Prise en charge thérapeutique du choc septique Quoi de neuf depuis + de 30 ans ? Professeur Fabrice...

Prise en charge thérapeutique du Prise en charge thérapeutique du choc septiquechoc septique

Quoi de neuf depuis + de 30 ans ? Quoi de neuf depuis + de 30 ans ?

Professeur Fabrice ZeniDoyen de la Faculté de Médecine de St Etienne

Service de Réanimation Médicale

DESC de Réanimation Médicale Grenoble (février 2011)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1èreannée

2èmeannée

3èmeannée

mortalité

décès < 3j

décès > 14j

• Étude prospective• University department of surgery

and intensive therapy unit• Glasgow• Étude sur 3 ans• 113 patients en choc septique

(n=35;35;43)• Documentation bactériologique• Modifications de la prise en

charge: ventilation précoce avec PEP, chirurgie précoce, modification de l’antibiothérapie, remplissage vasculaire

I.Mca. Ledingham and C.S. Mcardle Lancet 1978;311:1194-1197

Prospective study of the treatment of septic shock (Lancet juin 1978)

Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000

Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:1546-1554

Épidémiologie et mortalité du choc septique: CUB -Réa

P<0.001

P=0.0001

Annane D. for the CUB -Réa network Am J Respir Crit Care Med 2003;168:165-172

100554 admissions1993-200022 hopitaux Ile de France

79

8.2 pour 100 admissionsmortalité: 60,1%Risque X 3.9 (3.5-4.3)

62.1% 55,9%

Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34:344-353

Inter-relation entre mortalité en réanimation et incidence du sepsisdans différents pays européens

Recommandations pour la prise en charge du sepsis sévère et du choc septique

• Déclaration de Barcelone : European society of Intensive Care Medicine

• objectif : réduire la mortalité de 25% en 5 ans• Surviving Sepsis Campaign : guidelines for

management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004, 30,536-55. Critical Care Medicine 2008, 36;296-327

• Introduction des recommandations dans les protocoles de service.

EBM et prise en charge du choc septique

• Pas d’étude contrôlée disponible– Antibiothérapie– Drogues vaso-actives

• Etudes contrôlées disponibles mais pas dans le domaine du sepsis– Remplissage vasculaire (SAFE)– Contrôle de la glycémie-– prise en charge du SDRA– Transfusion sanguine

• Etudes contrôlées disponibles mais controversées– Protéine C activée– Corticothérapie à faible dose

Principes généraux des recommandations (I)

• Réanimation initiale (grade B)• Diagnostic de l’infection (grade B)• Antibiothérapie (grade D,E)• Contrôle du foyer infectieux (grade E)• Correction du déficit volémique (grade E,B,B,E,E)• Traitement inotrope (grade E)

Objectifs prioritaires à remplir dans les 6 heures suivant l ’admission du patient I

• Mesurer le lactate sérique• Prélever les hémocultures avant l ’administration des

antibiotiques• Prescrire dans les 3 heures une antibiothérapie

probabiliste à large spectre• En cas d ’hypotension (PAS < 90mmHg ou PAM <

70mmHg ou de lactate > 4mmol/l, débuter une expansion volémique avec 20-40ml de cristalloïdes (ou l ’équivalent de colloïde) par kg de poids corporel estimé.

Mortalité des pneumonies bactériémiques à pneumocoque

- Choc septique- étude rétrospective sur 5 ans (1989-2004)- 24 ICU- 2154 patients avec une antibiothérapie adéquate

Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité

mort. 7.6%/ H

Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité

Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock : a

propensity-matched analysis (I)

Kumar A et coll Crit Care Med 2010 ;38:1773-1785

Adjusted cox proportional hazards of mortality associated with combination antibiotic therapy of septic shock


Log-rank assessment of persistence of pressor/inotrope dependence associated with combination therapy of septic

shock. Combination therapy was associated with more rapid liberation from pressor/inotrope support


Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345:1368-1377

Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death

Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120:771-783

Endothelium-derived nitric oxide

Recueil des paramètres cliniques dont l’évolution va guider la thérapeutique

Recueil des paramètres cliniques dont l’évolution va guider la thérapeutique

11rere expansion volémique expansion volémique en 20 mn éventuellement guidée par une en 20 mn éventuellement guidée par une mesure de la PVC (ex. colloïde : 500 ml)mesure de la PVC (ex. colloïde : 500 ml)SUCCÈSSUCCÈSSUCCÈSSUCCÈS

