Projet de Fin d’Etudes En vue de l’obtention du ... · La femme la plus chère à mon cœur, ma...

UNIVERSITE KASDI MERBAH - OUARGLA

FACULTE DES SCIENCES DE LA NATURE ET DE LA VIE

DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES

Projet de Fin d’Etudes

En vue de l’obtention du diplôme de

Licence

Domaine : Sciences de la nature et de la vie

Filière : Biologie

Spécialité : Microbiologie fondamentale et appliquée

Thème

Présenté par :

BEN KHELIFA HANANE

LOUAR HYEM

Encadreur : Mme KHALLEF SAKINA. U.K.M Ouargla.

Examinatrice: Melle

ATTAB SARAH. U.K.M Ouargla.

Année universitaire : 2013/2014.

La toxine botulique et aspects thérapeutiques

REMECIMENT

Tout d’abord, nous remercions le Dieu, notre créateur de nos avoir donné les forces, la volonté et le courage. Afin d’accomplir ce

modeste travail

Nous adressons le grand remerciement à notre encadreur Mme KHELLAF SAKINA pour ses conseils et ses dirigés du début à la fin

de ce travail.

Nous souhaitons exprimer notre gratitude à Melle ATTAB SARAH pour évaluer cette mémoire.

Nous vous remercions pour l’intérêt tous l’équipe de la

bibliothèque de l’ITAS : Sabah Dahmani , Souad Ouargli , Sahra Bouchenafa , Khaled Sahli .

Ainsi que l’ensemble des enseignants qui ont contribué tout au

long de notre formation

Finalement, nous tenons à exprimer notre profonde gratitude à

nos familles qui nous ont toujours soutenues et à tout ce qui participe de réaliser ce mémoire de prés ou de loin.

DédicaceDe tout mon cœur je dédie ce travail :

La prunelle de mes yeux, l’espoir de ma vie, celle qui m’a entourée de son amour

et de sa tendresse, qui ma supportée et sacrifier et m’a aidée dans les pires moments,

car tu as toujours cru en moi, à ma chère mère Que Dieu la garde, je suis que je suis

maintenant ; merci maman.

A celui qui m’à toujours apprit comment réfléchir avant d’agir, à celui qui m’a

soutenu tout au long de ma vie scolaire, à celui qui n’à jamais épargner un effort pour

mon bien, mon cher père, Que Dieu me le garde.

Mes chères sœurs, Mon cher frère ISLAM qui ma vraiment aidée tout au long

de ma vie merci que Dieu te garde.

A ma grand-mère, grand père, mes ancles et mes tantes, et toutes mes cousines.

A la famille BENKHELIFA, MAAMOUN, BENKAOUKAOU……

Particulièrement ma belle binôme : Hyem .

Aux merveilleux amis :

Hadjer,Asma,Amina,Naima,Afaf,Chahinese,Cherifa,Maroua,Rania,Layla,Rachida,

Hasna,Aya

Tous les étudiants de la promotion de 2013/2014

Et à tous ceux que je connaisse.

Hanane

DédicaceJe dédie ce modeste travail

A celle qui représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, a la

prunelle de mes yeux qui n’a jamais cessé de m’encourager, pour ma vie

ma mère NADIA

A mon cher Père SALAH

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime, le dévouement et le

respect que j’ai toujours eu pour vous. Ce travail est le fruit de tes sacrifices

que tu as consentis pour mon éducation et ma formation.

La femme la plus chère à mon cœur, ma tante SIHEM

Pour Mon oncle le plus cher à mon cœur BACHIR

Pour les trois princesses de ma vie mes sœurs : BAHDJA, GHOZELENE et la petite DOUAA

Et pour le meilleur professeur HASSAINE AMINA dont la disponibilité, le savoir faire et le soutien ne m'ont jamais fait défaut. Et particulièrement à ma campagne de parcours la très chère HANANE

A Mes proches amies : AMINA .B, AMINA.D, AFAF, NAIMA, RANIA,

MARWA et spécialement mon intime et ma sœur ‘’SARA’’. Pour leurs

encouragements, leur amitié et leur amour très profond.

A tous mes ami(e)s et collègues de la même Promotion.

A tous ceux qui ont une place dans mon cœur.

Hyem

Liste des abréviations

RCM Differential Reinforced Clostridial Meduim

ELISA Enzyme – Linked Immunosorbent Assay

ELCA Enzyme – Linked Coagulation Assay

DMM Dose minimum mortelle

TGY Trypticase Glucose Yeast

TGP Glutamate Pyruvate Transaminase

VL Viande Levure

DEZFULIAN Milieu de culture à base de agar-agar , eau et minéreau….

AMM Autorisation Mise en Marché

TS Torticolis spasmodique

SCOM Le muscle sterno-cléido-mastoïdien

BTX Botulinum toxin

DSP En anglais DSP, DiarrheicShellfish Poison (toxines diarrhéiques)

BTX-A Botulinum toxin type A

ORL L'Oto-rhino-laryngologies

http://fr.wikipedia.org/wiki/Diarrheic_Shellfish_Poison

Liste des tableaux

Tableaux N° Titre Pages

Tableau n°1 Répartition des principaux groupes de C. botulinum suivant

leurs caractères physiologiques et biochimiques (FEDERIGHI,

2005).

5

Tableau n° 2 Quelques températures importantes pour C. botulinum

(ZUCCA et al., 1990) .

5

Tableau n° 3 L’influence de l’activité de l’eau sur la multiplication de C.

botulinum (FEDERIGHI, 2005).

6

Tableau n° 4 Principaux caractères lytiques de C. botulinum et autres espèces

pouvant produire des neurotoxines botulique (FEDERIGHI,

2005).

8

Tableau n° 5 Type de botulisme selon les sérotypes (FAUCHER et al., 2002). 12

Listes des figures :

Figures N° Titre Pages

Figure n° 1 Différents aspects de la toxine botulique mise sur le marché

(Réf.Elect :19).

17

Figure n° 2 les zones possibles à traiter au visage (Réf .Elect :21). 18

Figure n° 3 Bases anatomique des sites d’injection de la toxine botulique (Réf.

Elect : 19).

19

Figure n° 4 Déroulement d’une injection de la toxine (Réf. Elect : 9). 20

Figure n° 5 Cas d’évolution du traitement de blépharospasme suite à l’injection

de la toxine botulique (Réf.Elect :19).

26

Figure n° 6 Les cas de torticolis (Evolution du TS sous injections répétées + Kiné

(Réf.Elect :19).

28

Figure n° 7 Les différents sites d’injection pour le traitement de torticolis

spasmodique (Réf.Elect :25).

28

Tables des matières

Liste des tableaux

Liste des figures

Liste des abréviations

Introduction 1

Chapitre I : Généralités sur Clostridium botulinum et espèces apparentés

I. 1. Historique 2

I. 2. Généralités sur le Clostridium botulinum 3

I. 3. Taxonomie 3

I.3.1. Phylogenie 4

I. 4. Habitat 4

I. 5. Caractères bactériologiques 4

I. 6 .Caractères physiologiques 5

I. 7. Isolement et caractères culturaux 6

I. 8. Caractères immunologiques 7

I .9 . Caractères lytiques 7

I.9.1. Activité protéolytique 7

I.9.2 .Hydrolyse des lipides et des phospholipides 7

I. 10. Qu’ ce qu’une neurotoxine 8

I. 11.1. Toxinogénèse 9

I. 11.2. Structure des neurotoxines 9

Chapitre II : Botulisme

II.1 Botulisme 10

II.2 Symptomatologie 10

II.3 Contamination 11

II.4 Les modes de contamination 11

II.4.1 le botulisme d'origine alimentaire 11

II.4.2 le botulisme par blessure 12

II.5 Type de botulisme 12

II.5.1 Selon les sérotypes 12

II.5.2 Selon les foyers 13

II.6 Diagnostic 14

II.7 Traitement 14

II.8 Prévention 14

Chapitre III : Toxine botulique et aspects thérapeutiques

III. Généralités 16

III.1.1Qu'est-ce que le Botox? 16

III.1.2 Quelles rides permet-t-il de traiter ? 17

III.1.3 Bases anatomiques 18

III.1.4 Dilutions 19

III.1.5 Déroulement du traitement 20

III.1.6 Effets et fréquence des injections 21

III.1.7 Problèmes d’inefficacité 21

III.1.8 Les hyperhidroses 22

III.1.9 Quelles sont les contre-indications des injections de toxine botulique ? 22

III.1.10 Associations déconseillées 22

III.1.11Quels sont les effets secondaires ? 22

III.2Autres maladies traitées par la toxine botulique 23

III.2.1 Strabisme 23

III.2.2 La migraine 24

III.2.3 La dystonie cervicale 25

III.2.4 : Le blépharospasme 26

III.2 .5 : blépharoplastie 27

III.2.6 Le torticolis spasmodique 27

Conclusion 30

Référence bibliographiques 31

Annexes

Introduction

Introduction

1

Introduction

Le botulisme est une affection nerveuse commune à l'homme et les animaux .La forme

humain est inscrite dans la liste des maladies à déclaration obligatoire. D'écrite a tous âge,

cette maladie n'est pas transmise d'une personne à l'autre. Due à Clostridium botulinum, une

bactérie capable de secréter une toxine, dont on dénombre aujourd'hui 7sérotypes

différenciables par leur antigénicité.

