(h) Groupe de coordination pour la procédure de reconnaissance mutuelle et la procédure

décentralisée - médicaments à usage humain - AEM CPDPN Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal DPN Diagnostic prénatal EMA European Medicines Agency (Agence Européenne du médicament) EPP Entretien prénatal précoce HRP Hématome rétro-placentaire RCIU Retard de croissance intra-utérin SA Semaine d’aménorrhée Malformations AFTN Anomalies de fermeture du tube neural CIA Communication interauriculaire CIV Communication interventriculaire FL Fente labiale FLP Fente labio-palatine PCA Persistance du canal artériel Troubles Psycho-intellectuels DI Déficience intellectuelle MCDD Multiple Complex Developpemental Disorder QD Quotient de développement QI Quotient intellectuel QIV Quotient intellectuel verbal TDAH Trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité


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TAE Troubles des apprentissages de l’enfant TED Trouble envahissant du développement Prise en charge ALD Affection de longue durée AVS Auxiliaire de vie scolaire CAMSP Centres d’action médico-sociale précoce CMP/CMPP Centre médico-psychologique/pédagogique CRA Centre de ressource de l’autisme CRTLA Centres de référence des troubles du langage et des apprentissages MDPH Maison départementale des personnes handicapées SESSAD Services d'éducation et de soins spécialisés à domicile


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Synthèse à destination du médecin traitant

� Informations générales concernant la prescription du valproate ou ses dérivés

Le valproate de sodium ne doit pas être prescrit chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de

procréer et chez les femmes enceintes sauf en cas d’échec des autres traitements.

Les adolescentes et les femmes en âge de procréer doivent bénéficier d’une contraception efficace si

elles doivent être traitées.

En cas de projet de grossesse ou de grossesse, la patiente doit consulter le spécialiste prescripteur au

plus vite.

La prescription initiale doit être réalisée par un spécialiste (neurologue, psychiatre ou pédiatre) au moins

une fois par an. A cette occasion, la patiente doit signer un accord de soins avec le spécialiste. Le

renouvellement de traitement peut être effectué par tout médecin.

Pour toute information complémentaire, voir les annexes 5, 6 et 7 du présent document

NB : La France a déclenché un arbitrage européen le lundi 20 février 2017 visant, dans les indications

psychiatriques, à contre-indiquer le valproate chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer

n’utilisant pas de contraception efficace. � Conséquences de l’exposition in utero au valproate ou à ses dérivés L’exposition de l’embryon et du fœtus in utero au valproate de sodium (VPA) ou à ses dérivés

(DEPAKINE®, DEPAMIDE

®, DEPAKOTE

®, DEPAKINE CHRONO

®, MICROPAKINE

® et génériques), utilisés dans le

cadre d’une épilepsie maternelle ou d’un trouble de l’humeur bipolaire, peut être responsable de 5 types de troubles du développement observés chez l’enfant et l’adulte. Il existe un effet dose et une potentialisation si plusieurs anticonvulsivants sont associés.

1. Au cours de la grossesse et à la naissance : troubles de la croissance fœtale (RCIU ou macrosomie), risques de syndrome de sevrage chez le nouveau-né (irritabilité, hypotonie, convulsions, difficultés d’alimentation) dans les 12 à 48 premières heures.

2. Des malformations qui touchent environ 10 % des enfants : - Les plus fréquentes sont les anomalies du tube neural (spina bifida), les cardiopathies, les

fentes palatines, les anomalies génitales (hypospadias) et les anomalies des membres. - Le risque est augmenté pour des malformations plus rares : craniosténoses (soudure

prématurée des sutures), omphalocèles, atteintes oculaires. - Les malformations les plus sévères peuvent être dépistées in utero. Certaines peuvent

aggraver le pronostic évolutif.

3. La dysmorphie est presque toujours présente, mais de manière plus ou moins marquée : elle peut être facile à reconnaitre ou plus délicate à décrire. Sa persistance à l’âge adulte n’est pas systématique.

4. Les troubles neurodéveloppementaux et les troubles des apprentissages sont observés dans 30 à 40 % des cas. Il s’agit de troubles du langage, de troubles moteurs, de troubles spécifiques des apprentissages et de troubles du comportement et des interactions sociales. L’évaluation, le dépistage et l’accompagnement précoces sont nécessaires. Il existe un risque de troubles sévères du développement comportant des troubles du spectre autistique et d’autres troubles du comportement atypiques.


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5. Des maladies ou symptômes organiques évolutifs (liste non limitative) : ₋ Hernies inguinales et ombilicales, trachéomalacie ; ₋ Des troubles musculo-squelettiques (hyperlaxités, scolioses très fréquentes) ; ₋ Des troubles sensoriels (ophtalmologiques et auditifs) ; ₋ Des infections ORL fréquentes dans la petite enfance.

Le diagnostic est évoqué sur un faisceau d’arguments : association de troubles du développement physique et psycho-intellectuel chez un enfant, adolescent ou adulte dont la mère a pris du VPA, même en présence d’une autre étiologie possible.

La recherche de pathologies associées (prématurité, anomalies génétiques, complications de prise en charge) et le diagnostic différentiel avec les autres étiologies de ces anomalies sont nécessaires.

Il n’y a pas de traitement spécifique. Comme pour tout enfant porteur d’anomalies du développement, une prise en charge adaptée est proposée. L’accompagnement permet de faciliter un parcours scolaire souvent difficile et une autonomisation la plus complète possible à l’âge adulte. Un suivi à long terme est indispensable.

RRôôllee dduu mmééddeecciinn ttrraaiittaanntt

1. Assurer l’orientation pour la confirmation diagnostique par un centre de référence ou de

compétence pour les anomalies du développement et les syndromes malformatifs ou pour les maladies rares du développement cérébral et déficiences intellectuelles, ou par un centre de référence des troubles du langage et des apprentissages, et le cas échéant l’orientation vers un centre de ressource autisme.

22.. VVeeiilllleerr àà ccee qquuee llee ssuuiivvii dduu ppaattiieenntt ssooiitt rrééaalliisséé ppaarr uunnee ééqquuiippee mmuullttiiddiisscciipplliinnaaiirree aaddaappttééee..

33.. AAssssuurreerr llaa ssuurrvveeiillllaannccee ddeess ccoommpplliiccaattiioonnss ddee llaa mmaallaaddiiee eenn ccoooorrddiinnaattiioonn aavveecc lleess ééqquuiippeess rrééfféérreenntteess.. 4. AAssssuurreerr llaa pprréévveennttiioonn dduu rriissqquuee eesstt eesssseennttiieellllee :: iinnffoorrmmeerr lleess jjeeuunneess ffeemmmmeess eenn ââggee ddee pprrooccrrééeerr ddeess

rriissqquueess dduu VVPPAA cchheezz llee ffœœttuuss eett eennvviissaaggeerr eenn pprrééccoonncceeppttiioonnnneell uunnee aalltteerrnnaattiivvee tthhéérraappeeuuttiiqquuee..

AAuuccuunn mmééddiiccaammeenntt aannttiiééppiilleeppttiiqquuee nnee ppeeuutt êêttrree ccoonnssiiddéérréé ccoommmmee ttoottaalleemmeenntt ssaannss ddaannggeerr dduurraanntt

llaa ggrroosssseessssee,, mmaaiiss llee VPA semble être le plus tératogène.

Pour se procurer des informations complémentaires, il est possible de consulter le site Orphanet (http://www.orpha.net) ou le site de l’association de malades APESAC (http://www.apesac.org/).


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Texte du PNDS

1 Introduction L’embryofœtopathie au Valproate (EFV) implique:

- une mère, épileptique ou atteinte de troubles de l’humeur, traitée par l’acide valproïque (VPA) - et une grossesse, avec un ou plusieurs fœtus « exposés », qui peuvent développer des atteintes

variables (détaillées dans le chapitre 3.2). L’atteinte peut faire l’objet de manifestations in utero, post-natales, précoces ou tardives.

Le diagnostic repose sur l’exposition maternelle au VPA associée à la présence, chez l’enfant ou l’adulte, de critères morphologiques, de malformations ou anomalies somatiques, de pathologies neuro-développementales. La diversité et la sévérité du retentissement sont en partie liées aux doses du traitement maternel, aux autres médicaments éventuels et à des comorbidités (maladies associées). Aucun critère n’est spécifique et c’est sur un faisceau d’arguments que cette fœtopathie sera évoquée.

La prise en charge pourra renvoyer à des spécialistes, voire à d’autres PNDS. L’EFV entraine souvent la coexistence de pathologies multiples avec un impact pendant toute la vie de l’individu. La coordination des soins est donc importante.

Certaines inconnues demeurent concernant notamment le devenir à l’âge adulte, les solutions de soutien à envisager à long terme ainsi que les mécanismes d’action du VPA. Ce PNDS sera donc amené à évoluer en fonction des progrès des connaissances et des études qui pourront être menées avec l’aide des familles et des associations de patients et pourra prendre en compte de nouveaux médicaments indiqués dans le traitement de l’épilepsie au regard de la réévaluation en cours par l‘ANSM.

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins L’objectif de ce document est, en l’absence de test biologique, de rendre lisibles les critères cliniques, les préconisations, le diagnostic différentiel avec d’autres étiologies et le consensus sur les effets à long terme.

� Particularités d’un diagnostic d’embryofœtopathie au VPA

L’embryofœtopathie au valproate est variable dans ses aspects cliniques et pronostiques. Si l’élément toxique est le valproate, le contexte maternel (épilepsie ou trouble psychiatrique) et familial, la variabilité des doses, de l’observance, des associations médicamenteuses, de la période de prescription sont à l’origine de tableaux cliniques d’une extrême diversité.

L’évolutivité de ces anomalies du développement est à prendre en considération.

� Lisibilité, clarté et consensus

Le diagnostic est construit sur une anamnèse précise et un descriptif clinique détaillé. L’apport de spécialistes généticiens cliniciens est souhaitable pour éviter de longues errances, mais selon des critères diagnostiques définis. D’autres spécialistes du développement, en pédiatrie, neuropédiatrie, neurologie ou psychiatrie peuvent être sollicités.

3 Diagnostic et évaluation initiale 3.1 Professionnels impliqués et modalités de coordi nation

- Médecins généralistes ; - Neurologues ; - Gynécologues, obstétriciens, sages-femmes ; - Pédiatres, néonatologistes, neuropédiatres, cardiopédiatres ;


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- Généticiens cliniciens, biologistes moléculaires, biologistes ; - Chirurgiens spécialistes (neurochirurgien, maxillo-facial, ORL, cardio-vasculaire, orthopédiste,

plasticiens, chirurgiens pédiatres) ; - Rééducateurs fonctionnels ; - Ophtalmologistes ; - ORL ; - Echographistes, radiologues ; - Dentistes, orthodontistes ; - Psychiatres, pédopsychiatres ; - Urologues, endocrinologues ; - Neuropsychologues, psychologues ; - Personnels des CAMSP, SESSAD, CMP/CMPP, personnels des réseaux de santé en périnatalité,

personnels des centres de référence des troubles du langage et des apprentissages (CRTLA), CRA et professionnels libéraux (psychomotriciens, orthophonistes, psychologues, ergothérapeutes, kinésithérapeutes, éducateurs, etc.) ;

- Assistantes sociales, personnels des MDPH, personnels des caisses d’assurance maladie et mutualités.

Tout nouveau-né de mère traitée par VPA devrait être repéré et suivi dans un réseau de suivi d’enfants vulnérables ou de suivi de cohorte. 3.2 Circonstances de découverte et démarche diagnos tique

� Contextes de découverte : - Diagnostic prénatal ; - Malformations de découverte néonatale ; - Enfant pris en charge pour trouble neurodéveloppemental.

� L’anamnèse précise :

1) Le contexte du traitement par VPA pendant la grossesse et le déroulement de celle-ci

o La nature de l’épilepsie maternelle ou du trouble bipolaire, son historique et son éventuel caractère familial, sa surveillance pendant la grossesse et le nombre de crises.

o Les AE pris pendant la grossesse (nombre, doses, associations médicamenteuses diverses, produits précis en DCI et nom de spécialité). Les produits, les doses et l’observance sont notés, ainsi que les variations de dose et les arrêts thérapeutiques. La gravité du phénotype est en relation avec :

- le nombre d’AE associés au VPA ; - les doses prises (NB : l’impact reste très variable : à faible dose des effets délétères ont

été observés, et à fortes doses il n’existe parfois aucune anomalie phénotypique) ; - la période de prise : la prise uniquement pendant la phase embryonnaire (< 12 SA) est à

risque de dysmorphie et malformations, et l’effet intellectuel est variable. La prise uniquement à partir de la phase de développement fœtal (> 12 SA) ne donne pas de malformation, peu ou pas de dysmorphie, mais un risque psycho-intellectuel.

o On précise les signes échographiques pendant la grossesse (malformations, associations), plus ou moins complétés par une IRM fœtale, une échographie cardiaque fœtale ou d’autres explorations selon le contexte (précision du niveau d’un spina bifida, caractère isolé d’une fente (labio)-palatine, suspicion de malformation cardiaque, etc.)

o On précise les modalités de l’accouchement.

2) Comme pour toute évaluation d’un patient porteur de malformations et/ou d’un trouble du neurodéveloppement, les données familiales concernant les deux branches parentales et la fratrie sont recueillies et un arbre généalogique est réalisé.


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� Cinq critères de suspicion

Ils sont fondés sur l’association : 1. d’un traitement par VPA pendant toute ou partie de la grossesse, seul ou en association avec

d’autres AE ; 2. de signes morphologiques (anomalies morphologiques faciales, squelettiques, des extrémités) ; 3. de malformations ; 4. de troubles cognitifs et/ou comportementaux ; 5. d’atteintes organiques variables.

� Dysmorphie et phénotype clinique

La morphologie faciale n’est pas univoque : elle dépend des doses, du nombre d’AE, de l’observance et de la période de prise, et de la morphologie parentale. Initialement décrite chez l’enfant, elle est « atténuée » et plus difficile à reconnaitre après la puberté et son évolution à l’âge adulte n’est pas bien connue. On pourra donc toujours se référer à des photos de la petite enfance pour faire le descriptif.

Les signes classiques sont très variables : - front haut et large ; - suture métopique saillante, trigonocéphalie ; - sourcils arqués latéralisés ; - sillons sous palpébraux ; - épicanthus ; - fentes palpébrales parfois en bas et en dehors ; - élargissement de la base du nez ; - narines évasées ; - narines antéversées ou horizontales ; - columelle effacée ; - arête du nez plate (large) parfois pointue (étroite) ; - philtrum long et effacé, lèvre supérieure longue ; - vermillon supérieur fin ; - lèvre inférieure tombante ; - bouche horizontale, souvent petite ; - microrétrognathie ; - oreilles dysplasiques, souvent basses.

Ces signes sont évolutifs avec l’âge et l’on peut distinguer 2 formes : - une dysmorphie modérée : il y a plus de ressemblance entre les sujets (homomorphie) que de

différence avec la population générale. On note aussi des éléments de ressemblance avec les parents. Avec la croissance et l’âge adulte, on assiste à une « disparition du morphotype », qui confère des traits plus fins mais non discriminants ;

- une dysmorphie importante : persistante ou s’aggravant avec l’âge, qui modifie la morphologie du grand enfant et de l’adulte et qui devient parfois très marquée.

Remarques : - la dysmorphie est plus facilement dépistable entre les âges précoces de 1 à 5 ans ; - une variabilité existe au sein d’une même famille, exposée aux mêmes doses ; - une variabilité existe entre jumeaux ; - le phénotype semble plus évident chez les filles (bas âge) ; - la relative différence avec le morphotype parental (les enfants ressemblent moins aux parents qu’à

d’autres enfants atteints) est à prendre en compte.


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Des anomalies (variations morphologiques) des mains et des pieds (en dehors de malformations) : on citera de façon associés et variables, différents signes donnant toute sorte de combinaisons :

- brachydactylie, harmonieuse ou non ; - raccourcissement des 4e et 5e métacarpes ou tarses ; - arachnodactylies ; - syndactylies modérées le plus souvent ; - pouce digitalisé dans le plan de la main, pouce hypoplasique ; - doigts hyperlaxes ; - hypoplasie des ongles modérée ; - anomalies des plis palmaires ; - clinodactylies et autres déviations ; - pieds plats (utiliser un podoscope).

La morphologie liée à d’autres AE (carbamazépine/Tegretol®, phénytoïne/Dilantin®) est différente, les traits sont plus fins et plus verticalisés. La morphologie liée au syndrome d’alcoolisation fœtale est parfois évoquée par certains aspects. L’utilisation de logiciels spécialisés est possible. L’avis de dysmorphologistes est recommandé.

� Malformations

• Généralités

Le risque malformatif chez les enfants exposés en anténatal au VPA, toutes malformations congénitales majeures confondues, est 2 à 7 fois supérieur au risque associé à une exposition anténatale à un autre AE (carbamazépine, lamotrigine, phénytoïne et phenobarbital) et 3 à 4 fois supérieur au risque de la population générale. Globalement, les études rapportent un taux de malformations congénitales majeures variant entre 5 et 11 %. Le risque est également majoré par l’association à d’autres AE, voire à d’autres traitements.

Un effet dose a clairement été démontré. Le taux de malformations pour des doses journalières inférieures à 700 mg est estimé à 5,6 %, ce taux passe à 10,4 % pour des doses comprises entre 700 et 1500 mg/j et à 24,2 % pour des doses supérieures à 1500 mg/j.

• Principales malformations associées

1. Anomalies de fermeture du tube neural (AFTN)

Dans le FVS, elles concernent essentiellement le rachis (spina bifida) et exceptionnellement le pôle cérébral (anencéphalie). Le risque de spina bifida chez ces enfants varie entre 1 et 3 % selon les études, avec un risque de l’ordre de 30 fois supérieur à celui de la population générale.

2. Cardiopathies

Le risque de cardiopathie est estimé 2 à 3 fois supérieur par rapport à la population générale. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont :

- les communications interventriculaires (CIV) ; - les communications interauriculaires (CIA) ; - les sténoses aortiques ; - les sténoses pulmonaires ; - les persistances du canal artériel (PCA).

3. Autres malformations

Il est également rapporté un risque accru de : - malformations génitales, en particulier hypospadias (OR : 4,8) ; - craniosténoses, en particulier trigonocéphalie (OR : 6,8) ;


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- fentes palatines (OR : 5,2) ; - malformations des membres (anomalies du rayon radial incluant un radius court ou absent,

pouce absent ou triphalangé, polydactylie pré-axiale, mains fendues). Pour les polydactylies, l’OR est de 2,2. Bien d’autres anomalies mineures sont décrites ;

- autres malformations : pulmonaires, laryngées (hypoplasie), cérébrales ; - malformations oculaires : elles sont assez rares chez des enfants exposés in utero au VPA. Il a

été rapporté : des colobomes, essentiellement de localisation irienne ou rétinienne, des microphtalmies, des cataractes congénitales ;

- malformations rénales.

Cette liste est non limitative. Certaines malformations peuvent ne pas être dépistées en période ante ou néonatale.

� Autres anomalies associées touchant tous les organes

• Tissus de soutien : hernies de la ligne blanche, inguinales, ombilicales, bursites.

• Croissance : retard de croissance et petite taille, grande taille, macrocéphalie, surcharge pondérale.

• Cutanées : agénésie cutanée du vertex, hémangiomes, taches café au lait ou achromiques, vergetures, nævi.

• Squelettiques : pectus excavatum, carinatum, thorax étroit, scolioses, cyphoses, bascules du bassin, dysplasie des hanches, pieds plats, genu valgum, hyperlaxités des poignets et des mains, hyperlaxité des grosses articulations, hyperlaxités distales, …

• Réno-urinaires : énurésie, reflux vésico-urétéral et infections.

• ORL : infections ORL récurrentes. Nécessité de pose de drains trans-tympaniques, amygdalectomies, adénoïdectomies. Troubles de l’audition.

• Divers : encoprésie, strabisme, épilepsie (liste non limitative).

� Troubles du neurodéveloppement

• Les troubles du développement intellectuel, des apprentissages et du comportement

Ils sont retrouvés chez 30 à 40 % des enfants et adultes exposés in utero au VPA, et probablement sous-estimés.

Les troubles du neurodéveloppement sont liés à un dysfonctionnement cérébral, qui peut être dû à une agression du cerveau en développement (infection, anoxie, traumatisme, toxique) pendant la grossesse, à la naissance ou lors de l’enfance, ou à des facteurs génétiques. Le handicap plus ou moins important qui en résulte est modulé par l’interaction entre différents facteurs : vulnérabilité et environnement (psycho-affectif, éducatif, social, pédagogique, culturel).

Parmi ceux-ci, on distingue :

- la déficience intellectuelle (DI), qui résulte d’un trouble du raisonnement logique et provoque des troubles d’adaptation ;

- les troubles du spectre autistique (TSA), qui résultent d’une perturbation de l’interaction sociale avec des comportements répétitifs et des intérêts restreints ;

- les troubles spécifiques du langage et des apprentissages (TSLA), comme le déficit d’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), les troubles d’acquisition de la coordination (TAC ou dyspraxies), les


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troubles d’acquisition du langage oral (dysphasies), les troubles d’acquisitions scolaires (lecture : dyslexie ; écriture : dys(ortho)graphie ; mathématiques : dyscalculie).

Tous ces troubles du neurodéveloppement se distinguent des simples « retards » ou « difficultés scolaires » par leur caractère durable et sévère, résistant partiellement aux rééducations et accompagnements précoces.

Quel que soit le trouble du neurodéveloppement, plus on intervient tôt, plus on a de chance de mobiliser les compétences de l’enfant. Il est démontré que pour être efficaces, les interventions doivent être précoces, sans rupture, prolongées, multidisciplinaires, s’appuyant sur les compétences de l’enfant et en partenariat avec ses parents.

Pour reconnaitre un trouble du neurodéveloppement, il est indispensable de connaître le développement psychomoteur et affectif normal de l’enfant.

• Le développement psychomoteur normal

Il existe des échelles permettant d’observer la mise en place normale des principales fonctions au fur et à mesure du développement (test de Brunet Lézine en France, échelle de Bayley dans les pays anglo-saxons). On distingue plusieurs axes de développement : le développement moteur global (motricité globale), la coordination oculo-manuelle (motricité fine/coordination visuomotrice), le développement des fonctions langagières et le développement des interactions sociales. Un profil harmonieux de développement s’accompagne d’acquisitions régulières en accord avec l’âge chronologique de l’enfant dans ces quatre axes de développement. Il existe des acquisitions « clés » dans chaque axe de développement. La mise en place de ces acquisitions génétiquement programmées est variable d’un enfant à l’autre.

• Le retard de développement

Lorsque l’ensemble des acquisitions de l’enfant est en décalage par rapport à ce qui est attendu pour l’âge, un retard global de développement ou retard psychomoteur est évoqué. Un profil de développement disharmonieux (certaines acquisitions se font normalement pour l’âge et d’autres non) oriente vers une pathologie sous-jacente, orientée par l’acquisition déficitaire : par exemple, un retard postural et moteur contrastant avec un éveil et des acquisitions cognitives conservées oriente vers une maladie neuromusculaire ; un retard de langage isolé fait évoquer un trouble spécifique du langage ; des difficultés de communication visuelles et langagières peuvent faire suspecter un trouble du spectre autistique.

