Prostate Cancer - What Treatment Techniques for Which Tumors- Ethical and Methodological Issues

7/21/2019 Prostate Cancer - What Treatment Techniques for Which Tumors- Ethical and Methodological Issues

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Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

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Revue gnrale

Cancers de prostate : quelles techniques de radiothrapie pour quellestumeurs ? Enjeux thiques et mthodologiques

Prostate cancer: What treatment techniques for which tumors? Ethical and

methodological issues

R. de Crevoisier a,,b,c, J. Castelli a,b,c, S. Gurifd, P. Pommier e, G. Crhange f, B. Chauvet g,J.L. Lagrange h

a Dpartement de radiothrapie, centre rgional de lutte contre le cancer Eugne-Marquis, avenue Bataille-Flandres-Dunkerque, 35042 Rennes cedex,

Franceb Laboratoire traitement du signal et de limage, universit de Rennes 1, campus de Beaulieu, btiment 22, 35042 Rennes cedex, Francec Inserm U 642, 35042 Rennes cedex, Franced Dpartement de radiothrapie, CHU de Poitiers, 350, avenue Jacques-Coeur, 86000 Poitiers, Francee Dpartement de radiothrapie, centre rgional de lutte contre le cancer Lon-Brard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon cedex 08, Francef Dpartement de radiothrapie, centre Georges-Francois-Leclerc, 1, rue Professeur-Marion, BP 77980, 21079 Dijon cedex, Franceg Dpartement de radiothrapie, institut Sainte-Catherine, 250, chemin de Baigne-Pieds, 84918 Avignon cedex 9, Franceh Dpartement de radiothrapie, hpital Henri-Mondor, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France

i n f o a r t i c l e

Mots cls :

ProstateRadiothrapie

r s u m

Lidentification de la technique optimale dirradiation prostatique repose principalement sur desdonnesmthodologiquescorrespondant des tudes dosimtriques et cliniques,bien que lestudes de phase IIIcomparant diffrentestechniquessoient cependant quasiinexistantes. La faisabilitdes techniquesinno-vantes dpend aussi des ressources humaines et techniques des services de radiothrapie, du cot des

traitements la fois du point de vue de la socit, du patient et du thrapeute, et finalement du choix dupatient inform objectivement. Lhistoire naturelle trs lente du cancer de prostate conduit considrerun critre de jugement principal de rcidive biochimique discutable. Un suivi important est ncessairepour valuer la toxicit urinaire, potentiellement de survenue trs tardive. La radiothrapie conforma-tionnelle avec modulation dintensit (RCMI) guide par limage est recommande en cas de haute dosedans la prostate (76Gy et plus), dirradiation des aires ganglionnaires ou dirradiation hypofractionne.Pour les tumeurs de bas risque, la stratgie thrapeutique vise prioritairement prserver la qualit devie et minimiser les cots. La radiothrapie strotaxique proposant un hypofractionnement extrmemontre des rsultats prometteurs avec un recul limit. Elle est en cours dvaluation dans des essais dephase III. Lirradiation focale est un stade de faisabilit. Pour les tumeurs de risque intermdiaire et dehaut risque, lobjectif est daugmenter le taux de contrle locorgional en limitant la toxicit. La RCMIguide par limage permet pour ces tumeurs ainsi, soit une stratgie descalade de dose bien validepour les tumeurs de risque intermdiaire, soit un hypofractionnement modr, qui nest cependant pasencore un standard thrapeutique. Ces techniques conjugues permettent aussi lirradiation de largesvolumes ganglionnaires dose leveou un complment dirradiation dans la tumeur intra-prostatique,ventuellement dans le cadre dune irradiation avec boostintgr, dont la faisabilit est dmontre.

2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

Keywords:

ProstateRadiotherapy

a b s t r a c t

Theidentification of the optimal radiation technique in prostate cancer is based on the results of dosime-tric and clinical studies, although there are almost no randomized studies comparing different radiationtechniques. The feasibility of the techniques depends also on the technical and human resources of theradiation department,on the cost of the treatment fromthe points of viewof thesociety, thepatient andthe radiation oncologist, and finally on the choice of the patient. The slow evolution of prostate cancer

Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected](R. de Crevoisier).

http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.1541278-3218/ 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_2/dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.154http://www.sciencedirect.com/science/journal/12783218mailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_2/dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.154http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_2/dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.154mailto:[email protected]://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.canrad.2014.07.154&domain=pdfhttp://www.sciencedirect.com/science/journal/12783218http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_2/dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.154


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leadsto considerthe biochemicalfailure asthe main judgmentcriteriain themajorityof thestudies.A pro-per urinaryradio-induced toxicity evaluationimplies a long follow-up. Intensity-modulated radiotherapy(IMRT) combined with image-guided radiotherapy (IGRT) is recommended in case of high dose (76Gy)to the prostate, pelviclymph nodes irradiation and hypofractionation schedules. For low-risk tumors, theaim of the treatment is to preserve quality of life, while limiting costs. Stereotactic body radiotherapyshows promising results, although the follow-up is still limited and phase III trials are ongoing. Focalradiation techniques are in the step of feasibility. For intermediate and high-risk tumors, the objectiveof the treatment is to increase the locoregional control, while limiting the toxicity. IMRT combined withIGRT leads to eithera well-validated dose escalationstrategy forintermediaterisk tumors,or to a strategy

of moderate hypofractionated schedules, which cannot be yet considered as a standard treatment. Thesecombined radiation techniques allow finally large lymph node target volume irradiation and dose esca-lation potentially in the dominant intraprostatic lesion. The feasibility of simultaneous integrated boostapproaches is demonstrated.

