PRINCIPES THERAPEUTIQUES DANS LES MALADIES

INFECTIEUSES

1

Ojectifs

• La guérison rapide et complète du malade• La prévention de la transmission de la maladie

dans la communauté

2

– Thérapie éthiologique – agent infectieux• Spécifique – sérums, vaccins, immunoglobulines• Non-spécifique – antibiotiques, antivirales, antifongiques,

antiparasitaires– Thérapie pathogénique - le soutien des fonctions

vitales, rééquilibration hidro-électrolitique, acido-basique, thérapie antiinflammatoire stéroïdienne et non-stéroïdienne, anticitokines, anticorps monoclonaux

– Thérapie simptomatique– Les mesures hygiéno-diététiques

3

• Les mesures hygiéno-diététiques – Le repos physique, rélatif ou absolu (à lit)– La diète

• Thérapie simptomatique – adressée aux symptomes – La douleur - antialgiques– La toux – fluidifiants, inhibiteurs centraux de la toux– L’agitation - sédatifs– La fièvre – antipirétiques– La nausée - antiémétiques

4

Thérapie pathogénique – Mesures nécessaires • au combat des effets produits par la présence de l’agent

infectieux dans l’organism• A la rééquilibration des disfonctions organiques

– La thérapie antiinflammatoire est indiquée dans la majorité des cas

– Les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS) – effets indésirables• intolérance digestive ou hémorragie, réactions allergiques,

léucopénie, anémie, trombocitopénie, parotidite, rétention hydrosaline, hépatotoxicité

5

Corticothérapie • Action thérapeutique – La stabilisation

membranaire lysosomale– L’inhibition du systhème

quininique– La réduction de l’exsudat

inflammatoire– La réduction de la

colagénèse– L’inhibition de la migration

des lymphocites – Action antipyrétique

centrale– La réduction de la

synthèse de l’ IL-1

• Effets adverses– La réduction de la défence

antiinfectieuse – indication limitée dans la pathologie infectieuse

– L’augmentation de l’acidité gastrique – le risque des ulcérations

– Hypopotasémie– Rétention hydrosaline -

HTA– Décompensation psichique – Obésité cushingoïde– Retard dans la croissance

des enfants (l’adminstration prolongée >2 années )

6

L’antibiothérapie

L’action des antibiotiques

– Bactéricide – lésions iréversibles des bactéries avec leur destruction

– Bactériostatique – l’empêchement de la multiplication des bactéries

7

Les mécanismes de l’action des antibiotiques

• L’inhibition de la synthèse ou de la fonction de la paroi bactérienne – Pénicilline G, pénicillines de hémisynthèse, céphalosporines, vancomycine – Les pénicillines agissent sur la synthèse du peptidoglycane entrainant la lyse

et la mort cellulaire

• Les aminosides, les cyclines, les macrolides, le cloramphénicol, le linézolide inhibent la synthèse des protéines bactériennes

• Les rifamycines, le metronidazole inhibent le fonctionnement de l’ADN bactérien

• Les quinolones inhibent l’élongation de l’ADN bactérien (l’inhibition de l’ADN gyrase) et bloquent la replication

• La colistine produit la détersion de la membrane extèrne

• Les sulfamides inhibent la synthèse microbienne de l’acide folique 8

Bêtalactamines • Pénicillines - Naturelles ou d’hémisynthèse

– Pénicillines G et V– Pénicillines A– Pénicillines M– Carboxypénicillines– Uréidopénicillines– Inhibiteurs de bêtalactamases

• Céphalosporines – génération I-V • Carbapénèmes • Monobactames

9

Les pénicillines naturelles – Alexander Fleming 1928, 1940 utilisée en EU

• Pénicilline G – Spectre – cocci à Gram (+), cocci à Gram (–) (aérobies et anaérobies), bacilles à

Gram (+), spirochètes, actinomycètes– Indications – infections à streptocoque bêtahémolitique de goupe A,

pneumocoque, méningocoque, gonocoque, B anthracis, C tetanii, C perfringens, C diphteriae, L monocytogenes

– Doses • 50.000 – 100.000 ui/kg/j IM ou IV (4 – 12 h) • 200.000 ui/kg/j dans les infections graves: sepsis, méningite, endocardite