Certains troubles comme la DI et l’autisme sont souvent associés. De même, il est fréquent que plusieurs troubles spécifiques soient présents chez un même enfant (exemples : dyslexie et TDAH, dysphasie et dyspraxie, etc.). Enfin les troubles du neurodéveloppement peuvent être associés à des troubles moteurs ou sensoriels (trouble de l’audition ou de la vision), des troubles graves du sommeil, de l’alimentation ou des pathologies médicales comme l’épilepsie qui constituent autant de situations de pluri-handicaps ou de surhandicap. En cas de DI sévère et de handicap moteur sévère, on parle de polyhandicap, situation de grande vulnérabilité associée à des besoins de soutien spécifiques. Les enfants présentant des troubles neurodéveloppementaux sont aussi susceptibles de présenter des troubles psychopathologiques très variés tels que anxiété, dépression, trouble obsessionnel compulsif, trouble de la régulation émotionnelle.

• La déficience intellectuelle : quelques définitions

La déficience intellectuelle (DI) fait référence, selon l’Organisation mondiale de la santé et d’autres autorités reconnues, à un déficit de l’intelligence (capacité sensiblement réduite de comprendre une information nouvelle ou complexe et d’apprendre et d’appliquer de nouvelles compétences) ainsi qu’à des limitations du fonctionnement adaptatif apparaissant au cours de la période développementale. La DI est fréquente puisqu’environ 1,5 à 2 % de la population seraient concernés. L’explosion récente des connaissances, tant sur les causes des DI que sur les processus cognitifs et adaptatifs sous-jacents, permet de mieux appréhender le fonctionnement des personnes avec une DI et d’envisager des stratégies adaptées d’apprentissages, d’accompagnements et de soutiens.


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La révision des classifications du DSM-V propose de moins s’appuyer sur le quotient intellectuel (QI) pour porter le diagnostic. Selon cette proposition, un diagnostic de trouble du développement intellectuel requiert :

- des déficiences dans les aptitudes mentales générales, tel que le raisonnement, la résolution de problèmes, la planification, la pensée abstraite, le jugement, les apprentissages académiques et les apprentissages par l’expérience, avec un QI inférieur de deux ou plusieurs déviations standards par rapport à une population de même âge et culture (QI < 70) ;

- ces déficiences altèrent suffisamment le fonctionnement en limitant la participation et les performances dans un ou plusieurs domaines de la vie quotidienne, comme la communication, la participation sociale, le fonctionnement à l’école ou au travail, ou autonomie à la maison ou en institutions. Ces limitations indiquent un nécessaire soutien à l’école, au travail ou pour mener une vie autonome ;

- survenue lors de la période développementale.

• Les altérations du développement neurologique dans l’EFV

Les enfants exposés in utero au VPA ont un risque aujourd’hui reconnu de présenter un trouble du développement. Cette conclusion repose sur la comparaison de l’évolution motrice, cognitive et sociale chez cette population d’enfants avec des enfants témoins non soumis à cette exposition ou avec des enfants exposés à un autre traitement antiépileptique in utero.

Ces études ont montré un quotient de développement (QD) et un QI significativement plus bas (-10 en moyenne) chez les enfants exposés au VPA par comparaison avec des enfants exposés à d’autres traitements et des enfants n’ayant pas été exposés à une prise de traitement. Il existe également un effet dose avec le VPA qui n’est pas retrouvé avec les autres traitements antiépileptiques étudiés (carbamazépine, phénytoïne, topiramate). Le risque est plus élevé si la dose de VPA atteint ou dépasse 800 mg/jour. Ces constatations sont identiques lorsque les mères sont traitées par VPA pour une autre cause que l’épilepsie.

L’analyse des profils cognitifs révèle une diminution plus importante des compétences verbales (QIV) en comparaison des autres compétences même si ces dernières sont également diminuées.

Même si les capacités de l’enfant sont étroitement liées à celles de leurs parents (corrélation QI maternel/QI de l’enfant), il existe une grande hétérogénéité du retentissement de l’exposition in utero au VPA, y compris pour des expositions à des doses identiques.

Les troubles développementaux et des apprentissages retrouvés chez les enfants atteints d’EFV peuvent ainsi s’apparenter, pour les cas les plus sévères, à un profil de retard global d’acquisition, et pour les moins sévères, à un profil cognitif normal se situant le plus souvent dans la norme inférieure (70-90) avec des compétences verbales plus faibles que les autres compétences. Les difficultés langagières concernent aussi bien la compréhension que le versant expressif. La prédominance des difficultés concernant le langage, certains enfants ont un profil de développement proche des enfants avec dysphasie.

D’autres compétences sont décrites comme moins performantes en comparaison des enfants témoins. Les performances motrices globales et l’attention sont fréquemment rapportées dans les résultats des tests, mais également dans les questionnaires proposés aux parents pour l’évaluation précoce du développement de leur enfant.

Il existe une corrélation nette entre l’existence d’autres malformations associées et un QI plus bas. L’existence d’un RCIU, fréquemment retrouvé, ou de complications néonatales de type hypoglycémie précoce est également à prendre en compte comme cofacteurs de risque d’altération du développement neurologique de l’enfant.

La prise en compte, le plus précocement possible, des altérations physiques et psychosensorielles associées est fondamentale pour en diminuer l’impact sur les capacités cognitives, motrices et sociales (hyperlaxité et altérations visuelles en particulier).


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La prise en compte d’autres troubles associés est également fondamentale. Les plus fréquemment décrits sont des déficits des interactions sociales et des troubles attentionnels. L’association de plusieurs types de troubles chez un enfant rend l’accompagnement rééducatif complexe et nécessite des actions de prévention, de dépistage et d’accompagnement précoces. L’intrication de difficultés multiples rend nécessaire un accompagnement pluridisciplinaire spécialisé et une coordination des acteurs de soins et d’éducation. Une meilleure connaissance des spécificités des troubles neurodéveloppementaux et de leur profil d’évolution cognitive permettra d’adapter au mieux la rééducation si elle est nécessaire, prenant en compte notamment les capacités les mieux préservées. Le recours à des thérapeutiques médicamenteuses d’appui sera également à discuter : traitement des troubles attentionnels, des troubles du sommeil, des troubles comportementaux relationnels.

Il s’agit, à partir de là, de proposer un parcours de soin à ces enfants : reconnaissance du risque connu en anténatal, évaluation de la sévérité en anténatal si une malformation est repérée puis à la naissance. Dans tous les cas il parait légitime d’inclure systématiquement un suivi et un dépistage précoce par le biais du réseau « nouveau-nés vulnérables » en lien avec des consultations dans un CAMSP. Un trouble déficitaire de l’attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) est fréquemment décrit dans de nombreux cas cliniques, avec une incidence qui pourrait être supérieure à la population générale. Ce déficit peut, selon les critères bien définis par ailleurs, faire envisager un accompagnement spécifique (orthophonie notamment) ou un traitement dont l’efficacité n’est pas établi dans cette pathologie. Les troubles envahissants du développement (TED) semblent plus fréquents, mais aucune donnée épidémiologique n’est disponible. Il s’agit de trouble du développement hétérogène (le niveau de développement est variable selon les axes) touchant l’ensemble du développement (psychomoteur, du langage et de la communication, psycho-cognitif et psycho-affectif). Nous en distinguerons 3 types principaux :

1. Les TED de type Autisme, Asperger : le diagnostic d’autisme repose sur la présence de suffisamment de symptômes, regroupant à la fois des troubles des interactions sociales, des troubles de la communication verbale et non verbale et des intérêts restreints, des jeux et comportements stéréotypés. Le diagnostic de syndrome d’Asperger ne se distingue du diagnostic d’autisme qu’en raison de l’apparition précoce du langage et d’une absence de déficience intellectuelle (que l’on peut observer également dans l’autisme).

Lorsqu’un enfant exposé au VPA est diagnostiqué autiste, ce diagnostic repose sur les critères reconnus par les classifications internationales (CIM-10 ou DSM-V). Par ailleurs, ces enfants présentent des anomalies morphologiques habituelles des EFV, ou d’autres signes associés.

A côté de ces formes typiques, nous observons également des situations cliniques où l’autisme est associé à une DI. Le diagnostic est alors parfois plus difficile et c’est bien souvent au fil du temps qu’il se confirme ou s’infirme. L’autisme est aujourd’hui reconnu comme un trouble neuro-développemental qui se traduit par des processus de maturation (neurosensoriels, cognitifs, parfois aussi immunitaires) très spécifiques et ainsi très différents des processus de maturation d’enfants au développement traditionnel.

Concernant l’évolution de ces troubles, l’expérience clinique nous apprend qu’elle est aussi diverse que dans les autres situations d’autisme. Une prise en charge adaptée la plus précoce possible est absolument nécessaire et participe au pronostic : en effet si l’enfant parvient à mettre en place le langage assez tôt, sa scolarisation en classe traditionnelle s’en trouvera facilitée, transformant radicalement le devenir en termes d’autonomie et d’accès à une formation professionnelle.

La présence d’une DI associée marque durablement le pronostic, rendant plus longs et complexes les apprentissages et l’autonomie.


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Assez souvent, l’autisme s’accompagne d’autres troubles, épilepsie, problème immunitaire complexe, troubles digestifs qu’il convient alors de traiter sans tarder, afin de ne pas rendre plus compliqué le développement.

La question du diagnostic précoce est difficile et reste l’affaire de centres spécialisés (centre de ressources autisme - CRA). Si le diagnostic repose sur la présence de symptômes, ceux-ci ne sont mis en évidence que vers l’âge de 30 mois alors que bien souvent les parents repèrent auparavant des difficultés. Il s’agit alors de troubles des processus de maturation, par exemple un bébé qui dormait bien et qui vers 12-18 mois ne parvient plus à s’endormir, un langage qui stagne après l’apparition des premiers mots (chez l’enfant au développement traditionnel durant les 6 mois qui suivent l’apparition du langage, on observe une augmentation importante du nombre de mots utilisés), la moindre régression, des difficultés d’interaction sociale, des gênes sensorielles. Même si le diagnostic ne sera confirmé qu’un peu plus tard, il convient de mettre en place une prise en charge adaptée sans tarder.

2. Les autres TED et TED non spécifiés : il s’agit de TED dans lesquels on ne retrouve pas l’ensemble de la symptomatologie conférant le diagnostic d’autisme ; il s’agit de catégories diagnostiques définies par défaut qui regroupent une importante hétérogénéité de situations cliniques.

3. Troubles du comportement : comme pour le reste de la pathologie associée aux EFV, il existe une grande diversité des troubles du comportement. Nous resterons très prudents sur les symptômes, les associations pathologiques et les fréquences observées, tant nous manquons de descriptifs sur de grandes cohortes, seules à même de nous guider.

Les troubles anxieux, dépressifs, les colères, les petits troubles de l’insertion sociale sont fréquemment décrits et doivent faire mettre en place un accompagnement spécifique d’autant qu’ils sont souvent associés aux troubles du langage et de la communication. Par contre ils sont de bon pronostic.

Des évaluations neuropsychologiques sont indispensables au diagnostic et au pronostic. Elles devront s’étager dans la vie, de l’enfance à l’âge adulte.

3.3 Confirmation du diagnostic/diagnostic différent iel

� Aucun « score » diagnostique n’existe

Le diagnostic repose sur l’exposition au VPA et tout ou partie des signes ci-dessus. - Morphologie : des anomalies faciales parfois sévères (dysmorphies), souvent assez modérées

(« homomorphie » - la morphologie faciale est alors une ressemblance entre les patients EFV). - Malformations - Troubles neurodéveloppementaux - Autres atteintes organiques

� Aucun test maternel ou parental n’est actuellement validé

La description de la cause de l’épilepsie maternelle est importante. Dans certains cas, une origine génétique peut être suspectée. Il se peut que les 2 parents soient épileptiques. Il se peut que l’un ou les 2 parents aient eu des troubles des apprentissages. En cas de suspicion de maladie précise, des tests paracliniques ou génétiques peuvent être demandés. Les techniques de séquençage haut débit (NGS) seront bientôt possibles.

� Il n’existe pas de diagnostic différentiel, il peut exister des diagnostics ou comorbidités

« surajoutés »

• Autres fœtopathies : autres AE dont la phénytoïne et la carbamazépine, syndrome d’alcoolisation fœtale.


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• Anomalies chromosomiques : la recherche d’une micro-anomalie chromosomique par puce à ADN (CGHarray ou ACPA) est proposée devant un TED, une DI, un trouble autistique atypique et/ou un ensemble de signes dysmorphiques ou malformatifs. Si un microremaniement est identifié, hérité ou non d’un parent, on étudiera le rôle pathogène respectif des 2 étiologies. Dans le cas de DI et/ou TED surtout chez un garçon, on recherchera un syndrome de l’X fragile.

• Syndromes d’origine génique : devant une association syndromique particulière, on peut être amené à étudier un gène plus spécifique. Le patient peut être aussi atteint d’une maladie génétique autre et sans rapport. L’exposition au VPA peut être alors un facteur de risque aggravant cette autre maladie, ou plus simplement la « mimer ». On citera au minimum : - le Syndrome de Baller-Gerold avec craniosténose coronale et anomalies du rayon radial

(oligodactylie, aplasie ou hypoplasie du pouce, aplasie ou hypoplasie du radius) ; - le Syndrome de Fanconi avec hypoplasie du pouce, RCIU, pancytopénie ; - le Syndrome de Smith-Lemli-Opitz avec hypospadias, RCIU et anomalie des extrémités ; - Les colobomes iriens doivent faire envisager des diagnostics différentiels en fonction des autres

signes cliniques observés (syndrome du cat-eye, syndrome CHARGE, …).

• Séquelles de grossesse ou de prématurité : il est important d’éviter les crises épileptiques (les crises généralisées tonico-cloniques) pendant la grossesse car celles-ci sont pourvoyeuses d’hypoxie fœtale avec augmentation, par rapport à la population générale, du nombre de fausses couches, de morts fœtales in utero, d’hémorragies intracrâniennes et de troubles du développement. Un bon équilibre clinique, avec une dose minimale d’AE, est donc recommandé. Le dosage plasmatique des AE est recommandé mais c’est l’équilibre clinique qui prime : - la mortalité fœtale liée au VPA est égale à celle liée aux autres antiépileptiques, aux environs de

3 % ; - concernant le déroulement de la grossesse et de l’accouchement, on retrouve une

augmentation significative de pré-éclampsie, d’HRP, d’hémorragie ; - le RCIU est plus fréquent chez les nouveau-nés de femmes épileptiques, de même que la

prématurité. On note globalement une adaptation à la vie extra-utérine moins bonne avec un score d’Apgar plus bas. Il existe une bonne adaptation à la vie extra-utérine chez 92-96 % des nouveau-nés de femmes épileptiques (versus 98 % en population générale).

• Le risque néonatal : à la naissance en raison du risque hémorragique, l’enfant doit recevoir 1 mg de Vitamine K en intraveineux ou 2 mg per os, puis de nouveau à J3 et à 1 mois selon les mêmes posologies (risque hémorragique majoré par le traitement antiépileptique maternel).

Le VPA est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés et nourrissons allaités par des femmes sous traitement. La décision d’interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par VPA doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Il a été décrit un syndrome de sevrage au VPA avec agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et difficultés d’alimentation (en corrélation avec les doses de VPA prises au 3°trimestre).

Le VPA a des conséquences métaboliques en période néonatale en favorisant la survenue d’hypoglycémie par deux mécanismes (diminution de la production endogène de glycogène et dysfonctionnement sur la voie de la glycolyse). Il a aussi été rapporté de rares cas d’hyperammoniémie néonatales chez des nouveau-nés de mère traités par fortes doses de VPA et sans autre étiologie retrouvée.

Une épilepsie de l’enfant ne fait pas partie du diagnostic, et fera peut-être rechercher une forme familiale d’épilepsie rare d’origine génétique.


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En post natal, il est intéressant d’inscrire l’enfant dans un registre de suivi. Certains conseils doivent être prodigués aux mères épileptiques pour s’occuper de leur bébé seule, à savoir le changer au sol, ne pas lui donner de bain seule.

3.4 Evaluation de la sévérité/extension de la malad ie/recherche de comorbidités/évaluation du pronostic

En l’absence de bilan « type », un bilan initial est effectué pour rechercher les malformations associées au syndrome afin de guider la prise en charge. Ce bilan peut être variable en fonction de l’âge et des données de l’examen clnique.

• Examen clinique : examen général, croissance, auscultation cardio-respiratoire, examen génital (garçon : hypospadias, cryptorchidie), examen squelettique et articulaire, examen dysmorphologique, cavité buccale.

• Avis cardiopédiatrique (à la naissance en cas de diagnostic anténatal de cardiopathie) : réalisation d’un ECG et d’une échographie cardiaque pour rechercher des anomalies malformatives.

• Examen ORL : pour rechercher des anomalies laryngées (trachéomalacie, hypoplasie laryngée) ou prévenir des infections à répétition, audiogramme.

• Examen ophtalmologique : fond d’œil (colobome, rétine, nerf optique) et surveillance annuelle.

• Consultation spécialisée en orthopédie ou rééducation foctionnelle pédiatrique : afin de prendre en charge précocement une anomalie des mains et/ou des pieds qui pourraient entraîner une gêne fonctionnelle.

• Echographie abdomino-rénale : recherche d’anomalies de l’arbre urinaire (duplication rénale, dilatation pyélique).

• Consultation avec un dentiste

• Consultation en gynécologie pour les patientes après la puberté.

• Bilans psychologique et orthophonique.

• IRM et EEG : à envisager selon la clinique. 3.5 Annonce du diagnostic et information du patient

Elle doit faire l’objet d’une consultation dédiée, par le médecin évoquant cliniquement le diagnostic. La présence d’une psychologue est vivement recommandée.

Cette annonce explique aux parents les principales caractéristiques du syndrome, les possibilités de prise en charge et de suivi. Il est recommandé que le diagnostic soit repris ultérieurement de façon plus détaillée, sans la présence de l’enfant.

Les coordonnées d’une association de patients et d’usagers sont communiquées aux parents (cf. chapitre 4.5).

Un soutien psychologique pourra être proposé aux parents et à la fratrie.

Un courrier est adressé aux correspondants qui prennent en charge l’enfant pour rapporter les différents points discutés avec les parents.

3.6 Conseil génétique

La consultation de génétique doit permettre de rechercher et éliminer les diagnostics différentiels avec plusieurs objectifs :

- diagnostic et risque éventuel de récurrence ;


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- étude des comorbidités ; - risques liés aux épilepsies familiales et liés à la transmission éventuelle de la maladie maternelle

s’accompagnant d’une épilepsie ; - conseils de prévention des récurrences par modifications ou arrêt du traitement ; - prescription de tests génétiques chez l’enfant si nécessaire, c’est-à-dire en cas de DI, avec ou sans

malformations, pour rechercher un autre syndrome associé à l’EFV ou à l’origine des signes observés. Les premiers tests prescrits en routine sont la recherche d’un syndrome de l’X fragile et une ACPA (CGH array) pour recherche d’un microremaniement chromosomique. La découverte d’une anomalie génique ou microchromosomique peut être à l’origine d’investigations parentales et familiales secondaires avec la nécessité d’informer sur des risques spécifiques.

4 Prise en charge thérapeutique 4.1 Objectifs

Ils sont nombreux au vu de la diversité des pathologies existantes. Seul un bilan initial et un suivi régulier permet de les préciser :

• Surveillance néonatale spécifique.

• Prise en charge/corrections chirurgicales des malformations si nécessaire.

• Prise en charge des pathologies pédiatriques : - Prise en charge ORL ; - Surveillance croissance.

• Prise en charge du retard de développement psychomoteur :

- Evaluations précoces (CAMPS, Professionnels libéraux)

• Prise en charge des troubles du langage et de la parole :

- Centres ressources du langage ; - Unités neurologiques du développement.

• Prévention et prise en charge des troubles du comportement et des pathologies psychiatriques :

- CPEA – CMPP ; - Centre ressource de l’autisme.

• Autour de l’intégration scolaire :

- Recours aux AVS ; - Recours aux SESSAD ; - Scolarité adaptée (ULIS) si besoin.

• Intégration socio-professionnelle à l’âge adulte.

4.2 Professionnels impliqués et modalités de coordi nation La prise en charge globale de la maladie du patient repose sur une coopération pluridisciplinaire, coordonnée par un médecin des centres de référence ou de compétence (cf. supra chapitre 3 et annexe).

La prise en charge globale des patients concerne de nombreux professionnels en ville et à l’hôpital. Les professionnels sont médicaux, paramédicaux, psychologue, travailleurs sociaux, des centres médicaux-sociaux et du monde de l’éducation nationale. Tous les professionnels travaillent conjointement avec le médecin référent. Sont aussi impliqués les CAMSP, SESSAD et toute structure intervenant auprès de l’enfant ou de l’adulte

Les Associations de personnes malades ont toute leur place pour accompagner un patient dans sa prise en charge.


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4.3 Prise en charge thérapeutique

� Prises en charge spécifiques

• Spina bifida (cf. PNDS spina bifida)

Les anomalies de fermeture du tube neural (AFTN) sont des malformations secondaires à des anomalies de l’induction et de la fermeture de la plaque neurale, qui se constituent précocement au cours de la grossesse, dès la 3e semaine post-conceptionnelle. La prévalence de ces malformations est estimée à 0,5-1/1 000 grossesses. Les AFTN regroupent un spectre vaste de malformations, pouvant toucher le pôle céphalique (exencéphalie, anencéphalie, méningo-encéphalocèle, méningocèle) et le rachis (spina bifida). Elles sont responsables de handicaps variés, nécessitant une prise en charge multidisciplinaire (neurochirurgie, médecine physique et réadaptation, gastro-entérologie, urologie, etc.).

• Cardiopathies (cf. PNDS cardiopathies congénitales complexes)

1. Prise en charge médicale

Le traitement médical de la cardiopathie est du ressort du cardiopédiatre et adapté au type de cardiopathie et à son évolution. La prévention de l’endocardite infectieuse est indiquée dans les cardiopathies congénitales cyanogènes non opérées, opérées avec shunt résiduel, opérées avec matériel prothétique si shunt résiduel ou dans les 6 mois après la mise en place, et chez les patients porteurs de prothèses valvulaires (cf. recommandations HAS prescription des antibiotiques en pratique bucco-dentaire).

2. Prise en charge chirurgicale

La prise en charge d’une cardiopathie congénitale et du ressort de centres de chirurgie cardiopédiatrique. La nature des interventions, de même que l’âge auquel ces dernières seront réalisées, dépend du type de cardiopathie, de leur gravité et de la tolérance clinique.