2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapieoncologique (SFRO).

1. Introduction

Le cancer de la prostate reprsente historiquement la premirelocalisation tumorale faire lobjet des principales innova-tions techniques de la radiothrapie, telles que successivementlutilisation des techniquesconformationnellestridimensionnelles,la radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit(RCMI) et la radiothrapie guide par limage. Les techniquesdirradiation strotaxiques, guides ou non par imagerie mta-bolique (IRM ou tomographie par mission de positons [TEP] lacholine), sont actuellement en cours dvaluation. Ces innovationstechniques, permettant une irradiation trs conformationnelledans une cible tumorale mieux dfinie lors de la planificationet bien localise au moment du traitement, ont conduit modi-fier les stratgies thrapeutiques en fonction du type de cancerdans une approche de traitement plus personnalise, soit dans lesens de lintensification pour augmenter le contrle de la mala-die, soit dans la dsescalade pour augmenter la qualit de viedes patients et diminuer les cots des traitements. Par rapport une approche standard, ces innovations techniques ont ainsi mon-

tr la faisabilit dune irradiation conjuguant une modificationdes volumes cibles, du fractionnement et de la dose totale. Il estainsi faisable daugmenter le volume cible, par exemple en irra-diant les aires ganglionnaires iliaques primitives,ou de le diminuerfortement la tumeur intra-prostatique dans la perspective duntraitement focal. Ces techniques rendent galement possible lesirradiations hypofractionnes modres (2,5 Gy 4 Gy par frac-tion) ou extrmes (6 10Gy par fraction), ou bien descalade dedose au-del de 76 Gy, ou encore des traitements avecboostint-gr (simultaneous integrated boost). Les critres gnraux justifiantde lutilisation de techniques spcifiques de radiothrapie prosta-tique seront tout dabord identifis dans larticle. Les critres de

jugement concernant les tudes visant tester les stratgies th-rapeutiques seront ensuite analyss. Les techniques standard ou

les stratgies de recherche propres aux diffrents stades du cancerprostatique seront finalement prsentes et discutes (Tableau 1).La place de la curiethrapie sera peu dveloppe dans larticle.

2. Critres gnraux justifiant lutilisation de nouvelles

techniques dirradiation prostatique

Sila faisabilit des techniques sophistiques dirradiation estle plus souvent tablie, leur utilisation dans une pratique cliniquede routine ne doit pas tre exclusivement justifie par une simpleperformance technologique ou un gain financier pour lquipe soi-gnante, mais surtout, bien sr, par des arguments objectifs mtho-dologiques et thiques. Dans le cadre de lutilisation de la RCMI,

mais gnralisable toutes les innovations techniques, Wilfried deNeve et al. ont bien individualis cette suite darguments [1].

2.1. Critres mthodologiques

La premire justification du choix dune technique spcifiquede radiothrapie est mthodologique. Ce niveau mthodologique,vident, correspond dabord chronologiquement aux tudes dosi-mtriques et ensuite auxessais thrapeutiques.Bases sur lanalysedes histogrammes dose-volume, les tudes dosimtriques quanti-fient et comparent le gain dosimtrique effectuer la techniqueinnovante par rapport la technique de rfrence. Pour prdireun bnfice clinique, ces tudes convertissent ensuite le gaindosimtrique en gain clinique en utilisant des modles radio-biologiques prdictifs. Dans le cas de lirradiation prostatique, larelation doseeffet est bien tablie en termes de contrle local (enlabsence dhormonothrapie)[25],mais elle est plus complexepour les diffrents types de toxicit pelvienne[69].Si le risque detoxicit anorectale correspondant une symptomatologie de rec-torragies et dincontinence est ainsi bien prdit par les mthodesclassiques de Normal Tissue Complication Probability (NTCP) ouplus rcemment de machine learning , la prdiction du risque detoxicit urinaire et de dysfonction rectile est beaucoup plus dif-ficile, limitant donc fortement lintrt des tudes dosimtriquespour cescritres de jugement. Lesmodificationsdu fractionnementimpliquent quant elles, une utilisation valide du rapport /. Cerapport/ est lui aussi souvent cependant mal identifi, tant pourle cancer prostatique [10], que pour les diffrents types de toxicit,sauf pour celle rectale pour laquelle ce rapport est de lordre de3 5Gy. Les consquences mthodologiques sont que pour troistudes randomises rcentes visant ainsi montrer lquivalenceou la supriorit de lhypofractionnement, les hypothses radio-biologiques dquivalence ou de diminution de toxicit ou bien dediminutiondu risquede rcidive biologique utilisespour dfinir le

schma des tudes nont pas t confirmes cliniquement [1113].

2.2. Rsultats des tudes

Lutilisationdunemodalitthrapeutiquesejustifieidalementpar les rsultats dun ou plusieurs essais de phase III. Si les tudesrandomises sont nombreuses pour tester le bnfice de lescaladede dose ou de lhypofractionnement dans les cancers de prostate,ces tudes nexistent cependant pas pour montrer la supriorit dela RCMI ou de la radiothrapie guide par limage, ou bien dunemachine spcifique par rapport un acclrateur standard, dosetotale et fractionnement comparable. Les analyses dosimtriqueset un nombre important dtudes portant sur un nombre lev depatients analyss prospectivement permettent nanmoins le plus


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souvent de conclure la supriorit dune technique sur une autre.Compte tenu de ces rsultats, il est ainsi aujourdhui thiquementtrs difficile de randomiser uneirradiationprostatiqueavec ou sansmodulation dintensit et guidage par limage.