La toxine botulique, la plus puissante des poisons actuellement connus, agit par des

paralysies musculaires, qui peuvent conduire à la mort dans certains cas (FEDEREGHI

,2006). La première description de ces symptômes remonte lion; 1755, le profil létale, a fait

du botulisme, l'une des intoxication alimentaires les plus redoutées ( ZUCCA, 1990).

Il a fallu des années de recherche pour cerner son origine, et son mode de contamination.

Développée initialement à des fins guerrières, la toxine botulique est devenue une

arme thérapeutique. Son premier usage a eu lieu en 1977, en s'inspirent de son mode d'action

pour traiter un cas de strabisme de l'enfant par son injection aux muscles oculomoteurs. Ce

succès a ouvert la voie vers d'autres application thérapeutiques dans de nombreuses spécialités

(Réf.Elect :24).

Qu’appel-t-on Botox ? Quelles sont les formes commercialisées de la toxine botulique?

Quelles sont les indications thérapeutiques, autrement dit quel mal-peut- elle – soulager ?

Toxine – remède ! Quelles sont les contre indication et les restrictions de son emploi.

Pour apporter réponses à tout d’interrogations, notre étude " Toxine botulique aspects

thérapeutiques " s’est dressée en trois chapitres.

Le premier remonte à l'origine microbienne de la toxine, les caractéristiques du germe

producteur .L'aspect pathologique ou "botulisme, sera brièvement abordée en deuxième

chapitre, et une dernière partie consacrée aux usages thérapeutiques de la toxine botulique,

les recommandations et restrictions lors de son emploi.

Chapitre I

Généralités sur Clostridium botulinum et espèces apparentées

2

I. 1. Historique

Le botulisme est une affection nerveuse commune a l’homme et aux animaux, le plus

souvent d’origine alimentaire se traduit par des paralysies flasques.

Les intoxications alimentaires sont connues depuis l’antiquité et le terme botulisme a

pour origine le mot latin botulus désignant une saucisse.

Le plus ancien document connu sur ce sujet est un texte du 15eme

au 16eme

siècle, qui

relate la préparation d’un toxique, probablement la toxine botulique à partir du contenu

intestinal de mouton.

Les premiers cas de botulisme semblent avoir été identifiés par des médecins

Allemands en 1735, mais la première description détaillée des symptômes a été rapportée par

l’Allemand Kerner en 1755 et 1789.Le nombre de cas s’accroit a la fin de 18 et début de 19eme

siècle essentiellement à la suite de la consommation de saucisses. 150 cas de botulisme ont été

rapportés en Allemagne, entre 1820 et 1822, dont 80 mortels.

Les recherches s’orientent alors vers la présence de toxique pouvant se former dans les

saucisses ou apportées par les épices et les condiments. Des1833, il est noté que l’intoxication

par les saucisses en Allemagne est similaire à celle causée par des poissons fumés dans

certaines régions de la Russie.

La nature bactérienne de cette affection ainsi que la toxine botulique ont été identifiée

à la fin de 19 siècle. Van Ermengen, isola pour la première fois en 1896 la première souche

botulique à partir d’un jambon qui avait provoqué 23cas de botulisme à Ellezelles, en

Belgique, un ans auparavant, il le nomma Bacillus botulinus, étudia sa toxine et on obtient

l’antitoxine.

On pensa pendant 15 ans que le type toxique découvert par Van Ermengen causal de

botulisme, mais le fait que de très nombreux cas de botulisme n’étaient pas améliorées par

l’antitoxine de type A, Van Ermengen poussa Leuchs en 1910, à incrimer un autre type

toxinique dont la toxine n’était pas neutralisée par l’antitoxine A.

Il fallut 8 pour que Dickson 1818, puisse définitivement individualiser le type B.

Bengtson en 1922, individualisa le type C ;

Theiler en 1927, individualisa le type D ;

Gunnis ou Gummings et Meyer en 1936, individualisa le type E.


3

En 1970, le premier isolement de type G s’est fait d’un échantillon du sol argineux

(PREVOT et al., 1967) .

I. 2.Généralités sur le Clostridium botulinum

Clostridium botulinum est une bactérie appartenant à la famille des Clostridiaceae, ce

germe saprophyte tellurique intervenant dans la putréfaction des déchets organiques

(protéolyse et saccharolyse).

Pathogènes par la production de toxines extrêmement puissantes transformables en

anatoxines, qui constituent des vaccines efficaces. Les souches de Clostridium botulinum

sont très hétérogènes, il existe différents types d’espèce de clostridium tel que : le

Clostridium tetani, C. perfringens …Chacune des souches produisant une seule toxine

spécifique.

De plus certaines souches atypiques appartenant à d’autre espèces de clostridium sont

neurotoxinogéne tel que : C. butyricum produisant une toxine E24

, et la toxine F18

par

C .barati (FAUCHERE et al., 2002).

Leurs spores peuvent survivre en milieu aérobie, par manque d’hygiène les spores ou

cellules végétatives de cette bactérie, peuvent souiller des denrées alimentaires

(FEDERIGHI, 2005).

I. 3. Taxonomie

Clostridium botulinum regroupe des souches productrices des neurotoxines botulique

désignées par : A, B, C1, C2, E, F et G selon leurs propriétés antigéniques.

Du fait que les souches sont hétérogènes d’après leur caractère biochimique,

physiologique et génétique, elles sont devisées en 4 groupes :

Groupe 1 : C. botulinum A et souches proteolytiques des C. botulinum B et F.

Groupe 2 : C. botulinum E et souches glucidolytiques des C. botulinum B et F.

Groupe 3 :C. botulinum C et D.

Groupe 4 :C. botulinum G.

La proposition taxonomique de cette bactérie est devenue encore plus complexe, car les

souches appartenant à d’autres espèces de Clostridium également capables de produire une

toxine botulique ont été mise en évidence (FAUCHERE et al., 2002 ;FEDERIGHI, 2005).


4

I.3.1.Phylogenie

Clostridium est un genre bactérien appartenant au :

Règne : Bacteria ;

Division : Firmicutes ;

Classe : Clostridia ;

Ordre : Clostridiales ;

Famille : Clostridiaceae ;

Genre : Clostridium ;

Espèce : Clostridium botulinum (PREVOT et al., 1967).

I. 4.Habitat

Le réservoir de Clostridium botulinum, tout comme les autres clostriduim, est

l’environnement : sol, poussière, sédiment marins ou eau douce, eau souillée, lisiers et

occasionnellement le contenu du tube digestif de l’homme et des animaux sains et intestin

des herbivores et poisson (FEDERIGHI, 2005).

On peut donc le retrouver partout notamment sous forme de spore dans le sol,

résistantes à la déshydratation et la congélation (PREVOT et al., 1967 ;FAUCHERE et al.,

2002) .

I. 5. Caractères bactériologiques

Ce sont des bacilles à gram + droits ou légèrement incuvés de 2 à 10 um de long et de

0,5 à 1,5 um de large, sont des anaérobiesstricts, mobiles par ciliature péritriche,forment des

sporesterminales(extrêmementpuissantes),déformantestypiquesdesgroupes 1, 2, 4, et en

général peu déformantes dans le groupe 3.

Certaines souches, en particulier lorsqu’elles ne sporulent pas présentent des formes

filamenteuses ayant tendance à perdre leur coloration au gram (FEDERIGHI ,2005).

Leur génome est composé d’un chromosome de 4 millions de paires de bases codants

pour 3,500 protéines (FAUCHERE et al., 2002).


5

I. 6 .Caractères physiologiques

Les caractères physiologiques et biochimiques sont variables d’un type à l’autre, et

parfois au sien d’un même type.

Les seuils des températures de croissance pour Clostridium botulinum, sont dans ce

tableau ci-dessous :

Tableau n° 1 : Répartition des principaux groupes de C. botulinum suivant leurs caractères

physiologiques et biochimiques (FEDERIGHI, 2005).

C .botulinum 1

proteolytique

C .botulinum 2

Non

proteolytique

C .botulinum 3

Non

proteolytique

C .botulinum 4

proteolytique

Toxines A, B, F B, E, F C, D G

Températures de

cellules

végétatives

Min Opt Max Min Opt Max Min Opt Max Min Opt Max

1O 38-

40

48 3 18-

25

45 15 37-

40

/ / 37 /

températures de

taxinogénèse

A peu pris 10°C 6°C 15°C /

Tableau n° 2 : Quelques températures importantes pour C. botulinum (ZUCCA et al.,

1990) .

Température

optimale

Température minimale

Type E Les autres Type E Les autres

Croissance 30°C 34-37°C 3°-5°C 15°-20°C

Taxinogénèse 28°-30°C 34°C 3°-5°C 12°-15°C

Formation du spores

Supérieur à

15°C

Supérieur à

15°C

Sporulation :

Germination des

spores :

Non nécessaire

80°C

Activation

Germination 30°C 37°C 3°C Supérieur à 10°C

Emergence 30°C 31°-37°C 3°C Supérieur à 10°C


6

C. botulinum se développe à des pH voisins de la neutralité, sa croissance est considérée

impossible à un pH inférieur à 4,5, mais peut cultiver à pH minimum de 4,6 pour le groupe 1,

et à pH minimum de 5 pour le groupe 2. Leur développement dans les denrées alimentaires,

tel que les produits carnés à pH élevé représente un grand risque, cependant certain les

aliments (légumes, fruits) sont suffisamment acides pour inhiber leur croissance, toutefois

l’acideotolérance et en fonction de nombreux facteurs : nature de l’aliment et valeur de

l’activité de l’eau aw (ZUCCA et al., 1990) .

