Prise en charge de la Prise en charge de la maladie de Waldenströmmaladie de Waldenström

V.LeblondV.Leblond

Hôpital Pitié-SalpêtrièreHôpital Pitié-Salpêtrière

Maladie de Waldenström

• Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants: 1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence augmente à 36,4 chez l’homme et à 16,4 chez la femme après 75 ans.

• Age moyen: 63 ans

• Représente 2% des hémopathies malignes

• Aux Etats-Unis: entre 4000 et 8000 patients

• Pas de registre épidémiologique. Formes familiales

CRITERES DIAGNOSTIQUES

Critères diagnostiques 2nd international workshop on WM, Owen 2003

Athens 2002

• IgM monoclonale quelque soit le taux.

• Infiltration médullaire par des lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes

• Infiltration médullaire à la BOM diffuse, interstitielle ou nodulaire

une infiltration paratrabéculaire doit faire éliminer un LNH folliculaire

• Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23-

• Parfois (15-20% des cas)– CD5+ CD10-CD23-– CD5+ CD10- CD23+– CD5- CD10+ CD23+/-

Manifestations cliniques de la maladie de Waldenström

Adenopathies, SM <18%

HCT, PLT, GB

Syndrome hyperviscositéInteraction proteine-proteineCryoglobuline type I

IgM Neuropathie (20%)Cryoglobuline II (5%) Agglutinines froides(<5%)Amylose (1%)Fatigue

Signes B Cytokines?

Entité BM+ GG /rate

extra-nodal IgM infiltration BM

WM 100% 20% rare 100% Diffuse

MALT 20% variable commun +/- X

LPL 100% variable rare 0%(IgA,IgG)

Diffuse

LZM ganglionnair

e

45% 100% rare 30% X

LZM splénique

80% LN:rare rare 40% X

Comparaison de la MW et des autres hémopathies avec infiltration lymphoplasmocytaire

X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire

Critères cliniques et biologiques pour initier le Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementtraitement

Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement

Notion de Waldenström asymptomatique

pas de traitement curatif20% à 25% des cas sont

asymptomatiques au diagnostic et ne nécessitent pas de traitement ( médiane évolution vers un traitement: 8 ans)

Un traitement précoce dans les lymphoproliférations de bas grade ne prolonge pas la survie

Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement

• IgM monoclonale doit être monitorée sur l’electrophorèse, le dosage pondéral étant peu reproductif

• recherche d ’agglutinines froides et de cryoglobuline à la première consultation

• NFS• Béta-2 microglobuline

Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement

• Altération de l’état général, fièvre etc..• Masse tumorale• Hb < 10g, plaquettes < 100.000• IgM Symptomatique ( hyperviscosité,

neuropathie sévère, cryoglobulinémie etc…)

ANALYSES MULTIVARIEES: LE MODELE PRONOSTIQUE

Modèle pas à pas des “hazards” proportionnel comportant les 7 variables sélectionnées avec les résultats des rééchantillonnages par bootstrap

Variable avant “Hazard” % analyses Initiation du ratio pas à pas traitement incluant la

variable

Age 2.714 100Hemoglobine 1.594 84Plaquettes 1.714 85B2-microglobuline 1.587 95IgM monoclonale 1.695 72Polynucléaires Neutrophiles 1.533 63Albumine 1.000 43

Modèle de Cox final

Variable avant “Hazard” Initiation du Ratiotraitement

Age2.792

Hemoglobine 1.456Plaquettes 1.970B2-microglobuline 1.639IgM monoclonale 1.702

ISSWM ( Morel P : 600 patients, Blood, 2009 )

L’INDEX PRONOSTIQUE: ISSWM

Risque Score Total Nb évts Mediane 0.95lcl 0.95ucl

Faible 0 ou 1 (sauf âge)

155 (27%) 38 142.5 120.3 195.7

Intermediaire Age>65

ou 2

216 (38%) 87 98.6 81.7 137.2

Elevé >2 203 (35%) 134 43.5 36.6 55.1

ISSWM

Number at riskYears

Survival Time in Years

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

(p=

0 )

Number of patients at risk:

3692031487395136170203High

1423325079106126143174194216Inte

25334351648796110133152155Low

TRAITEMENT DE LA MALADIE DE WALDENSTRÖM

• Alkylant

• Analogues des purines

• Anticorps monoclonaux

• Agents biologiques

• Intensifications : autogreffe et allogreffe

TRAITEMENT: LES OPTIONS

Réponse globale

CR Mediane survie sans progression

Essais randomisés

CLB(Facon 1993, Kyle 2000

Dimopoulos 1994 Garcia- Sanz 2001)

40-80% <5% 26m/46mClb daily vsintermittent

Analogues Purine

(Foran 1999, Dhodapkar 2001)

