Prise en charge d’un patient

présentant une sérologie virale B positive

XI Séminaire Atelier National de formation en HGE

- Alger 4 et 5 Février 2009 -

Dr BEY-OMAR - Dr TAMOUZA - Dr AISSAOUI - Pr. NAKMOUCHE

CHU B.E.O

Présence ADN VHB dans une momie coréenne du XVI siècle

• Prélevement laparoscopique d’un fragment hépatique chez une momie du XVI siècle identifiée par C14.

• Extraction d’ADN du VHB par 3 méthodes différentes dans 3 labos en Corée, GB et Israël

• Extraction et amplification d’un fragment de la région Pré C

• Génotype C

AASLD 2007 - KLEIN A – Israël, Abstract 925

Problème de santé publique au niveau mondial 2 milliards ont été infectés au cours de leur vie. 350-400 millions de porteurs chroniques*

1.2 millions décès / année

Source : OMS 1996, département de l'immunisation, des vaccins et de la biologie *J Viral Hepat 2004;11(2):97–107

Épidémiologie (1)

Recherche AgHBs

Enquête nationale séro-épidémiologique 1998 IPA/ INSP

3.41 2.44 0 1.1

2.86 5.93 Prévalence: 2,15%

Prévalence Risque au cours de la vie Age de contamination

> 8% > 60% N né - enfant

2-7% 20 – 60% Tout age

< 2% < 20% Adulte +++

Épidémiologie (2)

1

2

3

4

1- Capsule 2- Capside 3- DNA viral 4- DNA polymérase

1- Ag HBs Infection

1’-AC anti-HBs Guérison

(immunité définitive)

2- Ag HBc Hépatocyte

2’-AC HBc Stigmate d’infection

(ancienne / récente)

3-Ag HBe Réplication

3’-AC anti-HBe Non réplication

4- DNA viral Réplication

> 104-105 copie/ml

Marqueur Signification

Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB

Transaminases (ALAT/ASAT) Marqueurs de l’activité de l’infection

Histoire naturelle de l’adulte

Hépatite aigue

Asymptomatique Fulminante Symptomatique

cirrhose

Hépatite chronique

Infection chronique Guérison

Portage inactif

CHC

90% 10% <1%

>90% ≈5%

2-10 % /an

1% /an

EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

2-8% /an

S’agit-il d’une infection aigue?

Notion de contage

ictère - asthénie

cytolyse +++

Sérologie: Ag Hbs +

IgM anti Hbc +

Evolution < 6mois

Il n’est pas recommandé:

Doser ADN viral

Faire une PBF

Proposer un traitement

Informer votre patient:

Le mode de transmission: * Parentérale * Sexuelle * Intra-familiale * Verticale

Mesures a prendre: * Objets: brosse à dents, rasoir, coupe-ongles. * Sérologie virale pour toute la famille. * Vaccination des sujets séronégatifs. * Prendre en charge les séropositifs. * Préservatifs pour le conjoint

Quel suivi ?

Ag HBs / mois

Si Ag HBs > 3mois: Rech AgHBe et doser HBV DNA

Si persistance: craindre le passage à la chronicité

Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:177-200

Infection chronique

Ag HBs > 6mois

Evaluation initiale:

Antécédents – éxamen physique

Sévérité de l’hépatopathie: ALAT - ASAT- δgt - P.alc – TP – Albumine – FNS - écho. Abd

Réplication virale: Ag Hbe/Ac HBe – DNA viral (PCR)

Rech autres causes d’hépatopathie: Ac HCV-coinfection HDV- sérologie HIV

Comorbiditées : Alcool - HAI – Hépatopathie métabolique (stéatose, NASH)

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

Résultats de l’évaluation:

Signes de maladie hépatique avancée IHC + HTP

Cirrhose probable

Portage chronique

Ag Hbe

ALAT

Charge virale

ALAT

Charge virale

Trt (INF-Analogues)

+ -

1ère situation: Ag HBs (+)

Ag Hbe (+)

Ac Hbe (-)

VHB Sauvage

Tolérance

Seuil d’hybridisation

PCR

HBV DNA Log10 copies/ml

ALT (VSN)

3

4

5

6

7

8

9 ALAT

ADN-

Hépatite chronique

Porteur inactif

HBs Ag

Ag HBe Anti HBe

Mutant precore

Infection occulte

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Copies/ml Immunotolérance : ALT et foie Nx

Ag HBe+, ADN du VHB élevé

Immuno tolérance:

Infection acquise en périnatale +++ Sérologie: Ag HBs (+)

Ag HBe (+) / Ac HBe (-) Ac HBc (+)

ALAT: normales ou subnormales DNA VHB: très élevé PBF: Nle ou lésions minimes Durée: variable ( mode transmission, zone d’endémie)

Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS.Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007;45:1056–1075. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–539.