D’après Tanner, Beamer, Rickher (1940), la toxine botulique commence à se former

dans les aliments contaminés à partir de 10°C pour un pH supérieur de 4,5, mais à 5°C il ne se

forme pas de toxine (PREVOT et al., 1967).

La consontration en NaCl représente l’un des facteurs qui limite la croissance de ce

germe dans les aliments, le sel va agir en diminuant la valeur de l’activité de l’eau (voir le

tableau ci-dessous) (FEDERIGHI, 2005).

Tableau n° 3 : L’influence de l’activité de l’eau sur la multiplication de

C.botulinum (FEDERIGHI, 2005).

Valeur de l’eau ( aw ) / Multiplication

Groupe 1 Aw inferieur 0.94 la multiplication est absent

Groupe 2 Aw à 0.94 la multiplication est arrêtée

C. botulinum se multiple rapidement et abaisse le potentiel d’oxydo -réduction, c’est un agent

réducteur puissant réduisant irréversiblement le rouge neutre et safranine, ainsi que les

nitrates en nitrites et azote, (ZUCCA et al., 1990 ;FEDERIGHI, 2005).

I. 7. Isolement et caractères culturaux

Les différents techniques et milieux utilisés pour l’isolement du germe, ainsi que certains

caractères culturaux, sont portés en annexe.

I. 8. Caractères immunologiques

Des tests immunologiques sont réalisés, font état de la détection des toxines botuliques par

des tests d’hémagglutination passive d’erythrocytes de mouton formolés par :

immunodiffusion ou par immunoadsorption spécifique couplée à une réaction enzymatique.


7

Les techniques ELISA (Enzyme – Linked Immunosorbent Assay) ont l’avantage

d’être plus rapides (quelques heures), mais leur sensibilité est moins bonne, variant selon les

tests de 0,1 à 10 ng/ml.

Les tests ELISA, les plus sensibles nécessitent l’utilisation de procèdes

d’amplification complexes et couteux (anticorps monoclonaux, système ELCA pour (Enzyme

– Linked Coagulation Assay)

Quant aux tests immunologiques qui ont l’inconvénient de nécessiter des immun-

sérums très purifiés, ils sont pour la plupart moins sensibles (FEDERIGHI ,2005).

I .9 . Caractères lytiques

I.9.1. Activité protéolytique

L’activité protéolytique chez C. botulinum peut être étudiée de façon rapide sur gélose

au sérum albumine à 1% de concentration finale on distingue : des souches protéolytiques (A,

B, F, G) certaines faiblement protéolytiques (C, D) et d’autres non protéolytiques

(FEDERIGHI ,2005).

I.9.2 .Hydrolyse des lipides et des phospholipides

C. botulinum est dépourvu de phospholipase C, (à l’exception des types C et D qui

sont parfois non lipidolytiques), leurs soucheslipidolytiques sont apte à hydrolyser un certain

nombre de substrats.

C. botulinum A, et les souches protéolytiques B ou E sont à la fois lipidolytiques et

protéolytiques, et sont apparentées à C. sporogenes.

Tous ces caractères lytiques des produits acides terminaux, leur métabolisme, leur

composition en sucres sont dressés sur le tableau qui suit (FEDERIGHI, 2005).


8

Tableau n° 4 : Principaux caractères lytiques de Clostridium botulinum et autres

espèces productrices des neurotoxines botulique (FEDERIGHI, 2005).

1

A, B, F

2

B, E, F

3

C, D

4

G

C.butyricum

(E)

C.baratii

(F)

Protéolyse + _ _ + _ _

Gélatinolyse + + + + _ _

Fermentatio

n du glucose

+

+ + _ + +

F.de

fructose

+/_ + +/_ _ + +

F.de

mannose

_ + + _ + +

F.de maltose +/_ + +/_ _ + +

F.de sucrose _ + _ _ + +

F.de

tréhaise

_ + _ _ + _

Lipase + + + _ _ _

Lécithinase _ _ _ _ _ _

Acide

métabolique

*

A, IB, B,

IV, PP

A, B A, P, B A, IB,

B, IV,

PA

A, B A, B

Bactéries

non

toxinogènes

apparentées

C.sporogè

nes

Pas de

nom

C.novti C.subt

ermina

l

Souche

typique

Souche

typique

I. 10.Qu’ ce qu’une neurotoxine ?

Les neurotoxines botulinique sont les toxines les plus puissantes connues depuis

longtemps, sont des protéines naturelles de grande taille fabriquées par une bactérie anaérobie

stricteC. botulinum.Ces toxines sont thermolabiles et résistantes aux sucs digestifs et acides,

sont responsables de l’ensemble de la symptomatologie du botulisme (ZUCCA et al., 1990).


9

Actuellement, on distingue 7 toxinotypes botulique : A, B, C (devisé en C1, C2) D, E, F,

G, par ailleurs on distingue une toxine C2, produite par les souches C et D qui n’a pas

d’activité neurotoxique.

Généralement chaque souche produit une seule neurotoxine dans les conditions

favorables cependant, de rares souches produisent 2 types de toxine. Certaines souches

produisent 2 neurotoxines ayant une activité biologique. Une soucheproduisant une

neurotoxine de type A majoritaire et une neurotoxine de type E minoritaire est désignée par

Clostridium botulinumAE (FEDERIGHI, 2005).

D’autre part, certaines souches peuvent porter des gènes silencieux codant pour une

neurotoxine non produite par la bactérie (FAUCHERE et al., 2002) .

I. 11.1.Toxinogénèse

Généralement la température de toxinogenése est celle de l’optimale de croissance des

bactéries en milieu complexe, une fois libérées définies ensuite comme des « exotoxines ».

Les titres produits dans les milieux de culture par de bonnes souches toxinogènes peuvent

atteindre en DMM par ml de culture : 106 neurotoxines A, B, C1, D et de10

4 pour les

neurotoxines F, G, E (après activation trypsique) (ZUCCA et al., 1990) .

I. 11.2. Structure des neurotoxines

La structure des neurotoxines ainsi que leurs effets neurotoxiques sont portés en annexe.

Chapitre II

Botulisme

10

II.1 Botulisme

Le botulisme est une maladie connue depuis longtemps mais reste relativement rare

dans le monde, elle est due à une bactérie, le Clostridium botulinum capable de secréter une

toxine dont on dénombre aujourd’hui sept sérotypes «A-G » différenciables par leur

antigenicite.

Le botulisme est une toxi-infection qui affecte l’homme et l’animal et qui résulte de

l’ingestion de neurotoxines dénommées toxines botulique abismes.

La toxine botulique inhibe la libération d’acétylcholine au niveau de la jonction

neuromusculaire, elle est la plus puissante des poisons actuellement connus. La maladie est

décrite a tout âge, non transmise d’une personne a une autre se traduit par des paralyses

musculaire peuvent conduire a la mort dans certains cas.

Le botulisme humain est inscrit dans la liste des maladies à déclaration obligatoire

(décret 86-770 du 10 /6/1986 modifie par les décrets 87-1012, 96 -838et 98-169)

(Réf.Elect :5).

II.2 Symptomatologie

La maladie apparait 2h à 24h après l’intoxication et se caractérisé par :

-Des signes généraux tels que faiblesse, fatigues ;

-Des paralysies oculaires : troubles de l’accommodation avec diplopie (vision double),

mydriase, plus rarement apparaissent strabisme et ophtalmoplégie ;

-Une sécheresse de la bouche (par défaut de salivation) ;

-Des troubles de la déglutination de l’élocution ;

-Une constipation et souvent une rétention d’urines ;

-L’existence de troubles symétriques ;

-L’absence de trouble sensitifs ;

-Plus rarement des paralysies de la musculature volontaire striée.

Pour les paralysies oculaires sont seules présentes les formes légers, elles apparaissent

en général en premier, et disparaissent en dernier.

Botulisme

11

Des paralysies des muscles respiratoires (diaphragme, muscle intercostaux) peuvent

être observes dans les formes graves. Des troubles de conscience peuvent apparaitre dans les

formes gravissimes, dysphagie douloureuse, troubles bucco-pharyngées, tachycardie.

En fin, il peut survenir une mort subite, dont l’origine reste non diagnostiquée en

l’absence d’autres cas dans l’entourage (ZUCCA et al., 1990 ;Réf.Elect :7).

II.3 Contamination

Les aliments sont contaminés par des bactéries ou spores de Clostridium

neurotoxinogéne à partir de l’environnement.

Les conditions de préparation et conservation des denrées alimentaires déterminent

une éventuelle germination des spores et croissance de ces bactéries ainsi que leur

toxinogénèse.

Le botulisme peut résulter de :

L’ingestion de neurotoxine préformée dans l’aliment ou s’est développée la

bactérie : il s’agit d’une intoxication sensu stricto, parfois désignée intoxication

L’ingestion de neurotoxine préformée dans l’aliment et de bactéries et spores

également présentes dans l’aliment celle-ci vont franchir la barrière gastrique et

s’implanter dans l’intestin ou elles produisent leur neurotoxine, il s’agit d’une

toxi-infection (strictement infectieux, se produisant avec une fréquence non encore

estimée) (ZUCCA et al., 1990).