38-79% <5% 24- 40 m F vs Clb

WM1

Purine +Cyclophosphamid

e(Tamburini 2006 Weber

2003)

70-90% <5%27-36m

CHOP( Buske 2008, Dimopoulos

2002 40-60% 5-10%22 -24 m R-CHOP/

CHOP

Alkylants combinés

(Case 1991, Annibali 2005)

80% 15 %? 40 -45 m

Première ligne : chimiothérapie

FCG CLL/WM, GELA, GOELAMS in collaboration with Roger Owen and Steve Johnson UK

Centers

414 patients: UK+Australia: 214 / France: 200 Number of patients

Véronique LeblondCoordinator

Groupe Coopératif Français sur la Leucémie Lymphoïde Chronique

Sponsor

Randomized phase III Study

WM and closely related disorders ( LPL, MZL) requiring treatmentPatients

Waldenström’s Macroglobulinemia – 1st line WM1 (UK, Australia, France)

Biological studySecondary end point Chlorambucil 8 mg/m2 D1-D10 /month x 12

max Fludarabine (oral) 40 mg/m2 D1-D5/month x 6 max

Treatment

To compare the efficacy of chlorambucil to that of fludarabine ► response rate

Primary end point

versus

201 patients (179: France / 22: UK): cytogenetic analyses

175 WM (87%), 14 MZL (7%), 12 LPL (6%)Sex ratio M/F: 1.96Median Age: 67 [58-73]% of tumour cells: 53% [8-97] 102 patients: Chlorambucil / 99 patients: Fludarabine

Conventional KaryotypesSuccessful: 161/199 (81%)Clonal Abnormalities: 79/161 (49%)Complexe Karyotypes (> 3 abnormalities): 25/79 (32%)Translocations: 32/79 (40%): balanced: 9 / unbalanced: 23

FISH analyses (8 probes)median: 1 abnormality / patient0-5 abnormalities

Cytogenetics: results in 201 patients (1) F. Nguyen Venise oct 2010

Chromosomal abnormalities in WM

(n=175)

6q deletion: 44/136 (32%)

Trisomy 18: 15/108 (14%)

13q14 deletion: 18/144 (12%)

Trisomy 4: 11/137 (8%)

TP53 deletion: 11/138 (8%)

ATM deletion: 10/135 (7%)

Trisomy 12: 5/139 (4%)

IGH rearrangement: 3/122 (2%)

Results (2)

6q-(n=44)

delATM(n=10)

+4(n=11)

delTP53(n=11)

Age>65* <0.05

Alb<40 0.003

Alb<35 <0.0001

Hb<11.5*

Hb<10 <0.05 <0.04

Plt<100

Gra<1.5*

B2M>3* <0.05 0.009

B2M>4 <0.02 <0.04

CRP>35

IgM>20 0.007IgM>70*

*:IPSS (Morel et al, Blood, 2009)

Biological correlations with chromosal abnormalities

in WM patients

Results (3)

Probe CEP4

CEP6g-6q21r (Q-Biogen)

13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis)

Patient DK : 46,XY[20]FISH : +4, del6q21,-13

CEP4 (Vysis)

No delTP53 delTP53 p

Response rate

55/112 (49%)

6/10 (60%) ns

PFS 30 months 19 months 0.04 *0.07 **

TTF 26 months 8 months 0.001 *0.001 **

OS ns

Progression free survival and time to treatment failure in WM patients

according to del TP53

*: univariate / **: multivariate analysis

Results (4)

Cytogénétique et syndromes lymphoprolifératifs

CLL LPL MZL MMWM

Déletion 6q ++++ + ++

Trisomy 4 ++

Délétion 13q14

+/-

++ ++++ +++

IgH - +/- t(9;14) t(11;14)

t(4;14)

t(14;16)

+

t(11;18)

+3q,7q-,+18q,8p

Hyper/Hypo

Trisomie 12 + ++ ++

Anomalies diverses

Progression Free Survival

P=0.01

N Events Median (Months) 95%CI

Fludarabine 207 105 36.4 30.0; 44.8

Chlorambucil 207 124 27.1 21.6; 34.2

Time to treatment failure

P=0.001

N EventsMedian

(Months)95%CI

Fludarabine

97 45 38.3 31.0; 52.0

Chlorambucil

81 46 19.5 15.5; 29.3

Overall survival.