• Prise en charge des anomalies anatomiques et fonctionnelles du voile du palais et ORL et du

langage

1. Prise en chargemédicale et paramédicale

Les otites sero-muqueuses doivent être recherchées à chaque consultation et correctement traitées afin de ne pas entraîner de perte de l’audition. Les otites récurrentes qui ne guérissent pas totalement, nécessitent la pose d’aérateurs transtympaniques (diabolos). Les baignades en piscine peuvent être autorisées avec des précautions (utilisation de bouchons auriculaires).

Les rhinosinusites à répétition nécessitent des désobstructions nasales une à plusieurs fois par jour dans la petite enfance pour diminuer l’encombrement nasal.

La prise en charge orthophonique est indispensable pour évaluer les déficits et encourager une communication précoce. Pour les troubles du langage, très fréquents, une prise en charge orthophonique précoce (avant l’âge d'un an avec une guidance parentale) est requise. La prise en charge concernant les troubles de la parole et plus particulièrement les troubles de l’articulation orthophonique nécessitent une collaboration entre les orthophonistes et les autres professionnels en charge de l’enfant.

2. Prise en charge chirurgicale

Prise en charge chirurgicale de la fente vélo-palatine ou labio-palatine : il existe plusieurs protocoles ; en général la chirurgie du voile (véloplastie) est préconisée vers 6 mois et elle est associée à la chirurgie sur la lèvre et le nez (chéilorhinoplastie) dans les cas de fente labio-palatine. La fermeture de la fente osseuse est envisagée entre 12 et 18 mois.

Prise en charge chirurgicale de l’incompétence vélo-pharyngée en fonction de l’anatomie, des reflux par le nez et de l’évolution orthophonique : l’insuffisance vélopharyngée peut nécessiter une intervention chirurgicale (vélopharyngoplastie)et plusieurs techniques sont possibles en fonction du retentissement, de l’anatomie de la région et de l’équipe chirurgicale prenant en charge l’enfant.


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Interventions ORL dans le cadre d’une pathologie otologique infectieuse ou inflammatoire (otites séreuses - complication des otites séreuses - mise en place très fréquente d’aérateurs trans-tympaniques ou diabolos ou yoyos - parfois tympanoplastie - parfois appareillage auditif classique - plus rarement avec des prothèses auditives non conventionnelles).

L’ablation des végétations adénoïdes ou une amygdalectomie peuvent améliorer les troubles du langageà condition d’une rééducation orthophonique correcte. Ces indications chirurgicales doivent être prises en milieu ORL pédiatrique spécialisé après concertation multidisciplinaire des centres de référence ou de compétence.

• Anomalies ophtalmologiques

Les malformations oculaires sont assez rares. Les conséquences des colobomes sur la vision sont variables en fonction de la localisation et de l’existence d’une amblyopie. On devra toujours rechercher des anomalies associées (microphtalmie, glaucome).

Tous les enfants atteints d’EFV doivent être suivis dès l’âge de 6 mois, puis une fois par an : dépistage précoce de myopie, troubles de la réfraction, strabisme, amblyopies, traitement par verres correcteurs, etc.

• Traitement chirurgical des malformations en dehors des cardiopathies et des fentes

Les malformations uro-génitales, crânienne (craniosténose), hernie diaphragmatique, hernies ombilicale et inguinale, nécessitent l’intervention des services de chirurgie (ou neuro-chirurgie) pédiatrique. Les décisions chirurgicales concernant ces complications rares et le suivi post-intervention sont du domaine du spécialiste et ne seront pas détaillées ici.

Le traitement des malformations vertébrales (spina bifida) et des anomalies rachidiennes peut faire intervenir les neurochirurgiens en période anté ou néonatale pour les premières, les chirurgiens orthopédiques pour les déformations plus tardives. La surveillance attentive de la croissance rachidienne est toujours indispensable, notamment à l’adolescence.

� Autres prises en charge

• Prise en charge diverses

1. Soins dentaires

Hygiène dentaire habituelle avec brossage, prise de fluor per os ou appliqué sur les dents, orthodontie.

2. Prise en charge ostéoarticulaires

Prise en charge des déformations, des anomalies de la statique vertébrale, des troubles des extrémités, des hyperlaxités (kinésithérapie, rééducation fonctionnelle, appareillages orthopédiques, chirurgie, etc.).

• Traitement des TDAH

Si nécessaire, lorsqu’existe un retentissement sur la scolarité ou les relations sociales.

En première intention, des mesures correctives psychologiques, éducatives, sociales et familiales doivent être instaurées. A l’école, l’aide d’une auxiliaire de vie scolaire (AVS) est souvent très profitable. Quand ces mesures correctives s'avèrent insuffisantes, en complément à ces mesures, un traitement par méthylphénidate (Ritaline®, Ritaline LP®, Concerta LP®, Quasym LP®)) à une dose d'entrée de 0,3 mg par kilo de poids corporel peut être prescrit chez l’enfant âgé de plus de 6 ans. La prescription initiale et les renouvellements annuels sont réglementairement réservés aux spécialistes et/ou services hospitaliers spécialisés en neurologie, en psychiatrie ou en pédiatrie. L’utilisation du méthylphénidate peut exposer à des effets indésirables graves dont le risque de survenue est limité par le respect des conditions d’utilisation. Les effets indésirables nécessitent une surveillance particulière (neuropsychiatrique, cardiovasculaire et cérébro-vasculaire). L’avis d’un cardiologue est obligatoire avant toute prescription. (cf. données de l’ANSM concernant le méthylphénidate : données d’utilisation et de sécurité d’emploi en France : 17/07/2013)


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• Traitement des troubles du sommeil

L'expérience clinique montre de très bons résultats avec une prescription de mélatonine (hormone naturelle) à petites doses (début à 1 mg avec possibilité d’augmenter à 2 ou 3 mg par paliers) trente minutes avant le coucher. Si l'enfant ne dort toujours pas avant minuit ou s’il se réveille de manière récurrente en milieu de nuit, la prise d'une deuxième dose est possible. La prescription de Circadin®, mélatonine à libération prolongée dosés à 2 mg de mélatonine, est indiquée dans cette situation.

• Prise en charge du retard de développement psychomoteur

1. Psychomotricité

Des séances de psychomotricité doivent être mise en place dès la constatation d’un décalage chez l’enfant, souvent dès la première année de vie. La mise en place précoce de séances de psychomotricité permet d’acquérir plus rapidement les étapes motrices de l’enfant : tenue de tête, station assise, passage assis-couché, déplacement en rampant, 4 pattes, station debout puis acquisition de la marche.

2. Orthophonie

Les séances d’orthophonie peuvent être débutées très tôt en cas de troubles de la déglutition chez le nouveau-né. Elles ont pour but de stimuler les praxies buccofaciales, la succion et la déglutition. Secondairement, les séances d’orthophonie prendront en charge la lutte contre le retard de parole et de langage et favoriseront une meilleure acquisition d’un langage compréhensif précoce. La prise en charge orthophonique est faite en relation avec les équipes multidisciplinaires et les ORL.

3. Ergothérapie

Des aides en ergothérapie peuvent être nécessaires. Elles seront proposées si nécessaire par les structures de prise en charge comme les CAMSP ou les SESSAD.

• Prise en charge des difficultés comportementales et cognitives

L’aide d’un psychologue est importante, aussi bien pour le patient que pour sa famille (parents et fratrie).

Une prise en charge spécifique impose la réalisation d'un bilan neuropsychologique précis pour évaluer les difficultés qu'il faudra cibler et repérer les aptitudes qui seront utilisées pour aider la personne.

• Problèmes psychiatriques et neurologiques de l’adolescent et de l’adulte

Les traitements médicamenteux prescrits pour des troubles du comportement ou des maladies psychiatriques doivent être associés à une prise en charge « globale » des pathologies. Leur prescription nécessite une confrontation multidisciplinaire.

1. Traitement des troubles du comportement, des troubles anxio-dépressifs

Une indication a été octroyée au méthylphénidate chez les enfants âgés de plus de 5 ans dans le traitement des troubles du comportement (tels que hétéro-agressivité, automutilation, impulsivité majeure et stéréotypies sévères) observés dans les syndromes autistiques, en monothérapie. Pour les patients < 50 kg, une posologie initiale de 0,25 mg une fois par jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg une fois par jour, au maximum tous les deux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 0,5 mg une fois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,25 mg une fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter une posologie de 0,75 mg une fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : syndrome parkinsonien, prise de poids, sédation/somnolence, céphalée, et insomnie.

2. Traitements des troubles pédopsychiatriques

Le dépistage et la prise en charge précoce des maladies psychiatriques doivent être effectués par les pédo-psychiatres et les psychiatres d’adultes.

• Aide parentale et à la famille

Soutien familial, aide psychologique, informations sur les associations de familles (voir la liste des associations sur le site d’Orphanet : http://www.orpha.net/) doivent être proposés.


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4.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie

� Concernant la mère

L’éducation thérapeutique, en amont de toute grossesse, concerne une femme épileptique jeune pour lui signifier toutes les consignes du soin préconceptionnel :

- réévaluation annuelle de l’activité épileptique ; - recherche du bon dosage et dépistage des complications thérapeutiques ; - changement d’AE avant la grossesse, optimisation des doses ; - contraception et grossesse choisie ; - remise du livret d’information et carte patiente édités par l’ANSM

(http://ansm.sante.fr/Dossiers/Valproate-et-derives/Valproate-et-derives/(offset)/).

� Concernant le sujet atteint

L’éducation thérapeutique s’adresse aux parents d’un enfant mais aussi à un patient devenu adulte. Elle fait partie intégrante de la prise en charge globale de la maladie. L’éducation thérapeutique débute au moment de l’annonce du diagnostic. Les informations données concernent l’explication du diagnostic, ses répercussions sur le conseil génétique pour chaque personne de la famille, les conséquences médicales possibles du diagnostic de FVS chez la personne atteinte et la planification de la prise en charge.

Une attention particulière est apportée à l’importance d’un suivi par une équipe multidisciplinaire adaptée, notamment en fonction de l’âge du patient. Les intervenants ne sont pas toujours les mêmes à chaque âge de la vie, d’où l’importance d’une équipe « pivot » qui doit assurer la continuité de la prise en charge tout au long de la vie du patient. On y inclut la prévention et la prise en charge des troubles du comportement et des troubles psychiatriques graves.

Les centres de référence et de compétence peuvent assurer et/ou coordonner cette prise en charge et la surveillance régulière du patient en relation avec les professionnels de proximité (pédiatre, médecin généraliste, paramédicaux de proximité, …). 4.5 Recours aux associations de personnes malades Des associations de personnes malades pouvent être impliquées :

- Spécifique de l’EFV : APESAC (http://www.apesac.org/); - globales : Alliance Maladies Rares (http://www.alliance-maladies-rares.org/), ADAPEI (Association

d'aide et de soutien aux personnes handicapées mentales et à leur famille) ; - par organe ou malformation : liste sur Orphanet (www.orpha.net)

Un contact avec les associations doit être systématiquement proposé à la famille. La décision de rentrer en relation avec une association reste le choix de la famille ou du patient. Les associations sont des partenaires incontournables des centres de référence ou de compétence. Elles jouent un rôle essentiel dans l’accompagnement des familles par les informations, les aides et le soutien qu’elles apportent.

Les associations favorisent aussi les échanges entre les familles, elles peuvent donner des conseils pratiques pour aider les personnes dans leur vie quotidienne. Les associations travaillent en collaboration avec les centres de référence et de compétence, tout particulièrement dans le cadre des filières de santé maladies rares AnDDI-Rares et DéfiScience (cf. liste des associations qui peuvent être impliquées dans l’aide aux familles et dans les coopérations avec les professionnels et les centres de prise en charge). 5 Suivi 5.1 Objectifs

Il n’existe pas de traitement curatif spécifique du FVS. Les objectifs thérapeutiques sont donc de : - corriger et prendre en charge les malformations congénitales ; - surveiller et prendre en charge les pathologies infectieuses de la petite enfance ; - surveiller et prendre en charge les déficits sensoriels (ORL, ophtalmologie) ;


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- surveiller et prendre en charge les troubles de phonation (ORL, orthophonie) ; - surveiller et prendre en charge le développement psychomoteur ; - organiser la prise en charge éducative ; - surveiller et prendre en charge les troubles du comportement et les pathologies psychiatriques ; - suivre les patients à l’âge adulte pour les pathologies qui leur sont spécifiques (pathologies

médicales et psychiatriques).

Ces objectifs nécessitent une coordination de la prise en charge et une collaboration entière de la famille et des professionnels assurant la prise en charge de proximité. Il faut pour cela :

- informer les patients sur l’évolution des connaissances ; - informer le médecin traitant ; - inciter à la prise en charge régulière des comorbidités ; - accompagner les périodes importantes du développement : début de la scolarité, suivi des

apprentissages, adolescence, passage de l’enfance à l’âge adulte. 5.2 Professionnels impliqués et modalités de coordi nation

Dans les cas les plus complexes, comportant des malformations multiples, le suivi est le plus souvent coordonné par un généticien clinicien. En cas de malformation cérébrale, d’épilepsie ou de trouble sévère du neurodéveloppement, le suivi est plutôt coordonné par un neuropédiatre. En cas d’autisme, de trouble psychiatrique ou du comportement prédominant, un pédopsychiatre est le mieux placé pour coordonner les soins. Selon le trouble prédominant et le degré de sévérité, le médecin coordonnateur peut être le pédiatre traitant ou le médecin d’un service spécialisé (CAMSP, CMP, SESSAD). En cas de situation particulièrement complexe, un avis, voire la coordination des soins, peut être assurée par un centre de recours : Centre de référence des troubles des apprentissages (CRTLA), Centre de ressource autisme (CRA), Centre de référence ou de compétence maladies rares prenant en charge les anomalies du développement (cf. sites internet des filières de santé maladies rares AnDDI-Rares et DéfiScience).

La prise en charge globale du patient repose sur une coopération pluridisciplinaire et fait intervenir : - des médecins de plusieurs disciplines : généraliste, pédiatre, pédopsychiatre, généticien clinicien,

cardiologue, neurologue, ORL, chirurgien maxillo-facial (et/ou plasticien), immunologue, néphrologue, ophtalmologue, endocrinologue, orthopédiste, chirurgien-dentiste, psychiatre, hépato-gastro-entérologue, radiologue, biologiste, rhumatologue, médecin scolaire, médecin de médecine physique et réadaptation ;

- des professionnels paramédicaux : infirmier, kinésithérapeute, psychologue, psychomotricien, orthophoniste, diététicien, orthodontiste, orthoptiste ;

- d’autres professionnels : assistant social, éducateur, enseignants généraux et spécialisés de l’éducation nationale ou des centres médicaux pédagogiques (IME, IMPro, …).

5.3 Rythme et contenu des consultations

Le rythme varie en fonction de l’âge du patient et de la situation clinique. Des consultations régulières sont nécessaires pour réévaluer l’efficacité de la prise en charge et l’adapter le cas échéant. 5.4 Examens complémentaires

- Les examens génétiques ne sont fait qu’une fois. - Les examens de radiographies de rachis sont fait de préférence au tout début de la puberté. - Une IRM cérébrale et médullaire est réalisée en cas de suspicion de pathologies spécifiques. - Les autres examens sont proposés selon la clinique .


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Annexe 1. Liste des participants Ce travail a été co-coordonné par le Pr Sylvie ODENT, Centre de référence maladies rares « Anomalies du développement et syndromes malformatifs » de l’Interrégion Ouest (CHU de Rennes, CLAD-Ouest) et le Dr Hubert JOURNEL, centre de compétence du Centre de référence maladies rares « anomalies du développement et syndromes malformatifs » de l’Interrégion Ouest (CHBA Vannes, CLAD-Ouest).

Ont participé à l’élaboration du PNDS :

Rédacteurs

Dr Hubert JOURNEL, généticien, Vannes Dr Hélène GRIMAULT, pédiatre, Vannes Dr Audrey PUTOUX, généticien, Lyon Dr Isabelle CAUBEL, pédiatre, Lorient Dr Eric LEMONNIER, pédopsychiatre, Limoges

Groupe de travail multidisciplinaire

Dr Nolwenn JEAN, pédiatre, Dijon Pr Patrick EDERY, généticien, Lyon Pr Nicole PHILIP, généticienne, Marseille Pr David GENEVIEVE, généticien, Montpellier Dr Sébastien MOUTTON, généticien, Bordeaux Pr Sylvie MANOUVRIER, généticienne, Lille Dr Yline CAPRI, pédiatre, Paris Pr Sylvie ODENT, généticienne, Rennes Dr Delphine HERON, généticienne, Paris Pr Vincent DES PORTES, neuropédiatre, Lyon Dr Lydie BURGLEN, généticienne, Paris Pr David COHEN, pédopsychiatre, Paris Pr Maïthé TAUBER, pédiatre, Toulouse Pr Nadia BAHI-BUISSON, neurologue, Paris Dr Marie GONZALES, fœtopathologiste, Paris Mme Myriam MIKATY, neuropsychologue, Rennes Dr Sarah HADJADJ, neuropédiatre, Rennes Dr Florence ROUGET, pédiatre (Registre Malformation), Rennes Dr Elisabeth ELEFANT, embryologiste (tératovigilance), Paris Dr Florent COLIN, post-doctorant à l’institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), Illkirch Dr Marika NOSTEN, CR1 CNRS à l’Institut du Fer à Moulin (IFM, UMR-S 839 Inserm / UPMC), Paris Dr Fiona FRANCIS, DR1 CNRS à l’Institut du Fer à Moulin (IFM, UMR-S 839 Inserm / UPMC), Paris Dr Caroline DEMILY, psychiatre, Bron Dr Sandrine HUGE, médecin généraliste, Vannes Mme Marine MARTIN, Présidente de l'association APESAC, Pollestres

Déclarations d’intérêt

Tous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt. Les déclarations d’intérêt sont en ligne et consultables sur le site internet du(des) centre(s) de référence.


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Annexe 2. Coordonnées des centres de référence et d es associations de patients

Centres de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs : Site de la fédération des centres de référence « anomalies du développement et syndromes malformatifs » : http://www.feclad.org

- Centre de référence des anomalies du développemen t et syndromes malformatifs de l'Ouest (Coordonnateur Pr Sylvie ODENT). CHU de RENNES - Hôpital Sud - 16, boulevard de Bulgarie, BP 90347, 35203 Rennes Cedex 2 – Tél : 02 99 26 67 44

- Centre de référence des anomalies du développemen t et syndromes malformatifs de l'Est (Coordonnateur Pr Laurence OLIVIER-FAIVRE). CHU de Dijon - Centre de génétique - Hôpital d’enfants - 2, Boulevard Maréchal de Lattre de Tassigny, BP 77908, 21079 DIJON CEDEX – Tél : 03 80 29 53 13

- Centre de référence des anomalies du développemen t et syndromes malformatifs du Sud-Est (Coordonnateurs : Pr Patrick EDERY). Hospices civils de Lyon - Groupement Hospitalier Est - Hôpital Femme Mère Enfant - 59 boulevard Pinel, 69 677 BRON - Tél : 04 27 85 55 73

- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion (Coordonnateur Pr Didier LACOMBE). Service de génétique médicale - CHU de Bordeaux - Groupe hospitalier Pellegrin - Place Amélie Raba-Léon, 33076 BORDEAUX Cedex – Tél : 05 57 82 03 63

- Centre de référence des anomalies du développemen t et syndromes malformatif d’Ile-de-France (Coordonnateur Pr Alain VERLOES). Assistance Publique-Hôpitaux de Paris - Département de génétique - CHU Robert Debré, 37 bd SERURIER, 75019 PARIS – Tél : 01 40 03 53 42

- Centre de référence des anomalies du développemen t et syndromes malformatifs de l’interrégion Nord-Ouest (Coordonnateur Pr Sylvie MANOUVRIER-HANU). CHRU de Lille – Service de génétique clinique - Hôpital Jeanne de Flandre - Rue Pierre Decoulx, 59037 Lille Cedex France – Tél : 03 20 44 49 11

Centres de référence pour les maladies rares du dév eloppement cérébral et déficiences intellectuelles :

- Centre de référence des déficiences intellectuell es de causes rares (Coordonnateur : Dr Delphine HERON). Assistance Publique-Hôpitaux de Paris - Hôpital de la Pitié Salpêtrière - Département de génétique et cytogénétique- 47-83, boulevard de l’Hôpital 75651 Paris cedex 13 –Tél : 01 42 16 13 47

- Centre de Référence du Syndrome de Prader-Willi e t syndromes apparentés (Coordonnateur : Pr Maithé TAUBER). CHU de Toulouse - Hôpital des Enfants - 330 avenue de Grande-Bretagne, 31059 Toulouse Cedex 9 - Tél : 05 34 55 86 98

- Centre de référence des maladies rares à expressi on psychiatrique (Coordonnateur : Pr David COHEN). Assistance Publique-Hôpitaux de Paris - Hôpital de la Pitié Salpêtrière - Département de génétique et cytogénétique- 47-83, boulevard de l’Hôpital 75651 Paris cedex 13 - Tél : 01 42 16 23 89

- Centre de référence des malformations et maladies congénitales du cervelet (Coordonnateur : Dr Lydie BURGLEN). Assistance Publique-Hôpitaux de Paris - Service de


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génétique et embryologie médicale - CHU Paris Est - Hôpital Armand Trousseau – 26, avenue du Dr Arnold Netter, 75012 PARIS – Tél : 01 44 73 67 27

- Centre de référence des épilepsies rares (Coordonnateur : Pr Rima NABBOUT). Assistance Publique-Hôpitaux de Paris – Service de neurologie – Hôpital Necker-Enfants malades – 149, rue de Sèvres, 75015 Paris – Tél : 01 44 49 48 54

Centre Ressources Autisme et Centres Référents pour les Troubles du Langage et des Apprentissages : liste disponible sur le site du ministère de la santé. Autres centres : - Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (C RAT) (Responsable : Dr ELEFANT) : Service de génétique et embryologie médicales - CHU Paris Est - Hôpital d'Enfants Armand-Trousseau, 26 avenue du Docteur Arnold Netter - 75571 PARIS CEDEX 12 - Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (GBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U 964 : équipe « Mécanismes génétiques des maladies neuro-développementales » (responsable : Pr MANDEL) - 1 rue Laurent Fries / BP 10142 / 67404 Illkirch CEDEX / France Tél +33 (0)3 88 65 32 00

- Institut du Fer à Moulin (IFM) - UMR-S 839 Inserm / UPMC : équipe « Développement cortical et pathologie » (responsable : Drs Francis et Goutebroze) - 17 Rue du Fer à Moulin 75005 Paris

Associations de personnes malades :

- Association d’Aide aux Parents d'Enfants souffran t du Syndrome de l'Anti-Convulsivant (APESAC)- Présidente Marine MARTIN - 43 rue des Oliviers, 66450 Pollestres

- Alliance Maladies Rares – Présidente Nathalie Tricl in-Conseil - 96 rue Didot, 75014 Paris


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Annexe 3. Tableaux divers et documents utiles

� Croquis réalisé par e Dr F. DARCEL dans le cadre de sa thèse (1986)

- front haut et large - sillons sous palpébraux - épicanthus - élargissement de la base du nez - philtrum long et effacé, lèvre supérieure longue et fine


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� Fiche Clinique : suspicion d’exposition In Utero à l’acide valproïque

o Obtenir les photos de l’enfance

o Signes cliniques :

� Faible poids à la naissance (<3e centile)

� Anomalie de croissance

� Macrocéphalie

� Microcéphalie

� Trigonocéphalie

� Craniosynostose

� Crête métopique

� Anencéphalie / craniorachischisis

� Atrophie cérébrale / anomalie myéline

� Hydranencéphalie / porencéphalie / kyste arachnoïde

� Septum pellucidum / anomalie de la faux

� Défect du Scalp

� Hirsutisme généralisé / hypertrichose

� Front étroit/ rétrécissement temporel

� Hypertélorisme

� Colobome de l'iris

� Hypoplasie / dysplasie du nerf optique

� Atrophie optique

� Colobome de la rétine / choroïde

� Nystagmus

� Strabisme / regard de paralysie

� Epicanthus

� Plis Infra-orbitaux

� Petit nez court /

� Nez retroussé

� Hypoplasie racine nasale / plat

� Narines antéversées

� hypoplasie moyenne du visage (hors région malaire)

� Petite mandibule / micrognathie

� Lèvre inférieure éversée / Proéminente

� Philtrum long

� Philtrum Simple / lisse / absent

� Lèvre supérieure mince

� Hypertrophie gingivale

� Méningocèle / méningo-myélocèle

� Cœur, anomalies générales

� Anomalie cardiaque congénitale, sans précision

� Tétralogie de Fallot


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� Défaut septal ventriculaire CIV

� Anomalies trachéale ou laryngées / épiglotte bifide

� Hernie inguinale

� Omphalocèle

� Hypospadias

� Petits reins

� Hypoplasie ou humérus absent

� Pouces absents ou hypoplasiques

� Hypoplasie ou péroné absent

� Oligodactylie

� Arachnodactylie

� Camptodactylie

� Polydactylie post-axiale des doigts

� Doigts effilés

� pied bots / varus

� Chevauchement / clinodactylie des orteils

� polydactylie des orteils

� Déficience intellectuelle retard / développement / difficultés d’apprentissage

� TDAH / Hyperactivité

� Autisme

� Hyperlaxité

� Autres signes:


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�


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Annexe 4. Les troubles des apprentissages

Les troubles des apprentissages concernent un dysfonctionnement dans le processus d'acquisition des connaissances, en lien avec un dysfonctionnement, détecté ou non, du système nerveux central et non lié à une atteinte visuelle, motrice ou auditive, un trouble affectif ou un milieu défavorisé.