II.4 Les modes de contamination

On distingue actuellement trois modes de contamination

II.4.1 le botulisme d'origine alimentaire

Résultant de l'ingestion d'un aliment contaminé par C. botulinum et dans lequel la

neurotoxine botulique a été produite. C'est le seul mode très répondu en France. La toxine est

directement ingérée avec l'aliment contaminé, habituellement une conserve de fabrication

artisanale. Le botulisme néonatal d’origine alimentaire également lié à la formation endogène

de toxines après germination de spores de C. botulinum dans l'intestin. La flore digestive du

nouveau-né est incomplètement constituée et/ou non fonctionnelle et n'a donc pas d'effet

inhibiteur sur la croissance de la bactérie.

Botulisme

12

II.4.2 le botulisme par blessure

Causé par le développement de et la production de C. botulinum toxine au niveau des

plaies contaminées. La toxine passe alors directement dans la circulation générale.

Une autre forme de botulisme plus récente a été identifiée. Il s'agit d'un botulisme par

colonisation de l'intestin adulte similaire au botulisme néonatal dans sa pathogénèse. Il

apparaît chez des enfants âgés et des adultes qui ont subi une chirurgie de l'intestin ou qui

souffrent d'un gros déséquilibre de leur flore intestinale (Réf.Elect :6).

II.5 Type de botulisme

II.5.1 Selon les sérotypes

Tableau 5: Type de botulisme répondu chez l’homme et l’animal selon les sérotypes

(FAUCHER et al., 2002).

Type de botulisme Pathogénicité

Homme Animale

Botulisme de type A

Sérotypes pathogènes pour l’homme et

certains animaux

Botulisme de type B

Sérotypes pathogènes

pour l’homme

Botulisme de type C


certains animaux

Botulisme de type D


certains animaux

Botulisme de type E


certains animaux

Botulisme de type F


certains animaux

Botulisme de type G


certains animaux

Botulisme

13

II.5.2 Selon les foyers

Botulisme de l’adulte

Généralement le botulisme humain est une intoxication qui résulte de l’ingestion des

toxines performées dans l’aliment ou par blessure. Il est essentiellement associé aux toxines

de type A, B et E possiblement G.

On considère que 0,1à1ug de toxine de type A pourrait tuer un homme. Elle agit en

bloquant la transmission de l’influx neuromusculaire, ce qui se traduit dans le cas le plus

grâve par une paralysie flasque .Du point de vue clinique, on peut distinguer une période

d’incubation qui varie de quelques heures à 5 jours.

La période d’invasion est marquée essentiellement par des troubles oculaires, par des

troubles sécrétoires (sécheresse de la bouche et du pharynx) et par une gène à la déglutition

(FAUCHER et al., 2002).

Botulisme infantile

Le botulisme de l’enfant a été reconnu pour la première fois en 1976, il affecte

l’enfant de moins de12mois. Dans ce cas la toxine est secrétée seulement après être passée

dans l’intestin et provoque l’abattement, la composition et paralysie. Le miel non pasteurise

est le seul vecteur actuellement connu pour la transmission du botulisme de l’enfant, à tel

point qu’il a été conseillé aux USA de ne plus le donner aux nouveau-nés.

La recherche des spores botulique doit être réalisée de façon particulièrement attentive

dans les aliments du premier âge.

Le diagnostic peut être porté par la mise en évidence de la toxine ou du germe lui-

même dans le tube digestif où la matière fécale alors que l’on ne détecte pas les signes de

toxémie.

Le botulisme infantile diffère ainsi de ce qui s’observe chez l’adulte ou les signes

pathologiques résultent de l’absorption de toxine préformée dans l’aliment (Réf.Elect :6).

Botulisme animale

Les cadavres d’animaux, notamment de volailles, constituent une source

potentiellement dangereuse de C. botulinum et de neurotoxines botulique.

En effet, les conditions d’anaérobiose favorisent une germination des spores, une

multiplication bactérienne et une production de toxines.

Botulisme

14

D'autres mammifères susceptibles de s'introduire dans les élevages (carnivores

domestiques ou sauvages, rongeurs) sont fréquemment porteurs de ce germe intestinal. Ils ne

sont pas contaminants de leur vivant mais la présence de leurs cadavres peut constituer une

source de contamination. Il semble ainsi que les cadavres de vertébrés jouent un rôle

prédominant dans la persistance du C. botulinum dans l'environnement constituant des

milieux de prolifération pour la bactérie et certainement des réservoirs pour sa forme

sporulée. Les invertébrés quant à eux représentent également une source de toxines

botuliques (Réf.Elect :8).

II.6 Diagnostic

Le botulisme est diagnostiqué à l’aide d’une évaluation des symptômes et des

antécédents du patient combinée à des tests spécialisés visant à exclure d’autres maladies dont

les symptômes peuvent ressembler à ceux du botulisme.

Le diagnostic biologique est basé sur la mise en évidence et le typage de toxine

botulique par des tests dans le sérum des malades et éventuellement sur la recherche de toxine

et /ou de Clostridium neurotoxinogéne dans les selles, analyse du liquide céphalorachidien et

des tests de conduction nerveuse.

La toxi- infection botulique s’accompagne plus rarement de toxine botulique dans la

circulation sanguine, la mise en évidence de toxine botulique et /ou Clostridium

neurotoxinogéne se fait dans l’aliment suspect (ZUCCA et al., 1990).

II.7 Traitement

Il importe de neutraliser la toxine avant qu’elle n’assure sa fixation irréversible.

Comme l’anti-toxine ne peut neutraliser la toxine lorsque cette dernière est fixée, il faut

commencer le traitement à l’anti toxine dès qu’on soupcone la présence du bacille

botulinique.

On utilise habituellement une antitoxine polyvalente des types A, B et E suivi d’un

lavage de l’estomac (Ref.Elect :6;Réf.Elect :7).

II.8 Prévention

Les principales précautions concernent d’une part l’hygiène de la préparation des

aliments à conserver (nettoyage soigneux des végétaux pouvant être contaminés par la terre,

hygiène à l’abattage des animaux et la préparation des viandes, propreté des récipients ou

Botulisme

15

emballages), et d’autres part le respect des consignes de stérilisation des fabricants

(températures, temps, et éviter un trop grand nombre d’unîtes de conserves par stérilisateur).

-Le respect de la chaine du froid est indispensable pour la conservation des préparations

n’ayant pas subies de traitement thermique ou l’ayant subi à un niveau insuffisant, le respect

de la date limite de consommation.

- Ne pas consommer les conserves qui présentent des anomalies de l’emballage, fuites,

bombement, (des renflements), dégagement d’une odeur suspecte à l’ouverture. Pour les

conserves a domicile, faire bouillir le contenu pendant 10minutes avant de consommer afin

d’en assurer la salubrité.

-Pour les salaisons et les préparations familiales, il est impératif de respecter les

concentrations en NaCl de la saumure et le temps de saumurage de façon à ce qu’une

concentration en NaCl inhibitrice de la croissance est atteint au cœur de la denrée.

-Ne pas servir de miel ou sirop de mais aux enfants âgés de moins de 12moins.

- Réfrigérer obligatoirement les produits contenant de l’ail ou des herbes dans l’huile. Ce

dernier constitue un milieu dans lequel les spores du botulisme éventuellement présentes sur

l’ail ou les herbes peuvent germer et produire la toxine.

Il est à retenir que les températures de congélation empêchent la croissance de la

bactérie. Un faible taux d’humidité permet d’en éviter la croissance dans les aliments secs,

tandis qu’un taux d’oxygène élève permet d’en éviter la croissance dans les aliments frais.

Chapitre III

Toxine botulique et aspects thérapeutiques

16

III. Généralités

La toxine botulique développée initialement à des fins guerrières est devenue une arme

thérapeutique importante en neurologie et ces indications se sont considérablement

développées en 25 ans.

En 1959, le docteur Vernon brooks physiologiste, envisagea l’utilisation du BTX_A

afin de réduire cet état d’hyper contractilité. Ce n’est que 27 ans après l’émission de cette

hypothèse, Alan B Scott ophtalmologiste, a eu le mérite de la découverte de cette utilisation

thérapeutique, qui en 1977, ouvrait la voie en traitant le strabisme de l'enfant avec des

injections de toxine botulique dans les muscles oculomoteurs.

Depuis, les indications de la toxine botulique se sont notablement étendues, avec une

utilisation dans de nombreuses spécialités médicales.

Dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), c'est la neurologie qui a

le plus grand nombre d'indications. La toxine botulique a un effet symptomatique ; en

bloquant la transmission neuromusculaire, elle entraîne une paralysie plus ou moins

importante. Elle peut donc être utilisée lorsqu'une contraction anormale doit être levée, quelle

qu'en soit la cause. La toxine est le traitement de première intention de la dystonie focale de

l'adulte, elle est essentielle dans le traitement médical du spasme hémifacial et de la spasticité

(Réf.Elect :24).

III.1.1Qu'est-ce que le Botox?

Le botox représente également la toxine botulique, qui est une substance formée de

plusieurs protéines, sécrétée par la bactérie C. botulinum.

De cette substance on tire un médicament qui n'est pas du tout le poison toxine

botulique responsable de la maladie, le botulisme, mais un principe actif, exactement comme

on tire un vaccin d'un virus. Cette toxine bloque l'action du neuromédiateur responsable de la

contraction du muscle. Ce blocage a pour effet de détendre le muscle ciblé temporairement est

dans tous les cas entièrement réversible, ce qui diminue la ride due à cette contraction

(Réf.Elect :25).