0 20 40 60 80 100

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

OS

FAMPCHB

P=0.1

Réponse globale

RC Mediane de survie sans

progression

Alemtuzumab (Hunter 2006,

Owen 2005)

55-75 % 0 % 6-12 m

Rituximab (Dimopoulos 2002 Gertz 2004,Treon

2005) 30- 75 % 0 % 6-27 m

Immunothérapie

Overall response Overall response raterate CRCR Median PFSMedian PFS

Rituximab + fludarabineRituximab + fludarabineTreon Blood 2009 Treon Blood 2009

43 43 Treated (20pts)Treated (20pts)untreated 23 untreated 23

95%95% 5%5%

Response duration 52 mResponse duration 52 m

Median treated :38mMedian treated :38m

Median untreated: 77 mMedian untreated: 77 m

Rituximab + purine Rituximab + purine analogsanalogs

( Treon 2004)( Treon 2004) 82%82% 7%7% 80% at 17m80% at 17m

Rituxumab + purine Rituxumab + purine analogs+ cycloanalogs+ cyclo

( Thomas 2007, Vargaftig ( Thomas 2007, Vargaftig 2008, Tedeschi 20072008, Tedeschi 2007

Compain 2010)Compain 2010)

80-90%80-90%17% in 17% in

untreated untreated patientspatients

27 -58m27 -58m

R- 2CDAR- 2CDA (Lazlo 2008)(Lazlo 2008)

(29 pts)(29 pts)89.6%89.6% 28%28% NANA

RituximabRituximab+Cyclo+ dexa +Cyclo+ dexa

( Dimopoulos 2007)( Dimopoulos 2007)

83%83% 7%7% 67% PFS at 2years67% PFS at 2years

R-CHOP R-CHOP (Buske 2008) (23pts(Buske 2008) (23pts

Rummel: 19pts)Rummel: 19pts)91%91% 9%9%

response duration 63mresponse duration 63mMedian PFS 52 mMedian PFS 52 m

Rummel median PFS: 40mRummel median PFS: 40m

Immunochemotherapy Immunochemotherapy

Drug mg/m2 D 1 D 2 D 3

Rituximab IVL 375

Fludarabine PO 40

Cyclophosphamide PO 250

Courses repeated every 4 weeks

Infection prophylaxis: - trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine aerosol - valaciclovirmedian number of courses : 4 (1-6)

Treatment schedule

RFC: Progression-Free Survival (55 patients)

Median PFS not yet reached, 60% at 60 months Median follow-up: 48 months

untreated

treated

CR+ VGPR

MR+PR

P=0.06

P=0.04

Time to treatment failure according to previous treatments and quality of the response

Overall Overall response response

raterateCRCR Median PFSMedian PFS

BortezomibBortezomib

WMCTG 03-248WMCTG 03-248 Treon 2007Treon 2007

85%85% 0%0% 8m8m

BRBR37pts relapse37pts relapse

(Ghobrial2010) (Ghobrial2010) 81%81% 5%5% 15.6 m de PFS15.6 m de PFSPFS à 18 mo 45%PFS à 18 mo 45%

BortezomibBortezomib(Dimopulos 2005)(Dimopulos 2005) 60%60% 0%0% 11m11m

BortezomibBortezomib(Chen 2007 )(Chen 2007 )

44%44% 0%0% 16M16M

R-Bortezomib R-Bortezomib (Rohatiner 2008)(Rohatiner 2008) 71%71% 0%0% NANA

Bortezomib+ R+ Bortezomib+ R+ dexadexa

( Treon 2009( Treon 2009Untreated )Untreated )

96%96% 22 %22 % 80% at 2 years80% at 2 years

BortezomibBortezomib

Traitement première ligne MW

Drogue réponse Vitesse

réponse

Durée

Du

traitement

coÛt Toxicité

Hématologique

IO Toxicité

Cellules

souches

Divers

Chlorambucil 50% > 6 m 12-24 m bas modérée non Oui MDS/ LA

secondaire

Analogues

Purine

40-80% 1.5-5 m 2-6 m moyen moyenne oui oui +++ MDS/ LA

secondaire

Rituximab 40% 3-5 m 1m élévé aucune non non Flare

IGM

Association

R+ chimiothérapie

80% rapide 6m élevé Moyenne/élevée oui oui MDS/ LA

secondaire

Cytopénies durables

Group 1• Completely

independent• No

comorbidity• Normal, age-

matched life expectancy

Group 3• Severely

handicapped• High

comorbidity• Reduced life

expectancy

Group 2 • Somewhat

impaired

Patient classification by comprehensive geriatric assessment

(CGA)

Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:224–237.

Mild therapy:

control of symptoms

duration of the response

Low toxicity

Control of symptoms

Palliative care ?

Intensive therapy:

long lasting remissions!

Cure?

Stage Fitness Therapy

Standard Alternatives ( trials)

Smoldering WM

Irrelevant None ? High risk patients????

Active disease

Fit

• R+ chemo (RDC, R+purine analogs, RFC, R BENDA)

• R+ Bortezomib+Dexa

• F, C , Bortezomib, Mab monotherapy

• Autologous , allogeneic

SCT

unfit

• CLB• F

• Dose-reduced FC, R BENDA, FCR ?

• CLB+R or CLB+O or CLB+GA101

• MAb monotherapy (R, Ofatumumab, GA 101..)

First-line treatments in WM