23/03/15

1

Physiopathologie et traitement des Infections à Staphylococcus aureus

Place des antistaphylococciques

Pr. Tristan Ferry tristan.ferry@univ-lyon1.fr

Service de Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix-Rousse,

Université Claude Bernard Lyon1, Lyon

Centre International de Recherche en Infectiologie Inserm U1111, CNRS UMR5308, ENS de Lyon, UCBL1, Lyon, France

Centre Interrégional Rhône-Alpes Auvergne de Référence des IOA complexes

Les staphylocoques

•  Cocci à Gram positif

•  2 grandes espèces –  Staphylococcus aureus –  Staphylocoques à coagulase négatif

•  Staphylococcus epidermidis •  Staphylococcus haemolyticus •  Staphylococcus hominis •  Staphylococcus lugdunensis •  …

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Facteur de virulence de S. aureus

Adhérence

Persistance

Virulence

Résistance

Van de Velde H. Etude sur le mécanisme de la virulence du staphylocoque pyogène. La Cellule 1894;10:403-60.

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3

Thwaites et al. Nature Rev Microbiol 2011;9:215-222

S. aureus Pathogène

Extracellulaire ET

Intracellulaire

Mr C. 75 ans a une PTG gauche depuis 8 ans, jusque la non douloureuse. Il présente une bactériémie à S. aureus avec fièvre et hémocultures positives, mais sans porte d’entrée. Il est très douloureux au niveau de son genou gauche.

Arthrite sur PTG -  Douleurs -  Epanchement aigu -  Inflammation -  Impotence fonctionnelle

Pas de descellement

Infection aiguë de prothèse par voie hématogène

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Discussion: Patients PJI Rate

This study 2010 Switzerland 30 12 40% Murdoch et al 2001 USA/NZ 44 15 34% Lalani et al. 2008 USA 29 11 38%

Conclusion: These data indicate that pat. with a PJ and SAB should be carefully

followed, since rapid diagnosis and treatment of PJI may avoid PJ exchange.

40%

Infection post-opératoire aiguë

J21  S.  aureus  sensible  à  la  mé,cilline  

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LE BIOFILM Production d’exopolysaccharide (slime) Engainement des bactéries Vie en communauté (constitution de galeries) Résistantes aux agressions (systême immunitaire, antibiotiques) Indissociable du matériel

Etapes de la colonisation du matériel par S. epidermidis

4 h

Début de fabrication du "slime "

8 h La surface du matériel est recouverte par une couche épaisse de "slime"

24 h

Des bactéries émergent du biofilm, libres et prêtes à se fixer ailleurs

Microphotographies Olson, Ruseska, Costerton J. Biomed Mater Res 1988

2 h Fixation des staph sur des irrégularités à la surface du matériel

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6

Biofilm et séquestre osseux Evans et al. Clin Orthop 1998: 243-249

X 2940

Variants microcolonies

Modifications phénotypiques réversiblesAdaptation à un milieu hostile (acidité, hypoxie…)Altération du transport intracellulaire en électronCroissance lentePetites colonies atypiquesRésistance accrue aux antibiotiquesSurvie accrue chez l’hôte (internalisation et persistance)

Proctor RA, Nat Rev Microbiol 2006

Relation entre présence de variants microcolonies etpersistence et/ou récurrence de certaines infections à S. aureus

(mucoviscidose, matériel étranger, os)

Sendi et al. Clin Infect Dis. 2006

Faciles à méconnaître

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Variants microcolonies  

24h

Quelques jours 24h

Sendi  P.  et  al.  Clin  Infect  Dis  2006  

Infections de cathéter

Infections peau-tissu mous

Endocardites infectieuses

Sepsis sévère – choc septique

Infections de prothèse vasculaire

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Généralités •  S. aureus et résistance

MSSA  blaZ  4  types    MRSA  SCCmec  mecA  PLP2a  Clones  

 

« Supervirulence »