Ces Troubles d’Apprentissage (TAE) toucheraient 4 à 6 % des enfants d’âge scolaire, et 1 % seraient considérés comme des troubles sévères.

� Il existe différentes formes de troubles des apprentissages o La dyslexie : langage écrit

Difficultés sévères et durables d'acquisition du langage écrit chez des enfants d’intelligence normale, sans troubles sensoriels ni désordres affectifs graves. Les difficultés persistent malgré une prise en charge en orthophonie et après 18 mois d’apprentissage de la lecture.

o La dysphasie : langage oral

Trouble spécifique du développement de la parole et du langage entraînant l’échec d’une acquisition normale du langage réceptif et/ou expressif qui ne résulte pas d’une déficience intellectuelle, d’une déficience sensorielle ni d’un désordre affectif grave. Les difficultés persistent au-delà de l’âge de 6 ans et malgré une rééducation orthophonique intensive.

o La dyspraxie : coordination et développement moteur

La dyspraxie est un trouble psychomoteur qui affecte tout ce qui est geste volontaire et qui doit être organisé en séquences. La prévalence est évaluée à environ 5 à 7 % des enfants de 5 à 11 ans. Les enfants dyspraxiques ont des difficultés à planifier, à programmer et coordonner des gestes

complexes. Ils ne peuvent pas automatiser un certain nombre de gestes volontaires, notamment

l’écriture (ce qui entraîne une dysgraphie). o La dyscalculie : le calcul et les activités numériques

Difficultés à acquérir et maîtriser les différentes connaissances et habiletés à l’œuvre dans les mathématiques, que ce soit dans l’accès à la numération, dans l’apprentissage des opérations arithmétiques, la résolution de problèmes ou la géométrie, chez des enfants présentant une intelligence normale. Les enfants atteints de dyscalculie ont une mauvaise perception des quantités numériques (sens du

nombre), socle sur lequel se construisent les habiletés arithmétiques ultérieures. Ils peuvent aussi rencontrer des difficultés de mémorisation et d’apprentissage des tables d’addition et de multiplication.

o Le déficit d’attention avec ou sans hyperactivité

C’est un trouble neuro-développemental qui se manifeste avant l’âge de 7 ans et ne peut être causé par des troubles psycho-sociaux ou intellectuels. Les enfants présentant des troubles de l’attention, avec ou sans hyperactivité, ont des difficultés à se

concentrer et à soutenir leur attention lors d’une tâche ou d’une activité particulière, ceci en dépit de

leur bonne volonté. Ces troubles seraient présents chez environ 3 à 5 % des enfants et touche davantage les garçons que les filles.

o Les fonctions cognitives

Les fonctions cognitives sont les capacités de notre cerveau qui nous permettent notamment de communiquer, de percevoir notre environnement, de nous concentrer, de nous souvenir d’un évènement ou d’accumuler des connaissances.

� Les fonctions cognitives regroupent

o La mémoire

Il existe différentes formes de mémoire qui nous permettent d’enregistrer (encoder) et de restituer une information. Il existe des formes de mémoire à court terme et des formes de mémoire à long terme. La mémoire à court terme regroupe la mémoire à court terme (retenir une information le temps de la noter par exemple) et la mémoire de travail (capacité à stocker et à traiter une information)


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La mémoire à long terme regroupe la mémoire épisodique (mémoire personnelle de notre identité) et la mémoire sémantique (mémoire des connaissances générales sur le monde).

o Les fonctions exécutives

Les fonctions exécutives permettent à la personne de s’adapter à une situation nouvelle, non routinière ou habituelle. Elles rassemblent la planification (prévoir les étapes pour atteindre un but), l’inhibition (capacité à inhiber des réponses automatiques. Cette capacité est souvent comparée à un frein ou à un filtre), la

flexibilité mentale (capacité de s’adapter à la nouveauté ou au changement), la capacité de mise à jour des informations (remplacer une information ancienne par une information nouvelle).

o Le langage

Ensemble d’habilités qui permettent de communiquer. Elles sont divisées en 2 groupes : réceptive (comprendre le langage oral et écrit) et expressif (parler et écrire).

o L’attention

Il existe différentes formes d’attention : - la vigilance : permet de rester « en alerte » face à l’environnement et de réagir si nécessaire,

- l’attention soutenue : permet de maintenir son attention sur une tâche

- l’attention divisée : permet de réaliser simultanément plusieurs tâches

- l’attention sélective : sélectionner une information répondant à l’attente dans des circonstances

données. Seule l’information sélectionnée est examinée.

o Les gnosies

Les gnosies réfèrent à la capacité à percevoir un objet grâce à nos différents sens (vision, ouïe, toucher), puis à le reconnaitre.

o Les praxies

Capacité à exécuter des mouvements simples ou des séquences de mouvement de façon volontaire. Ce type d’habiletés inclut également la capacité à réaliser un dessin ou à construire un objet.


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Annexe 5. Communiqué de l’Agence Européenne du Médicament (EMA 21 novembre 2014) http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/Referrals_document/Valproate_and_related_substances_31/Position_provided_by_CMDh/WC500177637.pdf

Le CMD(h) accepte de renforcer les mises en garde concernant l’utilisation de médicaments à base de valproate chez les femmes et les filles. Mieux informer les femmes sur les risques associés à l’utilisation de valproate au cours de la grossesse et la nécessité de recourir à la contraception.

Le CMD(h)*, un organisme de réglementation représentant les États membres de l'UE, a marqué son accord pour un renforcement des mises en garde concernant l’utilisation de médicaments à base de valproate chez les femmes et les filles en raison du risque de malformations et de problèmes de développement chez les bébés exposés in utero au valproate. Ces mises en garde visent à garantir que les patientes soient bien conscientes des risques et qu'elles ne prennent du valproate que lorsque cela est strictement nécessaire.

Les médecins au sein de l’UE sont désormais invités à ne pas prescrire de valproate pour le traitement de

l’épilepsie ou du trouble bipolaire chez la femme enceinte, chez la femme en âge de procréer ou chez les

filles, à moins que les autres traitements ne se soient avérés inefficaces ou non tolérés. Les personnes pour lesquelles le valproate constitue le seul choix possible pour le traitement de l’épilepsie ou du trouble bipolaire doivent être sensibilisées à l’utilisation d’un moyen de contraception efficace et leur traitement

doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de ces pathologies.

Les femmes et les filles auxquelles du valproate a été prescrit ne doivent pas interrompre leur traitement sans consulter leur médecin, car cela pourrait être néfaste pour elles-mêmes ou pour leur enfant à naître.

Dans les pays où les médicaments à base de valproate sont également autorisés pour la prévention des crises migraineuses, le valproate ne doit pas être utilisé à cette fin chez la femme enceinte, et les médecins doivent exclure toute grossesse avant d'instaurer un traitement préventif de la migraine. Les médecins doivent s’abstenir de prescrire du valproate pour la prévention de la migraine chez les femmes n’utilisant pas un moyen de contraception efficace.

Ces recommandations font suite à un examen d'études récentes montrant des problèmes de développement chez jusqu'à 30 à 40 % des enfants d'âge préscolaire exposés au valproate in utero, notamment des retards de la marche et de la parole, des troubles de la mémoire, des difficultés d'expression et de langage et des facultés intellectuelles diminuées. (1,2,3,4,5)

Des données antérieures ont démontré que les enfants exposés au valproate in utero sont également exposés à un risque accru de troubles du spectre autistique (environ 3 fois plus élevé qu’au sein de la population générale) et d'autisme infantile (5 fois plus élevé qu’au sein de la population générale). Il existe également des données limitées suggérant que les enfants exposés au valproate in utero sont plus susceptibles de développer des symptômes du trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH). (6,7,8)

De plus, les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque de malformations à la naissance (telles qu’anomalies du tube neural et fente palatine) d'environ 11 % (9) par rapport à 2 à 3 % chez les enfants au sein de la population générale.

Les médecins doivent s'assurer que leurs patientes sont correctement informées des risques associés à la prise de valproate au cours de la grossesse, et réévaluer régulièrement la nécessité du traitement chez les patientes en âge de procréer. Les médecins doivent également réévaluer le rapport bénéfice/risque des


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médicaments à base de valproate chez toute patiente qui tombe enceinte ou envisage une grossesse et chez les filles atteignant la puberté.

L'évaluation du valproate a été menée par le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l'EMA, après quoi le CMD(h) a adopté les recommandations du PRAC. Les recommandations concernant l’utilisation du valproate chez les femmes et les filles seront mises en œuvre par les États membres de l'UE selon un calendrier convenu.

� Informations à l’intention des patients

• N’interrompez pas la prise de votre médicament contenant du valproate sans consulter votre médecin, car cela pourrait être néfaste pour vous-même ou pour votre enfant à naître.

• Les médicaments à base de valproate peuvent provoquer des malformations et des problèmes de développement précoce chez les enfants lorsqu’ils sont exposés à ces médicaments dans l’utérus.

• Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace. Si vous avez des questions concernant la méthode contraceptive la plus appropriée pour vous, parlez-en à votre médecin.

• Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez pouvoir être enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Votre médecin réexaminera sans tarder votre traitement.

• Si vous avez des questions concernant votre traitement ou votre contraception, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. � Informations à l’intention des professionnels de santé

À la suite d’une évaluation des données sur les risques associés à l'utilisation du valproate au cours de la grossesse, les recommandations concernant l'utilisation du valproate chez les femmes et les filles ont été mises à jour:

• Pour le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire chez les patientes en âge de procréer

− Ne prescrire des médicaments à base de valproate pour le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés.

− Conseiller aux patientes prenant des médicaments à base de valproate sur la nécessité d'une contraception efficace pendant leur traitement.

− Veiller à ce que le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire soit surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de ces pathologies.

− Envisager d’autres solutions thérapeutiques si une patiente tombe enceinte ou envisage une grossesse pendant le traitement par valproate. Réexaminer régulièrement la nécessité du traitement et réévaluer le rapport bénéfice/risque chez les patientes et les filles atteignant la puberté et prenant du valproate.

− Informer les patientes des risques associés à la prise de valproate au cours de la grossesse.

• Pour la prévention des migraines (dans les pays où cette prescription est autorisée*)

− Ne pas prescrire de valproate chez les patientes en âge de procréer si elles n'utilisent pas une méthode de contraception efficace ou si elles sont déjà enceintes – une telle utilisation est désormais contre-indiquée.

− Exclure toute grossesse avant d'instaurer un traitement au valproate chez une patiente pour le traitement des migraines.

* En France, la prescription de valproate dans la pré vention de la migraine n’est pas autorisée


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− Interrompre le traitement par valproate en cas de survenue d'une grossesse ou d’un projet de grossesse.

− Veiller à ce que les patientes en âge de procréer soient bien conscientes de la nécessité de maintenir leur contraception tout au long du traitement.

− Informer les patientes des risques associés à la prise de valproate au cours de la grossesse.

Les professionnels de santé au sein de l’UE recevront un courrier destiné aux professionnels de santé ainsi que des supports de formation complémentaires concernant ces recommandations. Références

1. Meador K, Reynolds MW, Crean S, et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic

review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008;81(1):1-13.

2. Meador KJ, Penovich P, Baker GA, et al. Antiepileptic drug use in women of childbearing age. Epilepsy

Behav 2009;15(3):339-43

3. Bromley RL, Mawer G, Clayton-Smith J, et al. Autism spectrum disorders following in utero exposure to

antiepileptic drugs. Neurology 2008;71(23):1923-4

4. Cummings C, Stewart M, Stevenson M, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to

lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child 2011 July;96(7):643-7.

5. Thomas SV, Ajaykumar B, Sindhu K, et al. Motor and mental development of infants exposed to

antiepileptic drugs in utero. Epilepsy Behav 2008 Jul;13(1):229-36.

6. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum

disorders and childhood autism. JAMA 2013 Apr 24;309(16):1696-1703.

Le CMD(h) accepte de renforcer les mises en garde concernant l’utilisation de médicaments à base de

valproate chez les femmes et les filles

7. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and

emotional/behavioral functioning at age 6years. Epilepsy Behav 2013;29(2):308-15

8. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure: motor, adaptive, and

emotional/behavioral functioning at age 3 years. Epilepsy Behav 2011 Oct;22(2):240-6.

9. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age

6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013;12(3):244-52.

Informations complémentaires sur le médicament

Les médicaments à base de valproate sont utilisés pour traiter l'épilepsie et le trouble bipolaire. Dans certains États membres, ils sont également autorisés pour la prévention des migraines. Les principes actifs sont inscrits sur l'emballage comme: acide valproïque, valproate de sodium, valproate semisodique ou valpromide. Les médicaments à base de valproate ont été autorisés par des procédures nationales dans tous les États membres de l'UE ainsi qu'en Norvège et en Islande. Ils sont commercialisés sous plusieurs noms commerciaux, notamment: Absenor, Convival Chrono, Convulex, Convulsofin Tabletten, Delepsine, Depakine, Deprakine, Diplexil, Dipromal, Epilim, Episenta, Epival, Ergenyl, Espa-Valept, Hexaquin, Leptilan, Micropakine L.P., Orfiril, Orlept, Petilin, Valberg, Valepil et Valhel. Plus d'informations sur la procédure

L'évaluation des médicaments à base de valproate a commencé en octobre 2013 à la demande de l’Agence du médicament du Royaume-Uni (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)] conformément à l'article 31 de la directive 2001/83/CE, à la suite de la publication de nouvelles données concernant des risques de malformations et de problèmes de développement chez les bébés exposés au valproate in utero. L'évaluation a été menée dans un premier temps par le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC), le comité de l'EMA responsable de l'évaluation de la sécurité des médicaments


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à usage humain, qui a établi une série de recommandations. Étant donné que les médicaments à base de valproate sont tous autorisés au niveau national au sein de l’UE, les recommandations du PRAC ont été transmises au groupe de coordination pour la procédure de reconnaissance mutuelle et la procédure décentralisée - médicaments à usage humain [CMD(h)] pour avis. Le CMD(h), un organisme qui représente les États membres de l'UE, est chargé d'assurer l'harmonisation des normes de sécurité pour les médicaments autorisés via des procédures nationales dans l'ensemble de l'UE. L'avis du CMD(h) a été adopté par consensus, et les recommandations sur l'utilisation du valproate chez les femmes et les filles seront mises en œuvre par les États membres de l'UE selon un calendrier convenu. * Le groupe de coordination pour la procédure de reconnaissance mutuelle et la procédure décentralisée - médicaments à usage humain 30 Churchill Place ● Canary Wharf ● London E14 5EU ● United Kingdom An agency of the European Union Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact © European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.


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Annexe 6. Médicaments contenant du valproate et dérivés – Guide à destination des médecins prescripteurs (ANSM, avril 2015)


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Annexe 7. Brochure d’information à l’attention de l a patiente et/ou de son représentant


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Annexe 8. Suivi médical et paramédical selon l’âge

1- Autour de la petite enfance

De la naissance

à 3 ans

Suivi MG

ou Pédiatre

Evaluation Suivi Spécialiste

et parcours

Naissance Examen néonatal Dépistage malformation, dépistage

hypoglycémie, dépistage

syndrome de sevrage

Description morphologique

consultation spécialiste(s)

d’organe si malformation,

Bilan initial, malformatif et

biologique. Bilan audio avec

otoémissions acoustiques et

PEA, examen

morphologique.

De 1 mois à 6

mois

Consultation

mensuelle MG ou

pédiatre

Evaluation du développement

général, recherche malformation

mineure ou passée inaperçue,

prévention des infections ORL

précoces

Consultation Cardio-pédiatre

ou spécialiste d’organe si

besoin, consultation

Ophtalmologiste de principe

à 6 mois. Chirurgie si besoin.

Généticien de Centre de

référence maladies rares.

9 mois Consultation MG ou

pédiatre


général, Examen moteur et

sensoriel, Examen clinique

complet

Adressage CAMSP si besoin,

mise en place stimulation

(psychomotricité)

1 an à 3 ans Consultation MG ou

pédiatre


général. Examen ORL et examen

Ophtalmologique annuel,

Dépistage des malformations

occultes, Evaluation Orthophoniste

avant rentrés à l’école

1ère guidance

orthophonique dans les

Centres de référence ou

compétence CLAD. Suivi en

CAMSP. Évaluations au

niveau cognitif et langage.

Evaluation troubles du

comportement. Avis

médecin rééducation

fonctionnelle enfant. Dossier

MDPH. Evaluation CRA si

besoin.


54

2- De 4 ans à la puberté

Age Suivi MG ou Pédiatre Evaluation Suivi Spécialiste

4 ans à 7 ans Consultation MG ou

pédiatre


général, cognitif et langage.

Examen ORL et examen

ophtalmologique. Appréciation

médico-sociale de l’aide scolaire,

AVS, orthophoniste, médecin de

rééducation fonctionnelle enfant.

Dossier MDPH, évaluation CRA si

besoin, suivi malformatif si besoin.

Prise en charges propreté décalée.

Avis urologique. Neuro-imagerie.

Mise en place accompagnements

SESSAD ou libéral.

Examen ORL. Examen

ophtalmologique. Soins

dentaires. Spécialiste si suivi

malformation. Médecin de

rééducation fonctionnelle.

Neuro-pédiatre.

Pédopsychiatre,

orthophoniste,

psychomotricien(ne),

ergothérapie, kinésithérapie

Psychologue

7 ans à 8 ans Consultation MG ou

pédiatre


général, cognitif et langage.

Examen ORL et examen

ophtalmologique. Appréciation

médico-sociale de l’aide scolaire,

médecin de rééducation

fonctionnelle enfant. Suivi

malformatif si besoin. Evaluation

neuropsychologique. Traitement

TDAH. Insertions scolaire et sociale.

Examen ORL. Examen



malformation. Rééducation

fonctionnelle. Neuro-pédiatre.

Pédopsychiatre,

orthophoniste,



Psychologue

9 à 12 ans Consultation MG ou

pédiatre


général. Nutrition. Obésité.

Puberté. Cognitif, comportement

et langage. Vaccinations, insertions

scolaire et sociale.

Examen ORL. Examen

Ophtalmologique. Soins




Pédopsychiatre,

Orthophoniste,



Orthoptie

Psychologue


55

3- De la puberté à l’Age adulte

De la

puberté à

l’âge adulte

Suivi Médical Evaluation Suivi Spécialiste


Spécialiste


général. Nutrition. Obésité.

Puberté. Cognitif.

Surveillance Rachis.

Comportement et langage.

Vaccinations

Examen ORL. Examen





Pédopsychiatre,

Orthophoniste,



Orthoptie

Psychologue


Spécialiste


général. Cognitif, Transition

médicale, voire institutionnelle

Examen ORL. Examen





Pédopsychiatre,

orthophoniste,



Psychologue

Adulte : 1/

an

Consultation MG ou

Spécialiste


général. Suivi Gynécologique et

prévention des pathologies de la

grossesse. Suivi Fertilité dans les 2

sexes. Adaptation de la santé en

milieu professionnel.

Examen ORL. Examen




fonctionnelle. Neurologue.