Si au Canada, un seul des sept sérotypes de la bactérie est actuellement commercialisé

sous le nom de Botox. Elle était déjà utilisée en France par des médecins ophtalmologistes,

neurologues et ORL, pour corriger certains troubles avant d’être officiellement autorisée, le

20/02/2003, à des fins esthétiques dans des indications précises (Réf.Elect :19).

http://www.notretemps.com/sante/toxine,i11067

http://www.notretemps.com/sante/medicament,i10839

http://www.notretemps.com/sante/vaccin,i10531

http://www.notretemps.com/sante/ride,i10885


17

Les formes commercialisées de plusieurs types de toxines

Botox® Vistabel® Allergan 100 U

Dysport® Ipsen (Reloxin® attente AMM) 500 U

Xeomin ® toxine type A

BotoxinA® Mobilab PM 50 et 100 U

Forme topique et injectable

Neurobloc ® toxine type b 5000 U

L’usage en est exclusivement réservé aux spécialistes en chirurgie plastique,

reconstructive et esthétique, en dermatologie, en chirurgie de la face et du cou, en chirurgie

maxillo-faciale et en ophtalmologie.

Figure n° 1 : Différents aspects de la toxine botulique mise sur le marché (Réf.Elect :19).

En relaxant les muscles d’une zone donnée, la toxine botulique limite la contraction

musculaire, ce qui a pour effet d’effacer temporairement les rides d’expression et de donner

une apparence plus détendue, sereine et reposée.

III.1.2 Quelles rides permet-t-il de traiter ?

Le Botox est uniquement destiné aux rides de la partie supérieure du visage : les rides

du lion, du front et les pattes d'oie (figure n° 2).

Il n'est pas indiqué pour les rides du bas du visage car, comme il détend les muscles,

cela peut entraîner des mouvements anormaux de la bouche, modifier son expression ou la

déformer. On peut cependant l'utiliser pour les rides du cou, mais cet usage est à réserver à

certains patients qui ont des contractions des muscles très prononcées (Réf.Elect :22).


18

Figure n°2 : Les zones possibles à traiter au visage (Réf .Elect :21).

III.1.3 Bases anatomiques

Les rides d’expression sont liées à l’activité des muscles sous-jacents qu’il faut bien

connaître et analyser avant d’injecter.

Leur action antagoniste constitue les balances musculaires de la face. En dedans, le

froncement générateur des rides du lion est dû à l’action de 3 muscles abaisseurs :

-Le corrugator vertival (rides verticales)

-Le procerus (rides horizontales)

-Le depressor supercilii (rides obliques)


19

Figure n° 3 : Bases anatomique des sites d’injection de la toxine botulique (Réf. Elect : 19).

III.1.4Dilutions

Le choix des concentrations est fondamental :

-« Très fort » : BTX 100 U/1 ml (0,5); DSP 500 U/1 ml (0,25), pour les zones à très haut

risque de diffusion comme la paupière inférieure.

-« Fortes concentrations » : BTX : 100 U/2,5 ml (1,25); DSP 500 U/2,5 ml (0,63), pour les

zones à hauts risques de diffusion : rides de la face, cordes platysmales.


20

-« Faibles concentrations » : BTX : 100 U/5 ml (2,5); DSP : 500 U/5 ml (1,25), pour les zones

où l’on doit jouer sur un effet de diffusion : nappage des rides du cou, rides du décolleté,

hyperhidroses (Réf. Elect : 19).

III.1.5 Déroulement du traitement

Après une séance préparatoire qui permet de vérifier si c'est la bonne indication pour

le patient, le produit est injecté par des micro-piqûres quasi-indolores sous la peau au niveau

des muscles responsables de la ride, sans aucune anesthésie. Le traitement ne dure que

quelques minutes généralement entre 10 à15 minutes au maximum. (Figure n°4)

Pour une personne sur cinquante éprouvant une légère douleur, on prescrit une

pommade anesthésique à appliquer une heure avant.

5 à 7 points d'injection sont pratiqués par région à traiter, suivi de l’application d’un

pack froid sur le visage.

Le jour des injections il est inutile d’être à jeun, il est surtout recommandé de ne pas

s’exposer au soleil. Ne pas prendre d’aspirine, d’anti-inflammatoires ni de vitamine C, 7 jours

avant, ainsi que 7 jours après les injections puisque ces derniers sont susceptible d’éclaircir le

sang.

Les injections, pas ou peu douloureuses, donnent un aspect de “ lifting frontal ” évitant

ainsi une intervention chirurgicale sous anesthésie.

Pendant les 4 heures qui suivent les injections, il est recommandé de ne pas faire de

sport intensif et de ne pas s’allonger. Il faut également éviter les manipulations (massages des

zones traitées) pendant les 24 heures qui suivent la séance. Il est possible en revanche de

continuer la plupart des activités quotidiennes habituelles. Contracter les muscles traités

pendant les 2-3 heures suivant le traitement (froncer les sourcils, lever les yeux par exemple),

favorise la fixation intramusculaire du produit.

Les injections ne laissent pas de marques sur le visage. Des rougeurs aux points

d’injections peuvent être présentes, disparaissent en moins d’une heure. L’effet bénéfique sur

la sévérité des rides, perceptible 72 h après le traitement (Réf. Elect : 21).

Figure n°4 : Déroulement d’une injection de la toxine (Réf. Elect : 9).


21

III.1.6Effets et fréquence des injections

Les résultats seront visibles au bout de quelques jours, cependant les effets sur le

visage peuvent être variables (voir dissymétriques à certains moments) avant de finir par se

stabiliser. Lors de la première séance, au bout de 4 à 6 mois, les effets auront normalement

disparus. Les résultats se prolongent plus longtemps avec la répétition des injections, qui

doivent être réalisées 2 à 3 fois à 5 à 8 mois d’intervalle pour obtenir une certaine stabilité de

résultat (Réf. Elect : 26 ; Réf. Elect : 23).

Il est recommandé de ne jamais rapprocher à moins de 4 mois les séances d’injection

pour éviter notamment de créer une résistance aux produits (« effet vaccin » par production

d’anticorps anti-toxine).

En cas de port des lentilles, il est recommandé de mettre quelques gouttes de larmes

artificielles dans chaque œil pendant quelques jours, (les injections sont susceptibles parfois

de diminuer la sécrétion lacrymale) (Réf. Elect : 21).

III.1.7Problèmes d’inefficacité

Le botox peut produire un blocage insuffisant aux doses standards, mais une

augmentation des doses peut y pallier, pour autant que le volume injecté ne soit pas

trop grand.

Il faut d’abord s’assurer que l’injection a été faite strictement dans le muscle en tenant

compte des variations anatomiques.

Il faut éviter un nombre trop rapproché d’injection ou n’a pas (Réf.Elect : 19).

III.1.8Les hyperhidroses

C’est l‘augmentation anormale de la sécrétion de sueur par la peau, le plus souvent

sans cause connue. Cependant, elles sont parfois un signe de maladie hormonale

(hyperthyroïdie, diabète) ou infectieuse (tuberculose, brucellose) ou encore d'une lésion de

l'hypothalamus.

Il faut commencer par bien évaluer les zones à traiter. Le plus facile à traiter est les

aisselles mais on peut traiter le front, les paumes de mains et les plantes des pieds.

Tout d’abord badigeonner la zone à visualiser d’une solution d’alcool iodé, sécher,

puis la saupoudrer de farine de maïs. La zone d’hyperhidroses se colore en brun-noir ce qui


22

permet de la marquer facilement. Une fois la zone délimitée, la partager en carrés de 1 à

1,5cm de côté (Réf.Elect :19).

III.1.9Quelles sont les contre-indications des injections de toxine botulique ?

Ce traitement n’est pas recommandé chez les personnes de moins de 18 ans.

Le produit est interdit aux femmes enceintes ou allaitantes, aux personnes atteintes de

maladies neurologiques comme la myasthénie, lors d’une hyperthermie, et déconseillé aux

patients prenant un traitement anti-coagulant ou souffrant de troubles de la coagulation.

D’une façon générale, si le patient est soigné par ailleurs par des injections de toxine

botulique pour des spasmes pathologiques, s’il a eu un épisode de paralysie des muscles de la

face, ou souffre d’une maladie neuromusculaire telle qu’une myasthénie ou de trouble de la

coagulation, il doit faire part à son médecin. Il existe aussi des contre-indications à l'injection

de toxine botulique notamment une inflammation au site de l’injection, des antécédents

personnels ou familiaux de maladies musculaires évolutives (spasmes musculaires de la

paupière, myopathies, dermatopoly-myosites, fibromyalgies…), une opération récente des

yeux (cornée). Tenir compte également de certaines interférences médicamenteuses

(Réf.Elect :27 ;Ref.Elect :26).

III.1.10 Associations déconseillées

Les antibiotiques de la classe des Aminosides,(antibiotiques utilisés à l’hôpital ; ex :

Gentamycine, Streptomycine, Amikacine) qui augmentent les effets de la toxine dans les trois

mois suivant les infiltrations et les curares. En cas de nécessité, il faut utiliser un autre

antibiotique.