(± aminoside) – Sans activité sur le staphylocoque

• Pénicillines retard – prophylaxie des infections streptocociques récidivantes ou RAA: EXTENCILLINE – Doses

• Enfants (<30 kg) – 600.000 ui • Adults (>30 kg) – 1.200.000 ui

• Pénicilline V - Ospen

10

Les pénicillines d’hémisynthèse

• Les pénicillines M (antistaphylocoques)

– Méticilline – elle n’est plus utilisée à cause de la néphrotoxicité– Oxacilline • Dans les infections staphylocociques graves est associée à

un aminoside• Doses – 50 – 200 mg/kg/j (2 -12g/j)• Il y a des staphylocoques résistants à la méticilline (MRSA)

qui sont résistants à toutes les bêtalactamines; d’autres antibiotiques actives sur MRSA sont rifampicine, aminosides, vancomycine, quinolones, linézolide

11

• Les pénicillines A– Ampicilline • Elle a le spectre de la pénicilline G, mais a une plus faible

action sur les bactéries à Gram positif et très bonne sur les bactéries à Gram négatif qui sont responsables des infections biliaires, urinaires, intestinales, méningites, épiglotites, fièvre typhoïde, coqueluche, leptospirose, endocardites, sepsis (associée ou non à un aminoside) • Diffusion bonne dans le LCR• Sans activité sur staphylocoque, Pseudomonas,

Enterobacter • Doses – 50 – 100 mg jusqu’à 400 mg/kg/j (2 – 12 g/j) – PO,

IV, IM (6-12h)

– Amoxicilline - doses 50 – 100 mg/kg/j12

• Carboxypénicillines: Carbénicilline, Ticarcilline – Reservés à l’usage hospitalier, dans les infections

sévères à bacilles à Gram négatif (Pseudomonas, Proteus, Bacteroides, Klebsiella, Serratia, E coli résistants aux autres antibiotiques)

– Ticarcilline – 250 mg/kg/j

• Uréidopénicillines: Azlocilline, Mezlocilline, Pipéracilline – Action très bonne sur les bactéries à Gram négatif– Utilisation parenterale exclusive– Pipéracilline – 200 - 500 mg/kg/j

13

Carbapénèmes

– A très large spectre (l’efficacité de la Pénicilline G sur les Gram positif + des aminosides sur les Gram négatif + du metronidazole sur les anaérobies)

– Acidosensibles: administration parenterale exclusive– Doses – 1 – 6 g/j – Substances: Imipénèm, Méropénèm, Ertapénèm

Monobactames

– Aztréonam : bacilles à Gram négatif – Pénétrabilite réduite dans LCR– Dose – 50 mg/kg/j IV, IM

14

Les céphalosporines – A spectre large (CGP, inclusivement les staphylocoques

producteurs de penicillinases, BGP, BGN, anaérobies); les demi-vies plasmatiques sont augmentées permetant l’administrations aux longues intervales

– De I ère génération: cefazoline, cefalexine, cefalotine, cefaclor (CGP)

– De II ème génération: cefamandole, cefuroxime, cefoxitine, cefotetan (CGP)

– De III ème génération: cefixime, cefotiam, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefoperazone (BGN)

– De IV ème génération: cefepime, cefpirome (CGP +BGN)

– “De V ème génération”: ceftobiprol (active sur MRSA)15

Inhibiteurs de bêtalactamases

– Ils inhibent les enzymes de type pénicillinase produites par les staphylocoques, BGN, anaérobies

– Acide clavulanique +• Amoxicilline = Augmentin: 2 g/j (PO), 2,4g/j (IV)• Ticarcilline = Timentin

– Sulbactam + Ampicilline= Unasyn– Tazobactam + Pipéracilline = Tazocin

16

Macrolides • Erythromycine

– Dose – 25 – 50 mg/kg/j PO, IV– Spectre

• Cocci à Gram positif (+ staphylococci producteurs de pénicillinase), cocci à Gram négatif – méningocoque, bacilles à Gram positif – C diphteriae, L monocytogenes, bacilles à Gram négatif - B pertussis, Legionella pneumophila, bactéries atipiques - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psitacii, Ch pneumoniae, Coxiella burnetti

