PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR CHEZ

L’INSUFFISANT RENAL CHRONIQUE

Dr M.C. Becq, Dr B.George

Hôpital Saint-Louis 2002

« En ce qui concerne la douleur, je ne puis me convaincre qu ’elle élève, et les hommes que j ’ai vu

souffrir m ’ont toujours paru enfermés dans leur douleur et

non ouverts sur des vues cosmiques. Si la douleur élève , je voudrais savoir vers quoi… »

Henri Laborit 1914-1995

Les IRC terminales en FranceP.Jungers Néphrologie 2000

7% 8% 24%

28%23%

10%diabèteN vasculairesGNCN héréditairesM de systèmeAutre

Causes de mortalité chez l’hémodialysé

Ile de France 1998

53%

14%

11%

11%

11%Cardiovasculaire

AEG

Cancers etHémopathiesInfections

Autres

Les douleurs de l’IRC

• Cardiovasculaires• Infection et déficit de

la phagocytose• Ostéoarticulaires:

hyper para IIostéomalacieostéopathie adynamiqueamylose

• Digestives

• neuropathiques• Cutanées

prurit• iatrogènes et post op• psychologiques

Modifications pharmacocinétiques

chez l’IRC

• Absorption digestive normale (sauf si anti acides et sels de calcium)

de la liaison protéique

fraction libre (AVK, salicylés, barbiturique)

sensibilité des récepteurs de l’élimination si excrétion rénale

prédominante

J'ai mal docteur faites quelque

chose !!!

Classes d’antalgiques

• Palier 1Aspirinenefopam paracetamolAINS

• Palier 2Paracetamol + codéine/dextropropoxyphène

tramadol

• Palier 3morphiniques

PALIER 1

Paracétamol

Paracetamol induced NIA superimposed on mesangiocapillary GN

Trinn C,Acta Physiol Hung, 1996

Lésions tubulaires non corrigées par la Nacetylcystéine

Jones J, Clin. Pharm. Ther,1993

• Métabolisme hépatique,

<4% Cp450• élimination rénale

– GC60-80%

– SC20-30%

– inchangé <5%

• IRC, intervalle 8h

max 3g/j

Nefopam (Acupan®)

Fatal nefopam overdose

Urwin Sc, Smith HS

BJA 1999

• Inhibe le recaptage de la dopamine, nor A , sérotonine niveau synaptosomes

• Liaison protéique 76%

• élimination urinaire de 3 métabolites

• prudence chez l’IRC

• CI glaucome, rétention urinaire

PALIER 2

Codeine et dihydrocodeine (Dicodin®)

• Pharmacokinetics and pharmacodynamics of codeine in end stage renal disease

Guay DR

Clin Pharmacol Ther 1988

• Attention aux utilisations au long cours 0

2468

101214161820

Contrôle

IRC

Demi-vie d’éliminationDemi-vie d’élimination

HeuresHeures

Dextropropoxyphène (Antalvic®)

Propoxyphène induced hypoglycemia in a patient with chronic renal failure

Almirall J, Nephron, 1989

• Métabolisme hépatique en nordextropropoxyphène

Elimination rénale

• CI IR sévère

Risque d ’hypoglycémie si IR, sujet âgé,diabétique

Les associations (Diantalvic®, Dafalgan codeiné®…)

• Double risque

• Ne pas minimiser le rôle du paracétamol

• Insuffisance Rénale =

- toutes les 8H

- attention si Ccréat <10ml/min

Tramadol (Topalgic®)

Respiratory depression following oral tramadol in patient with impaired renal function

Barnung SK, Pain 1997

• Métabolisme hépatique 90%

un métabolite actif

élimination rénale 95%

• 30 ml<Créat<10 ml

1/2 vie 12 h

PALIER 3

Narcotic analgesics in anuric patients

(HF DON, Anesthesiology, 1975)• Laminectomie cervicale - IRC hémodialysée

– Morphine s/c 4 mg / 8 h systématique

– Bradypnée

– Traitement : naloxone

• Anévrysme de l’aorte abdominale– I. rénale postopératoire

– Bradypnée au 3ème jour

– Dose totale de morphine : 62 mg I.M.

– Traitement : naloxone

Arrêt cardiorespiratoire secondaire à la prise de sulfate de morphine chez l’insuffisant

rénal (K. MOREAU, Presse Médicale, 1997)

• 36 ans

• Colique néphrétique

• 60 mg/j de morphine pendant 3 j.

Morphine et insuffisance rénale=

Allongement des effets de la morphine– Quelque soit le mode d’administration

– Avec persistance de la dépression respiratoire au-delà de la durée d’action de la morphine

Morphine : le métabolisme hépatique

• La GLUCORONOCONJUGAISON– morphine 3 glucuronide (M3G)

– morphine 6 glucuronide (M6G)

– morphine 3 - 6 glucuronide (M3 - 6G)

• La N-DEMETHYLATION– la Normorphine

• La SULFOCONJUGAISON

EXTRA - HEPATIQUE ?