Si le patient est sous injections type anticoagulants ou aspirine ou tout autre

médicament (ex : Aminosides, Tétracyclines, Quinine, Pénicillamine, Inhibiteurs Calciques,

Benzodiazépines, Myorelaxants), ou un ennui de santé quelconque (notamment infection,

grippe, abcès dentaire, allergie à l’œuf ou à l’albumine, …), il doit impérativement en faire

part à son médecin (Réf.Elect :7).

III.1.11Quels sont les effets secondaires ?

A côté des effets bénéfiques, des effets secondaires indésirables peuvent cependant

survenir, bien qu’ils soient rares :

Une infection (introduction accidentelle de microbes) au site d’injection est très rare

en raison des précautions d’hygiène qui entourent l’injection.


23

Des hématomes ou ecchymoses, sous-cutanés ou musculaires, sont possibles et

disparaissent d’eux-mêmes en une à deux semaines.

De rares cas d’effets indésirables graves, voire mortels ont été rapportés. L’étude de

ces cas montre que ce risque est majoré chez des patients présentant de lourdes

déficiences avec une insuffisance respiratoire associée, des troubles de déglutition, un

syndrome d’apnée du sommeil, syndrome grippal ou véritable syndrome

botulisme_like une épilepsie sévère etc.…

Une très faible proportion (2 à 3 % du produit injecté) de la toxine expérimentale peut

être absorbée par la microcirculation capillaire locale, avec un retour donc dans la circulation

sanguine. C’est ce qui explique que sur d’autres muscles très faibles doses dans la circulation

peut être suffisant pour paralyser des muscles phonatoires et/ou de la déglutition déjà peu

fonctionnels. Cela peut conduire à une aggravation des troubles de la déglutition avec retour

à la gastrotomie, à des pneumopathies d’inhalation et à une aggravation de la dysarthrie qui

peut durer de quelques semaines à quelques mois, qui sont heureusement entièrement

réversibles (Réf.Elect :27).

III.2Autres maladies traitées par la toxine botulique

III.2.1 Strabisme

Le strabisme se définit comme un défaut de convergence des deux axes visuels vers un

point fixé. Cette affection de l’œil peut être corrigée par des lentilles ou des verres

correcteurs, des agents miotiques, des exercices pour les yeux, une chirurgie. Ou par la toxine

botulinique de type A, le chirurgien agira sur ces muscles et non sur l'intérieur de l'œil

(Réf.Elect :13).

Technique opératoire

Dans un strabisme commun, la toxine est injectée sous microscope opératoire dans le

ou les muscles hyperactifs. La dose initiale de BTX-A pour cette indication est de 1,25 à 5

unités variant selon le degré de déviation et les muscles impliqués. La paralysie survient1 à 2

jours suivant l’injection. L’intensité de l’effet augmente pendant la première semaine et dure

généralement de 2 à 6 semaines allant même jusqu’à 8 semaines chez certains répondants.

L’œil dévié va donc se recentrer. La réduction du strabisme peut être définitive,

partielle ou totale ; parfois, le strabisme peut récidiver au bout de quelques mois

(Réf.Elect :10).


24

Evolution postopératoire

Une surveillance notamment orthoptique est nécessaire de manière hebdomadaire chez

le jeune enfant, afin de dépister toute modification visuelle pendant cette phase instable. Une

sur correction est fréquente, souhaitable (divergence s’il s’agissait d’un strabisme

convergent), et réversible.

En cas d’efficacité satisfaisante mais régressant en quelques mois, une réinjection peut

être proposée, en général plus de 4 mois après la première. En cas d’inefficacité, la chirurgie

musculaire est en général la seule alternative du traitement.

Complications

- Locales : Hémorragies sous conjonctivales simples sans gravité. La perforation de l’œil lors

de l’injection est rarissime car le geste est réalisé sous contrôle visuel strict ou

éléctromyographique.

- Générales : Aucune manifestation toxique spécifique du produit n’a jusqu’à présent été

rapportée. Quelques cas d’allergie, non spécifiques peuvent être observés et traités de manière

adéquate.

- Musculaires : Le produit peut diffuser aux muscles voisins et provoquer une paralysie

involontaire d’autres muscles de l’œil, responsables le plus souvent de déviations verticales,

d’un ptosis (chute de la paupière). Ces troubles, assez fréquents, sont impressionnants mais

toujours régressifs et sans conséquences si une surveillance et un traitement adéquat sont

institués. Dans quelques cas, le ptosis peut provoquer ou aggraver chez le jeune enfant une

amblyopie (baisse de vision) vite dépistée et traitée facilement (Réf.Elect :13).

III.2.2 La migraine

Les migraines sont des céphalées (ou maux de tête) intermittentes et pulsatiles. Elles

se ressentent sous la forme de brulures, de picotements ou d’écrasement, et se manifestent par

des symptômes tels que des nausées, des vomissements, une grande sensibilité à la lumière ou

au son. Les crises sont plus ou moins fréquentes en fonction des individus et leur durée est

généralement comprise entre 4 et 72 heures.

Traitement

Les effets bénéfiques du Botox dans le traitement des migraines ont été découverts

dans les années 1990, auprès de patients qui ont reçu un traitement des rides à base de toxine

botulique et qui ont ressenti une diminution sensible des symptômes migraineux. Plusieurs


25

études menées par la suite ont permis de mettre en évidence l’efficacité de la toxine botulique

dans le cadre de traitement préventif des migraines chroniques. La toxine botulique permet

d’entraver la transmission du message douloureux et de relaxer les muscles sous-cutanés dont

la contraction exacerbée peut être le point de départ de la migraine (trigger zone).

Le traitement de la migraine par injection de Botox présente l’avantage de réduire la

consommation de médicaments anti-douleurs.

Les effets d’une injection de toxine botulique étant limitée dans le temps, il est

nécessaire de procéder à des injections à intervalles réguliers pour que l’effet souhaité

perdure, soit tous les 3 à 6 mois.

A la suite de l’injection, une légère rougeur ou un petit œdème peut apparaître pendant

quelques minutes, rarement plus d’une ½ heure au niveau des zones traitées. La reprise des

activités quotidiennes est possible immédiatement après l’intervention en dehors de tout effort

physique trop intense.

Contre-indications

Hypersensibilité à la toxine botulique ;

La prise récente (dans les 10 jours précédents l’intervention) d’aspirine ou de

corticoïdes ;

Période de grossesse ou d’allaitement ;

Les maladies cutanées inflammatoires doivent être traitées préalablement au

traitement (Réf.Elect :11).

III.2.3 La dystonie cervicale

Les dystonies sont le résultat de désordres neurologiques affectant les mouvements de

diverses parties du corps, elles entraînent des contractions musculaires involontaires

s’apparait chez des personnes de plus de 40 ans, plutôt chez les femmes que chez les hommes.

Une dystonie focale ne touche qu’une seule partie du corps, la dystonie cervicale

(également appelée torticolis spasmodique) est la forme de dystonie focale la plus répandue.

Elle touche des milliers de personnes par an, environ40.000 rien qu’au Royaume-Uni. Affecte

surtout les nerfs des muscles du cou et/ou de l’épaule, et se manifeste par des torsions et des

mouvements répétés. Les muscles sont alors mal positionnés, ce qui est généralement très

douloureux et s’accompagne parfois de tremblements.


26

Symptômes

L’apparition de la dystonie cervicale est le plus souvent progressive et se manifeste

par des spasmes de plus en plus importants des muscles de la tête et/ou du cou, ce qui

provoque des positions anormales de la tête et du cou. Une limitation des mouvements de la

tête et du cou, le patient à alors du mal à regarder par dessus son épaule en conduisant ou

autre, et à accomplir des gestes aussi simples que s’habiller, lire un livre ou un écran

d’ordinateur.

Le traitement

Bien qu’il n’existe aucun traitement reconnu, les symptômes de la dystonie cervicale

peuvent être atténués par des traitements oraux, des thérapies complémentaires et /ou par des

injections de toxine botulique (Réf.Elect :12).

III.2.4 : Le blépharospasme

Blépharospasme est une maladie bilatérale consiste en une contraction spasmodique

des paupières exactement les muscles orbiculaires et donc le pourtour des yeux : c’est une

dystonie faciale. La BTX-A fait partie des traitements de rechange possibles, mais y a pas

donc de guérison du patient mais simplement un soulagement temporaire (Réf.Elect :10).

Traitement

Le traitement de cette maladie grandement améliorée par les injections locales de la

toxine, qui bloquent la stimulation nerveuse demeure néanmoins difficile. La dose initiale

recommandée est de 1,25 à 2,5 unités injectées dans le muscle orbiculaire prétarsien médian

et latéral de la paupière supérieure et dans l’orbiculaire prétarsien latéral de la paupière

inférieure. (Réf.Elect : 10), voir figure ci-dessous.

Figure n°5 : Cas d’évolution du traitement de blépharospasme suite à l’injection de la toxine

botulique (Réf.Elect :19).


27

Les patients manifestant une réponse partielle peuvent voir leur dose doubler. L’effet

maximal se manifeste habituellement entre 1 à 2 semaines et dure approximativement3 mois.

Étant donné qu’au fur et à mesure des années le renouvellement des plaques motrices

est moins performant, les séances d’injection seront bien souvent plus espacées. En moyenne,

pour un blépharospasme, les patients se font injecter tous les deux à trois mois.