Psychiatre, Orthophoniste,


ergothérapie, Kinésithérapie

Psychologue

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Ouest

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Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Interrégion Ouest Date de publication

1

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Embryofoetopathie au Valproate

Argumentaire

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Interrégion Ouest

Coordonnateur : Pr Sylvie Odent

Coordination de la rédaction : Dr Hubert JOURNEL

Filières ANDDI-Rares et DéfiScience

Mars 2017


2

Cet argumentaire a été élaboré par le centre de référence Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Inter- région Ouest. Il a servi de base à

l’élaboration du PNDS Embryo-Foetopathie au Valproate. Le PNDS est téléchargeable sur le site de la filière ANDDI-RARE

http://www.anddi-rares.org/


3

Sommaire

Liste des abréviations ............................................................................................................ 4

Préambule ............................................................................................................................... 6

Argumentaire .......................................................................................................................... 7

1 Historique ...................................................................................................................... 7

2 Grossesse de femme épileptique ................................................................................. 7

3 Autour de l’accouchement – Prise en charge du nouveau-né ................................... 11

4 Malformations congénitales ......................................................................................... 14 4.1 Données générales 14 4.2 Par malformations 15

5 Dysmorphie ................................................................................................................... 17

6 Pathologies d’organes .................................................................................................. 18

7 Troubles des Apprentissages, Déficience, Difficultés (dys-) ..................................... 18

8 Troubles du comportement, Autisme et Pathologies Psychiatriques ....................... 21

9 Evolution adulte ............................................................................................................ 22

10 Conclusion ..................................................................................................................... 22

Annexe 1. Recherche documentaire et sélection des articles ......................................... 43

Annexe 2. Liste des participants ....................................................................................... 44

Annexe 3. Actes et Prestations .......................................................................................... 45

Annexe 4 : Pictogrammes proposé par le ministère et par l’association APESAC ........... 49

Références bibliographiques ................................................................................................ 50


4

Liste des abréviations Abréviations autour des Antiépileptiques et spécifique à ce PNDS

AE - AEs Antiépileptique (AEs Antiépileptiques)

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

DCI Dénomination Commune Internationale

EFV Embryofoetopathie au Valproate

FVS Fetal Valproate Syndrome

PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins

SFAC Syndrome Fetal des Anticonvulsivants

CBZ Carbamazépine

DHY Dihydan

LAM Lamictal

VPA Valproate de Na

Etudes génétiques

ACPA Analyse chromosomique sur puce à ADN

CGH array Puce d'hybridation génomique comparative

Epidémiologie Statistiques

CI Intervalle de confiance

CIM -10 Classification Internationale des Maladies version 10

DSM V Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V° révision

OR Odds ratio

RR Risque relatif

Grossesse et accouchement

AF Acide Folique

B9 Vitamine B9, acide folique ou folinique

CPDPN Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal

DPN Diagnostic Prénatal

EPP Entretien Prénatal Précoce

FEE Femme épileptique enceinte

HRP Hématome rétro-placentaire

RCIU Retard de croissance intra-utérin

SA Semaine d’aménorrhée

Malformations

AFTN Anomalies de fermeture du tube neural

CIA Communication Inter-Auriculaire

CIV Communication Inter-Ventriculaire

FL Fente Labiale

FLP Fente Labio-Palatine

PCA Persistance du Canal Artériel


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Troubles Psycho-intellectuels

DI Déficience Intellectuelle

MCDD Multiple complex developpemental disorder

QD Quotient de Développement

QI Quotient Intellectuel

QIV Quotient Intellectuel Verbal

TDAH Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité

TAE Troubles des Apprentissages de l’Enfant

TED Trouble envahissant du développement

Prise en charge

ALD Affection de Longue Durée

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

AVS Auxilliaire de Vie Scolaire

CAMSP Centres d’Action Médico-Sociale Précoce

CMP/ CMPP Centre médico-psychologique/pédagogique

CRA Centre de Ressource de l’Autisme

CRTLA Centres de référence des troubles du langage et des apprentissages

MDPH Maison Départementale des Personnes Handicapées

SESSAD Services d'Education et de Soins Spécialisés à Domicile

Divers

AEM Agence Européenne du Médicament

CMD(h) Groupe de coordination pour la procédure de reconnaissance mutuelle et la

procédure décentralisée - médicaments à usage humain - AEM

DGOS Direction de l’Offre de soins

HAS Haute autorité de Santé

PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins


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Préambule

Le PNDS sur l’Embryofoetopathie au Valproate a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr). Le présent argumentaire comporte l’ensemble des données bibliographiques analysées pour la rédaction du PNDS.

http://www.has-sante.fr/

http://www.has-sante.fr/


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Argumentaire

1 Historique

Les premiers articles sont une alerte sur le phénotype (Dalens et al.1980, Gomez et

al.1980). Ils seront suivis de descriptions de plusieurs séries de cas permettant à Di Liberti et al. (1984) de confirmer l’existence d’un phénotype et d’aborder le problème neurocognitif. Suivront des alertes puis des confirmations sur le plan malformatifs avec des associations préférentielles rares : spina bifida (Robert et al.1982 et 1984) hypospadias et crâniosténose (Lajeunie et al. 2001). Les atteintes psycho-intellectuelles devront attendre les années 1990 pour confirmation d’un lien statistique et l’autisme le début des années 2000. Cette extrême lenteur sur un problème aussi fréquent fait dire aujourd’hui que les méthodes de suivi ne sont pas adaptées. Les équipes françaises n’ont publié que de rares observations. Pourtant des travaux très documentés apportaient avant 1990 l’ensemble des éléments du tableau clinique.

2 Grossesse de femme épileptique 3 à 4 grossesses sur 1000 surviennent chez une femme avec un traitement anti épileptique. Ces femmes doivent être suivies conjointement par un obstétricien et par un neurologue. La contraception des femmes exposées doit être adaptée à la préparation des grossesses. Si une modification du traitement anti épileptique doit avoir lieu notamment pour éviter le risque tératogène, il faut que celle-ci se fasse avant la grossesse. Il sera trop tard en début de grossesse, l’organogénèse ayant lieu entre 3 et 10 semaines de développement embryonnaire. Les changements de traitements sont connus par l’existence de suivi de cohortes de femmes épileptiques. La lecture des données doit tenir compte des utilisations différentes des antiépileptiques (AEs) selon les pays, la France ayant privilégié de longue date le Valproate (VPA), le RU la Carbamazépine (CBZ) et les USA le Dihydan (DHY). Néanmoins les alertes relayées par les neurologues montrent dans le registre du Massachussetts (Etats-Unis), la diminution de l’utilisation du CBZ et du VPA avant les années 2000, en faveur du Lamictal (LAM) puis du Keppra (KP). Ces tendances et leur labilité montrent sans doute que la tolérance aux différents AEs est variable et que la réactivité de certains thérapeutes peut être contrariée par les choix thérapeutiques. La balance du risque des crises épileptiques versus le risque des AEs est un grand dilemme. Le risque des crises convulsives sur le long terme du développement de l’enfant semble supérieur à celui des AEs (Adab et al.2004). L’arrêt avant la grossesse peut être envisagé en fonction de l’ensemble du contexte épileptique. L’arrêt ou la diminution d’un AE au cours de la grossesse est parfois faite en pratique mais elles ne sont pas décrites dans la littérature.


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Le conseil pré-conceptionnel est peu présent en France, mais se développe dans les pays anglo-saxons: Winterbottom J et al. (2009 et 2014) tentent une revue « Cochrane » sur les conseils préconceptionnels chez les femmes épileptiques, et ne trouvent aucun article correspondant aux critères requis. Cela montre les difficultés d’établir des recommandations qui soient basées sur des études prospectives. Elles se feront donc à partir de données parcellaires ou de revues de la littérature plus ouvertes. L’Agence Européenne du Médicament (AEM) a publié une recommandation établie en 2014 (texte complet en annexe) par son comité d’experts (le CMD(h)). Le processus de publication des recommandations de l’AEM n’a pas fait l’objet d’une publication détaillée. La consigne principale est claire : Les médecins au sein de l’UE sont désormais invités à ne pas prescrire de valproate pour le traitement de l’épilepsie ou du trouble bipolaire chez la femme enceinte, chez la femme en âge de procréer ou chez les filles, à moins que les autres traitements se soient avérés inefficaces ou non tolérés. Suivent les recommandations de l’AEM aux prescripteurs :

Pour le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire chez les patientes en âge de procréer, le CMD(h) accepte de renforcer les mises en garde concernant l’utilisation de médicaments à base de valproate chez les femmes et les filles 1- Ne prescrire des médicaments à base de valproate pour le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés. 2- Conseiller aux patientes prenant des médicaments à base de valproate sur la nécessité d'une contraception efficace pendant leur traitement. 3- Veiller à ce que le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire soit surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de ces pathologies. 4- Envisager d’autres solutions thérapeutiques si une patiente tombe enceinte ou envisage une grossesse pendant le traitement par valproate. Réexaminer régulièrement la nécessité du traitement et réévaluer le rapport bénéfice/risque chez les patientes et les filles atteignant la puberté et prenant du valproate. 5- Informer les patientes des risques associés à la prise de valproate au cours de la grossesse.

Des recommandations pour les femmes en âge de procréer ont été publiées. Les plus récentes publiées par Tomson et al. (2015) se rapprochent le plus de celles de l’Agence Européenne du Médicament (AEM - 2014):

1) Si possible éviter le VPA chez les femmes en âge de procréer 2) Le choix d’un AE chez une femme en âge de procréer se fera avec accord du praticien et de la patiente. La discussion doit inclure un accord détaillé sur le bénéfice-risque et des options thérapeutiques raisonnable en fonction du type d’épilepsie. 3) Si le VPA est le plus efficace, les bénéfices risques du valproate et des autres AEs doivent être discutés, 4) Le VPA ne doit pas être prescrit comme premier traitement dans les épilepsies focales.


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5) Le VPA peut être prescrit comme premier traitement dans les syndromes épileptiques où il est le plus efficace (incluant les épilepsies idiopathiques généralisées associées à des crises tonico-cloniques). 6) Le VPA peut être prescrit comme premier traitement dans les situations ou une grossesse est hautement improbable (…). 7) Les femmes et jeunes filles prenant du VPA nécessitent un suivi régulier pour faire évoluer les traitements en fonction de l’évolutivité de leur maladie.

On en retiendra l’écart entre ces recommandations, (notamment sur le point 5 de Tomsen) l’avis de l’AEM étant nettement plus restrictif, mais probablement moins lu. En France les recommandations de l’AFFSAPS reprennent et précisent celles de l’AEM (voir en Annexe). Meador et al. (2016) recommandent des approches nouvelles, des études

complémentaires et des suivis plus prolongés, notamment avec tous les nouveaux AEs. Si la plupart des acteurs convergent (parfois difficilement) sur ces changements et ces contraintes, peu est dit sur la mise en place de l’éducation thérapeutique qui doit accompagner tous les traitements de type AEs chez les femmes en âge de procréer. Cela pourra faire l’objet d’un PNDS spécifique. Le suivi des grossesses a été beaucoup travaillé, et certains registres permettent des analyses de cohortes. Harden et al. (2009) nous offrent une revue en 3 chapitres écrits à dire d’experts. L’analyse de 876 abstracts conduit à 285 articles analysés. Les articles comparant les grossesses à des témoins sont privilégiés. Les risques modérément élevés ont un Odds Ratio (OR) > à 1, et les risques élevés un OR > à 2. Les cohortes ont toutes des points faibles et notamment le groupe témoin. Il n’est pas fait état d’associations de complications. Il n’est pas fait état de grossesses gémellaires. Il n’est pas fait état des antécédents. Toutes les données qui suivent sont en faveur d’une très modeste augmentation des risques, sauf si la femme épileptique fume, ce qui aggrave entre autre significativement le risque de prématurité.


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Analyse OR (lien à la pathologie)

Commentaire - Recommandation

Obstétrique Césarienne OR : 1,05 à 2,2 Augmentation du risque reste imprécise Pré-éclampsie OR : 1,4 à 1,24 Insuffisance de preuve d’une augmentation HTA et grossesse OR : 1,4 à 7,8 Sensibilités insuffisantes Prématurité OR : 0,5 à 3,4 Augmentation si associée au Tabac Complications

hémorragiques OR : 1,18 et 0,8 Défauts statistiques

Fausses Couches Ininterprétable Fréquence des

crises Augmente dans 15

à 32% Défaut dans les groupes témoins

Coma épileptique Estimé à 1,8% Ne diffère pas du statut hors grossesse Autour de …. Vit K OR : 0,5 – 1.1 Données insuffisantes pour donner en

prénatal. Systématique en postnatal Acide Folique OR : 0,86 à 1,67 Données insuffisantes sur les dosages à

recommander Allaitement Pas de contre- indication

Harden CL et al 2009

Les taux d’antiépileptiques pendant la grossesse peuvent être modulés selon les symptômes digestifs (vomissements, nausées), le gain de poids, l’augmentation du volume plasmatique (Mc Auley et Andersen 2002). Il existe également des changements enzymatiques. La baisse des taux peut être de 22% (Yerby et al.1992) pour le VPA. Le rapport avec le poids maternel n’est pas étudié. Le nombre de femmes faisant des crises épileptiques pendant la grossesse est de l’ordre de 15,8%, principalement au 2° et 3° trimestre.

L’acide Folique (vitamine B9)

La dose recommandée n’est pas clairement définie, de 0.4mg à 5mg/jour. Il n’y a pas d’effet préventif sur les malformations. De nombreuses grossesses sous B9 ont donné lieu à la découverte de MTN. Le risque de récidive n’est pas non plus prévenu. Aucune étude ne donne d’explication : pas de bonne étude effet-dose, pas d’étude sur les formes méthylées, pas toujours de dosages adaptés, pas d’études sur les autres produits préventifs (inositol, B12). Par contre, effet sur le potentiel cognitif : amélioration de la motricité et du langage (Roth et al. 2011, Chatzi et al.2012) en cas de prise de B9 pendant la grossesse. En l’absence de certitudes, tous les auteurs anglo-saxons s’entendent pour maintenir la prescription de B9 avant et au cours de ces grossesses. Consensus : En cas de traitement par valproate, une supplémentation en acide folique à la dose de 4 à 5 mg/jour doit être débutée 2 mois avant la conception et poursuivie 1 mois après celle-ci ou au mieux toute la grossesse à des doses comprises entre 0,4 et 5 mg par jour.

La carence en carnitine

Elle est suggérée sur des prises prolongées de VPA (Lovecchio et al. 2005). Une supplémentation n’a pas été proposée.


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Morts fœtales

En cas d’état de mal, le risque de mort fœtale est très élevé. Le risque est augmenté chez les femmes ayant eu une crise l’année précédant la grossesse (p<0,001) et en cas de polythérapies (p=0,005). Tomson et al. (2015) apprécient à 8.1% le risque de mort foetale associé à une grossesse sous VPA. Polythérapies et antécédent de MFIU sont les facteurs aggravants. Ces risques sont attribués à un défaut d’observance, une réduction des taux plasmatiques, des changements métaboliques et hormonaux. La mortalité fœtale liée au VPA est égale à celle liée aux autres AEs aux environs de 3%. Concernant le déroulement de la grossesse on retrouve plus de pré éclampsie, d’HRP, d’hémorragies. Le RCIU est plus fréquent chez les nouveau-nés de femmes épileptiques, de même que la prématurité. Meador et al. (2006) étudient les risques de mort fœtale : le résultat est de 2/69 dans le groupe VPA : Petit effectif mais significatif pour ce risque. (nota bene : pour le VPA, tous les risques étudiés sont dose dépendant). Valeurs et (%).

CBZ LAM DHY VPA

Total n 110 98 56 69

Morts fœtales 4 (3.6) 0 (0) 2 (3.6) 2 (2.9)

Malformations 5 (4.5) 1 (1.0) 4 (7.1) 12 (17.4)

Total 9 (8.2) 1 (1.0) 6 (10.7) 14 (20.3)

3 Autour de l’accouchement – Prise en charge du nouveau-né Points importants sur la prévention de la prématurité et la maitrise de l’accouchement :

- La prématurité étant augmentée, il est nécessaire d’assurer un suivi de proximité à

partir de 25 sa.

- Autour de l’accouchement nous n’avons pas retrouvé de préconisations

particulières. Le taux de césarienne est plus important que celui des populations de

comparaison.

- S’il y a eu des crises épileptiques généralisées tonico-cloniques pendant la

grossesse vérifier les taux sanguins maternels d’AEs. Le risque de récidive existe

au moment de l’accouchement. Le dosage plasmatique des antiépileptiques est

recommandé mais c’est l’équilibre clinique qui prime.

Complications obstétricales :

Mc Donald et al. (2015) sur une cohorte de 69.385 grossesses montrent une augmentation des risques de mort fœtale (OR 11,46), de césarienne (OR 1,40), pré-éclampsie (OR 1,59), convulsion sur pré éclampsie (OR 5,18), hémorragie du post-partum (OR 1,76), accouchement prématuré ((OR 1,54). Les données publiées par Borthen et al. (2009) sont très proches. D’autres ne trouvent pas de différences significatives.


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Pennell et al. (2012) font la revue des risques pour le bébé. Ces données sont parfois confirmées par d’autres auteurs mais parfois contestées … :

- petit poids de naissance et RCIU (14.5%) - baisse du score d’APGAR (Artama et al. (2013) OR = 2.1, Christensen et al.

(2015) RR = 1.85), - microcéphalie (18%), - admission en unité néonatale augmentée (Penell et al. (2012) – Artama et al.

(2013)).

Effets fœtal et néonatal :

La prise en charge et la surveillance postnatale. On note globalement une adaptation à la vie extra-utérine moins bonne avec un Apgar plus bas (notion pas très documentée). Il existe une bonne adaptation à la vie extra utérine chez 92-96% des nouveau-nés de femmes épileptiques (versus 98% en population générale).

La toxicité hépatique fœtale :

Hyperammoniémie et Hépatite aiguë néonatale parfois létales sont décrites (Zimmerman et al.1982). Le VPA est connu pour donner chez l’enfant plus grand, traité au long cours,

des hyperammoniémies asymptomatiques, des anomalies de la carnitine et des cytolyses hépatiques. Il a aussi été rapporté de rares cas d’hyperammoniémie néonatales chez des nouveau-nés de mère traités par fortes doses de valproate et sans autre étiologie retrouvée. Nous avons connaissance de 3 décès dans la première semaine de vie par hépatite dont le mécanisme métabolique n’a pu être établi.

Hypoglycémie :

La responsabilité d’un trouble du métabolisme hépatique (Ebbesen et al.1982) par anomalie de la beta oxydation est probable, ou diminution de la production endogène de glycogène et dysfonctionnement sur la voie de la glycolyse. La surveillance de la glycémie est recommandée, voire indispensable. Le transfert en unité spécialisée est indispensable en cas de survenue de troubles respiratoires ou d’hypoglycémie réfractaire.

Syndrome de sevrage :

Il a été décrit un syndrome de sevrage au VPA avec irritabilité, hypertonie, agitation, crises convulsives, troubles alimentaires, hypoglycémie, vomissements, en corrélation avec les doses de VPA prises au 3° trimestre. (Koch et al.1996)

La vitamine K :

Elle reste conseillée comme pour tous les enfants. A la naissance le risque hémorragique pour le bébé ne nécessite pas de prise maternelle anténatale de Vit K (American Academy of Neurology) , mais une prise postnatale : l’enfant doit recevoir 1mg de Vitamine K en intraveineux ou 2mg per os puis de nouveau à J3 et à 1 mois selon les mêmes posologies pour prévenir le risque hémorragique majoré par le traitement antiépileptique.


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Allaitement :

Le VPA, très lié aux protéines plasmatiques, est présent dans le lait maternel à des doses moindres que la concentration sanguine. Aucun effet adverse n’est rapporté. Les dosages sanguins chez le bébé ne sont pas recommandés. L’allaitement n’a pas d’effet négatif sur le développement cognitif (Meador et al. 2010). A 6 ans le QI est légèrement supérieur chez les enfants allaités par rapport aux autres (Meador et al. 2014).

Suivi :

En post natal il est intéressant d’inscrire l’enfant dans un registre de suivi.

Conseils en nurserie :

Certains conseils doivent être prodigués aux mères épileptiques pour s’occuper de leur bébé seule à savoir le changer au sol, ne pas lui donner de bain seule….


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4 Malformations congénitales

4.1 Données générales

Les malformations congénitales sont généralement définies comme des anomalies de structures ayant un impact chirurgical, médical ou cosmétique. Tomson et Battino (2012) comparent les taux de malformations tirées des principaux registres internationaux de suivi de grossesse chez des femmes épileptiques. Le risque sous VPA est de 11% dans le registre finnois (28/263), 10% dans le registre EURAP (98/1010), 9% dans le registre nord-américain (30/323), 6% dans le registre UK (44/715), et 5% dans le registre suédois (29/619). Les différences tiennent possiblement aux doses, aux types de prescriptions associées et aux autres facteurs (et notamment le tabac). Enfin le registre EURAP dépiste jusqu’à 1 an et inclus plus de cas de cardiopathies et d’anomalies rénales. Sur 4 malformations, les données de 21 études prospectives décrivent 2721 expositions. Le nombre de cas de MTN (n=50), de cardiopathies (47), de fentes (25) ou d’hypospade (38) est très supérieur à celui observé dans l’exposition aux autres AEs. Les taux de ces malformations est proche de 1% pour les fentes et de 2% pour les 3 autres. EUROCAT (Jentink et al. 2010) donnent des risques augmentés pour la plupart des malformations

(femme sous VPA en monothérapie) : les risques les plus élevés sont pour le Spina Bifida (OR 12.7 95%CI 7.7-20.7), les fentes palatines (OR 5.2 95%CI 2.8-9.9), les hypospades (OR 4.8 95%CI 2.9-8.1), les crâniosténoses (OR 6.8 95%CI 1.8-18.8). Dans l’histoire de la tératogénicité du VPA, le focus a été mis sur les malformations du tube neural (Robert et al. 1982 et 1984). Le registre Rhône-Alpes trouvait entre 1978 et septembre 1982, 146 cas de spina bifida, dont 9 femmes épileptiques sous VPA (et pour 4 à d’autres AEs) à des doses variables (400mg-2000mg), l’odds ratio (OR) étant de 20.6. Dès 1976, Le Marec avait écrit à ce sujet au laboratoire à propos de 2 cas en Bretagne (communication personnelle 1978). Rapidement d’autres malformations ont été rapportées mais il a fallu quelques années pour avoir des études plus étendues et confirmer que de très nombreuses malformations pouvaient être observées. Pourtant Harden et al. 2009

restent très prudents ne retenant que les liens évidents de l’étude de Morrow et al. (2006)

entre VPA et Spina Bifida (RR 5.32 CI 1.38-20.50) d’une part et fentes palatines (RR 4,18 CI 1.55-11.25) d’autre part. Les autres études prouvant la corrélation avec les hypospadias et les malformations cardiaques restent sur des risques relatifs faibles. Par contre l’effet dose est confirmé, ainsi que l’effet de l’association de plusieurs anticonvulsivants. Artama et al. (2005) montrent un OR à 4.18 (2.31-7.57) sous VPA seul, plus important que lors de polythérapies. Il est difficile de savoir si les femmes en polythérapies sont à doses plus faibles de VPA. Morrow et al. (2006) comparent la monothérapie au VPA vs.

contrôles et donnent un RR de 1.65 (0.79-3.54) soit un taux de malformation de 6,2%. Ban et al. (2015) sur une étude populationnelle trouve pour le VPA un risque de 6.87% de malformations majeures, risque à peine augmenté en polythérapies (7,10%). Il existe plusieurs facteurs limitant à cette étude (comme l’exclusion des décès fœtaux) laissant penser que le risque est sous-estimé. Jentkin et al. (2010) combinent les données de plusieurs cohortes et d’EUROCAT pour établir des OR élevés : les résultats sont les suivants: spina bifida, OR 12.7 (95% confidence interval [CI], 7.7 to 20.7); CIA, OR 2.5 (95% CI, 1.4 to 4.4); fentes palatines, OR 5.2 (95% CI, 2.8 to 9.9); hypospades, OR 4.8


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(95% CI, 2.9 to 8.1); polydactylies OR 2.2 (95% CI, 1.0 to 4.5) et crâniosténose, OR 6.8 (95% CI, 1.8 to 18.8). Un effet dose est assez clairement observé : Tomson et Battino (2005) combinent des études préalables pour donner un RR du VPA en monothérapie de 9,4%, mais 11,2% en polythérapies. Mawhinney et al. (2012), à partir du Registre UK “Epilepsie et Grossesse”, étudient 1109 grossesses de femmes en monothérapie par valproate. Le risque est double pour les prises supérieures ou égales à 1000 mg par rapport aux prises inférieures (8.86% vs 4.88% RR 1.7; 95% CI 1.1-2.9). Il n’y a pas de différence en cas de prise unique ou multiples (RR: 0,99, 95% CI 0,50-1,70). Il ne semble pas y avoir de différence observée entre les prises de 1500 à 2500 mg en termes de risques. La courbe montre pour des taux de 2000 mg/j des risques autour de 11%. En conclusion sur le risque de Malformations Congénitales, il n’y a pas de taux précis de risque, le RR étant au plus bas autour de 2 et au plus haut (hors polythérapies) au- dessus de 3. La constitution de cohortes prospectives devrait permettre d’ajuster ces données dans l’avenir.