Immuno tolérance Que faut-il faire?

- Réaliser une PBF?

- Traiter le patient?

- Follow up?

Transam + HBV DNA / 3 – 6 mois

Immunotolérant patients: EASL Clinical Practice Guidelines:

Management of chronic hepatitis B

most patients under 30 years of age with persistently normal ALT levels

and a high HBV DNA level (usually above 10 IU/ ml) without any suspicion of liver disease and without a family history of HCC or cirrhosis

do not require immediate liver biopsy or

therapy. Follow-up is mandatory (B1).

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

7

Ne pas traiter ! Pourquoi ?

Trt disponibles sont d’autant plus éfficaces si ALAT sont élevées

Histologie hépatique peu sévère

Le risque de résistance aux analogues

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevées

Charges virales intermédiaires

Copies/ml

Rupture de la tolérance

Immuotolérance

Immunoélimination

PBF + TRT

Hépatite chronique Ag Hbe (+)

Sérologie: Ag HBs (+)

Ag HBe (+) / Ac HBe (-)

Ac HBc (+)

ALAT: élevées

DNA VHB: diminue ( > 10 copies/ml )

PBF: lésions modérées à sévères

Durée: qlq sem à qlq années

5

Hépatite chronique Ag HBe (+) Qui traiter?

DNA VHB < 20.000 UI/ml DNA VHB > 20.000 UI/ml

Pas de trt Suivi 6-12 mois

ALAT N ALAT élevées

Suivi 3-12 mois

PBF si age >35-4Oans Trt si atteinte significative

Trt INF- Analogue

AASLD 2007

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevées

Charges virales intermédiaires

Copies/ml

Immuotolérance

Immunoélimination

Charges virales faibles Portage inactif

Portage inactif du VHB

Ag HBe (-) Ac HBe (+)

ADN VHB bas (< 10 copies/ml) ou indétectable

ALAT Normales (sur pls dosage)

Histologie: normale ou lésions minimes

4

Yim et Lok, hepatology 2006,43, S175-81

Portage inactif Ag HBs

- PBF ?

- Traitement ?

- Surveiller ?

Que dois je faire ?

Transam + HBV DNA / 3mois pendant au moins 1 an

Distinguer d’une infection par un VHB mutant

Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:617–624.

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Portage inactif

Martinot-Peignoux M, Boyer N,ColombatM, Akremi R, Pham BN, Ollivier S, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liverhistology in inactive HBsAg carriers.J Hepatol 2002;36:543–546

Copies/ml

Ag HBs Ac HBs

1 – 3 % / an

Séroconversion HBs

Ag HBs (-)

Ac HBc (+) +/- Ac HBs

ADN VHB: indétectable

Amélioration histologique

ADNccc dans le foie

Bon Pc à long tèrme

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevées

Charges virales faibles

Hépatite chronique Hbe (-)

Charges virales indétectables

Portage inactif

Copies/ml

Réversion HBe

Réactivation

2ème situation: Ag HBs (+)

Ag HBe (-)

Ac Hbe (+)

VHB Mutant

C

P

S

CORE PROMOTER A1762T G1764A

STOP-CODON AT CODON 28 OF PRE-CORE REGION X

e

Mutant VHB Ag Hbe négatif

Hépatite chronique VHB mutant

Ag HBs (+)

Ag Hbe (-) / AcHBe (+)

ALAT : fluctuantes

C.virale : faible, fluctuante ( > 10 copies/ml)

Très agréssive avec fibrose progréssive et insidieuse

Rémission spontanée soutenue: faible

4

Histoire naturelle de l’hépatite B Chronique HBeAg Négative

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

Biochemical patterns in 164 untreated patients after 23 months (range 12-36) monthly monitoring

0 12 24 months

With flares and normalization

Without flares

With flares but without normalization

73 pts ( 44.5% )

59 pts ( 36.0% )

32 pts ( 19.5% )