ÉCHEC DU REMPLISSAGEÉCHEC DU REMPLISSAGEÉCHEC DU REMPLISSAGEÉCHEC DU REMPLISSAGE

Remplissage peu ou pas efficaceRemplissage peu ou pas efficace Remplissage délétèreRemplissage délétère

22ee expansion volémique expansion volémique similaire à la 1 similaire à la 1rere, , guidée au mieux par la PVC ou l’échocardiographieguidée au mieux par la PVC ou l’échocardiographie

DopamineDopamine :10 à 20 µg/kg/mn :10 à 20 µg/kg/mn (par palier de 2 à 5 µg/kg/mn toutes les 10 mn)(par palier de 2 à 5 µg/kg/mn toutes les 10 mn)

PHASE 1 PHASE 1

SUCCÈSSUCCÈSSUCCÈSSUCCÈS


ÉCHECÉCHECÉCHECÉCHEC

ÉCHEC DU REMPLISSAGEÉCHEC DU REMPLISSAGEÉCHEC DU REMPLISSAGEÉCHEC DU REMPLISSAGE

noradrénaline

cristalloides

Recueil des paramètres complémentaires dont les données vont guider la thérapeutique

Recueil des paramètres complémentaires dont les données vont guider la thérapeutique

Cathéter de Swan-GanzCathéter de Swan-Ganz


Remplissage insuffisantRemplissage insuffisant

Doute = test de remplissageDoute = test de remplissage

Défaillance cardiaque prédominante :Défaillance cardiaque prédominante :IC < 2.5 l/mn/mIC < 2.5 l/mn/m22, PAPO > 14 mmHg, RVS > , PAPO > 14 mmHg, RVS >

1100 dyn.s.cm1100 dyn.s.cm-5-5/m/m22

Défaillance vasculaire prédominante :Défaillance vasculaire prédominante :IC > 4 l/mn/mIC > 4 l/mn/m22, 12 mmHg < PAPO < 14 mmHg, , 12 mmHg < PAPO < 14 mmHg,

RVS < 1100 dyn.s.cmRVS < 1100 dyn.s.cm-5-5/m/m22

Dopamine Dopamine :: 20 µg/kg/mn 20 µg/kg/mn

+ + DobutamineDobutamine : : (5 à 15 µg/kg/mn)(5 à 15 µg/kg/mn) Relais par : 1) Relais par : 1) NoradrénalineNoradrénaline (0.5 à 5 µg/kg/mn)(0.5 à 5 µg/kg/mn)

± ± DobutamineDobutamine (5 à 1.5 µg/kg/mn)(5 à 1.5 µg/kg/mn)

ou 2) ou 2) Adrénaline seuleAdrénaline seule (0.5 à 5 µg/kg/mn)(0.5 à 5 µg/kg/mn)

Relais par Relais par Adrénaline seuleAdrénaline seule (o.5 à 5 µg/kg/mn)(o.5 à 5 µg/kg/mn)

SUCCÈS : sevrage des cathécholaminesSUCCÈS : sevrage des cathécholaminesSUCCÈS : sevrage des cathécholaminesSUCCÈS : sevrage des cathécholamines

PHASE 2 PHASE 2

PHASE 3 PHASE 3

ÉCHECÉCHECÉCHECÉCHEC

Pvc svo2

Défaillance cardio-circulatoire

1977

2007

noradrénaline

DopamineDobutamine

Inhibiteurs de NO

Bleu de méthylène

Vasopressineglypressine

Inhibiteurs de NO sélectifs

Principes généraux des recommandations II

• Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)]• Protéine C recombinée (grade B)• Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E)• Contrôler la glycémie (grade D,E)• Epuration extra-rénale (grade B)• Traitement par bicarbonates (grade C)• Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo-embolique

(grade A)• Prophylaxie de l ’ulcère de stress (grade A)

Corticothérapie au cours des états Corticothérapie au cours des états infectieux graves: Méta-analyseinfectieux graves: Méta-analyse

0.1250.125 1.51.5 2.02.0 4.04.0 8.08.00.670.670. 50. 50.250.25

Increasing HarmIncreasing Harm Increasing BenefitIncreasing BenefitNo EffectNo Effect

Bennett , 1963Bennett , 1963

Thompson , 1976Thompson , 1976

All Studies Combined (n=9)All Studies Combined (n=9)