4.2 Par malformations

Les malformations du tube neural:

Elles ont un OR de l’ordre de 20 (2 % contre 1 pour 1000). Sur le plan clinique les données casuistiques ainsi que des études de dossiers (Cabaret et al. 2007) ne montrent pas de différence dans les présentations cliniques. Néanmoins les particularités de ce groupe sont:

- La quasi absence d’Anencéphalie, inexpliquée - La quasi absence d’Encéphalocèles - L’absence d’effet préventif de la vitamine B9 (également notée sur le risque de

récurrence) - La possibilité de malformations associées – peu décrites à ce jour - La possibilité de dysraphies occultes de découvertes tardives, de formes

lipomateuses, d’anomalies médullaires ou de Chiari.

Les fentes labio-palatines :

Elles n’ont pas de particularités cliniques, mais les formes labiales ou labio-palatines sont beaucoup plus rares que les formes limitées au palais (luettes bifides également). Jackson et al. (2016) analysent la littérature et ne peut déduire cet excès de fentes palatines qu’il observe dans sa propre cohorte (9 cas de fentes palatines vs 4 cas de fentes labio-palatines).

Les crâniosténoses:

Elles sont partielles ou complètes, le plus souvent de type trigonocéphalie. L’association est bien établie (Lajeunie et al. 2001) et en cas d’associations avec des atteintes distales

des membres, un syndrome de Baller-Gerold peut être évoqué (mais il n’existe pas de support moléculaire). (Lajeunie et al. 2001, Santos De Oliveira et al. 2006)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cabaret%20AS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17554800


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L’hypospadias :

Elle présente la particularité d’être le plus souvent balanique (Camby 2003).

Les malformations des membres et des extrémités:

Elles peuvent prendre beaucoup d’aspects différents, de modérées à sévères. Peu d’études y sont consacrées: Une étude cas-contrôles (Rodríguez-Pinilla et al. 2000)

donne un risque d’atteinte des membres élevé avec un OR de 6.17 [confidence interval (CI) 1.28-29.66, p= 0.023]. Dans leur population, la prévalence à la naissance de ces anomalies est de 6.88 pour 10.000 naissances vivantes (95% CI 6.43-7.36). Ils estiment donc le risque pour une femme traitée par VPA de l’ordre de 0.42%. La “dysmorphie” des mains se traduit par des modifications légères de type clinodactylies, arachnodactylies, brachydactylies ou brachymetacarpies, des hypoplasies des ongles, des syndactylies mineures ou non. Les polydactylies sont de tous types, pré-axiales (Ardinger 1988, Buntinx 1992) ou post-axiales (Martinez-Frias 1990). On observe aussi des anomalies réductionnelles :

- réductions de la main, des absences de pouce, des mains fendues - aplasies radiales isolées (Jâger-Roman, 1986) ou associées à une phocomélie

(Verloes 1990) - des aplasies fémorales (Allessandri 2010, Sharony 1993)

Les yeux:

Les malformations observées (colobomes iriens et rétiniens, microphtalmies) n’ont fait l’objet que de descriptif casuistique. Aucune statistique n’est connue. Certains registres n’en signalent aucun cas. Nous disposons de bons indices à partir des études de Glover et al. (2002) et F. Journel (2003) pour penser que les troubles de réfractions touchent plus

de 50% des enfants et les malformations ophtalmologiques probablement plus fréquentes que dans la population générale.

Le cerveau:

Les malformations cérébrales relèvent elles-aussi de la casuistique: on citera notamment dans une liste non limitative des agénésies du corps calleux, malformation de Chiari, hypoplasie cérébelleuse, dysplasies septo-optiques, etc…

Les reins:

Si les anomalies rénales ne sont pas rares en général, elles n’ont pas fait l’objet d’étude spécifique dans la littérature. La casuistique nous renvoie à des anomalies des uretères, des dysplasies rénales unilatérales, des ectopies rénales.

Digestif:

Dans le domaine digestif, les hernies diaphragmatiques sont citées, ainsi que des cas d’agénésie duodénale ou d’atrésie de l’œsophage. On décrit aussi des cas de hernies ombilicales. Aucune donnée disponible sur les risques spécifiques.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rodr%C3%ADguez-Pinilla%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10706358


17

Poly-malformations - Recherche d’associations préférentielles :

Les patients ayant deux malformations ou plus ne sont pas exceptionnels, même si cette notion n’est pas abordée dans les études de risque. Nous avons donc recherché dans nos cas cliniques et dans la littérature si des associations préférentielles existaient (H. Journel, Assises de Génétique Humaine 2004 communication personnelle). Nous n’avons trouvé aucune association significative : les associations préférentielles touchent légitimement le plus souvent deux des malformations parmi les plus fréquentes (Spina Bifida / Hypospadias / Membres / Cœur) Signalons toutefois dans cette situation les syndromes proches des syndromes suivants : - Baller Gerold (craniosténose, anomalies des membres et hypospadias) - CHARGE (colobome, cardiopathie, anomalies génitales et des extrémités) - Smith Lemli Opitz (Hypospadias, cardiopathie, RCIU) - Fanconi (Anomalies des extrémités, thrombopénie) Au total, le VPA augmente considérablement le risque de malformations, sans se limiter à une pathologie unique. Mais en réalité l’analyse clinique reste à faire de façon détaillée, notamment sur les co-morbidités observées et les prises en charges les plus adaptées .

5 Dysmorphie

L’existence d’une dysmorphie est évoquée dès les premières publications. L’équipe de Manchester (Kini et al. 2005) évaluera la difficulté de décrire et reconnaître cette dysmorphie. Nous faisons ici part d’une casuistique de plusieurs centaines d’observations: La première difficulté tient à son unique description en bas âge.

- Les descriptions en médecine fœtale concordent avec celles de période post-natale.

- La naissance n’est pas la période ou la morphologie est la plus facile à déterminer - La période de 6 mois à 6 ans est propice à cette description : à cet âge, elle

comporte le plus de signes (cf chapitre du PNDS). Voire annexe pour un portrait robot.

Au-delà de 6 ans, nous pensons que la dysmorphie évolue selon 2 possibilités : - Soit il persiste une dysmorphie qui devient assez évidente avec déformation du

crâne et des courbes du visage et facilement repérable (mais non décrite dans la littérature)

- Soit elle « disparait » avec la puberté, donnant un adulte dont les seules particularités sont la moindre reconnaissance avec les traits de ses parents, et une certaine ressemblance avec les autres adultes atteints (homomorphie).

L’utilisation de logiciels de reconnaissance faciale a montré son efficacité en dysmorphologie et peut être utilisée dans le dépistage (https://www.face2gene.com)


18

6 Pathologies d’organes

Comme dans d’autres fœtopathies, il existe des atteintes diverses d’association fréquente. On peut ici parler de « Fetal Valporate Effect » que nous traduirons par effets fœtaux du valproate (FVE). Il s’agit d’atteintes non malformatives, dont la fréquence est rapportée à partir de petites séries et peu ont fait l’objet d’études spécifiques. La fréquence des atteintes oculaires (6,5%) des hyperlaxités (26%) et des hernies inguinales (4,4%) est étudiée par Gaily et al. (1992). Moore et al. (2000) sur une étude de 57 cas avec 34 exposés au VPA donnent les indications suivantes : Par groupe d’atteintes :

- ophtalmologiques : cataracte, Sd de Brown, myopie, astigmatisme, hypermétropie - dentaires : agénésie partielles, anomalies d’implantation, de l’émail - ostéo-articulaires : hyperlaxité mains et grosses articulations très fréquentes,

pieds varus non rare, luxations de hanche, pectus excavatum ou carinatum. Contractures au niveau des doigts ou orteils.

- Paroi : Hernies inguinales uni- ou bilatérales, hernie de la ligne blanche, hernies ombilicales

- Orl : glue et infections à répétition, haute fréquence des poses de drains, opération type adenoïdectomie et amygdalectomie.

- cutanée : hémangiomes uniques ou multiples, autres tâches, naevi.

D’autres auteurs décrivent des atteintes diverses, telle que : - Anomalies digestives : sténose du pylore, troubles du transit - Anomalies rénales : syndrome de jonction ou dilatation pyélo-urétérales - Anomalies endocrine : gynécomastie, petite ou grande taille, impubérisme, diabète.

Peu de chose sur le risque de surdité, les atteintes pulmonaires (nombreux enfants asthmatiques). On peut trouver des listes très variées sur Internet et notamment par les associations de familles. Un recensement reste à faire. Les troubles du comportement sont traités à part. A part, l’Epilepsie ne saurait être attribuée au traitement tant que des études génétiques spécifiques n’auront pas levé le doute sur l’existence de gènes délétères (aucune étude ce jour). Nous n’avons pas trouvé non plus d’étude épidémiologique convaincante, en partie parce que le suivi clinique s’arrête à la petite enfance alors que les crises débutent souvent à l’époque de préadolescence. Nos propres données ne vont pas dans le sens d’un sur-risque.

7 Troubles des Apprentissages, Déficience intellectuelle,

Les troubles neurocognitifs sont définis par une atteinte de toute ou partie des compétences psycho-intellectuelles de l’individu : on peut se référer à l’annexe sur les définitions et dénomination des atteintes, qu’elles soient totales ou partielles. Nous associons dans ce chapitre les TAE (Dys*) et les Déficiences intellectuelles (DI), les


19

premiers nécessitant des soutiens scolaires et des prises en charges régulières, et les seconds nécessitant souvent des soutiens institutionnels adaptés à l’enfant. Etant donné la complexité des études, nous avons principalement retenu les plus récentes dont la qualité méthodologique avait été validée par des experts.

Place des embryofoetopathies aux antiépileptiques dans le contexte des

TAE/DI :

La recherche de facteurs prédictifs de TAE/DI a conduit Huang et al. (2016) à une méta-

analyse des facteurs de risque péri-nataux. A partir de 17 études et 55.344 patients pour 5.723.749 contrôles, ils analysent 16 facteurs de risque dont 13 sont associés significativement :

- 9 facteurs prénataux (Age maternel, le niveau éducatif, parité >=3, alcool, tabac, diabète, HTA, épilepsie et asthme maternel). Avec un OR à 2,63 (95%CI de 1.54 à 4.49), le plus fort de tous ces facteurs est l’épilepsie.

- 1 facteur périnatal (prématurité) - 2 facteurs néonataux (Sexe mâle et RCIU)

Lien entre traitement et atteintes psycho-intellectuelles :

Le lien VPA et troubles neurocognitifs a été longtemps méconnu, en dehors de rares cas de déficiences importantes. Plusieurs publications ayant alerté dans les années 1980 (Di Liberti et al. 1984, Gaily et al.1988, Jager-Roman et al.1986), dès 1994 le problème est

posé (Christianson et al) et des études prospectives ont été menées. Ces études sont très précieuses pour l’analyse des troubles observés chez les enfants mais manquent de précision sur le QI maternel – facteur associé au QI des enfants. Dean et al. (2002) donnent un risque de 45% d’atteintes du développement intellectuel de l’enfant exposé au VPA, prédominant sur le langage. Nicolai et al. (2008) tentent une méta-analyse sur 56 études. Les petits effectifs associés aux méthodologies insuffisantes permettent toutefois de donner un signal fort sur le lien probable entre tératogènes antiépileptiques et les troubles neuro-développementaux. Les études les plus récentes incluant ce facteur clé (i.e. le QI maternel) sont répertoriées par Inoyama et Meador (2015) :

- La cohorte australienne (Nadebaum et al. 2011), sur 23 enfants âgés de 6 à 8 ans

et testés par WISC IV : Il est observé sous VPA o Baisse Indice compréhension verbale (ICV) et Mémoire de travail (IMT) o Augmentation du risque de QI<80 (17,3 vs 8,9%) o Relation inverse dose VPA et ICV o Impact des polythérapies avec QI<80 de l’ordre de 40%

- L’étude NEAD (neurodevelopmental effects of antiepileptic drugs) (Meador et al.

2013) : cette étude prospective observationnelle de 310 femmes (USA et UK) montre que les enfants exposés au VPA ont à 3, 4, 5 et 6 ans des scores de QI significativement plus bas que les enfants exposés aux autres AEs, d’environ 10 points (monothérapies). Les scores concernant le QI verbal, les fonctions exécutives (mémoire et QI non verbal) sont également significativement altérées. Curieusement la corrélation QI maternel-QI enfant est observée pour les AEs sauf pour le VPA …

- Le groupe de Liverpool et Manchester (LMNG) (Baker et al. 2014) étudie les enfants

à l’âge de 6 à 7 ans. Il existe un groupe contrôle. Les enfants exposés au VPA à


20

des doses maternelles supérieures à 800 mg ont un QI global diminué de 9.7 point par rapport aux contrôles, et nécessitent plus souvent des aides scolaires et éducatives. Au-dessous de 800 mg, le QI global est normal, mais le score verbal est altéré et les aides éducatives sont 6 fois plus nécessaires.

Les études en population générales sont rares :

Une cohorte Norvégienne, étudiée par Veiby et al. (2013) vient confirmer ces atteintes :

Cette cohorte est constituée de 1999 à fin 2008 chez des femmes au second trimestre de grossesse (Norwegian Mother and Child Cohort Study). Les informations autour de la naissance sont systématiquement recueillies chez tous les enfants (Medical Birth Registry - 108,264 enfants), et des auto-questionnaires sont envoyés aux mères à 18 (61,351 enfants) et 36 mois (44,147 enfants). Les mères rapportent les développements moteurs et du langage, et les liens sociaux. Les risques relatifs des effets adverses sont rapportés aux épilepsies maternelle ou paternelle, traités ou non par AE (ORs), avec ajustement pour l’âge maternel, la parité, le niveau socio-éducatif, le tabac, dépression/anxiété, supplémentation en folates, les malformations congénitales et le poids de naissance. Sur 333 enfants exposés aux AE in utero, le risque de troubles moteurs est accru à 18 mois (7.1% vs. 2.9%; OR 2.0, 95% confidence interval [CI] 1.1-3.7) ainsi que les traits autistiques (3.5% vs. 0.9%; OR 2.7, CI 1.1-6.7) (comparaison avec enfants de parents non épileptiques). A 36 mois, les anomalies concernent encore la motricité globale (7.5% vs. 3.3%; OR 2.2, CI 1.1-4.2), le langage (11.2% vs. 4.8%; OR 2.1, CI 1.2-3.6), et les traits autistiques (6.0% vs. 1.5%; OR 3.4, CI 1.6-7.0). Le risque de malformation congénitale est aussi augmenté (6.1% vs. 2.9%; OR 2.1, CI 1.4-3.4). Les enfants de mère épileptique non traitées n’ont pas d’augmentation de risque. Les enfants de mère traitées par VPA ont les augmentations de risque les plus importantes, majorés en cas de polythérapies. On retiendra qu’il n’existe pas de relation avec l’allaitement pour des femmes traitées.

Existe-t-il un effet dose ?

Il reste très difficile de conclure qu’il existerait un seuil des doses de VPA chez la mère sous lequel les enfants n’auraient pas de risque. Par contre il existe une relation dose-risque de déficience confirmée par toutes les études récentes.

Autres éléments

- L’augmentation du risque de prématurité chez les enfants exposés in utéro au VPA joue un rôle sur le neuro-développement. Ce paramètre n’est ni un facteur d’exclusion, ni un facteur d’étude en tant que tel. Il reste à le prendre en compte sur le plan clinique. Cela n’a fait l’objet d’aucune étude spécifique. L’existence de cohortes de suivi des nouveaux-nés vulnérables devrait nous apporter des réponses dans quelques années.

- La tératogénèse a fait l’objet de très nombreuses études, toutes positives… Ces études ne nous apportent aucun renseignement sur le mécanisme précis, les impacts sur la neurogénèse humaine restant hypothétiques, la possibilité de traitements préventifs ou curatifs n’étant pas non plus abordé. Nous ne reviendrons pas sur la tératogénèse malformative chez le rat qui est constante et non utilisable en recherche humaine.


21

- L’impact sur le développement cérébral humain a été mis en évidence par l’IRM sur le cortex au niveau du gyrus frontal inférieur (GFI) - (Wood et al. 2014) : les éléments

significatifs observés sont :

- Une association entre développement du langage et épaississement du GFI gauche

- Absence de l’asymétrie normale des régions GFI chez les enfants exposés au VPA - Enfin nous constatons l’absence quasi-totale de suivi chez des enfants plus

grands, voire des adultes. En termes de constats clinique, on remarque une grande nécessité d’accompagnements scolaire tout au long des études, mais également une grande capacité d’adaptation ….

8 Autisme et Pathologies Psychiatriques

L’exposition anténatale au VPA est associée à des altérations du développement comportemental. Les anticonvulsivants sont associés à une augmentation des troubles de l’attention (TDAH), de l’ordre de 39% (Moore et al. 2000), nécessitant parfois un traitement. Le peu

d’études à 6 ans et plus laissent les données actuelles critiquables. Vinten et al. (2009) développent des auto-questionnaires familiaux (cohorte LMNG-Manchester) qui montrent la baisse des capacités adaptatives, sociales, et attentionnelles. Ainsi un TDAH est évoqué dans 22% des cas de FVS (21% si le questionnaire enseignants est rempli). L’association avec l’autisme a été faite dès 1994 (Christianson et al.) et confirmé en 2001

(Williams et al.) et 2005 (Rasalam et al.). Les troubles du spectre autistique sont plus

largement reconnus dans les cohortes récentes (Christensen et al. 2013). Dans cette

étude danoise, l’association à l’autisme est estimée à 2,5% (vs 0,48% en population générale) et les TSA à 4,42% (vs 1,53%). L’ensemble concerne environ 1/16 enfant. Les autres AEs n’augmenteraient pas le risque dans les mêmes proportions. Wood et al. (2015), dans le registre des enfants exposés en Australie, évalue le risque d’autisme selon les AEs. 9 enfants sur 11 sont exposés au VPA. 2 sont exposés en monothérapie à des doses élevées. Les 7 autres à des polythérapies. Il existe donc probablement un effet dose et un effet association thérapeutique. Nous ne trouvons pas de données sur la répartition des enfants et adultes autistes, ni de données sur les autismes déficitaires et les autismes Asperger. Nous estimons dans notre propre cohorte autant de cas d’autisme déficitaire que d’autisme Asperger. Enfin il n’existe pas dans la littérature de descriptifs précis d’autres types de TED. Ce manque de données cliniques est gènela compréhension des troubles du comportement et de la vie sociale des personnes atteintes.


22

9 Evolution adulte Elle n’est ni connue ni décrite. Les éléments de réflexion actuelle concernent :

- La continuité de la prise en charge et de l’accompagnement en matière de troubles organiques (dont malformatif) et du développement neuro-cognitif.

- La surveillance sensorielle adulte. - La surveillance ostéo-articulaire, notamment dans le cadre des métiers choisis. Le

dos est particulièrement à surveiller à la pré-puberté et pendant celle-ci. - Le risque de cancer. - Le vieillissement précoce. Les données issues de la recherche chez l’animal sont

en faveur du risque augmenté d’apoptose neuronale.

10 Conclusion

L’association de pathologies malformatives, morphologiques, cognitives, organiques, sensorielles et comportementales chez les enfants exposés in utéro au VPA n’a pas d’équivalent en pathologie humaine avec un autre tératogène. Elle aboutit à une infinité de combinaisons qui ne sont pas encore toutes décrites. La survenue de pathologies inhabituelles pour l’âge ou pour l’évolution de l’individu doit faire penser en priorité à un effet « retard » de cette exposition. L’épidémiologie descriptive telle qu’utilisée actuellement fait également l’impasse sur des centaines de grossesses de femmes bi-polaires, traitées par VPA. Elles ne font parties d’aucune cohorte et aucun article n’y est consacré. Les études rétrospectives sont confirmées par les études prospectives sur le plan cognitif. L’atteinte neurocognitive est de 7 à 11 points de moins en QI dans les cohortes exposées au VPA. S’agissant de moyennes, il est difficile d’apprécier l’impact au quotidien qui va du soutien scolaire simple à la déficience avérée. Il est également connu que l’étude des sous types (notamment le QI verbal) peut montrer des impacts plus sévères. Mais il n’existe pas d’étude utilisable chez les adolescents ou les adultes, pas d’étude apportant un éclairage sur l’adaptation sociale, pas d’étude sur le lien entre les troubles cognitifs et l’autisme, quelqu’en soit le type, pas d’étude sur l’évolutivité. Beaucoup d’études seront donc encore nécessaires pour nous guider dans la prise en charge des patients, et toutes les compétences devront être mises à profit pour œuvrer dans ce sens.

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Interrégion Ouest Date de publication 23

Tableau 1. Recommandations de bonne pratique

Tableau 1. Recommandations de bonne pratique

Auteur,

année, référence, pays

Objectif Stratégie de recherche

bibliographique renseignée

(oui/non)*

Recueil de l’avis des professionnels (constats)

Recueil de l’avis des patients

(non, oui)

Populations et techniques (ou

produits) étudiées

Recommandations

Meador KJ et Loring DW 2016 Developmental effects of antiepileptic drugs and the need for improved regulations. Neurology. 2016 Jan 19;86(3): 297-306

Les Anti-épileptiques (AEs) sont parmi les drogues les plus tératogènes prescrites aux femmes en âge de procréer.

Le mécanisme tératogène du VPA n’est pas connu.

L’effet à long terme est incertain chez les grands enfants et adultes

non (1) L’exposition in utero au VAP conduit à un risque tératogène anatomique et comportemental.

(2) Le mécanisme et la variabilité sont de cause inconnue.

(3) Nos connaissances demeurent inadéquates.

(4) L’effet à long-terme n’est pas étudié.

(5) Nos connaissances ne se développent pas à la mesure des impacts à long terme.

(6) Il devient impératif de partir d’approches nouvelles pour affiner les

Associations UK Nos recommandations incluent :

- Un enregistrement national des malformations congénitales

- Un registre national des grossesses sous AEs

- Des études de cohorte en routine avec méta-analyses pour détecter des signaux tératogènes.