Outre les effets indépendants de la toxine botulique, tels que les hématomes au point

de piqûre, on peut observer des effets tout à fait spécifiques de la toxine, tel qu’un ptôsis plus

ou moins partiel, des diplopies le plus souvent verticales en raison des zones d’injection de la

toxine botulique. La kératite, in occlusion palpébrale, des larmoiements dus à la sécheresse

oculaire qu’entraîne l’injection de toxine botulique et parfois des troubles accommodatifs.

Tous ces effets secondaires indésirables sont transitoires, néanmoins, ils durent parfois

jusqu’à cinq à huit semaines (Réf.Elect :10).

III.2 .5 : blépharoplastie asiatique

Une blépharoplastie asiatique (double eyelide en anglais) est une intervention de

chirurgie esthétique qui concerne les patients qui n’ont pas de pli au niveau de la paupière

supérieure (environ 50 % de la population asiatique). En raison de l’absence de pli, la

paupière apparaît comme un rideau entre les sourcils et les cils.

L’œil semble fermé et le regard « fatigué ». Cette intervention vise à créer un pli

palpébral ou à repositionner le pli palpébral des paupières supérieures existant chez un patient

ayant des paupières de forme «asiatique», ce qui peut aussi se voir chez les «occidentaux».

L’objectif est donc d’avoir un regard plus ouvert (Réf.Elect :11).

III.2.6 Le torticolis spasmodique

Le torticolis spasmodique correspond à des contractions des muscles du cou,

notamment des muscles sterno-cléido-occipito-mastoïdiens (ou SCOM) et trapèzes.

Les mouvements de la tête sont assurés par des muscles de la nuque, les sterno-cléido-

mastoïdiens ainsi que les scalènes. Selon les muscles concernés, la tête peut donc être penchée

vers l'avant (antécolis), sur le côté (latérocolis), vers l'arrière (rétrocolis) ou en rotation

(torticolis vrai). La combinaison rotation inclinaison latérale est fréquente (voir figure n°6).

Il s'agit d'une dystonie musculaire de cause inconnue. D'ailleurs d'autres muscles

peuvent être touchés, comme ceux des paupières, des mâchoires, des mains ou du visage

(Réf.Elect :21).


28

Figure n°6 : Les cas de torticolis (Evolution du TS sous injections répétées + Kiné

(Réf.Elect :19).

Traitement

Cette maladie est traitée par l’injection de la toxine botulique aux muscles du cou, les

doses recommandées pour un torticolis conviennent à l’adulte de tout âge, à condition que

l’adulte ait un poids corporel normal et que sa masse musculaire au niveau de la nuque ne soit

pas manifestement faible. Une dose plus faible peut être indiquée chez un patient âgé. La dose

recommandée pour le traitement du torticolis spasmodique est de 500 unités par patient. Cette

quantité doit être administrée au niveau des deux ou trois muscles les plus actifs de la nuque.

Les injections sont généralement administrées au niveau du sterno-cléido-mastoïdien,

du splénius capitis et du trapèze.

Figure n°7 : Les différents sites d’injection pour le traitement de torticolis spasmodique

(Réf.Elect :25).

Pour les latérocolis : les 500 unités seront réparties comme suit : 350 unités dans le splénius

capitis homolatéral et 150 unités dans le sterno-cléido-mastoïdien homolatéral. En cas de

relèvement de l’épaule, un traitement du trapèze et de l’angulaire de l’omoplate homolatéraux


29

peut également s’avérer nécessaire, en fonction de l’hypertrophie visible du muscle ou des

résultats éléctromyographique. S’il s’avère nécessaire d’injecter 3 muscles, répartir les 500

unités comme suit :

300 unités dans le splénius capitis, 100 unités dans le sterno-cléido-mastoïdien et 100 unités

dans le troisième muscle.

Pour les rétrocolis : les 500 unités seront réparties comme suit : 250 unités dans chaque

splénius capitis. Des injections de façon bilatérale dans les splénius peuvent augmenter le

risque de diminution de la force des muscles du cou (Réf.Elect :25 ; Réf.Elect :21).

Conclusion

Conclusion

30

Conclusion

Aˋ l ‘origine une substance neurotoxique, dont la présence dans les aliments est appréhendée

et interdite ; la toxine botulique.

Protéine thermolabile, résistante aux sucs digestifs et acides, naturellement fabriquée par une

bactérie C .botulinum, cette toxine s’est inscrite depuis des siècles au rang des poisons

mortels. On considère que 0,1à1ug de toxine type A, pourrait tuer l’homme.

Beaucoup de temps lui a été consacré pour l’identifier suivant ses groupes antigéniques, et

cerner les caractéristiques biochimiques, physiologiques et paramètres de toxinogénèse.

D’un mal qui tue à un mal qui guérrit, la toxine botulique a eu un long parcours.

L’intoxication qui se caractérise par diverses paralysies oculaires, troubles de la déglutination,

de l’élocution, paralysie de musculature volontaire striée, aux muscles respiratoires

(diaphragme, muscles intercostaux) dans les forme graves.

Ces symptômes morbides et après réflexions et essais ont introduit la toxine comme remède

des contractions exagérées pour détendre certaines muscles.

Le principe actif tiré, ou lui reconnait aujourd’hui le pouvoir magique d’effacer les rides,

pour redonner un aspect de jeunesse, mais c’est surtout la neurologie qui a eu le plus grand

nombre d’indications thérapeutiques. Commercialisée sous plusieurs aspects, la toxine

botulique est employée comme remède de première intention de la dystonie cervicale,

blépharospasme, paralyse cérébrale, de la migraine.

Comme tout traitement, son usage est soumi a des recommandations et restrictions pour éviter

de basculer vers l’over dose de toxine.

Références

Références bibliographiques

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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Santini

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http://www.le200.ca/injection-botox-montreal.php

http://www.le200.ca/injection-botox-montreal.php

Annexes

Annexes

I

Annexe 1

Figure n°1 : Observation microscopique de Clostridium botulinum (www.

microbewiki.kenyon.edu).

Figure n°2 : Clostridium botulinum et espèces apparentés (Wikipédia).

I. 1. Isolement de Clostridium botulinum

Clostridium botulinum peut être isolé et dénombré par dilutions suivies d’étalement, à

partir d’un extrait d’aliment, ou après culture d’enrichissement sur milieu en anaérobiose

pendant plusieurs jours (se déroule généralement par ce que elle est en faible quantité)


Pour l’isolement en utilisant un milieu sélectif, le plus convenable est actuellement le

milieu DEZFULIAN et al (1981), qui contient du jaune d’œuf et 3 inhibiteurs (mg/ l)

= cyclosérine 250, sulfaméthaxazole, 76, triméthoprime, sur ce milieu C. botulinum,

n’est pas inhibé et forme des colonies entourées d’un précipite un peu irisé

correspondant à une activité lipasique ;(ZUCCA et al., 1990).

De même sur TGY, milieu d’enrichissement contenant trois inhibiteurs aux mêmes

concentrations ou de la cyclosérine seule (500 à 1000 ug / ml) ;

Annexes

II

D’une part pour rechercher des C. butyricum et C.baratii producteurs de neurotoxines

botuliques, le matériel sera isolé sur milieu non sélectif soit : gélose au jaune d’œuf (repérage

de colonie de lipase + et /ou phosphate +) soit sur gélose TGP ou VL au sang .VL au sang

laqué (hémolyse) sur le quel poussent de nombreux clostriduim y compris C. botulinum

(ZUCCA et al., 1990).

RCM pour (Differential Reinforced Clostridial Meduim) mettent en évidence le

caractère sulfitoréducteur, peut permettre l’isolement de la bactérie même s’ils ne sont

pas sélectifs de C. botulinum (FEDERIGHI, 2005).

Le traitement par la chaleur ou l’éthanol peut être utilisé pour éliminer les cellules végétatives

(ZUCCA et al., 1990).

I. 2. Caractères culturaux

C. botulinum a un mode de croissance anaérobie strict, dans des conditions

d’anaérobiose correcte ; se développe bien en milieu complexe (pour les souches

toxinogénèse Cet D, une lyse légère et transitoire en fin de croissance due à l’induction

spontanée des bactériophages hébergés par ces souches).

Sur milieu gélosé, la croissance est souvent plus rapide en présence de 1 % de sang,

les colonies formées sont bien visibles après 48 heures d’incubation.

Elles sont lisses, de 2 à 8 mm de diamètre, légèrement bombées, opaques ou

translucides, ou ayant un aspect d’empreinte digital (alternance de zone plus ou moins

translucides) (FEDERIGHI, 2005).

Les différents groupes de bactérie ont une sensibilité variable à l’oxygène : les

groupes 1et 2 (A, B, E, F) étant les plus oxygéno -résistants, le groupe 3 étant plus

oxygénosensible.

La température optimale de croissance est 34-37°C pour toutes les souches, sauf celles

de type E, qui est de 30°C. Dans les cultures à 33°-37°C l’autolyse des cellules végétatives se

produit vers le 5ème

ou 6ème

jour, libérant la toxine. (Tableau n°2)

Des milieux synthétiques ont été mis au point qui permettent la croissance des types

A, B , et E, toutes les autres conditions étant optimales , la concentration maximale en NaCl

Annexes

III

permettant la croissance des types A et B est de 9 % , est de 5,6% pour le type E, et la

croissance de C .botulinum n’est jamais effectuée au-dessous d’un pH de 4,5 sur milieu de

culture (artificielle ou naturelle)

Les spores de C. botulinum mise en culture sont thermorésistantes et ne sont détruites

que par autoclavage selon le groupe de la spore et le degré de thermorésistance

(FEDERIGHI, 2005).