VA , 1987VA , 1987

Odds RatioOdds Ratio

Klastersky , 1971Klastersky , 1971

Schumer 1976Schumer 1976

Lucas , 1984Lucas , 1984Sprung , 1984Sprung , 1984

Bone , 1987Bone , 1987

Luce , 1988Luce , 1988

F. Zeni et al. Crit Care Med 1997; 25: 095-1100F. Zeni et al. Crit Care Med 1997; 25: 095-1100

Minneci, P. C. et. al. Ann Intern Med 2004;141:47-56

Effects of steroids on shock reversal

Corticothérapie et choc septique

Annane, D. et al. BMJ 2004;329:480

Effects of corticosteroids on mortality in intensive care unit in patients with severe sepsis and septic shock

Étude CorticusNégative (2007)

corticothérapie

1977

2007Corticoides fortes doses

Étude francaise

Étude corticus

1980 1990 2000FUTURNouvelle étude francaise (PHRC)

Principes généraux des recommandations II

• Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)]• Protéine C recombinée (grade B)• Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E)• Contrôler la glycémie (grade D,E)• Epuration extra-rénale (grade B)• Traitement par bicarbonates (grade C)• Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo-embolique

(grade A)• Prophylaxie de l ’ulcère de stress (grade A)

Objectifs prioritaires à remplir dans les premières 24 heures suivant l ’admission du

patient

• Maintenir la glycémie < 8,3mmol/l• Prescription de Xigris en fonction des

recommandations du service• Administrer de faibles doses de corticoïdes en

cas de choc septique nécessitant l ’utilisation de vasopresseurs pendant plus de 6 heures

• Utiliser une stratégie de ventilation protectrice, avec une pression de plateau < 30cmH20 chez les patients ventilés mécaniquement.

Conway EM et al. J Exp Med 2002;196:565-577

Esmon CT J Exp Med 2002;196:561-564

Inflammation et complexe thrombine-thrombomoduline

récepteur à la Protéine CProtéine C

Oganesyan V et al., J Biol Chem, 2002;277-24851-54

CD-1 ;CMH-1Antigène lipidique

étude PROWESS

analyse intermédiaire I n=760

analyse intermédiaire II n=1520

840

850

arret de l ’étude n=1690

prévision n=2280

24 μg/Kg/hprotéine C activée

placébo

Bernard GR et coll. N Engl J Med, 2001;344:699-709

Étude Prowess: survie à J28

Bernard GR et al. New Engl J Med 2001; 344:699-709

75, 3 %

69,2 %

Réponse inflammatoire fibrinolysecoagulation

Mécanismes d ’action de la protéine C activée

Use of an integrated clinical trial database to evaluate the effect of timing of drotrecogin alfa

(activated) treatment in severe sepsis

Jean-Louis Vincent et al. Critical Care 2006, 10:R74

Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult

severe sepsis: a Canadian multicenter observational study

Salmaan Kanji et al. Intensive Care Med (2007);33:517-523

- Étude sur 1 an- rétrospective- 1/03/03 à 29/02/04- 37 centres- 261 TTT- mortalité: 45 %

2001 2001 2005 2003

2007

Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits

Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:396-399

Eichacker P et al. N Engl J Med 2006;355:1640-1642

Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits

Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:396-399

Démarche diagnostique et thérapeutique initiale devant un syndrome septique

Tachycardie Tachypnée

Pression

artérielleFièvre ou hypothermie

Perfusion cutanée

Etat neurologique

Débit urinaire

Lactate

Evaluation

du syndrome

septique

Paramètres biochimiques

Paramètres

hématologiques

et coagulation

Recherche

de foyer infectieux

SSG ?

Antibiotiques

Hémocultures

Remplissage

vasculaire

Ré-évaluation des dysfonctions d ’organes

Hypotension persistante

Vasopresseurs

PVC

SvO2

Evaluation de la fonction cardiaqueDrainage ?

Chirurgical ?

Inotropes ?

Transfusion

Si Ht < 30% et

SvO2 < 70%

Corticoïdes

aProtéine C ?

EVALUATION INITIALE 0 - 6 Heures

Groupe transversal sepsis « prise en charge initiale des états septiques graves de l ’adulteet de l ’enfant » octobre 2006

TIFACOGIN (CHIRON)

Étude OPTIMIST

Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:238-247.