- Un suivi des pratiques de prescription d’AEs chez les femmes en âge de procréer,

- Des tests pré-cliniques sur les effets neuro-


risques des actuels et futurs AEs.

développementaux de tous les nouveaux AEs

- Des études sur le développement cognitif des enfants exposés pour établir les effets spécifiques de tous les AEs

- Augmenter la recherche clinique et fondamentale pour cerner tous les risques des Aes

- Un programme de monitorage des AE connus comme tératogènes et prescrit chez des femmes en âge de procréer (programme d’éducation)

- Poursuite des recherches chez l’animal

- Etudes sur le développement cognitif et comparaison entre AE

- Recherches sur les effets à long terme

Tomsen T 2015 Valproate in the traitment of epilepsy in girls and women of childbearing potential. Epilepsia 56(7) : 1006-19 2015

Guidance pour l’utilisation du VPA chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer.

L’attention est à attirer sur le risque élevé en

Recherche sur les risques tératogènes associés à l’usage du VPA et aux traitements alternatifs.

Task Force de la Commission des Affaires Européenes de la « International League Against Epilepsy (CEA-ILAE) » et de la «European Academy of Neurology

non VPA - cohortes Recommandations

(1) Si possible éviter le VPA chez les femmes en âge de procréer

(2) Le choix d’un AE chez une femme en âge de procréer se fera avec accord du praticien


malformations et problèmes de développement de l’enfant exposé

Importance du contrôle des crises. Existence de traitements alternatifs dans les différents types d’épilepsie

(Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human (CMDh) » de la European Medicines Agency (EMA), EAN)

et de la patiente. La discussion doit inclure un accord détaillé sur le bénéfice-risque et des options thérapeutiques raisonnable en fonction du type d’épilepsie.

(3) Si le VPA est le plus efficace, les bénéfices risques du valproate et des autres AEs doivent être discutés,

(4) Le VPA ne doit pas être prescrit comme premier traitement dans les épilepsies focales.

(5) Le VPA peut être prescrit comme premier traitement dans les syndromes épileptiques où il est le plus efficace (incluant les épilepsies idiopathiques généralisées associées à des crises tonico-cloniques).

(6) Le VPA peut être prescrit comme premier traitement dans les situations ou une grossesse est hautement improbable (…).

(7) Les femmes et jeunes filles prenant du VPA nécessitent un suivi régulier pour faire évoluer les traitements en fonction de l’évolutivité de leur maladie.


Tableau 2. Revues systématiques de la littérature Tableau 2. Revues systématiques de la littérature

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de recherche renseignée

(oui/non)*

Critères de sélection des études



Critères d’évaluation

Résultats et signification

Patel SI et al 2016

Management of epilepsy during pregnancy: an update.

Ther Adv Neurol Disord. 2016 Mar;9(2):118-29

Conseil clinique aux femmes épileptiques sur le contrôle des AE pendant la grossesse. Le but est d’optimiser le contrôle des crises avec des expositions minimales in utero pour réduire le risque des effets tératogènes.

Revue de la litérature ; mots clés : Femmes épileptiques et grossesse

AE : pharmacocinétique Management clinique des AE Fréquence des crises

Malformations congénitale majeures (MCM); Pronostic neuro-developmental; complications périnatales; allaitement.

Non fournis Taux de malformations cités en fonction des doses de VPA (d’après EURAP)

5,6% <700 mg

10,4% 700 1500

24,2% >=1500

Excellente revue globale

Huang J et al 2016

Prenatal, Perinatal and Neonatal Risk Factors for Intellectual Disability: A Systemic Review and Meta-Analysis.

PLoS One. 2016 Apr 25;11(4)

Recherche des facteurs périnataux (pré-, péri, neo-) impliqués dans les déficiences intellectuelles (DI) non génétiques

Recherche PubMed et Embase

Association de facteurs pré-, peri- et neo-natal à la DI (mot-clés "intellectual disability" ou "mental retardation" en combinaison avec "prenatal" or "pregnancy" or "obstetric" or "perinatal" or "neonatal").

Calcul pour chaque facteur des modèles de randomisation et tests pour hétérogénéité et biais de publication

17 études, 55.344 patients et 5.723,749 individus contrôles éligible pour l’inclusion

16 facteurs de risque potentiels

10 facteurs prénataux maternels : (âge maternel, race, niveau éducatif, parité > 3, usage d’alcool, usage de tabac, diabètes, hypertension, épilepsie et asthme),

1 facteur périnatal (prématurité)

et

2 facteurs néonataux (sexe masculin et petit poids de naissance)

sont associés au risque augmenté de DI.

CONCLUSION:

Les facteurs de risques se combinent pour donner des DI.

Harden CL et al Retracer les soins des oui Comité mis en place par Pour les FEE sous AE, il n’y a probablement pas


Tableau 2. Revues systématiques de la littérature

Auteur, année,

référence, pays

Objectif


(oui/non)*






2009

Management issues for women with epilepsy-Focus on pregnancy (an evidence-based review): I. Obstetrical complications and change in seizure frequency: Epilepsia. 2009 May;50(5):1229-36

femmes épileptiques enceintes (FEE), les complications de la grossesse et les différents problèmes médicaux à maitriser

(prévention des crises et de leur gravité)

l’American Academy of Neurology (AAN). Evaluation et classification des articles.

d’augmentation significative des risques de césarienne ou d’hémorragie ni de risque de contractions prématurées, d’accouchement prématuré.

Il existe une augmentation importante des risques de prématurité chez les FEE qui fument

Les femmes épileptiques en souhait de grossesse doivent savoir que l’absence de crises pendant 9 mois avant une grossesse est associée avec une forte probabilité (84-92%) de ne pas faire de crise pendant celle-ci

Les FEE qui fument doivent savoir qu’elles ont un fort risque de contractions prématurées et d’accouchement prématuré.

Winterbottom J et al 2009

The effectiveness of preconception counseling to reduce adverse pregnancy outcome in women with epilepsy: what's the evidence? EpilepsyBehav. 2009 Feb;14(2):273-9

Cette revue Cochrane cherche à vérifier la pratique des conseils préconceptionnels chez les FFE, pratique déstinée à réduire les complications de la grossesse, accroitre les connaissances, et la capacité de planifier une grossesse.

225 citations obtenues après recherche de la Cochrane Library et des bases de données : Medline (OVID), Scopus, CINAHL, PsychINFO, et ASSIA, et des recherches

complémentaires dans les journaux d’epilepsie et d’obstétrique.

La recherche identifie 11 études pour l’inclusion. Aucune ne présente tous les critères.

Il n’y a pas d’évidence que les informations sur la grossesse, l’accouchement modifieraient l’issue des grossesses de FEE

Une étude appropriée serait nécessaire pour démontrer les changements de risques chez la mère et l’enfant

Meador KJ et al 2006

In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and

Déterminer si le développement fœtal varie en fonction des expositions aux différents AE

Oui

25 centres d’épilepsie USA et UK

333 paires mère/enfant

Sont analysés pour des

Etude prospective observationnelle

1999-2004

Effets sur

- MC

- Mort fœtale

Fréquence des effets délétères :

- carbamazepine 8.2%,

- lamotrigine 1.0%,

- phenytoin 10.7%,

- valproate 20.3%. + effet dose-dépendant.



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


(oui/non)*






malformations. Neurology. 2006 Aug 8;67(3):407-12.

expositions en monothérapie: carbamazepine(n = 110)

lamotrigine (n = 98),

phenytoin (n = 56),

valproate (n = 69).

Selon AE

Harden CL et al. 2009 Management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Epilepsia. 2009 May;50(5):1247-55.

Comité mis en place par l’American Academy of Neurology (AAN)

Recherche bibliographique sur femmes épileptiques et grossesse, dans le domaine

- De l’acide folique (AF)

- De la vitamine K

- Allaitement

Conclusions : possible effet préventif de l’AF en prévention des MC majeures

Absence d’évidence d’augmentation du risque hémorragique chez le bébé.

Passage dans le lait maternel

- Elevé pour Primidone et levetiracetam

- Faible pour VPA, phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine

Recommandations

- Supplémentation en AF 0.4 mg/j avant et pendant la grossesse.

- Dosages des AE suivis pendant la grossesse pour lamotrigine, carbamazepine, phenytoin, levetiracetam et oxcarbazepine

Gerard EE 2015

An Update on Maternal Use of Antiepileptic Medications in Pregnancy and Neurodevelopment Outcomes.

J Pediatr Genet. 2015 Jun;4(2):94-110

Selectionner les études tenant compte du QI maternel

Publication depuis 2010, QI maternel connu

résultats analysés par AE cohortes australienne, LMNG et NEAD

Tests Wisk ou equivalent NEPSY, DAS

QI significativement plus bas que les enfants exposés aux autres AE, baisse significative des scores verbaux

Baisse des performances avec augmentation des doses et polythérapies.

Pas de lien avec le QI maternel



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


(oui/non)*






Jentink J 2010

for the EUROCAT Antiepileptic Study Working Group

N Engl J Med 2010;362:2185-93.

Préciser les risques de malformations congénitales (MC) en lien avec l’usage de VPA pendant la grossesse

Rechercher dans la littérature des associations préférentielles entre malformations et exposition au VPA, puis comparer les caractéristiques dans une étude cas-témoins avec 2 populations de témoins (groupe1 : malformations non connues commes associées au VPA et groupe 2 : anomalies chromosomiques)

A partir de 8 cohortes publiées (1565 grossesses de femmes exposées au VPA, et 118 malformations observées) 14 malformations sont identifiées comme significativement plus communes chez les enfants des femmes sous VPA au 1er trimestre.

L'association entre "usage du VPA au 1er trimestre trimestre" et ces "14 malformations" est testé par étude cas-témoin par l'intermédiaire du "European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) antiepileptic-study database". Les grossesses avec ces 14 malformations sont comparées avec 2 groupes controles,

G1 : MC non liées au VPA

G2 : MC chez enfants avec anomalies chromosomiques

L'association entre "usage du VPA au 1er trimestre trimestre" et ces "14 malformations" est testé par étude cas-témoin

180 cas exposés au VPA en monothérapie avec 122 cas dans le groupe cas, 454 dans le groupe témoin 1 et 13 dans le groupe témoin 2. Comparé avec aucun AE pendant la 1er trimestre (groupe témoin 1) l’utilisation du VPA en monothérapie a été associé avec un risque significativement accru pour 6 des 14 malformations étudiées. Les OR ajustés étaient : spina bifida, 12.7 (95% CI)7.7-20.7) : communication inter-auriculaire 2.5 (95 % CI, 1.4-4.4), fente palatine, 5.2 (95% CI,2.8-9.9) : hypospadias, 4.8(95% CI, 2.9-8.1) : polydactylies, 2.2 (95% CI, 1.0-4.5 et craniosténoses 6.8 (95% CI, 1.8-18.8. Les résultats pour le VPA étaient similaires aux autre AEs

Jackson 2016

In utero exposure to valproate increases the risk

Il est décrit un risque de fente palatine chez les enfants exposés au VPA in utero.

Oui

Recherches EMBASE, Medline and Web of Science

Etudes cas-contrôle ou cohorte avec exposition au VPA + études initiales + plus de 100 expositions

9 études, série de Manchester

Rapport au total de cas étudiés

4459 cas exposés au VPA dans 9 études distinctes

50 cas de FLP, le plus souvent non différenciées

8 patients du centre régional ont des FP



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


(oui/non)*






of isolated cleft palate

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016;101:F207–F211

Il n’est pas souvent fait la différence entre les fentes labio-palatines (FLP) et les fentes palatines (FP).

Cette distinction serait utile pour les prises en charges et la compréhension du mécanisme tératogène.

Etudes observationnelles décrivant association VPA et fentes

Recherche dans la base de données du centre et dans le UK Epilepsy and Pregnancy Register (UKEPR) .

Doses de VPA connues 13 cas de FLP sont notés sur 1282 expositions au VPA en monothérapies dans le UKEPR; (9 FP - 11.3-fois le risque de base et 4 FLP - 3.5-fois le risque de base par rapport à la population générale

Les FP sont plus fréquentes qu’attendues et prédominent sur les FLP

Bromley R 2014

Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child.

Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30;(10):CD010236

Développement psycho-intellectuel des enfants exposés aux AE

Sélection

- Cohortes prospectives cas-contrôles

- Cohortes au sein d’un registre de suivi des femmes épileptiques

- Etudes randomisées

Femmes épileptiques sous traitement vs 2 groupes contrôles (enfants de femmes épileptiques non traitées (C1) et de femmes non épileptiques (C2))

Sélection des articles indépendante par 3 auteurs

Extraction des données et étude des biais par 5 auteurs

Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (May 2014), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library (2014, Issue 4),

MEDLINE 1946 -2014 EMBASE, Pharmline

Pas de restriction de langue

Abstracts de Conférences 2009-2014

DQ des enfants exposés au VPA n = 123

est < au DQ des enfants C1 (n = 58) (MD -8.72, 95% -14.31 to -3.14, p = 0.002).

QI des enfants exposés au VPA (n = 76) est < est < au QI des enfants C2 (n = 552) (MD -8.94, 95% CI -11.96 to -5.92, P < 0.00001).

QI des enfants exposés au VPA (n = 89) est < aux enfants de C1 t (n = 87) (MD -8.17, 95% CI -12.80 to -3.55, P = 0.0005).

Par AE :

Pas de différence significative entre QD pour exposition CBZ (n = 210) vs VPA (n=160) (MD 4.16, 95% CI -0.21 to 8.54, P = 0.06).

Par contre différence significative entre QI faible pour exposition au VPA (n = 112) vs CBZ (n = 191) (MD 8.69, 95% CI 5.51 to 11.87, P < 0.00001).

Un effet dose pour VPA est rapporté dans 6 études (doses >800 à 1000 mg/j.



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


(oui/non)*






Etude du développement cognitif global (QD) ou QI

Etude des sous-groupes de tests cognitifs

Analyse limitée dans sa synthèse en raison de la variation des méthodologies.

Meador et NEAD Study Group 2012

Effects of fetal antiepileptic drug exposure: outcomes at age 4.5 years.

Neurology. 2012 Apr 17;78(16):1207-14.

Examiner le devenir à l’âge de 4.5 ans chez les enfants exposés au VPA in utéro

The NEAD Study est une étude prospective observationnelle, multicentrique,

Femmes enceintes sous AE en monothérapies

Inclusions 1999–2004

But : déterminer le neuro-développement des enfants à long terme

4 AEDs (valproate carbamazepine, lamotrigine, phenytoin).

Etude multivarié (intention à prescrire (n=310). Analyse du QI à 4.5 ans d’âge (n=209). Révèle des effets significatifs chez le groupe AE. Le QI chez les enfants exposés au VPA était plus bas que pour les autres AEs. Moyennes ajustés (95 % CI) :

- CBZ 106 (102-109),

- LAM 106 (102-109)

- PHY 105 (102-109),

- VPA 96 (91-100).

Le QI était associé négativement au VPA avec un effet dose, absent avec les autres AEs.

Le QI mère-enfant était corrélé chez les enfants exposés aux autres AEs mais pas avec le VPA.

Le QI à 4.5 ans était corrélé au BSID à 2 ans et au à QI à 3 ans.

Les compétences verbales étaient impactées négativement pour les 4 groupes de AEs comparé aux compétences non-verbales.

Conclusions : Des effets cognitifs délétères du VPA persistent à 4.5 ans et sont corrélés aux performances enregistrées chez les mêmes enfants plus jeunes.

Les capacités verbales sont couramment altérées suite à l’exposition aux AEs. D’autres études sont nécessaires.



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


(oui/non)*






Inoyama et Meador 2015 Cognitive outcomes of prenatal antiepileptic drug exposure.

Epilepsy Res. 2015 Aug;114:89-97.

Les AEs ont des effets tératogènes connus depuis 50 ans.

Depuis quelques années les études concernent le développement cognitif des enfants exposés in utéro.

L’effet du VPA commence à être bien connu. L’effet des nouveaux AEs l’es moins.

meta analyse Meilleure études aucun Liste des AEs et des conséquences connues sur le développement.

Mise en garde sur les nouveaux AE et la nécessité de la recherche chez l’animal.

Tableau 3. Etudes cliniques


Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Méthodologie, niveau de

preuve

Population Intervention

Critères de jugement


Sharma A

2015

Improving the prescription of folate to women receiving antiepileptic drugs.

Acide Folique (AF) : chez des femmes en âge de procréer sous AE le risque de térato-génicité est augmenté et pourrait être

Evaluation du taux de co-prescription (AE et AF) par des Neurologues non-épileptologues vs des Neurologues Epileptologues chez des femmes épileptiques en âge de procréer

Période initiale 3 mois : recrutement de 54 FEAPsous 1AE ou plus

Avant intervention le taux de co-prescription est de 20.4%. Le taux était plus élevé lors des prescriptions par des neurologues pour épilepsie (34.4%) vs

Education thérapeutique

Période de suivi post- intervention, 48 femmes recrutées.

/ La co-prescription folate-AEest passée à

64.6% (p<0.001).

La probabilité de prescrire des folates est plus élevée chez les Neurologues- Epileptologues(86.4%) que chez les autres neurologues (46.2%, p=0.006).



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Epilepsy Res. 2015 May;112:27-30

diminuée par une supplémentation en folates.

(FEAP) avant et après une séance d’éducation thérapeutique

d’autres pathologies (0%, p=0.02). 3 mois après intervention, 48 FEAP ont reçu des AE.

Mais 0% pour des indications hors épilepsie).

Tomson T et EURAP Study Group.

2015

Antiepileptic drugs and intrauterine death: A prospective observational study from EURAP.

Neurology. 2015 Aug 8;85(7):580-8.

Etude du risque des morts intra-utérines

Cohorte EURAP : registre international observationnel visant à déterminer les risques de malformations congénitales après exposition fœtal aux AE.

7,055 grossesses exposées aux monothérapies avec lamotrigine (n=51.910), carbamazepine (n= 51.713), VPA (n= 51.171), levetiracetam (n=5.324), oxcarbazepine (n=5.262), ou phenobarbital (n=5.260), et aux polythérapies (n= 51.415),

632 se sont terminées en MIU (592 fausses couches et 40 mort-nés)

Monitorage prospectif de grossesses exposées aux 6 AE les plus fréquents, en mono ou poly-non

Etude observationnelle

Nombre de morts : ces grossesses se sont terminées en 592 fausse-couches (8.4% des grossesses) et 40 morts-nés (0.6% des grossesses).

Les taux de MIU sont

-similaires pour les 6 monothérapies (8.2%; 95% [CI] 7.5%–8.9%),

-élevées pour les poly thérapies (12.1%; 95% CI 10.5%–13.9%),

-sans relation avec les doses d’AE.

L’analyse multivarié incluant 11 covariés ajouté à l’exposition aux différents AE a démontré que le risque était plus grand en polythérapies vs monothérapie (RR 1.38; 95% CI 1.14–1.66), antécédent parental de MCM (RR 1.92; 1.20–3.07), âge maternel (RR 1.06; 1.04–1.07), et nombre de MIU précédents (RR 1.09; 1.00–1.19).

Meador KJ 2006

In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and

L’issue des grossesses,

suite à l’exposition in utero aux AE, est incertain qui limite une approche basé

Cette étude est prospective et observationnel

e

recrutement 1999 –2004

Etude des effets cognitifs et

25 centres d’épilepsie aux US.

333 couples mère/enfant étaient analysés suite à une exposition en monothérapie: carbamazepine (n = 110), lamotrigine (n = 98), phenytoin (n = 56), et

Les taux de prévalence des grossesses donnant lieu à un effet indésirable grave pour chaque AE sont les suivants: carbamazepine 8.2%, lamotrigine 1.0%, phenytoin 10.7%, et

VPA 20.3%.

Plus d’effets indésirables graves ont étés observes parmi les grossesses avec exposition au VPA in utero vs les autres AE. Ces résultats ajoutés aux conclusions de plusieurs études récentes fournissent



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




malformations.

Neurology. 2006 Aug 8;67(3):407-12

sur les preuves.

Pour déterminer si le devenir fœtal varie selon l’exposition in utero aux différents AE.

comportementaux

pour les 4 AE le plus fréquemment utilisés

valproate (n = 69). La distribution des effets indésirable grave était significativement diffèrent selon le AE et n’a pu être expliqué par autres facteurs que l’exposition in utero aux AE. Le VPA a démontré un effet dose-dépendant.

des preuves robustes que le risque pour le fœtus est plus élevé lors de l’exposition au VPA in utero . En cas d’échec des autres AE et sensible au VPA le dose doit être limité autant que possible.

Christensen J 2013

Apgar-score in children prenatally exposed to antiepileptic drugs: a population-based cohort study. BMJ Open. 2015 10;5(9):

Risque d’Apgar bas chez les enfants de mères sous VPA

Surveillance cohorte

677 021 enfants nés au Dannemark de 1997-2008

Le score d’Apgar (données extraites du Medical Birth Register) contenant l’information des mères sous AEs.

Sur 2906 enfants exposés aux AE, 55 (1.9%) sont nés avec un score Apgar ≤7 contre 8797 (1.3%) enfants sur 674 115 grossesses non-exposés aux Aes ((RR)=1.41 (95% CI 1.07 to 1.85).

non Score d’Apgar

Résultat pour VPA : score Apgar ≤7 lors de l’exposition au VPA (RR=1.85 (95% CI 1.04 -

3.30)) par comparaison aux enfants non exposés

Les auteurs montrent que le RR d’un score d’Apgar bas (<=7) est associé avec certains AE dont le VPA

Ebbesen F

2000

Neonatal hypoglycémiaand withdrawal symptoms after exposure in utero to valproate

Risque d'hypoglycémie < 1,8 mmol/l et description du syndrome de sevrage

Etude prospective

20 femmes sous VPA monothérapie pendant la grossesse et 2 sous VPA + CBZ. Dose médiane 1g/j

nouveaux nés surveillés pour leur glycémie et des signes cliniques

Glycémie chez le bébé dès 1h après l'accouchement

VPA dosés dans le sang maternel en même temps

Glycémie corrélées avec VPA dosés dans le sang maternel

13/22 hypoglycémie. Tous sont asymptomatiques.

Corrélation (p<0,0001) avec taux de VPA sanguins maternels

10/22 syndromes de sevrage



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Arch Dis Child 2000, 83(2):F124-9

Rodríguez-Pinilla E

2000

Prenatal exposure to valproic acid during pregnancy and limb deficiencies: a case-control study.

Am J Med Genet. 2000 Feb 28;90(5):376-81.

Relation entre exposition prénatale au VPA et anomalies des extrémités chez l’enfant.

Etude cas contrôle

Malformation des extrémités chez enfants de mères sous AE

Espagne.

Régistre des malformations

Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC)

22,294 naissances consécutives d’enfants malformés

(syndromes géniques exclus)

Et 21.937 enfants contrôles

non 57 malformed infants and 10 control infants were exposed to VPA during the first trimester of pregnancy.

Type de malformation recherchée : membres,

incluant pieds bots, varus, clinodactylies, arachnodactylies, luxation de hanche, polydactylies pre- et postaxiales, etc,

Sur le total d’enfants malformés exposés au VPA,

36.8% (21/57) présentent une malformation congénitale (MC) des membres.

Le résultat de cette analyse cas-contrôles montre un odds ratio = 6.17 [confidence interval (CI) 1.28-29.66, P = 0.023], après contrôle des facteurs confondants potentiels.