2.3. Ressources disponibles

Outre les arguments mdico-scientifiques, lutilisation dunetechnique dirradiation particulire dpend galement des res-sources humaines et techniques du service de radiothrapieconcern. Les techniques innovantes, par dfinition complexes,impliquent dabord une formation spcifique et transversale desdiffrents personnels, oncologues radiothrapeutes, physiciens,manipulateurs et ingnieurs biomdicaux. Les recommandationsde bonnes pratiques doivent tre scrupuleusement suivies et denouvelles procdures doivent tre dfinies. Une valuation rigou-reuseetrguliredecesprocduresetdesrsultatsthrapeutiques,ainsi quun contrle de qualit doivent tre effectus, de facon dtecter puis corriger trs prcocement les dysfonctionnements.Lengouement et la prcipitation vers de nouvelles techniquesdirradiation exposent en effet des risques de toxicit [14].En fonction du niveau de preuve du bnfice de la technique

innovante, si lexpertise technique est insuffisante, il peut tre pr-frable dadresser le patient un autre centre, comme par exempleen cas descalade de dose dans un large volume, ou bien de trai-tement de rattrapage de rcidive locale ou ganglionnaire. Pour destumeurs de risqueintermdiaire, la haute dose peut tre remplacepar une hormonothrapie courte.

2.4. Cots des techniques

Lutilisation des techniques innovantes dpend aussi denjeuxfinanciers, tant au niveau de la socit, du patient, que de lquipesoignante. Il a ainsi t estim que le surcot de la RCMI pros-tatique par rapport aux techniques tridimensionnelles standard,

aux tats-Unis, tait de $10986 par patient, soit $282 millions lchelledelanation[15]. EnFrance,laugmentationdelafrquencede lIGRT dun contrle hebdomadaire un contrle journalieraugmente le cot de 679 euros en cas dimagerie type de tomo-graphie conique (cone beam CT, CBCT) et de 187 euros en cas deralisation de deux images orthogonales pour dtecter les mar-queurs intra-prostatiques[16].Dans ce contexte, lutilisation destechniques de protonthrapie avec modulation dintensit est trsdiscutable compte tenu de son cot. La dcision de rembourserces cots va donc dpendre du bnfice clinique correspondant linnovation technique, justifiant bien sr la ralisation dtudesmdico-conomiques et de la capacit et du choix de la socit supporter ces dpenses de sant. Ct patient, la prise en chargenest par ailleurs pas universellement de 100% dans le monde

entier. La dcision du choix de la technique dirradiation peut aussidpendre de lintrt financier des praticiens prenant en chargele patient (remboursement des actes), et probablement aussi dela pression des constructeurs des appareils de traitement. Il aainsi t montr dans un article rcent du New England Journalof Medicine suivi de lettres lditeur et de rponse de lauteuraux lettres, que les urologues orientaient davantage leurs patientsvers la RCMI quand ils taient propritaires de ltablissement desoins assurant la radiothrapie[1720].Cet exemple est gnrali-sable lensemble des thrapeutes prenant en charge les cancersde la prostate, dans un contexte de remboursement amricaincependant trs diffrent de celui qui existe en France. Outre lesconnaissances et lexprience, lhonntet et labsence de conflitsdintrt doivent donc dabord guider le praticien dans ses choixthrapeutiques.

2.5. Choix du patient

Lutilisation des techniques de radiothrapie dpendfinalementdu choix du patient, qui doit tre inform objectivement la foisde la justification, du bnfice, des effets secondaires et ventuel-lement du cot des traitements. Cette information, qui sadresse des patients souvent gs (70 ans et plus), nest pas simple du faitde la complexit des techniques.

3. Analyse des critres de jugement utiliss dans les essaisthrapeutiques en radiothrapie prostatique

Le cancer prostatique localis prsente au moins deux par-ticularits ayant des implications thiques et mthodologiquesimportantes sur le plan thrapeutique en gnral, et dans le choixde techniques particulires.

3.1. Rcidive biochimique

Du fait de son histoire naturelle trs lente, le critre de juge-ment principal de la grande majorit des tudes visant amliorerle contrle de la maladie est dabord un marqueur non clinique,la rcidive biochimique (augmentation de la concentration sriquedantigne spcifique de la prostate [PSA] au-dessus de la valeur dunadir+ 2 ng/mL), le plus souvent 5 ans. Par rapport lvnementde rcidive clinique ou radiologique (locale ou mtastatique)quelle prcde, ce critre de jugement a une sensibilit de 0,67 etunespcificitde0,84[21]. Lerisquededcderdautrescausesquele cancer de prostate est par ailleurs lev dans cette population leplus souvent g, justifiant aussi une valuation mticuleuse gria-trique de lesprance de vie pour dcider dun traitement visecurative, en particulier pour les tumeurs les moins agressives. Larcidive clinique (ouradiologique),ou bien le dcs,qui ontun vri-table impact sur le devenir des patients, sont donc le plus souventfinalement des critres de jugement secondaires dans les essaisthrapeutiques. Leurs analyses, impliquant un recul important, ne

peut se faire que dans le cadre dtudes itratives ractualiseseffectues secondairement. Mme dans ce cas, les conclusions destudes sont souvent frustrantes puisque les effectifs des essais th-rapeutiques calculs sur une hypothse statistique de diffrenceen termes de rcidive biologique sont finalement insuffisants pourconclure sur le plan clinique. La survenue relativement tardive desrcidives biologiques et leur faible nombre relatif, y compris pourles tumeurs de haut risque ayant un traitement standard parirradiation et hormones, peut aussi conduire rpter au-del de5 ans les analyses pour observer suffisamment dvnements parrapport aux hypothses statistiques des essais thrapeutiques. Cefut le cas par exemple de ltude du Groupe dtudes des tumeursurognitales (Gtug) 12 testant le bnfice dune chimiothrapienoadjuvante 4ans pour les tumeurs de haut risque, o il a fallu