Asymptomatic flare-up:

90% of cases

A L A T

Flare-up yearly frequency: once 57.1% twice 20%

< once 22.8%

Brunetto MR et al, J Hepatol 2002

Années

10

102

103

104

105

106

107

108

109

1010

Hépatite chronique Ag HBe (-)

Profil évolutif du DNA VHB

Porteur inactif

Hépatite chronique Ag HBe(-) recommandations AASLD 2007

ALAT < N CV < 2000 UI/mL

N < ALAT< 2N CV 2000-20000 UI/mL

ALAT > 2N

CV > 20000 UI/mL

Surveillance Trt si ALAT ou CV

PBF Trt > F2 et/ou A2

Trt si persistance PBF optionnelle

Lok et al. Hepatology 2007; 45: 507- 539

Chez tout sujet Ag HBs positif

1. dépister (anti HBc) l’entourage puis vacciner contre l’hépatite B les sujets séronégatifs.

2. contrôler l’efficacité de cette vaccination (titrage de l’Ac HBs)

Dépistage du CHC

Asiatiques > 40 ans

Africains > 20 ans

Tous les malades cirrhotiques

Chez les malades non cirrhotiques , tous ceux qui ont une maladie très active et un taux d’ ADN du VHB élevé.

Cas particuliers

Infection occulte VHB Séropositive (1)

Ag HBs (-)

Ac HBc (+) +/- AcHBs

ADN VHB (+) : faible en PCR

ADN superenroulé et ARNm (+)

Rôle probable: cirrhose, CHC

Raimondo, J Hepatol 2001 Bréchot , Hepatology 2002

Infection occulte VHB Séropositive (2)

Exclus du don de sang et d’organes

( Sauf porteur HBV , sujets vaccinés )

10% de non réponse à la vaccination *

* Yen Y et al. Study of hepatitis B (HB) vaccine non-responsiveness among health care workers from endemic aera. Liver Int 2005 ; 25 : 1162-8

Réactivation virale B

Porteur Ag HBs ou infection occulte

33 à 67% (chimiothérapie immunosuppression- antiTNFalpha-rituximab - fortes doses CTC )

Mortalité: 5 à 37%

LAM est éfficace dans 69%

Trt pré-emptif (LAM) est éfficace dans 97%

VHB et grossesse

VHB et grossesse Hépatite aigue

1er trimestre

Risque de transmission

Faible

3e trimestre Post partum

Risque élevé transmission Portage chronique

Sérovaccination du N né

SHAG

HELLP Sd

Tong MJ et AL.Studies on the maternal-infant transmission of the viruses which cause acute hepatitis.Gastroenterology 1981;80:999 -1004

VHB et grossesse Hépatite chronique

Réactivation: rare

charge virale: fin de grossesse

risque: diabète gestationnel – Accouchement prématuré.

Gastrentérologie clinique et biologique 32 (2008) S1-S6

Femme enceinte porteuse chronique Ag HBs (+)

Informer sur le risque de transmission Sérovaccination obligatoire du N.né éfficacité > 90% Trt par LAM au 3ème trimestre si DNA viral élevé ? Allaitement n’est pas déconseillé (abs coinf VIH – trt antiviral) Surveillance étroite en post partum (réactivation +++ ) (1)

Gastrentérologie clinique et biologique 32 (2008) S1-S6 (1) ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery. J ViralHepat 2008;15:37–41.

Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed September 27, 2006.

Qui dépister ? • Transfusion sanguine non contrôlée

• Hémodialysés, HIV +, Hémophiles, prisonniers

• Portage familial

• Profession à risque

• Usagers de drogues IV

• Hypertransaminasémie chronique

• Les femmes enceintes

• Nouveau-né de mère infectée

• Contact sexuel avec sujet infecté, Homosexuels

• ATCD de MST ou partenaires sexuels multiples

Programme vaccinal national

Age VACCINS INTEGRATION *

Naissance BCG + VPO HBV 1

1 mois HBV 2

3 mois DTC + VPO

4 mois DTC + VPO

5 mois DTC + VPO HBV 3

9 mois VAR

18 mois R. DTCP + VPO

6 ans DT+VPO+VAR

11-13 ans DT+VPO

16-18 ans DT+VPO

Direction de la prévention MSPRH

* par décret ministériel du 31.12.00, application: 01.01.03