Anti-thrombine III et ESGAnti-thrombine III et ESGMéta-analyseMéta-analyse

+25+25 +67+67 +150+150 >+400>+400

M. Lamy et al. M. Lamy et al. INTENS CARE MED 1996; 22: 5342INTENS CARE MED 1996; 22: 5342

95% Confidence95% ConfidenceIntervalInterval


Risk Ratio ChangeRisk Ratio Change

<-80<-80 -60-60 -40-40 -20-20

F. Fourier et al.F. Fourier et al.CHEST 1993; 104: 882-888CHEST 1993; 104: 882-888

B. Eisele et all B. Eisele et all INTENS CARE MED;1998;24:663-672INTENS CARE MED;1998;24:663-672

META-ANALYSEMETA-ANALYSE

00

Eisele B et al. Intensive care med 1998;24:663-672Intensive care med 1998;24:663-672

étude de phase III ( KyberSept)multicentrique(n=291), internationale(n=19)

placébo

Dose de charge = 6000 UI 6000 UI / jour

ESG

J0 J4 J28

mortalité

Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: 2081-2089

Double aveugle6 H

ATT III

0

10

20

30

40

50

60

Placéboantithrombine III

mor

tali

té %

J 28; Héparine = 0N = 698; p = 0,08

J 90; Héparine = 0P=156, AT III=180

P = 0,03

ensemble des patientsP=1157, AT III=1157

J 28; p=0,94

Étude KyberSept et mortalité


0

5

10

15

20

25

30

Placéboantithrombine III

%

Héparine = 0P=345, AT III=354

avec Héparine P=810, AT III=807

ensemble des patientsP=1155, AT III=1161

Étude KyberSept et complications hémorragiques


p<0,01

*

*ns

*

*

EHG= hémorragie cérébrale ou 3 concentrés globulaires

EHG

EH

- Étude avant-après- 120 malades- étude nord-américaine

Mortalité = 30 %

Mortalité = 48.3%

durée de séjour= 8.9 Jours

durée de séjour = 12.1 Jours

Éffet bénéfique sur la mortalité d’un anti-J5 (E.Coli) au cours du choc septique avec

bactériémie à BGN

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ensemble des patients état de choc

placébo

anti J5

P=0.011

P=0.003

Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1982;307:1225-30

Étude multicentriquerandomisée en double aveugle212 patients N=109 anti-J5N=103 placébo

Évaluation de HA-A1 au cours du choc septiqueÉtude initiale: mortalité à J28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

bactériémie àBGN

bactériémie àBGN + Choc

ensemble despatients

placébo

HA-1A

P=0.014

P=0.017

P=0.24

Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1991;324:429-36

Étude multicentriquerandomisée en double aveugle543 patients dont 200 (37%)avec Bactériémie à BGN100 mg AC vs Albumine

Évaluation de HA-A1 au cours du choc septiqueÉtude CHESS: mortalité à J14

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

bactériémie àBGN

absence debactériémie à

BGN

ensemble despatients

placébo

HA-1A

P=0.864 P=0.073 P=0.186

RV McCloskey et al. JAMA 1994;121:1-5

Étude multicentriquerandomisée en double aveugle2199 patients621(28.2%) avec Bactériémieà BGN

Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120:771-783

Probability of survival for dogs with sepsis treated with HA-1A or control therapy

Évaluation de E5 au cours du sepsis sévère à BGN

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RésolutionOSF infection

à BGN

résolution OSF ensembledes patients

placébo

E5

P=0.005P=0.024

Bone RC et al. Crit Care Med 1995;23:989-91

Anticorps monoclonal d’origine murineÉtude multicentriquerandomisée en double aveugle847 patients530 avec infection à BGNPas d’effet sur la mortalité

Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146:193-203

Difference in the number of deaths between patients who received intravenous immunoglobulin (IVIG) and those who received placebo or no intervention

Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146:193-203

Death according to treatment regimen, severity of disease, or methodological quality

Thérapeutique anti-endotoxine

1977

2007

HA-A1

Anti-J5

Étude CHESS

immunoglobulines

FUTURAgonistes et antagonistes des Toll-like récepteurs

TAK-242 (Takeda)

E5564(Eisai)

Approches anti-inflamatoires au cours des états Approches anti-inflamatoires au cours des états infectieux graves: Méta-analyseinfectieux graves: Méta-analyse

Zeni F. et Coll. Zeni F. et Coll. Crit Care MedCrit Care Med 1997; 25: 1095-1100 1997; 25: 1095-1100