finalement attendre 8 ans pour atteindre un taux de rcidive bio-chimique de lordre de 50 % (aprs traitement standard), alors quele taux 5 ans tait infrieur 30% [22]. Un bnfice sur la rcidivebiochimique 5ans [4], puis confirm 10ans[23]nimplique,aussi, pas forcment un bnfice sur la survie globale, mme avec10ans de recul et dans une cohorte trs large (exemple des 843patients de ltude MRCRT01 testant le bnfice dune augmen-tation de dose en cas dhormonothrapie courte). Un critre de

jugement principal solide dfini par une rcidive clinique dansles tudes intressant les cancers de prostate localiss implique-rait donc des cohortes trs importantes (compte tenu du faiblenombre dvnements et des bnfices attendus par les stratgiesexprimentales) avec un suivi long, suprieur 10 ans. De tels sch-mas ne sont probablement pas ralistes du fait des capacits de

recrutement national. Deux tudes randomises de radiothrapie


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du Gtug nont pu atteindre le recrutement attendu (essaidu Gtug14 testant le bnficedune hormonothrapiecourte associe unedose leve, et essai du Gtug 17 testant une irradiation adjuvanteou diffre aprs prostatectomie radicale). Une autre consquencede la lenteur dvolution du cancer de prostate (et quelques foisdes difficults de recrutement dans les tudes) dans les essaisthrapeutiques est que les standards thrapeutiques peuvent semodifier dans le temps, en dehors de la question pose par ltude.Lindication de lhormonothrapie dans les tumeurs de haut risqueest venue par exemple affaiblir les conclusions de lessai du Gtug01 testant la place de lirradiation pelvienne, et celles de lessai duGtug 06 testant le bnfice dune escalade de dose en labsencedhormonothrapie[5,24].

Lanalyse des effets secondaires est particulirement crucialedans le contexte de nouvelles techniques intgrant une escaladede dose ou un hypofractionnement, pour ces tumeurs dvolutionlente. Il est noter que si plus de 80 % des vnements de toxicitrectale surviennent dans les 3 ans aprs la radiothrapie, la cin-tique de toxicit urinaire est linaire sans survenue de plateau,impliquant donc une valuation galement tardive au minimum5ans aprs le traitement, et avec un recul identique en cas decomparaison de techniques[6].

3.2. Diversit des options thrapeutiques

La deuxime spcificit du cancer de prostate par rapport auxindicationsthrapeutiques et donc lidentification de la techniqueoptimale dirradiation tient la diversit des options thrapeu-tiques standard pour un mme stade thrapeutique. Ces optionscomprennent classiquement la prostatectomie radicale, les tech-niques de radiothrapie externe et de curiethrapie (iode 125 ethaut dbit de dose), et en seconde ligne les techniques thermo-ablatives. Dans ce contexte, en labsence de rsultats dtudesrandomises, linformation du patient est cruciale pour le guiderdans son choix.

4. La technique standard de rfrence associe radiothrapieconformationnelle avec modulation dintensit et guidage

par limage en cas de haute dose dans la prostate (76 Gy etplus)

Lafrquenceimportantedu cancerlocalis de laprostate, larela-tion dose-effet bien tablie tant en termes de contrle local (enlabsence dhormonothrapie) que de toxicit rectale [24]et laconfiguration anatomique pelvienne comprenant deux organes risque principaux (la vessie et le rectum) accols la prostate ont

justifi dabord dans les annes 1990 le dveloppement des tech-niques conformationnelles. Celles-ci, visant pargner au mieuxle rectum et la vessie, ont conduit, dune part, une diminutionclaire de la toxicit rectale dose standard (de lordre de 70 Gy)

par rapport aux techniques non conformationnelles [25] et, dautrepart, aux tudes descalade de dose (de lordre de 78 80Gy),dans un objectif daugmentation du taux de contrle local[24].Si ces dernires tudes ont montr un bnfice clair sur la dimi-nution du risque de rcidive biochimique, voire mtastatique, ellesont galement malheureusement montr une augmentation de latoxicit rectale et/ou vsicale. La concavit de certaines rgions duvolume cible telles que la partie postrieure de la prostate et desvsicules sminales et la forme en H des aires ganglionnairesont alors conduit au dveloppement des techniques de RCMI dansles annes 2000. Par rapport aux techniques conformationnellesstandards, la RCMI permet de diminuer significativement les doses la vessie et au rectum, assez modrment en cas dirradiationprostatique et des vsiculessminales seulement et plus fortement

en cas dirradiation des aires ganglionnaires pelviennes[26,27].Le

bnfice clinique de la RCMI par rapport aux techniques conforma-tionnelles a t dmontr dans de trs nombreuses tudes, pourcertaines avec un recul important (plus de 5 ans) et portant sur unnombre trs important de patients (plus de 1000)[28,29].

Cestudessinscrivent cependant quasi toutes dans un contextedescalade de dose, et une comparaison rigoureuse exhaustiveaurait aussi impliqu une comparaison des deux techniques dose standard . Il nexiste par ailleurs pas dtudes randomisesayant compar les deux modalits techniques dirradiation, mme haute dose. Au total, lanalyse de la littrature montre quela RCMIdlivrant une dose escalade conduit une toxicit sensiblementidentique auxtechniquesdirradiation conformationnelledlivrantune dose standard[29,30].En cas de haute dose dans la prostate,par rapport aux techniques conformationnelles, la RCMI divise pardeux la fois la toxicit aigu et la toxicit tardive, rectales et vsi-cales,correspondant finalement un risquede toxicit comparable celui observ en cas de dose standard de lordre de 70Gy sansRCMI[28,31,32].Limpact de la RCMI sur le plan de la dysfonctionrectile est quant lui mal valu.