• Réservée aux cas avec allergie aux bêtalactamines

• Spiramycine (Rovamycine) – 6-9 MUI/j – adult, 1,5MUI/10kg/j – enfant, PO (infections dentaires, toxoplasmose)

• Azithromycine - bonne absorbtion digestive, la demi-vie augmentée (dose unique), effets indésirables digestifs reduits, spectre bactérien plus large

• Clarithromycine • avantageuse par rapport à l’érythromycine• PO ou IV, 15mg/kg/j – enfant, 500mg – 1g/j - adult

17

Lincosamides• Lincomycine

– D’élection dans les infections osseuses (ostheomyélite staphylococique)

– Action sur les bactéries anaérobies– Effets indésirables – colite pseudomembraneuse, ictère, pancitopénie

• Clindamycine – Mêmes effets thérapeutiques ou indésirables– Doses – 10 – 30 mg/kg/j, PO ou IV, IM

18

Streptogramines

• Action d’inhibition de la synthèse protéique• Quinupristine/Dalfopristine (Synercide)• Usage hospitalier• Bactéries à Gram positif résistents a

Vancomycine (Enterococcus)

19

Rifamycines• Rifampicine

– Spectre: bactéries à Gram positif (staphylocoque, streptocoque), à Gram négatif (méningocoque, Legionella, Brucella), Mycobacterium

– Bonne pénetrabilite dans LCR– Doses – PO: 10 mg/kg/j (tuberculeuse), 20-30 mg/kg/j (d’autres

infections à Gram +/-)– Elle développe rapidement résistence: utilisée en association

avec d’autres antibiotiques

– Effets indésirables• Hépatotoxicité– ictère rifampicinique• Nephrotoxicité • Anémie• Léucopénie• Trombocitopénie 20

Glycopeptides

• Inhibiteurs de la paroi bactérienne, actives sur les bactéries à Gram positif (MRSA)

– Vancomycine – infections avec MRSA, infections graves chez les personnes allergiques aux bêtalactamines• Dose – 30 – 40 mg/kg/j, IV• Effets indésirables: “red man syndrome”, toxicité rénale

– Teicoplanine

21

Oxazolidinones

• Inhibition de la synthèse protéique • Spectre: bactéries aérobies à Gram positif:

MRSA, pnéumocoque résistent à Pénicilline, entérocoque résistent à Vancomycine

• Bacteriostatique

• Linezolide ( po,iv) – 600 mg x 2 /j

22

Aminosides

• Caractéristiques – Inhibition de la synthèse protéique au niveau ribosomal – Action sur BGN et staphylocoques producteurs de

pénicillinase– Ils ne sont pas absorbés par voie entérale

(administration parenterale) – Diffusion minimale dans LCR– Toxicité rénale et cochleovestibulaire (le nerf VIII)

23

– Streptomycine - antituberculeusese

– Gentamicine • Infections graves à BGN aérobies, staphylocoque, endocardites• Utilisée en association à une bêtalactamine (pénicilline M,

céphalosporine de IIIème génération), fluoroquinolones• Dose – 3 – 5 mg/ kg/ j (im, iv)

– Amikacine• Toxicité plus réduite • Dose - 10 – 20 mg/ kg/j ( max – 1 g/j)

– Tobramycine – 3 mg/kg/j

– Netilmicine • Toxicité plus réduite• Dose – 4 - 6 mg/kg/j

24

Polypeptides1962

• Inhibiteurs non-sélectifs de la membrane cellulaire• Réservés aux infections intestinales et systémique

sévères• Nephrotoxicité et neurotoxicité • Représentants– Polimyxine B – topiques: collyres, gouttes auriculaires,

applications cutanées– Colistine

• Dose – 30 000 – 50 000 UI/kg/j, IM ou IV • Sepsis, méningites, infections sévères à BGN (+Pseudomonas

aeruginosa)

25

Sulfamides

• Sulfamethoxazole + trimethoprime (Cotrimoxazole) (TMP 80mg + SMX 400 mg)– 4mg/kg/j (TMP) – infections à enterobactéries, cocci à

Gram positif, cocci à Gram négatif, Pneumocystis jiroveci – Réactions secondaires – allergies (syndrome de Stevens-