0.1250.125 1.51.5 2.02.0 4.04.0 8.08.00.670.670. 50. 50.250.25

Increasing HarmIncreasing Harm Increasing BenefitIncreasing BenefitNo EffectNo Effect

All Studies Combined (n=18All Studies Combined (n=18))


IL-1ra

Bradykinin Antagonists

PAF Antagonists

Anti TNF MonoclonalAntibodies

Soluble TNF Receptors

Anti-Prostaglandins

Méta-analyse en fonctionMéta-analyse en fonction de la taille de l ’étude de la taille de l ’étude

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

Méta-analyse n=8808

Ibuprofène; n=30

CDP571; n=42

IL-1 ra; n=99

rsTNF p75; n=141

BN52021; n=262

Ibuprofène; n=455

CPO 127; n=504

BN52021; n=608

IL-1 ra; n=906

Bay x 1351; n=1879

Effet bénéfique Effet delétère

Ln RR

Cytokines tardives

HMGB-1

Éthyl-pyruvate

Définitions: limitesDéfinitions: limites

• descriptive et non explicativedescriptive et non explicative• sensible mais non spécifiquesensible mais non spécifique• syndrome clinique et non processus syndrome clinique et non processus

physiopathologiquephysiopathologique• anomalies cliniques et biologiquesanomalies cliniques et biologiques• pas de référence aux processus biochimiques et pas de référence aux processus biochimiques et

immunologiquesimmunologiques• hétérogénéité hétérogénéité de la populationde la population

Abraham E. et al. Crit Care Med 2000;28:232-235

International Sepsis Definitions ConferencePIRO model

• P = predisposition (polymorphisme génétique)

• I = insult ou infection (diagnostic + thérapeutique)

• R = response ( marqueurs: pct, IL-6; cibles thér.)

• O = organ dysfunction ( apoptose, hypoxie cell.)

Levy MM et al. Intensive Care Med 2003; 29:530-538

Physiopathologie du choc Physiopathologie du choc septiqueseptique

Wheeler AP et al, NEJM 1999; 340: 207-14 Wheeler AP et al, NEJM 1999; 340: 207-14

The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells,

and CD4 T Cells

Hotchkiss, R. S. et al. N Engl J Med 2003;348:138-150

LPS-recognition complex

Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78

RECONNAISSANCE DU LPS: activation cellulaire

Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78

LocalLocal

responseresponsepro-inflammatorypro-inflammatory

LocalLocal

responseresponseanti-inflammatoryanti-inflammatory

Systemic reactionSystemic reactionSIRS SIRS (pro-inflammatory)(pro-inflammatory)

MARSMARS (mixed) (mixed)CARSCARS (anti-inflammatory) (anti-inflammatory)

Systemic spillover ofSystemic spillover ofpro-inflammatory mediatorspro-inflammatory mediators

Systemic spillover ofSystemic spillover ofpro-inflammatory mediatorspro-inflammatory mediators

CCCardiovascularCardiovascular compromisecompromise

(shock)(shock)

SIRSSIRSpredominatespredominates

HHHomeostasisHomeostasis

CARSCARSandand SIRSSIRS

balancedbalanced

AAApoptosisApoptosis

(cell-death)(cell-death)

minimalminimalinflammationinflammation

OO OrganOrgan

dysfunctiondysfunction

SIRSSIRSpredominatespredominates

SSSuppressionSuppressionof immuneof immune

systemsystem

CARSCARSpredominatespredominates

NEW CONCEPTS FOR THE PHYSIOPATHOLOGY OF NEW CONCEPTS FOR THE PHYSIOPATHOLOGY OF SEPSISSEPSIS

RC. Bone et al. CHEST 1997; 112, 235-243RC. Bone et al. CHEST 1997; 112, 235-243

Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor to Reverse Sepsis-associated

• Etude randomisée, contrôlée contre placebo, multicentrique

• GM-CSF 4µg/Kg/J pendant 8 jours• Taux de mHLA-DR monocytaire diminué• 38 patients : 19 par groupe• Pas d’effet sur la mortalité• Pas d’effet indésirable• Réduction de la VM et de la durée de séjour hospitalière

et en réanimation

Christian Meisel et coll. (Group of Hans-Dieter Volk)

Am J Respir Crit Care Med 2009, 180:640-648

Schéma de l’étude



Effet du GM-CSF sur HLA-DR expression, TNF, IL-6,IL-8, IL-10



Prise en charge thérapeutique du choc septique : études cliniques récentes négatives

• Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults Etude COIITSS – JAMA 2010;303:341-348

• Extended drotrecogin alfa (activated) treatment in patients with prolonged septic shock– Dhainaut JF et coll Intensive care Med,2009;35:1319-21

• CVVHF et sepsis sévère précoce – Payen D et coll, Crit Care Med 2009;37:803-810

• Vasopressin versus Norepinephrine Infusion in patients with septic shock– Russel JA et coll, N Engl J. Med 2008:358:877-87

Prise en charge thérapeutique du choc septique : études cliniques récentes négatives

• Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock– De Backer D et coll, N Engl J. Med 2010;362:779-89

• Intensive Insulin therapy and pentastarch Resuscitation in Severe sepsis– Brunkhorst FM et coll, N Engl J Med 2008;358-125-39

• Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic shock– Sprung CL et coll, N Engl J. Med 2008;358:111-24

• Search for Clinical trials

• Sepsis : 727 études

• Septic Shock,severe sepsis : 75 études

ClinicalTrials. Gov a service of the

U.S. National Institutes of Health

Cibles thérapeutiques evaluées dans les études en cours

• Etudes évaluant l’intérêt des anti-inflammatoires • Etudes concernant l’utilisation des amines

vasopressives • Etudes portant sur les thérapeutiques

immunosuppressives• Les inhibiteurs d’endotoxines bactériennes• Rôles des facteurs de croissances• Etudes concernant l’utilisation d’antibiotiques.• Etudes évaluant l’utilisation de albumine et protéine

C activé• Etudes évaluant le rôle des acides gras• Etudes concernant le profil génétique

Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (I)

• Réponse immunologique complexe– Inefficacité de l’agent évalué (E5,HA-1A)– Mauvaise cible thérapeutique– Mauvaise chronologie d’administration

• Erreurs pharmacologiques– Modèles expérimentaux– Modification du principe actif en cours

d’investigation (récepteurs au TNF, PCA)– Posologies inadéquates

Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (II)

• Biais de sélection – Mauvaise chronologie d’inclusion– Critères cliniques du sepsis– Critères micro-biologiques– Critères biochimiques– Utilisation des scores de gravité de

défaillance viscérale– Respect des critères d’inclusion– Taille de l’effectif

Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (III)

• Erreurs dans l’évaluation des patients et analyse des résultats– Evaluation de la mortalité– Critères intermédiaires– Mortalité des groupes témoins et qualité de la prise

en charge– Critères de morbidité– Délai pour l’évaluation– Prise en compte du terrain– Traitements associés et antibiothérapie– Expérience des centres cliniques

Comment améliorer les essais cliniques (I)

• Attention à l’analyse en sous-groupe

• Puissance des essais

• Association de plusieurs traitements immuno-modulateurs

• Unité de référence

• Monitorage de la réponse inflammatoire

• Cartographie génétique

Comment améliorer les essais cliniques (II)

• Population homogène• Initiation précoce du traitement• Prise en charge des défaillances identiques

dans les centres– SDRA, défaillance cardio-circulatoire, épuration extra-

rénale…

• Patient de gravité équivalente• Mortalité à long terme• Qualité de vie à long terme• Coûts

• physiopathologie complexe

• Pas de cible magique pour le traitement du sepsis sévère ou du choc septique

• Prise en charge globale précoce

• Protocole de soins

• Améliorer la qualité des éssais cliniques

Prise en charge thérapeutique du choc septique : avenir I

Prise en charge thérapeutique du choc septique : avenir II

• Human genome project : 1990 – 2002 • Exemple du cancer• Génétique et choc septique• Intérêt de la génomique , transcriptomique et de

la protéomique• Genome-Wide Association Studies • Biopuces• Theranostic: thérapeutique + test diagnostique

• Médecine personnalisée

Chest 2004;126:592-600

Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34:344-353

SOAP study (Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients)

- 198 ICU.29 pays européens- étude sur 2 semaines en 2002- 3147 pts d’age médian 64 ans- sepsis: n=1177 (37,4%)- sepsis à l’admission:

- n=777(24,7%)- mortalité réa: 3O%- mortalité hospitalière: 36%

39,8%

21,78%

38,68%

-poumon: 68%-abdomen: 22%-bactériémie : 20%-urinaire : 14 %

BG+= 40%BG- = 29%Champignons= 17%

Prise en charge thérapeutique du choc septique Quoi de neuf depuis + de 30 ans ? Professeur Fabrice...

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