Les techniques rcentes darcthrapie avec modulationdintensit (ou volumetric modulated arctherapy) conjuguentune rotation vitesse variable du bras de lacclrateur et ducollimateur, un dplacement vitesse variable des lames du colli-mateur et une variation du dbit de dose[33].Les comparaisonsde larcthrapie volumtrique module aux techniques de RCMI faisceaux statiques (cinq neuf faisceaux) montrent, en casdirradiation prostatique (comme pour toutes les localisationstumorales), une diminution du nombre dunits moniteurs de 5 % 70 %, une rduction du temps de traitement environ 3 min etune quivalence ou une amlioration minime de la distributionde dose dans lpargne des organes risque[34].Plus le nombrede faisceaux statiques augmente (jusqu 24), moins cette am-lioration est importante. La diminution de la dure de la sancedirradiation, outre son intrt sur le plan conomique, pourraitaussi diminuer limpact du mouvement prostatique intra-fraction(aprs recalage prostatique parlimage), et donc de ce fait peut treamliorer le contrle local. noter cependant que la dure totale

de la sance ne comprend pas exclusivement la dure dirradiationmais aussi le positionnement du patient et lventuelle procdurede guidage par limage associe. Les techniques darcthrapievolumtrique module imposant un nombre lev de paramtres contrler impliquent aussi un contrle de qualit particulirementcomplexe. Par ailleurs, les techniques darcthrapie volumtriquemodule et de tomothrapie conduisent des rsultats dosim-triques hautement conformationnels peu diffrents, avec unedure de traitement plus courte avec larcthrapie volumtriquemodule[35,36].

Ces donnes de la littrature font conclure la recommandationdutilisation de la RCMI en cas dirradiation prostatique, en parti-culier en cas de haute dose (76 Gy et plus) ou dirradiation des airesganglionnaires ou dirradiation hypofractionne (Tableau 1).

La radiothrapie guide par limage, en localisant la prostatesous lacclrateur, permet de corriger son positionnement aumoment de la sance dirradiation en dplacant ventuellementla table de lacclrateur en fonction du dcalage prostatique. Ladtection de la prostate est soit indirecte laide de marqueursintra-prostatiques ou de radio-metteurs, soit directe laide prin-cipalement actuellement dune tomographie conique de base (kV)ou haute (MV) nergie[3739]depuis les annes 2005, plus rare-ment en utilisant des ultrasons, et encore plus exceptionnellementavec un scanographe sur rails (initialement utilis alors que lestomographies coniques ntaient pas disponibles). Par rapport latomographie conique, les marqueurs permettent un recalage plusprcis, rapide et moins irradiant[40]. Ils sont cependant invasifset non informatifs sur la morphologie des organes risque[41,42].

Trois justifications sont en faveur de la radiothrapie guide par


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limage prostatique, quelles que soient ses modalits. La prostateprsente dabord un mouvement prostatique intra-pelvien signi-ficatif dans les axes antropostrieur (jusqu 2cm) et infrieur(jusqu 15 mm) du fait principalement des variations du volumerectal[43],donc potentiellement suprieur aux marges standardfrancaises (Gtug) qui sont de 1 cm (et de 0,5 cm dans le sens pos-trieur). Linsuffisance de ces marges (en labsence de guidage parlimage) expose alors la prostate un risque de sous-dosage etdonc le patient un risque de rcidive. Par ailleurs, toujours enlabsence de guidage par limage, il existe une corrlation entre lediamtre rectal (et donc la position de la prostate) et le risque dercidive biochimique ou de rcidive locale (confirme histologi-quement)[44,45].Enfin, les donnes cliniques rcentes provenantdtudes non randomises montrent que lIGRT associe la RCMIdiminue la toxicit[46,47].La comparaison de 186 patients ayantrecu une dose prostatique de 86,4 Gy par RCMI avec recalage parmarqueurs chaque sance, avec une autre srie de 190 patientsayant recu uneRCMI la mme dose mais sans guidage parlimage,a montr que celui-ci diminuait significativement la toxicit uri-naire 3 ans et augmentait la probabilit de survie sans rcidivebiochimique despatients atteints dune tumeur de haut risque[47].Uneautretudeayantportsur503patientsacomparuneirradia-tion par technique conformationnelle standard de 76Gy, et uneRCMI guide par limage dans un volume cible prvisionnel (PTV)rduit de 78 Gy[46].Les risques de toxicit digestive et urinaire 2 ans taient significativement diminus par lassociation modula-tion dintensit et de guidage par limage. Lutilisation par ailleursde la Tomotherapy pourirradierdelargesvolumesganglionnaires haute dose montre des taux de toxicit digestive et urinaire peulevs[48].

Laradiothrapieguideparlimageprostatiquedevraitconduire unediminution prudente duvolumecibleprvisionnel pour dimi-nuer la toxicit. Une tude comprenant seulement 25 patients arapport quen diminuant les marges de 10 mm 3 mm autour dela prostate, la toxicit aigu tait significativement diminue[49].Dans lexprience de Dijon, avec un suivi mdian de 38 mois, larduction des marges de 10 mm 5 mm grce au guidage aprs

limage ne rduisait cependant pas la toxicit [50]. En pratique, desmarges minimales de 5mm doivent tre conserves autour de laprostate en cas de radiothrapie guide par limage, du fait dunetriple incertitude rsiduelle: dlination, mouvement prostatiquependant les fractions et recalage prostatique.