•  Toxines et syndromes toxiniques – Leucocidine de Panton-Valentine

•  Infections récidivantes ou graves de la peau et des tissus mous

•  Pneumonie nécrosante – Exotoxines superantigéniques

•  Choc toxique staphylococcique

– Exfoliatines •  Syndrome de ritter

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Infections des tissus mous et pneumonie nécrosante

lukS-PV lukF-PV PVL

Leucotoxine à 2 composants Famille des toxines synergohyménotropes

Leucocidine de Panton-Valentine

LukS LukF Formation de pores Ouverture des canaux calciques Lyse des cellules cibles

- PNN (libération médiateurs +++) - Monocytes / Macrophages

Infections des tissus mous et PVL

Injection de PVL en intradermique Nécrose cutanée dose dépendante

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Lee et al. J Microbiol Immunol Infect 2005

Furonculose

Ferry T.

« Cellulite » avec abcédation profonde

MecA -

MecA +

Fasciite nécrosante monomicrobienne Lee et al. J Microbiol Immunol Infect 2005

MecA -

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BMJ Case Rep 2013

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©2010 by National Academy of Sciences Diep B A et al. PNAS 2010;107:5587-5592

Exotoxine superantigénique

Activation (et prolifération) polyclonale Vbeta dépendante des lymphocytes T

T Lymphocyte TCR CMH II

Vbeta

Exotoxine superantigénique

Cellule présentatrice de l’antigène Lymphocyte T

-  protéine thermostable

-  ni internalisée ni dégradée

-  deux domaines

-  se fixe en dehors du site de présentation de l’antigène (CMH II et partie Vbeta du TCR)

-  activation massive des lymphocytes T

-  il existe 24 Vbeta majeurs chez l’homme -  chaque exotoxine superantigénique fixe un ou plusieurs Vbeta

McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104

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Choc toxique staphylococcique

Syndrome toxinique lié à la production d’exotoxine superantigénique

1. Fièvre > 38°8 ��2. Eruption maculaire diffuse��3. Desquamation cutanée secondaire��4. Hypotension��5. Atteinte multisystémique (+ si 3/7) �

-Digestive� -Musculaire � -Hyperhémie muqueuse � -Rénale � -Hépatique � -Hématologique � -Neurologique �

�Critères paracliniques négatifs, si réalisés �

4/5 critères : Choc toxique probable 5/5 critères : Choc toxique certain

http://www.cdc.gov Critères diagnostiques

Rétrospectif…

McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104

Choc toxique staphylococcique

-  Colonisation vaginale par S. aureus facilitée par le port de tampon absorbant ou de stérilet

-  Production locale d’exotoxine superantigénique toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) au cours des menstruations

Rétrospectif…

Choc toxique non-menstruel Choc toxique menstruel

-  Colonisation ± infection locale ± bactériémie par S. aureus (infections des tissus mous)

-  Production locale d’exotoxine superantigénique TSST-1 ou d’entérotoxine (SEA, SEB, etc.)

Diffusion systémique d’exotoxine superantigénique

Production de cytokines pro-inflammatoires de type Th1 médiée par l’activation Vbeta dépendante des lymphocytes T (IL-1β, TNF-α, IL-8, IFN-γ, etc.)

Signes cliniques et biologiques de choc toxique

McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104

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Le purpura fulminans à S. aureus

Kravitz GR et al. Clin Infect Dis 2005

Les clones MRSA concentrent les facteurs de virulence et

modifient l’épidémiologie

Clones MRSA ST8 Lyon USA 300 ST80 PVL+ ST5 Géraldine

Géographie France USA Europe, Maghreb

France

Types d’infection

HA CA CA CA et HA

Pathologies Diverses Abcès Abcès et pneumonie nécrosante

Diverses Choc toxiques

Facteurs de virulence

SEA PVL PVL EDIN

TSST-1 SEC, SED, SEL egc

Mais des MSSA sont aussi très virulents…

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« Arsenal thérapeutique »

•  Prévention – Prévention de l’infection de cathéter – Décontamination – Vaccination

•  Thérapeutiques –  Inhibiteurs d’adhésion – Anti-persisters –  Inhibiteurs spécifiques de facteurs de

virulence –  Inhibiteurs de la croissance bactérienne

x x x

x x x

o

Qui croire ? Que faire ?