Morphine : élimination rénale

• Filtration glomérulaire de la morphine et dérivés

• 90% d’une dose totale éliminée par le rein en 24h

10 % sous forme inchangée

M3G

M6G

Pharmacocinétique de la morphinechez l’insuffisant rénal

• 1985 : SEAR Accumulation de la morphine réversible par une

transplantation

• 1987 : CHAUVIN Concentrations plasmatiques chez l’insuffisant rénal

• 1990 : PETERSON Peu de modifications de la clairance plasmatique de la

morphine

Les dosages radio-immunologiques entraînent des réactions croisées morphine / métabolites

Morphine, M6G, M3G plasmatiquechez le sujet sain

D’honneur, Anesthesiology 1994

0

20

40

60

80

100

120

140

4 8 12 16 20 24

MM6GM3G

Morphine, M6G, M3G dans le LCRdu sujet sain

D’honneur, Anesthesiology 1994

0

5

10

15

20

25

4 8 12 16 20 24

MM6GM3G

Morphine, M6G, M3G plasmatiquechez l’insuffisant rénal

D’honneur, Anesthesiology 1994

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

4 8 12 16 20 24

MM6GM3G

Morphine, M6G, M3G dans le LCRde l’insuffisant rénal

D’honneur, Anesthesiology 1994

05101520253035404550

4 8 12 16 20 24

MM6GM3G

Pharmacocinétique des métabolites de la morphine chez l’IR

M3G et M6G réversibles correction de l’IR

– 2 aires à une de l’élimination rénale

M3G/M6G plasmatique

– déviation du métabolisme hépatique en faveur de la M6G

– cycle entérohépatique Voie d’élimination des métabolites chez l’IR Synthèse de la morphine aux dépens de la M3G

Passage lent mais important de la barrière hémato-encéphalique

Propriétés pharmacodynamiques des métabolites de la morphine

• La NORMORPHINE : myoclonies

• La M3G– Pas d’activité antalgique (homme)

– Rôle dans la tolérance à la morphine

• La M6G– Activité antalgique propre (1973 : Yoshimura) 2 à 4

fois plus puissant par voie sous-cutanée 47 à 360 fois plus puissant par voie intracérébroventriculaire

– Dépression respiratoire

MAJORATION DES EFFETS RESPIRATOIRES CHEZ L’IR

=ACTION DE LA MORPHINE 6 GLUCURONIDE

SUR LES CENTRES RESPIRATOIRES

M6G : an analgesic of the future?Lostch J Clin Pharmacokinet 2001

Elimination rénale exclusive

Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction

Davies G, Clin Pharmacokinet 1996

Peu de modifications si IR• fentanyl (P450)

• sufentanil (P450)

• alfentanil (P450)

• rémifentanil (plasmatique)

• nalbuphine (Nubain®)

• buprenorphine (Temgesic®)

Fentanyl transdermiqueDurogesic ®

Douleurs chroniques cancéreuses

• < 10% de fentanyl excrétés dans les urines

sous forme inchangées

• cinétique peu modifiée par IR

Retrospective study of hydromorphone in palliative care patients with normal and anormal

urea and creatinineLee MA Palliat Med 2001

Hydromorphone (Sophidone®) alternative de 2ème ligne

moins de nausées et vigilance meilleure

même si IR terminale

Surdosage aux morphinomimétiques et IR

• La prévention …..

• L’antidote : naloxone (Narcan®)

Sa pharmaco est peu modifiée par l’IR

La durée de perfusion dépend de la demi vie du

morphinomimétique!!!!!

• Place de l’hémodialyse?

LES ADJUVANTS

Analgesic use and renal function in menRexrode KM, JAMA 2001

• 11032 patients initialement sains

• 1982 à 1995 , analyse multivariée

• 11,4 % créat < 55ml/min

Nb de cp AspirineRR(95% CI)

AINSRR(95% CI)

AAcétaminophène(RR(95% CI)

0 1 1 1

12-1499 1.07 0.95 0.74

1500-2499 1.07 1.13 0.75

>2500 1.5 0.95 0.81

p 0.54 0.85 0.04

Direct toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs for renal

medullary cellsGerson MR, Proc.Natl.Acad. Sci. USA,2001

Aspirine

Acetaminophène

caffeine

indometacin (COX)

NS-398 (COX)

• Pas de toxicité aux

doses thérapeutiques

pour les COX inh

• rôle toxique de

l’APAF

• Danger des

associations

Aspirine

Analgesic nephropathy

Sandler

N.Engl.J.Med,1989

Analgesic use and renal function in men

Jama 2001

• Liaison protéique forte

• élimination urinaire

• Si aspirine+DH, Fg par Pg rénales

• Ok si dose AAP (1mg/kg)

AINSinhibition non spécifique de la

cyclooxygénase

• Annule l’hyper analgésie liée à la réaction inflammatoire

• inhibent la synthèse des Pg

- circulation rénale

- fonction tubulaire

• action périphérique et centrale

Attention

• si du DSR

(Hypovolémie, DH, IR, IC)

• si IEC associés

• si hyperaldostéronisme

(DH,IC,IH)

• l’action des diurétiques

Inhibiteurs de la cyclooxygénase 2Brater DC, Am J Nephrol 2001

Rofecoxib

celecoxid

excrétion de Pgu

DFG

rétention sodée

• CI

si Ccréat < 30ml/min

si ins cardiaque non compensée

si cirrhose

• Attention à l’hypovolémie

aux IEC associés

• aggrave la néphrotoxicité des

immunosuppresseurs

Anesthésie locale et loco-régionale

• Emla

• Bloc périphériques et tronculaires

• Blocs centraux :

l’hémostase et l’hémodynamique

Choix d’un antalgique

• Selon la résistance à un traitement antérieur

• Selon l’intensité de la douleur (EVS,EN,EVA)

• Selon le profil évolutif de la douleurintermittente = à la demande

continue = horaires fixes ou LP

les 2 = fixe et à la demande

• Selon le contexte

« Le rein , c’est pas rien »

F. Ethuin, Meulan, 2002

Choix d’analgésiquechez l’insuffisant rénal

• on peut tout utiliser mais…

• nécessite une attention clinique particulière

• préférer les associations pour limiter les

doses et les effets secondaires

• morphiniques...

Et ICAR : 01. 42. 17. 72. 30 ...Et ICAR : 01. 42. 17. 72. 30 ...

« Le sage poursuit

l’absence de douleur et non

de plaisir »

Aristote

Ethique à Nicomaque

834-322 av JC