Ces donnes de la littrature font conclure la recommanda-tion dutilisation dun guidage par limage journalier associ lamodulation dintensit, avec une rduction possible des marges duvolume cible prvisionnel de lordre de 5mm, en cas dirradiationprostatique haute dose (Tableau 1).

5. Cancers prostatiques de pronostic favorable: standardsthrapeutiques et stratgies techniques pour prserver la

qualit de vie et diminuer le cot des traitements

LedosageassezsystmatiqueduPSAaconduituneaugmenta-tion importante du nombre de diagnostics de cancerprostatiquedepronostic favorable (T1-T2a et score de Gleason de 6 et concentra-tion srique de PSAde moins de 10ng/mL) et donc potentiellement leur surtraitement. Survenant chez des patients ayant plus de10ans desprance de vie, ces tumeurs de bas risque sont classi-quement traites par prostatectomie radicale (le plus souvent parlaparoscopie et assiste par robot), irradiation externe, ou implan-tationdegrainsdiode125.Ladosetotalestandardderadiothrapieexterne estde lordre de 74 Gy.La relation dose-effet tant probablepour les tumeurs de bas risque les plus agressives (pourcentagelev de biopsies positives), une haute dose peut tre aussi pro-

pose par RCMI guide par limage pour de jeunes patients. Les

ultrasons (HIFU) ou la cryothrapie sont des traitement alternatifsquand lestraitementsde rfrencene sont pasralisables [51], aveccependant pour cesdeux modalitsun niveaude preuvedefficacitplus faible et une absence de prise en charge par lassurance mala-die. Le risque de rcidive biochimique pour ces tumeurs est faible(de lordre de 10 %) et de dcs par cancer proche de zro (moinsde1 %). Lenjeu de la prise en charge de ces tumeurs se situe doncdabord dans la prservation de la qualit de vie et la minimisa-tion du cot des traitements. Les tumeurs les moins agressives dece groupe (maximum de trois biopsies positives, longueur de can-cer de moins de 50 % de la biopsie ou de moins de 3 mm) peuventdailleurs bnficier dune surveillance active (par toucher rectal,dosage du PSA et biopsie prostatique), conduisant finalement autraitement de lordre de 30 % de ces patients 5 ans aprs le dia-gnostic[51].

5.1. Rduction du nombre de sances de radiothrapie

La premire stratgie technique pour ces tumeurs vise rduire quatre ou cinq le nombre total de sances pour diminuerlinconfort des patients d aux 30 40 dplacements standard pendant lessept huit semaines dirradiation et minimiserles cotsen rapport avec ces derniers. Ce nombre trs rduit de sances cor-respond un hypofractionnement extrme (le plus souvent cinqsances de 7,5Gy) rendu possible parles techniques de radiothra-pie strotaxique, principalement avec le CyberKnife. En effet, dufait de la possibilit de localiser la prostate pratiquement en tempsrel (toutes les 10 secondes actuellement si ncessaire), la margecorrespondant au volume cible prvisionnel peut tre rduite 3 5mm seulement autour de la prostate, diminuant ainsi for-tement le volume des organes risque irradi. Les fortes dosespar sance correspondent thoriquement par ailleurs une dosequivalente suprieure 80 Gy dans la tumeur prostatique. Lesrsultats dtudes de phase III sont de plus en plus nombreux,avec un nombre de dossiers de patients analyss prospectivementpouvant tre suprieur 1000[52,53].Si la grande majorit des

tudes ont un recul modr, celui-ci peut atteindre 5 ou 6ans danscertaines tudes[54,55].Un effet rebond du PSA est observ chez15 40 % des patients, 9 18 mois aprs lirradiation. Le risque dercidive biochimique est trs faible et la toxicit tardive est globa-lement modre, avec une qualit de vie prserve[55].Certainestudes ont cependant not une toxicit urinaire avec une symp-tomatologie obstructive (4% de rtentions) et irritative survenantprincipalement 12 18 mois aprs le traitement, potentiellementsuprieure la toxicit urinaire observe aprs une RCMI stan-dard[56].Le cot de la radiothrapie strotaxique pourrait parailleurs tre galement infrieur celui dune RCMI standard [56].Pour prciser la place de la radiothrapie strotaxique, une tudeambitieuse internationale de phase III (PACE) est en cours, visant inclure 1036 patients. Son objectif est de comparer lapproche st-

rotaxique, soit la prostatectomie radicale, soit une irradiationclassique.Lestechniquesstrotaxiquessepositionnentaussifavo-rablement en alternative la curiethrapie, avec lavantage dtremoins invasives (ncessitant quand mme la pose de repres fidu-ciels). Dans ce contexte technique comptitif, certaines quipesont propos de nutiliser quune seule sance de curiethrapie dehaut dbit de dose (19 20 Gy) avec des rsultats encourageants,tant sur le plan carcinologique que fonctionnel, mais avec un reculencore insuffisant (moins de 2ans) [57,58]. Au total, en ce quiconcerne les techniques strotaxiques, si un recul plus importantest globalement ncessaire pour valuer correctement la toxiciturinaire et quil faut idalement attendre les rsultats de ltudede phase III, les rsultats de ces techniques strotaxiques sonttrs prometteurs et pourraient conduire une modification des

standards thrapeutiques dans un avenir proche.