Traitement  op,mal  AMM   Li@érature  

Recommanda,ons  Françaises  /  Européennes  

Recommanda,ons  Américaines  

Expérience  personnelle  

Contexte  clinique  

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Chargé de projet (argumentaire chirurgical) : Dr. Thomas Bauer Président du groupe de travail : Dr. Jean Marc Ziza

Groupe de travail Groupe de lecture

Pr. Tristan Ferry Chargé de projet (argumentaire médical)

Service de Maladies Infectieuses Hospices Civils de Lyon

Centre inter-régional de Référence IOAc Rhône-Alpes Auvergne

Modalités de prise en charge thérapeutique des patients

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Modalités de prise en charge thérapeutique des patients

Courtesy S. Lustig

Modalités de prise en charge thérapeutique des patients

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Facteurs  protecteurs  en  univarié  -­‐  ASA  score  ≤2  -­‐  prescrip9on  of  adequate  empirical  postsurgical  an9bio9c  therapy  -­‐  use  of  rifampin  combina9on  therapy    In  mul,variate  analysis  -­‐  ASA  score  ≤2  -­‐  rifampin-­‐fluoroquinolone  combina9on  therapy  

« Bactériémie » SAB à MSSA •  Pénicilline M +++ intraveineux forte dose

–  Oxacilline (Bristopen®) ou cloxacilline (Orbénine®) –  15 jours à 3 semaines

•  « Bactériémie simple » ou « compliquée » ? –  Infection endovasculaire ? –  Localisation(s) secondaire(s) ?

•  Alternatives : cefazoline ou vancomycine ? •  Association d’antibiotique

–  Aminoside ? –  Autre ?

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Foyer infectieux primaire / secondaire

•  Toujours le rechercher •  Indispensable pour éviter la survenue de

complications sous traitement – Facteurs indépendants de bactériémie

persistante •  Cathéter infecté laissé en place

Jenssen et al. Arch Int Med 2002;162:25 Johnson et al. Scand J Infect Dis 2003;35:782 Fowler et al. Clin Infect Dis 1998;27:478

•  Foyer infectieux chirurgical non opéré Bradbury et al. J Arthroplasty 2009;24:101

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Vancomycine dans les SAB à MSSA

Traitement par vancomycine =

facteur de risque indépendant de mortalité OR 3.3 (1.2-9.3)

Antimicrob Agent Chemoter 2008

•  Souvent utilisée en alternative aux péni M

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Autres béta-lactamines dans les SAB à MSSA

•  Les pénicillines M ne sont pas les seuls

bétalactamines à avoir une activité antistaphylococcique in vitro •  Amoxicilline - Acide Clavulanique •  Pipéracilline - Tazobactam •  C1G, Céfazoline •  C2G, Céfuroxime (Zinnat®), Céfoxitine (Méfoxin®) •  Carbapénèmes

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Clin Microb Infect 2011

C3G injectables - Ceftriaxone - Céfotaxime Pénicilline – inhibiteur - Amoxicilline - Acide Clavulanique - Pipéracilline - Tazobactam

FR

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« Bactériémie » SAB à MSSA

Penicilline  M   Cefazoline  

Vancomycine   Gen

tamicine  ?  

Hypersensibilité non-immédiate

aux béta-lactamines

Hypersensibilité immédiate

aux béta-lactamines

Effic

acité

+/-

Ne pas utiliser C3G, amoxicilline+acide clav., pipéracilline+tazobact.

=

« Bactériémie persistantes », EI complicated SAB à MSSA

•  Bactériémie persistante J2-J4 •  Infections endovasculaires

– Thrombophlébite septique – Endocardite infectieuse (ETT systématique)

•  Localisations secondaires – Osseuses

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23

Infection 2011;39:549-54

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Genta optionnelle !

Céfazoline !

BlaZ  type  A  BlaZ  type  B,  C,  D  

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AAC 2013

Penicilline  M  Cefazoline  

Vancomycine  

Gen

tamicine  

Hypersensibilité immédiate

aux béta-lactamines

Effic

acité

+

Ne pas utiliser C3G, amoxicilline+acide clav., pipéracilline+tazobact.