Johnson), anémie hémolytique, hépatotoxicité

• Fansidar – le traitement du paludisme• Salazopirine – le traitement de la rectocolite

ulcérohémorragique

26

Chloramphénicol

– Spectre: gonocoque, méningocoque, Haemophilus influenzae (méningite, épiglotite), Salmonella (fièvre typhoïde, infections systémiques, méningites), anaérobies (méningite, abcès cérébraux), bactéries intracellulaires

– Bactériostatique– Doses - 50 – 100 mg/kg/j PO, inj. – Effets indésirables: • Toxicité hématologique: insuffisance médullaire précoce

réversible, aplasie médullaire profonde et prolongée• Syndrome gris des nouveau-nés 27

Cyclines et glycylcyclines

• Spectre – le traitement des rickettsioses (typhus), des infections à Mycoplasma, Chlamydia, brucellose, tularémie, charbon

• Contre-indication: femme enceinte, enfant < 7 années (anomalies osseuses et dentaires)

– Doxycycline - 200 mg I er j, 100 mg/j – Tetracycline– Tigecycline – MRSA, VRE, PRSP, Bacteroides

28

Quinolones• Quinolones urinaires

– I ère génération – Acide nalidixique– Fluoroquinolones – Norfloxacine (800mg/j, PO)

• Quinolones systémiques– Pefloxacine, ofloxacine (400-600 mg/j), ciprofloxacine (400 mg/j IV, 1 -

1,5 g/j PO)– Spectre: enterobactéries, bactéries intracellulaires, MSSA, P. aeruginosa,

Bacillus anthracis, Neisseria• Quinolones antipneumocociques

– Levofloxacine (500 mg – 1 g/j, PO, IV), Moxifloxacine (400 mg/j, PO, IV)

• Caractéristiques:– Elimination urinaire et/ou hépatique– Bonne pénetrabilite dans LCR– Prudence à l’administration chez les enfants et les adolescents

29

Imidazolés

• Metronidazole – Antiparasitaire (Trichomonas, Entamœba

histolytica, Giardia lamblia)– Bactéries anaérobies à Gram positif/négatif – Doses • PO – 2 g/j, monothérapie• IV – 1 g/j (en association aux autres antibiotiques)

30

Antiviraux

• Qualités

– Penetrer intracellulaire pour exerciter l’action – Sans toxicité pour la cellule humaine – Sans action sur le systhème enzimatique de la cellule humaine

31

• Antigrippaux

– Inhibiteurs de la proteine M2 Amantadine et Rimantadine – utilisation limitée

(effets indésirables, émergence de résistence)

– Inhibiteurs de la neuraminidaseOseltamivir( Tamiflu)- au but thérapeutique ou

prophylactique - 75 mg x 2/j, 5 joursZanamivir( Relenza)- 2- 3 inhalations/j

32

–Antiherpesviridae

• Aciclovir – 15 – 45 mg/kg/j IV ; 800mg – 4g/j PO (selon les indications)• Valaciclovir – 500 mg – 3 g/j PO• Famciclovir• Ganciclovir et Valganciclovir – anti-CMV

33

• Anti - virus de l’hepatite B

• Lamivudine - 100 mg /j • Entecavir• Adefovir • Peginterferon( Pegasys)- 180 μg / sem

• Anti - virus de l’hepatite C Peginterferon (180 μg/sem) + Ribavirine 1200 mg/j

34

Antifongiques

• Classification- Antifongiques topiques et mycoses superficielles- Antifongiques par voie générale et mycoses

profondes

– Nystatine – infection a Candida ; PO 3 – 4 MU/j

– Griseofulvine

35

• Amphotericine B et ses dérivés lipidiques

– Elle agit au niveau de l’ergostérol de la membrane cellulaire avec la formation des pores par lesquels le contenu cellulaire est perdu

– Dose- 1 mg/ kg/j IV– Toxicité rénale et hématologique

• Flucytosine – bloque la synthèse protéique

36

• Les azolés - Inhibent la synthèse d’ergostérole – Itraconazole– Fluconazole – PO, IV – Voriconazole – PO, IV– Posaconazole– Voriconazole

• Echinocandines– Inhibent la synthèse des bêta-D- glucanes de la paroi

fongique - Caspofungine- Anidulafungine- Micafungine

37