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5.2. Utilisation de traitements focaux

La deuxime stratgie technique propose aux tumeurs depronosticfavorablecorrespondauxtraitementsfocaux,seposition-nant la fois en alternative aux traitements locaux standard et la surveillance active. Lobjectif de ces traitements focaux est derduire la toxicit par rapport aux traitements locaux classiques,en particulier en pargnant les bandelettes vasculo-nerveuses, lesphincter urtral ou lurtre, pour des tumeurs trs slectionnessur des donnes de biopsies prostatiques et dIRM, et dans la pers-pective dun ventuel traitement de rattrapage ultrieur efficace etpeu toxique. Ce traitement peut tre focal si le volume ciblecomprend lhmi-glande prostatique, ou ultrafocal sil correspond la tumeur dtectable, si lon considre que lIRM et les donnesdes biopsies sont fiables dans la dfinition de ce volume[59,60].

Si cette approche est bien comprhensible en alternative untraitement local, elle est plus discutable pour les patients rele-vant dune surveillance active, puisque deux tiers dentre eux nedevraient finalement pas tre traits. Les urologues ont fortementinvesti cette approche en utilisant en particulier les ultrasons ou laphotothrapie dynamique. Les expriences en radiothrapie sontbeaucoup plus limites. Cosset et al. ont rapport la faisabilit decette stratgie chez 21 patients hautement slectionns par IRMet deux sries de 20 biopsies (atteinte unilatrale, moins de 50%denvahissement de la longueur des biopsies, moins de 25 % debiopsies positives) traits par une technique de curiethrapie[61].Avec seulementun tiers du volumeprostatiquetrait, en comparai-sonavec une srie historique de patients ayant recu une irradiationclassique, lIPSS (International Prostate Score Symptom) 6 moistait diminu, et la remonte du score valuant la fonction rectileIIEF5 (International Index of Erectile Function) tait plus rapide.Les expriences de traitement focal par radiothrapie externe sontquasi inexistantes. Une tude de phase II randomise intressantdes cancers de faible risque traits par irradiation conformation-nelle avec modulation dintensit guide par limage une dosetotale de 76,6Gy en 41 sances a compar une irradiation de laglande en totalit une irradiation de la zone priphrique pos-

trieure avec pargne urtrale [62]. De facon surprenante, avecseulement16patientsinclus,lerisquedercidivebiochimiquetaitplus lev dans le cas de la radiothrapie avec pargne urtrale.

Au total, sil existe une justification thorique lirradiationfocale pour les tumeurs de bas risque en alternative aux traite-ments locaux standards, les donnes de la littrature sont quasiinexistantes pour conclure.

6. Cancers prostatiques de risque intermdiaire et de hautrisque : standards thrapeutiques et stratgies techniques

pour augmenter le taux de contrle locorgional etdiminuer la toxicit

Les tumeurs de risque intermdiaire sont celles pour laquelle

lescalade de dose (+8 10 Gy) a montr un gain plus significatifen termes de rcidive biochimique, voire de survenue de mta-stase pour ltude du MD Anderson Cancer Centre avec 10 ans derecul, en labsence dhormonothrapie[25].Le traitement stan-dard est donc pour ces tumeurs une haute dose dlivre parirradiation conformationnelle avec modulation dintensit guidepar limage pour limiter la toxicit. Dans lobjectif dencore aug-menter le contrle local, ltudedu Gtug P05 teste actuellement lebnfice dunboostprostatique par curiethrapie (par iode 125 ouhaut dbit de dose) par rapport une irradiation externe exclusive.Par ailleurs, pour augmenter le taux de contrle local (ou au moinsobtenirunequivalence)sansaugmentationdelatoxicit,unestra-tgiedhypofractionnementmodr(2,54Gyparfraction)danslaprostate, sans irradiation des aires ganglionnaires, a aussi t lar-

gement teste et les rsultats ont t rapports rcemment dans

plusieurs tudes randomises[1113].Ces tudes ne seront pasdtailles car elles ont dj fait lobjet de mises au point rcentesdans le journal [10,63]. Au total, le bnfice ou lquivalence de cestraitements modrment hypofractionns nest pas encore totale-ment dmontr pour quils deviennent un standard thrapeutique,mais ceux-ci, ventuellement considrs comme des traitementsalternatifs dans les recommandations du National Comprehen-sive Cancer Network (NCCN) doivent tre effectus par irradiationconformationnelle avec modulation dintensit guide par limagepour limiter le volume des organes risque irradis haute dosepar sance (version du NCCN de 2014).

Une hormonothrapie courte associe une irradiation dosedirradiation standard est une autre alternative pour les tumeursde risque intermdiaire, cette hormonothrapie augmentant laprobabilit de survie globale [64,65]. Faut-il conjuguer la hautedose et une hormonothrapie courte? Ltude MRCRT01 compa-rant une dose de 64Gy en 32 sances et une dose de 74Gy en37 sances, dans tous les cas avec une hormonothrapie courtenoadjuvante de trois six mois, a t rcemment ractualiseavec un suivi mdian de 10ans[23].Elle montre un bnfice enfaveur de lhormonothrapie, mais exclusivement de survie sansrcidive biochimique, ce qui justifie de ce fait lutilisation de tech-niques appropries pour ne pas augmenter la toxicit. Les rsultatsde ltude du Gtug 14 sont en attente, testant pour les tumeursde risque intermdiaire, le bnfice dune hormonothrapie courte(4 mois) ajoute une escalade de dose (80 Gy). Il est possible queles tumeurs les plus agressives du groupe intermdiaire puissentbnficier la fois de la haute dose et dune hormonothrapiecourte.