«  Bactériémie  persistantes  »,  EI  complicated  SAB  à  MSSA  

BlaZ  type  A  

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« Bactériémie » à MRSA •  Vancomycine

– 15 jours à 3 semaines – Optimisation, TDM

•  Alternatives : linézolide? daptomycine ? Ceftaroline ? – données? AMM?

•  « Bactériémie simple » ou « compliquée » ? –  Infection endovasculaire ? – Localisation(s) secondaire(s) ?

•  Association d’antibiotique – Aminoside ?

Glycopeptides S

R

Vancomycin ≤ 2 > 2

Teicoplanin (S. aureus) ≤ 2 > 2 Teicoplanin (SCN)

≤ 4 > 4

Breackpoints  

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Moise-­‐Broder  et  al.  Clin  Infect  Dis  2004  

CMI  Vancomycine  et  échec  

•   Efficacité  vancomycine      AUC/CMI  ≥400  

•   Monte  carlo  simula9on  

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Antistaphylococciques et bactéricidie

• Liaison  irréversible  à  la  membrane  bactérienne  G+  •   Bactéricide  •   Inhibé  par  surfactant  pulmonaire  •   Exclusivement  IV,  pas  de  VVC  nécessaire  •   Pas  de  veinotoxicité  •   Rhabdomyolyse  (stop  sta,nes  et  surveillance  CPK)  

Daptomycine (Cubicin®)

Flacon  de  350  mg  :  87,10  €  Flacon  de  500  mg  :  123,80  €  (1  injec,on  1x/j)  

Peut-être Inactif sur les S. aureus résistants

à la vancomycine (épaisseur paroi)

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Daptomycine  (Cubicin®)  

AMM

Utilisé aussi hors AMM : - Bactériémie - Infections endovasculaires - Infections de cathéter - Infections ostéoarticulaires

n  Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j) n  61 patients, moyenne 8 mg/kg/j, médiane 25 j n  3 rhabdomyolyses sévères

Daptomycine en première intention ?

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30

23/03/15

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Pneumopathies nosocomiales à MRSA

•  Vancomycine (30 mg/kg/j) + gentamicine –  Total de 7-15 jours

•  Linézolide –  Trois études randomisées

Wunderlink RG et al. Clin Ther 2003;25:980-2 Wilcox M et al. J Antimicrob Chermoter 2004;53:335-42 Wunderink RG et al. Clin Infect Dis 2012;54:621-9 (ZEPHyR)

–  Efficacité et tolérance équivalente au glycopeptides –  Facilité d’utilisation avec le relais per os –  AMM dans les pneumopathies nosocomiales à Gram+

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Antistaphylococciques et bactéricidie

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Linézolide  (Zyvoxid®)  

• Inhibe la synthèse protéique    Se  lie  à  la  por9on  23s  de  la  su  50s    Inhibe  la  synthèse  protéique    Ac9vité  an9-­‐toxine  

•   Bactériosta,que •  Actif sur les mycobactéries •  Biodisponibilité orale 100% •  Toxicité hématologique •  Neuropathie •  Ne pas le prescrire plus de 28 jours ! •  Utilisé dans certaines situations : « relais oral de la vanco !! »

   

Flacon  de  600  mg  :  63,55  €  Comprimé  de  600  mg  :  59,32  €  (2  prises  /  j)  

Linézolide  (Zyvoxid®)  AMM

Utilisé aussi hors AMM : - Infections ostéoarticulaires - Infections neuroméningées - Tuberculoses multirésistantes

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Ceftaroline fosamil acétate (Zinforo®)

•  Large spectre –  Gram-positifs

•  Pneumocoques •  Staphylocoques •  Streptocoques •  Modérément actif sur E. faecalis (pas sur E. faecium)

–  Gram négatifs •  Haemophilus influenzae •  Entérobactéries (sauf BLSE ou céphalosporinase déréprimée) •  Inactifs sur :

–  P. aeruginosa –  Acinetobacter spp. –  Stenotrophomonas maltophilia

–  Anaérobies •  Inactif sur Clostridium difficile, Bacteroides fragilis, Prevotella spp. •  Pas assez de données sur Propionibacterium acnes et

Peptostreptococcus spp.