Dans notre population, la fréquence de ces malformations est de 6.88 /10,000 naissances vivantes (95% CI 6.43-7.36), donc le risqué pour les enfants des femmes sous VPA sera autour de 0.42%.

Mawhinney E

2012

Valproate and the risk for congenital malformations: Is formulation and dosage regime important?

Le VPA est à haut risqué pour les malformations congénitales (MC) pendant la grossesse.

Nous cherchons à savoir si le

Utilisation du « UK Epilepsy and PregnancyRegister”

(prospective, observational)

Extraction des données pour les grossesses exposées au VPA

UK Epilepsy and Pregnancy Register

Etude prospective, observationelle et de suivi

Données de 1109 grossesses exposées au VPA en monothérapie

VPA et grossesse : doses

et répartition des prises

L’exposition à 1000mg/j ou plus est associée à un risqué Presque 2 fois plus grand de MC vs doses <

1000mg/j (8.86% vs 4.88%, RR: 1.7; 95% CI: 1.1-2.9).

Pas de différence selon la forme galénique du VPA (RR: 1.11; 95% CI: 0.67-1.83)



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Seizure. 2012 Apr;21(3):215-8

fractionnement des prises quotidienne et la libération prolongée de VPA pourrait minimiser le risqué de MC

en monothérapie

Calcul des taux de malformationet risque relatif comme une variable de l’exposition au VPA.

Pas de différence sur prise unique ou multiple du VPA (RR: 0.99, 95% CI: 0.58-1.70).

Seules les doses totales quotidiennes sont en lien avec l’augmentation des risques de MCM

Weston J

2016

Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane DatabaseSystRev. 2016 Nov 7;11

Pour évaluer les effets de l’exposition prénatale aux AE sur la prévalence des MCM chez l’enfant.

Recherchebibliographique :Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (September 2015), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2015, Issue 11), MEDLINE (via Ovid) (1946 - September 2015), EMBASE (1974 - September 2015), Pharmline (1978 - September 2015), Reprotox (1983 -September 2015) and conference abstracts (2010-2015) sans restriction de langage

Inclusions :

- cohortes prospectives cas témoins

- cohortes tirées de registres de grossesse

- essais randomisés cas-témoins

Participantes: femmes sous AE

2 groupes témoins

- femmes non épileptiques

- femmes épileptiques sans traitement

non Inclusion 50 études

31 contributions aux méta-analyses.

Qualité des études variables.

Risque de biais pour toutes les études, mais « équilibre entre ces biais » dans les résultats

Critères:

1 présence de MC

2 Sous-types de MC

Les enfants exposés au VPA avaient un risqué plus élevé de MC vs

- les enfants nés de femme non épileptique (N = 467 vs 1936, RR 5.69, 95% CI 3.33 - 9.73)

- les enfants de femme épileptique non traitées (N = 1923 vs 1259, RR 3.13, 95% CI 2.16 - 4.54).

Les enfants exposés au VPA vs autres AE ont le risque de malformation les plus élevés : OR =10.93%, (95% CI 8.91 - 13.13).

Ban L

2015

AE est associé à l’augmentation

Inclusion 258.591 enfants nés de mères (âge 15-44

Etude de cohorte large

non VPA (OR 2.63,1.46-4.74)

et Lamictal (OR 2.01,1.12-3.59) sont associées avec

La Stratification par supplémentation ou non en AF n’a pas montré de



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Congenital Anomalies in Children of MothersTaking Antiepileptic Drugs with and without Periconceptional High Dose Folic Acid Use: A population-Based Cohort Study.

PLoSONE 10(7)

du risque de MC.

Voir le lien avec la prise préconceptionnelle de VPA à haute dose (5mg)

Et la supplémentation en Folates

ans) dates : 1990-2013

The Health Improvement Network, UK

primary care database

Identification des MC selon classification Eurocat

Calcul de risque odds-ratios(OR) est calculé en fonction des prescriptions d’AE et de folates 1 mois avant la conception jusqu’à 2 mois post conception.

MC :

476/10.000 (enfants de

mère sous AEs) vs

269/10,000 (enfants de mère non traitées)

OR:1.>82,95% confidence interval 1.302.56

une augmentation globale et spécifiques du risque de MC

Prise préconceptionnelle d’acide folique (FA)

réduction notoire du risque de MC ;

Les fortes doses de FA ont un risque plus faible

(OR 1.75,1.01-3.03)que les

faibles doses de FA (OR : 1.94,95%CI1.21-3.13)

On ne retrouve pas d’effet préventif évident des folates

Deck GM

2015

Congenital malformations in infants exposed to antiepileptic medications in utero at Boston Medical Center from 2003 to 2010 Epilepsy Behav. 2015

Déterminer l’association de MC chez les femmes enceintes sous AE dans des populations exclues / défavorisées.

Données du “Boston Medical Center Database”

Années 2003 – 2010

Enfants nés de mères sous AE

Enfants nés avec MC

17,246 naissances vivantes2003 – 2010

330 enfants avec MC (taux de malformation de 1.91%).

64 mères sous AE (0.37% des naissances).

non MC retenues:

fentes labiale / palatines

CIA CIV Autres anomalies cardiaques

Malformations uro-génitales

Données autres :

Dosages AE

Autres médicaments

Crises Epileptiques

Test toxicologiques

Autres co-morbidités de la mère

3 enfants MC de mères épileptques sous AE

Soit un taux de malformation de 4.7%

Les femmes sous AE pour autres indications ont un risque plus é levés d’enfant porteur de MC :

5.0%,

Chez les femmes sous benzodiazépine en monothérapies pendant la



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Oct;51:166-9. grossesse, le taux est de 10.6%.

Les autres facteurs de risques jouent probablement un rôle dans ces populations

Wood AG 2014

Altered cortical thickness following prenatal sodium valproate exposure

Ann Clin Transl Neurol. 2014 Jul;1(7):497-501

Peu de choses sont connues sur l'imagerie cérébrale dans les expositions anténatales au VPA et les troubles du neuro-développement

Mesure de l’épaisseur du cortex

Chez 16 enfants exposés in utéro au VPA et

16 témoins

Australie

16 enfants exposés

16 contrôles

Mesure des épaisseurs corticales

Epaississements du gyrus frontal inférieur (GFI) et du sillon peri-calcarin gauches

Et l’association du de l’épaississement du GFI en fonction des doses de VPA

Association étroite entre le développement du langage et de l’épaississement du GFI gauche

Absence de l’asymétrie normale de la région du GFI chez les enfants exposés au VPA

Ces résultats préliminaires encouragent la recherché de bases neurologiques dans les troubles du développement constatés chez les enfants exposés au VPA

Baker GA 2015

IQ at 6 years after in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study

Etude de la relation QI et grossesses sous AE

Etude cas-témoin

Recrutement prospectif pendant la grossesse

Suivi en aveugle

Enfants nés de mère épileptique (n = 243)

Et

Enfants nés de femmes sans épilepsie (n = 287)

408 enfants vus en aveugle à 6 ans.

oui QI total et sous types

Doses de VPA

Comparaison VPA avec autres AE

QI moyen ajusté :

Hautes doses de VPA (> 800 mg/j) le QI (et sous classes) est de 9.7 points inférieur (95% confidence interval [CI] -4.9 to -14.6; p < 0.001)

Ils requièrent 8 fois plus d’intervention à l’école (aRR, 95% CI 8.0, 2.5-19.7; p <



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Neurology. 2015 Jan 27;84(4):382-90

0.001).

Le VPA à des doses < 800 mg ne sont pas associées à une QI inférieur, mais sont associés à des troubles du langage (-5.6, 95% CI -11.1 to -0.1; p = 0.04) et ont 6 fois plus de d’interventions à l’école (95% CI 1.4-18.0; p = 0.01).

Pas d’effet significatif sur le QI pour LAM et CZ

Effet sur le langage du CBZ (-4.2, 95% CI -0.6 to -7.8; p = 0.02) et QI<85 plus fréquent

Dean JC 2002

Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth J Med Genet. 2002 Apr;39(4):251-9

Morbidité liée aux expositions aux AE in utéro

Etude de population rétrospective

Population Ecossaise

Mère sous AE

Grossesses 1976-2000

149 (58% des femmes éligibles) sont étudiées

Etude du neuro-développement chez 293 enfants (VPA 47 enfants)

oui Fréquences

- des troubles de sevrage

- des MC

- problemes médicaux

- retard de développement

- troubles du comportement.

Chez les enfants exposés vs non exposés:

Troubles du sevrage néonatal :20%

CM : 14% vs 5%

Retard développement 24% vs 11%

Chez les enfants exposés

52% : dysmorphie faciale 31% problèmes médicaux 20% troubles du comportement

L’exposition anténatale aux AE est accompagnée de retard de développement, de co-morbidités en plus des MC

Veiby G Etudes des Recueil Norvège oui Malformations congénitales enfants exposés aux AEs



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




2013

Exposure to antiepileptic drugs in utero and child development: a prospective population-based study

Epilepsia. 2013 Aug;54(8):1462-72

effets des expositions aux AE in utéro sur le neuro-développement.

information (registre et mères)

Description

Développement moteur, langage, interactionssociales,

traits autistiques

scores standardisés

odds ratios pour

drogues

supplémentation en folates

ajustement statistique pour :

âge maternel, parité, education, tabagisme

dépression / anxieté,

prise de folates

MC chez l’enfant

RCIU

Medical Birth Registry (108,264 enfants ),

Mi1999 à fin 2008

Suivi des enfants recrutés à 13-17sa de grossesse, chez des mères épileptiques traitées, soit

à 18 mois 61.351 enfants

à 36 mois 44.147 enfants

Mère ou père épileptique

(MC)

Stades de développement

Epilepsie traitée ou non

Traitements antiépileptiques

Total de 333

A la naissance : augmentation du risque de MC (6.1% vs. 2.9%; OR 2.1, CI 1.4-3.4

A 18 mois,

- atteinte des acquisitions motrices (7.1% vs. 2.9%; OR 2.0, 95% confidence interval [CI] 1.1-3.7)

- présence de traits autistiques (3.5% vs. 0.9%; OR 2.7, CI 1.1-6.7)

A 36 mois,

- atteinte des acquisitions motrices (7.5% vs. 3.3%; OR 2.2, CI 1.1-4.2),

- atteinte du langage (11.2% vs. 4.8%; OR 2.1, CI 1.2-3.6),

- présence de traits autistiques (6.0% vs. 1.5%; OR 3.4, CI 1.6-7.0).

Les enfants de mère non traitées n’ont pas d’augmentation des risques

Bromley RL 2016.

Cognition in school-age children

Investigation sur l’effet prénatal des expositions en monothérapie de :

Etude: transversal observationelle.

Enfants exposés en monothérapie à :

UK Epilepsy and Pregnancy Register.

Etude neuropsychologique et aveugle

Entre 5 et 9 ans

Test Développement

enfants K et E

Capacités cognitives

Inchangées

Pas d’effet dose sur le développement



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




exposed to levetiracetam (K), topiramate (E), or sodium valproate (VPA) Neurology. 2016 Nov 1;87(18):1943-1953

-levetiracetam

-topiramate,

-valproate

Sur le développement cognitif des enfants.

- levetiracetam (n = 42),

topiramate (n = 27),

valproate (n = 47)

Groupe contrôle : enfants nés de mère épileptique non traitée (n = 55)

Enfants VPA

Capacités cognitives

Altérées (-10.6, 95% [CI] -16.3 to -5.0, p < 0.001),

verbal QI (-11.2, 95% CI -16.8 to -5.5, p < 0.001),

non verbal QI (-11.1, 95% CI -17.3 to -4.9, p < 0.001),

langage (-2.3, 95% CI -3.4 to -1.6, p < 0.001).

Effets dose

Recommandations : le conseil pré-conceptionnel doit inclure une information sur le neuro-développement du fœtus en cas de prises de traitements spécifiques et de nos faibles connaissances sur les nouveaux AE

Deshmukh U 2016

Behavioral outcomes in children exposed prenatally to lamotrigine, valproate, or carbamazepine

Evaluer le pronostic comportemental des enfants exposés in utéro aux AE (lamotrigine LAM, valproate VPA, or carbamazepine CBZ), et déterminer si

Ajustement

âge maternel, éducation,

prise folates, tabac,

alcool,

terme et

poids de naissance

Femmes recrutées dans le North American Anti epileptic Drug (AED) PregnancyRegistry

Prise de LAM, VPA CBZ en monothérapie pendant la grossesse

Nb enfants éxposés (N=252), agés de 3 à 6 ans

- LAM : n=104

- CBZ : n= 97

Test Vineland 2 Adaptive Behavior Scales (téléphone)

Et Adaptive Behavior Composite (ABC),

Corrélation des scores avec les doses d’AE au 1

er

trimestre

Résultats ABC

VPA 95.6 (95% CI [91, 101]),

CBZ 100.8 (95% CI [98, 103])

LAM 103.5 (95% CI [101, 106])

(ANOVA; p=0.017).

Différence significatives pour les score de

socialisation (p=0.026),



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Neurotoxicol Teratol. 2016 Mar-Apr;54:5-14.

les effets sont dose-dépendants.

- VPA : n= 57

motricité (p=0.018) non significatif (proche) pour la communication (p=0.053).

Les enfants VPA ont les scores les plus bas dans chaque catégorie.

Les doses fortes de VPA ont les scores Vineland les pus bas (non significatif).

Recommandations : Informer les femmes sous VPA des risques et qu’il vaut mieux remplacer le VPA ou diminuer les doses et connaître les risques


43

Annexe 1. Recherche documentaire et sélection des articles

Recherche documentaire

Sources consultées

Bases de données :

Une recherche bibliographique a été effectuée sur la base des

données Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ORPHANET ,

www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?Ing=FR) et Rare

DiseasesDatabase

(http://www.rarediseases.org/search/rdbsearch.html)

Sites internet : Haute Autorité de Santé http://www.has-santé.fr Afssapshttp://www.afssaps.fr NGC (National Guideline Clearing House) http://www.guideline.gov/ Cochrane Library http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane search fs.html Guideline Finder (national Library for Health) http://www.library.nhs.uk/guidelinesfinder/ CRD Databaseshttp://www.crd.york.ac.uk/crdweb/ Bibliotheque médicale Lemanissier http://www.bmlweb.org/consensus.html

Période de recherche

La recherché a été étendu aux articles publiés, thèses, et autres entre 1978 et 2016.

Langues retenues

Anglais Français

Mots clés utilisés

Epilepsy AND pregnancy, embryopathy, fetopathy, cognitive

impairment, disability, seizures, APGAR, behaviour, valproate,

antiepileptics, unexplained death in utero, newborn outcome,

mortality, malformation,

Nombre d’études recensées

1279

Nombre d’études retenues

126

Critères de sélection des articles

Selon le type de la publication et le thème traité. Les plus récents et exhaustifs ont été retenus.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?Ing=FR

http://www.afssaps.fr/

http://www.guideline.gov/

http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane%20search%20fs.html

http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane%20search%20fs.html

http://www.library.nhs.uk/guidelinesfinder/

http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/


44

Annexe 2. Liste des participants Ce travail a été co-coordonné par le Pr Sylvie Odent, Centre de référence maladies rares « anomalies du développement et syndromes malformatifs » Ouest (CHU de Rennes, CLAD-Ouest) et le Dr Hubert JOURNEL, site constitutif du Centre de référence maladies rares « anomalies du développement et syndromes malformatifs » Ouest (CHBA Vannes, CLAD-Ouest).

Ont participé à l’élaboration du PNDS :

Rédacteurs Dr Hubert JOURNEL, généticien, Vannes Dr Hélène GRIMAULT, pédiatre, Vannes Dr Audrey PUTOUX, généticien, Bron Dr Isabelle CAUBEL, neuropédiatre, Lorient Dr Eric LEMONNIER, pédopsychiatre, Limoges

Groupe de travail multidisciplinaire Dr Nolwenn JEAN, pédiatre, Dijon Pr Patrick EDERY, généticien, Bron Pr Nicole PHILIP, généticienne, Marseille Pr David GENEVIEVE, généticien, Montpellier Dr Sébastien MOUTTON, généticien, Bordeaux Pr Sylvie MANOUVRIER, généticienne, Lille Dr Yline CAPRI, pédiatre, Paris Pr Sylvie ODENT, généticienne, Rennes Dr Delphine HERON, généticienne, Paris Pr Vincent DESPORTES, neuropédiatre, Bron Dr Lydie BURGLEN, généticienne, Paris Pr David COHEN, pédopsychiatre, Paris Pr Maïthé TAUBER, pédiatre, Toulouse Pr Nadia BAHI-BUISSON, neurologue, Paris Dr Marie GONZALES, foetopathologiste, Paris Mme Myriam MIKATY, neuropsychologue, Rennes Dr Sarah HADJADJ, neuropédiatre, Rennes Dr Florence ROUGET, pédiatre (Registre Malformation), Rennes Dr Elisabeth ELEFANT, embryologiste (tératovigilance), Paris DrFlorent COLIN, post-doctorant à l’institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), Illkirch Dr (ès sciences) Marika NOSTEN, CR1 CNRS à l’Institut du Fer à Moulin (IFM, UMR-S 839 Inserm / UPMC), Paris DrFiona FRANCIS, DR1 CNRS à l’Institut du Fer à Moulin (IFM, UMR-S 839 Inserm / UPMC), Paris Dr Caroline DEMILY, psychiatre, Bron Dr Sandrine HUGE, médecin généraliste, Vannes Mme Marine MARTIN, Présidente de l'association APESAC, Pollestres Gestion des intérêts déclarés : Tous les participants à l’élaboration du PNDS sur l’Embryofoetopathie au Valproate ont rempli une déclaration d’intérêt disponible sur le le site internet de la filière ANDDI-RARE.

Les déclarations d’intérêt ont été analysées et prises en compte, en vue d’éviter les conflits d’intérêts,

conformément au guide HAS « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » (HAS,

2010).

Modalités de concertation du groupe de travail multidisciplinaire

Une Réunion physique (28/10/2016), 4 visioconférences (27/09/2016, 25/10/2016, 29/11/2016, 10/01/2017)

et travail par échanges de mails.


45

Annexe 3. Actes et Prestations

(Hors champ grossesse et fœtopathologie) L’EFV est une atteinte qui peut être très protéiforme, très variable dans sa présentation et dans les soins qui en découlent. Les listes ci-dessous ne peuvent donc être exhaustives. De nombreuses complications peuvent engendrer des douleurs, des fatigabilités pathologiques, des troubles de l’alimentation etc… Chaque prise en charge est de fait individualisée et doit être basé sur un dossier médical partagé. Enfin peu de choses sont connues sur l’âge adulte et le vieillissement, nous laissant dans l’ignorance de ces champs de la pathologie Des remises à jours seront donc prévues régulièrement.

Acteurs Médicaux

Professionnels Situation

Actes Médicaux Médecin généraliste Suivi régulier et urgences

Pédiatre Suivi régulier et urgences

Généticien clinicien Evaluation initiale Examens génétiques si associations pathologiques

Surspécialités pédiatriques

Néonatologie Si prématurité, malformations Suivi nouveaux-nés vulnérables

Neurologie Si troubles des apprentissages, épilepsie, malformation neurologique

Cardiopédiatre Si cardiopathie

Pédopsychiatre / Psychiatre Si TED (autisme) ou tr du comportement

ORL Tous enfants – adultes Suivi annuel

OPH Tous enfants – adultes Suivi annuel

Chirurgien pédiatrique Enfants avec malformations ou atteintes nécessitant une correction Enfant présentant des séquelles de prématurité

Rééducation Fonctionnelle Tous enfants dys

Chirurgien dentiste – spécialistes

Tous enfants - Adultes

Gynécologue Adolescentes - Adultes

Urologues Adolescents Adultes

Dermatologue Si pathologie peau

Autres spécialistes adultes - Imagerie - Urologie - Orthopédiste

Si besoin selon pathologies Souvent en relai des prises en charges pédiatriques


46

- Neurologue - Oncologue - Gastroentérologue - Cardiologue - Rééducation

fonctionnelle

Actes para-médicaux

Psychologues Neuropsychologues

Accompagnement enfant et familles Tests suivis

Kinésithérapeute Si troubles du tonus

Ergothérapeute Si hyperlaxité, troubles moteurs

Psychomotricien(ne) Si décalage acquisition motrices

Orthophonistes Dépistage et prise en charge des troubles du langage.

Diététicienne Si Troubles de l’alimentation ou surcharge

Structures CAMSP (Centre d’Action Médico-Social Précoce)

Evaluation, dépistage précoce et suivi des troubles moteurs, psycho-intellectuels ou spécifiques (0 à 6 ans)

Sessad Accompagnement en milieu familial Accompagnement scolaire Adaptations, rééducations

CMP – CMPP – CPEA Si trouble du comportement

Centre Ressource Autisme Suspicion de TSA

Centre du langage Evaluation d’un trouble du Langage

IME Prise en charge institutionnelle

Structures spécialisées Malvoyance Surdité sévères Troubles majeurs des conduites


47

Actes et Prestations

Biologie Glycémie Naissance - postnatale

Génétique selon expertise ACPA-CGH

X fragile si déficience ou autisme

Gènes de l’épilepsie (familles)

Biologie courante Si besoin

Biologie spécialisée Si besoin

Croissance Si besoin

Allergie Si besoin

Immunologie Si besoin

Endocrinologie Si besoin

Actes techniques

Radiographies

Mains Si malformations

Pieds Si déformation

Crâne Si craniosténose ou suspicion

Rachis Préadolescence – selon clinique

Podologue Prescription de semelles

Panoramique dentaire Début des prises en charges orthodontiques

ECG – Ecographie Cœur Si malformation Si traitement TDAH

IRM cerveau Systématique fin croissance cérébrale

IRM moelle Si signes de dysraphie

Echographie Rachis Si Fossette Sacro-coccygienne

EEG Si Epilepsie

Chirurgies OPH Strabismes Cataractes Myopie

ORL Fentes Amygdalectomie Adénoidectomies Pose de Drains trans-tympaniques (DTT)

Chirurgie Maxilo-faciale Dysmorphoses


48

Neurochirurgie – craniosténose

Craniosténose Autres dysmorphies crâniennes

Neurochirurgie – Spina bifida– Moelle attachée, dysraphie

Spina bifida Hydrocéphalie Arnold-Chiari Moelle

Chirurgie Pédiatrique – Hernies – Malformations – Scolioses

Hernies Corrections esthétiques, fonctionnelles, prothétiques Malformations : toutes formes Chirurgie du Rachis, Corsets

Traitements Epilepsie - Antiépileptiques Si besoin

TDAH - méthylphénidate Validation Troubles attentionnels par spécialiste

Neuroleptiques Si besoin

Thymorégulateurs Si besoin

Sommeil – Mélatonine – Circadin

Si besoin

ORL - Traitements Si besoin


49

Annexe 4 : Pictogrammes proposé par le ministère et par l’association APESAC

XXX + GROSSESSE = CONTRE-INDICATION

XXX ne doit pas être prescrit chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer ou enceintes

XXX + GROSSESSE = DANGER

XXX ne doit pas être prescrit chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer ou enceintes, sauf en cas d’échec des autres traitements


50

Références bibliographiques

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