Lenjeu pour les tumeurs localement volues (de stade T3-T4)et haut risque mtastatique (score de Gleason de 8 ou plus etconcentration srique de PSA de 20 ng/mL ou plus) est la foisdaugmenter le taux de contrle locorgional et dradiquer lesprobables micromtastases prsentes au moment du diagnostic,avec donc une double stratgie possible dintensification du traite-ment locorgional et du traitement systmique. Pour les tumeursde haut risque relevant dune hormonothrapie standard prolon-

ge,le bnfice dela haute dose(80 Gy) a ainsi ttestdansltudedu Gtug 18 (rsultats en attente). Le bnfice de lirradiation gan-glionnaire est controvers, avec deux tudes ngatives, mais quiprsentent cependant diffrents biais[24,66].Une irradiation plusoptimise des aires ganglionnaires pourrait tre avec modulationdintensit et guidage par limage dans un volume cible ganglion-naire largi aux aires iliaques primitives et la partie basse desaires ganglionnaires lomboaortiques (limite suprieure L2-L3, dufait de la frquencede ce site de rcidive [67]) et recevant une doseplus leve. Cette stratgie pourrait ainsi amliorer le contrle dela maladie [68], probablement sans augmenter de facon majeure latoxicit par rapport un volume cible plus limit.

Les problmatiques multiples daugmentation de dose etdhypofractionnement dans des volumes variables pour augmen-

ter le contrle local a ouvert le champ de la radiothrapie avecboostintgr. Les techniques avec boostintgr sont ralisables parla combinaison de la RCMI et du guidage par limage, et des don-nes dIRM permettant ventuellement la segmentation tumoraleintra-prostatique (lsion dominante) au moment de la planifica-tion. Cette dernire tape est particulirement complexe car elleimplique un recalage prostatique scanographique sur IRM pr-cis (idalement par marqueurs, avec un risque dartfacts). Denombreux schmas de boostintgr ont ainsi t tests dans desessais thrapeutiques de phases I et II, comportant un nombre depatients assez limit (Tableau 2).Certains traitements sont acc-lrs et le volume cible comprend parfois les aires ganglionnairesou la lsion dominante [6974]. Bases sur les donnes radiobiolo-giques, les doses quivalentes dans les diffrents volumes cibles

sont le plus souvent thoriquement augmentes (plus de 80Gy


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Tableau 2Schmas dirradiation des cancers de la prostate avecboostintgr.

tude Nombre depatients

Nombre defractions

talement(semaines)

Volume cible Dose totale(Gy)

Dose parfraction(Gy)

Dose quivalente2Gy/fraction/=1,5

Dose quivalente2Gy/fraction/= 3

Geier et al.[75] 40 35 7 Vsicules sminalesbasses

70 2 70 70

Prostate 76 2,17 79,7 78,6Dolezel et al.[32] 52 42 8,4 Prostate 82 2 82 82

Vsicules sminales 73,8 1,76 68,7 70,3Di Muzio et al.[69] 60 28 5,6 Aires ganglionnairespelviennes

51,8 1,85 49,6 50,2

Vsicules sminaleshautes

61,6 2,2 65,1 64,1

Vsicules sminalesbasses

65,5 2,3 71,9 70

Prostate 74,2 2,7 88,0 83,8McCammon et al.[70] 30 28 5,6 Prostate 70 2,5 80 77

Aires ganglionnairespelviennes

50,4 1,8 47,5 48,4

Lim et al.[71] 66 25 5 Aires ganglionnairespelviennes

45 1,8 42,4 43,2

Prostate 67,5 2,7 88,7 82,3Fonteyne et al.[72] 230 38 7,6 Prostate 76 2 78 78

Lsion dominante 82 2,16 85,7 84,6Ippolito et al.[73] 40 40 8 Prostate et vsicules

sminales72 1,8 67,8 69,1

Lsion dominante 80 2 80 80Pinkawa et al.[74] 46 38 7,6 Prostate 76 2 76 76

Lsion dominante 80 2,1 82,2 81,6

dans la tumeur). Au total, si la faisabilit des ces traitements estbien tablie, la prudence par rapport aux calculs dquivalence dedose bass sur la radiobiologie, le recul faible et labsence dtuderandomise ne permettent pas encore de conclure totalement une quivalence ou une supriorit de ces schmas par rapport un fractionnement standard.

7. Conclusion

La technique optimale de radiothrapie prostatique comprendla combinaison de la modulation dintensit et du guidage parlimage, de facon dlivrer une dose hautement conformationnelledans un volume cible bien localis. Elle permet ainsi de dlivrerune haute dose dans des volumes cibles complexes, sans augmen-tation de la toxicit et peut de ce fait tre recommande. Sa miseen uvre implique nanmoins un plateau technique performantet un personnel suffisant et form. Les stratgies trs sduisantesdhypofractionnements extrmes ou modrs, ou bien descaladede dose bien cible par technique strotaxique, impliquent aussiune technologie trs complexe. Toutes ces techniques doiventtre finalement values mticuleusement, tant en termes deralisation pratique par des contrles de qualit rigoureux, quecliniquement dans un rapport cot-efficacit. Les avances de la

radiothrapie sinscrivent aussi dans un cadre global comptitif deprogrs techniques, qui concernent aussi bien sr la chirurgie. Siles modalits thrapeutiques sont en pratique potentiellement trsdiffrentes, la morbidit de ces traitements samenuise, pour uneefficacitsouvent assez comparable. Dans ce contexte dun ventailthrapeutique la fois complexe et trs large, linformation clai-re du patient et lobjectivit de loncologue radiothrapeute sontcruciales dans la mise en uvre dun traitement qui se veut le pluspersonnalis possible.

Dclaration dintrts

Les auteurs dclarent ne pas avoir de conflits dintrts en rela-

tion avec cet article.

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Prostate Cancer - What Treatment Techniques for Which Tumors- Ethical and Methodological Issues

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