Céphamycines Céfoxitine

Ceftaroline fosamil acétate (Zinforo®)

•  Large spectre –  Gram-positifs

•  Pneumocoques (y compris résistants, PLPx) •  Staphylocoques (y compris MecA+, PLP2a) •  Streptocoques •  Modérément actif sur E. faecalis (pas sur E. faecium)

–  Gram négatifs •  Haemophilus influenzae •  Entérobactéries (sauf BLSE ou céphalosporinase déréprimée) •  Inactifs sur :

–  P. aeruginosa –  Acinetobacter spp. –  Stenotrophomonas maltophilia

–  Anaérobies •  Inactif sur Clostridium difficile, Bacteroides fragilis, Prevotella spp. •  Pas assez de données sur Propionibacterium acnes et

Peptostreptococcus spp.

Céphamycines Céfoxitine

+

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Ceftaroline fosamil acétate

Saravolatz L D et al. Clin Infect Dis. 2011;52:1156-1163 Zhanel G G et al. Drugs. 20099;69:809-831

•  Nouvelle céphalosporine (C5G)

•  Prodrogue rapidement métabolisée dans le plasma

•  Faible fixation protéique •  t1/2 de 2,6 h (métabolite

actif) •  Elimination rénale •  Posologie de 600 mg en 1h/

12h •  Adaptation des doses si

clairance 30-50 mL/min : 400 mg/ 12h)

•  Peu d’effets indésirables

Délivrance  hospitalière  Flacons  de  400  ou  de  600  mg  Prix  d’un  traitement  journalier  à  1200  mg/j  :  110  USD  

AMM Européenne obtenue en août 2012

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Effect of antibiotics on PVL production by S.aureus Dumitrescu et al, Clinical Microbiology and Infection

inductory

inhibitory

indifferent

Growth control 1/8 MIC 1/4 MIC 1/2 MIC

Effect of antibiotics on PVL production by S.aureus Dumitrescu et al, Clinical Microbiology and Infection

inductory

inhibitory

indifferent

Growth control 1/8 MIC 1/4 MIC 1/2 MIC

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Effect of combined antibiotics on PVL production by S. aureus

Dumitrescu et al, Clinical Microbiology and Infection Growth control OXAC alone OXAC+ 1/8 MIC other atb OXAC+ 1/4 MIC other atb OXAC+ 1/2 MIC other atb

OXAC + CLINDAMYCIN

OXAC + LINEZOLID

OXAC + RIFAMPICIN

OXAC + FUSIDIC ACID

Suppression of PVL induction by oxacillin

Effet antitoxinique des antibiotiques

antistaphylococcique •  Intérêt potentiel de la clindamycine (à

dose thérapeutique) ou du linézolide au cours : – Pneumonie nécrosante MSSA ou MRSA PVL+ – Fasciite nécrosante MSSA ou MRSA PVL+ – Choc toxique staphylococcique MSSA ou

MRSA

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38

75  

0

20

40

60

80

100

0 15 30 45 60 90Time (min)

PBSIVIgG 0 mg/LIVIgG 0.5 mg/LIVIgG 2 mg/LIVIgG 5 mg/LIVIgG 10 mg/LIVIgG 20 mg/L

       Cytotoxicity

   (  %

 of  P

MNs  e

thidium  bromide  up

take)  

Gauduchon et al. J Infect Dis 2004 Jan 15;189(2):346-53

Thérapeutiques dans la pneumonie nécrosante à S. aureus PVL+

•  Symptomatiques - Hypoxie

- Etat de choc - Réanimation - ECMO

•  Anti-toxiniques - antibiotiques - bactéricides - anti-toxiniques - Immunoglobulines polyvalentes

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Conclusion •  S. aureus est virulent avec expression de

multiples facteurs de virulence •  Manque de preuve sur la stratégie d’utilisation

des « nouveaux antistaphylococciques », sur les associations d’antistaphylococciques, sur les durées optimales de traitement

•  Eviter les attitudes « qui pénalisent » le patient

•  Nécessité absolue d’alternatives aux antibiotiques