I. 3. Structure des neurotoxines

Toutes les neurotoxines botuliques ont une structure similaire. Elles forment

spontanément des agrégats par association avec une hémagglutinine (non toxique) et d’autres

polypeptides (non toxiques) qui participent à la protection des neurotoxines, par exemple lors

de leur passage dans l’estomac.

Ces toxines sont synthétisées sous la forme d’un polypeptide de 150KDa dépourvu

d’activité biologique. Elles sont activées par protéolyse d’une liaison peptidique bien définie

au tiers N-terminal de la molécule, sous l’action d’une enzyme endogène.

La neurotoxine active est donc formée d’une chaine légère (L) de 50KDa et d’une

chaine lourde (H) de100KDa, reliées par un pont disulfure et des liaisons non covalentes


La chaine lourde est responsable de la fixation de la neurotoxine sur la cellule Cible, la

chaine légère quant à elle, est responsable de l’activité enzymatique.

Par réduction de la liaison SS, on peut séparer les 2 sous –unîtes, ceci montre que la

toxicité résulte de l’action coopérative des 2sous-unités (FAUCHERE et al., 2002).

Figure n°3 : Structure tertiaire de la toxine botulique (www.tpebotox.e-monsite.com).

Annexes

IV

I. 4. Effets biologiques des neurotoxines botuliques

Elles ont un effet périphérique paralysant, par blocage de libération d’acétylcholine au

niveau pré-synaptique des jonctions myo-neurales cholinergique.

Leur effet est bien moindre sur les fibres à transmission adrénergique. Les structures

sur l’action de ces toxines montrent qu’elles ne bloquent pas la transmission nerveuse ou la

réponse du muscle à des antagonistes (ZUCCA et al., 1990).

Elles agissent en 3 étapes successives :

Fixation de la toxine par son fragment H au niveau de récepteurs membranaires

pré-synaptique ; ces récepteurs pourraient être de 2types (ganglioisides et

protéiques) : C’est une étape ne requérant pas d’énergie, ni de C2+

qui est

partiellement reversée par un sérum anti botulique ;

Translocation ou internalisation de la toxine dans des vésicules de neurone pré

synaptique, c’est une étape qui requiert de l’énergie et n’est pas reversée par un

sérum on ne sait pas comment ce polypepside de poids moléculaire élevé est

internalisé, mais le processus parait impliquer un remaniement de la membrane

nerveuse (exemple =parendocytose) ;

Etape lytique, se traduisant par des paralysies, elle concerne une structure

membranaire du cytoplasme vers l’espace pré synaptique .Le blocage de

l’exocytose avec libération de l’acétylcholine « AC CH », se produit selon un

mécanisme moléculaire inconnu. Il pourrait s’agir d’une réaction enzymatique,

elle a pour conséquence le blocage du couplage sécrétion d’acétyle choline-

excitation du muscle.

Les diverses espèces animales ont des sensibilités variables vis-à-vis de ces diverses

toxines. La sourie est très sensible à toutes ces toxines, l’homme est surtout sensible aux

toxines de type A, B, E, F (ZUCCA et al., 1990). On considère que 0,1à 1ug de toxine de

type A pourrait tuer l’homme. (Ajouté à neurotoxine)(AFSSA, 2006).

Annexes

V

Annexe 2

Traitement des rides par injection de toxine botulique

I.1Technique d’injection selon la zone :

3 indications majeures :

-Rides de la glabelle

-Rides du front

-Rides de la patte d’oie

-Evaluation des souhaits réels du patient

-Recherche des contre-indications

-Elimination des profils psychologiques inadaptés

Glabelle :

On demande de froncer les sourcils et on repère avec une règle les différents points. Le

marquage des points est fondamental On pique à 90

4 points à 6 points 20UB .On vérifie que l’on n’est pas dans un vaisseau

Aucun traitement post-injection

En cas de bleus, Arnica masque réfrigérant

Front :

On demande de relever les sourcils.

On pique à 60 suivant une ligne en V, légèrement

oblique vers le haut et le dehors à partir de son centre.

De 3 à 4cm au-dessus de la paroi orbitaire à

l’aplomb de la ligne pupillaire 5 à 7 points. 20UB

Ces injections haut situées évitent la descente des sourcils en gardant un peu active la

partie inférieure du muscle frontal.

1, 2 voire 3 rangées supplémentaires d’injection des rides horizontales peuvent

s’avérer indispensables.

Le muscle frontal étant moins puissant vers les golfs temporaux, on peut diminuer les

doses, tout en multipliant les points.

Patte d’oie :

On pique à 20, 3 points perpendiculaires aux rides

1er: à la queue du sourcil, 1 cm en dehors du

rebord orbitaire

2ème : à l’horizontal

Annexes

VI

3ème : 1cm sous le 2ème

20 à 50 UD = 6 à 10 UB

Paupière inférieure :

Injections dans la partie inféro-externe de la paupière inférieure, portion intra orbitaire.

Moitié externe :

1er point, 1U, à l’aplomb de la pupille, 3 à 4

mm sous le rebord ciliaire.

2ème point, 1U, à l’aplomb du canthus externe,

1 à 1,5 cm sous le rebord ciliaire.

Moitié interne :

1U, dans la zone incriminée, en intradermique, très superficiellement.

I.2 Doses utilisées :

GLABELLE : 20 à 80 UD = 5 à 20 UB

FRONT : 60 à 80 UD = 15 à 20 UB

PATTE D’OIE : 20 à 40 UD = 6 à 10 UB

La ride mentonnière, ride horizontale liée à la contraction du muscle de la houppe du

menton est facilement corrigée par 0,1 ml = 20 UD = 5 UB

Au niveau du cou: 2 types de traitement:

- Les rides horizontales : multiples injections diluée à 5ml, 4 rangées horizontales.

- Les cordes platysmales: partie antérieure du muscle platysma épaissie: 3 à 4 points espacés

de 2 cm 0,05 à 0,1 ml; 60 UD/coté = 15 UB/côté.

Les fines rides verticales de la région inter mammaire: un nappage intradermique en

triangle du « bénitier du diable » provoquerait un relâchement du réseau musculaire

sous cutanée des fibres du plathysma, du pectoral et de l’aponévrose thoracique

superficielle.

(Ref.Elect :13).

Résume

Le botulisme est une maladie provoquée par une toxine extrêmement puissante, libérée dans l’aliment par une

bactérie : Clostridium botulinum.

Cette toxine bloque l’action du neuromédiateur responsable de la contraction du muscle, ce blocage a pour effet de

détendre le muscle ciblé, d’où son utilisation lorsqu’une contraction exagérée ou anormale doit être levée.

Le principe actif de cette toxine a été tire, exactement comme on tire un vaccin d’un virus, son premier usage a eu lieu

en 1977, par son injection dans les muscles oculomoteurs pour traiter un strabisme d’un enfant.

Commercialisée sous différents aspects. Les applications de toxine botulique se sont entendues. D’une utilisation

massive en chirurgie esthétique, mais pas seulement.

On la retrouve comme traitement de première intention de la dystonie cervicale de l’adulte, du spasme hémifacial, de

la migraine, de torticolis spasmodique...et la liste de ses application s’allonge jour après jour.

Mots clés : Botulisme, Clostridium botulinum, Toxine botulique, application thérapeutique.

Abstract

Botulism is a disease caused by an extremely potent toxin released into the food by bacteria: Clostridium botulinum.

This toxin blocks the action of the neurotransmitter responsible for muscle contraction, blocking it has the effect of

relaxing the target, or to use when exaggerate or abnormal muscle contraction must be lifted.

The active ingredient of this toxin was coming, just like pulling a vaccine virus; its first use was in 1977 by its

injection into the extra ocular muscles to treat strabismus of a child.

Marketed under different aspects. Applications of botulinum toxin are heard. In wide spread use in cosmetic surgery,

but not only.

It is found as first-line treatment of cervical dystonia in adults, hemifacial spasm, migraine, spasmodic torticollis ...

and the list goes on its implementation every day.

Keys words: Botulism, Clostridium botulinum, botulinic toxin, therapeutic application .

صخمل

.Clostridium botulinumمحرر في األغذية بواسطة بكتيريا ,تج عن توكسين جد خطيرنالتسمم الغذائي هو مرض يأين يكون ,هذا الكبح له اثر على ارتخاء العضالت المستهدفة ,هذا السم يكبح عمل الوسائط العصبية المسؤولة عن انقباض العضالت

.التقلص الزائد أو الغير عادي يكون أساسا مرفوع استعماله أثناء , بواسطة حقنه داخل العضالت1977نستخلص لقاح لفيروس.أول استعمال له كان فيأساسا مثلما األساس الفعال لهذا السم هو استخالصه,

, من اجل عالج مرض حول األطفال. البصريةنجده كعالج ألولى .هذا فقط و لكن ليس ,استعمال ضخم في الجراحة التجميلية ,واسعة توكسين البوتولينومات تطبيق ,متداول بعدة أنواع

صعر تشنجي ...,الصداع النصفي ,تشنج شق الوجه ,لدى البالغين ق الرحم خلل التوتر عناعراض .و قائمة طويلة من االستعماالت تتسع يوم بعد يوم

.التطبيقات التجميلية ,توكسين البوتولينوم,Clostridium botulinum,,التسمم الغذائي :الكلمات المفتاحية

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