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PRINCIPES GENERAUX DE CHIMIOTHERAPIE Chimiothérapie anticancéreuse: stratégies & bases pharmacologiques. 1. But et place de la chimiothérapie dans la stratégie anticancéreuse. 2. Classification des anticancéreux. 3. Origine pharmacologique de la iatrogénie 4. Les différents types de chimiothérapies. 5. Essor des chimiothérapies: nouvelles cibles, connaissance accrue de la biologie des cancers. 6. Stratégie chimiothérapeutique: - Mise en place de polychimiothérapies - ARC - Optimisation des protocoles: - Intensification thérapeutique. - Pharmacogénétique - Support Pharmacocinétique

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STRATEGIESPRINCIPES GENERAUX DECHIMIOTHERAPIE

• Chimiothérapie anticancéreuse: stratégies & bases pharmacologiques.

1. But et place de la chimiothérapie dans la stratégie anticancéreuse.2. Classification des anticancéreux.3. Origine pharmacologique de la iatrogénie 4. Les différents types de chimiothérapies.5. Essor des chimiothérapies: nouvelles cibles, connaissance accrue de la

biologie des cancers.6. Stratégie chimiothérapeutique:

- Mise en place de polychimiothérapies- ARC- Optimisation des protocoles:

- Intensification thérapeutique.- Pharmacogénétique- Support Pharmacocinétique

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STRATEGIESBUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

CHIMIOTHERAPIE:CHIMIOTHERAPIE:

- Tumeurs: Cellules proliférantes/non proliférantes/différenciées.Risque d ’envahissement tumoral (métastases si tumeurs solides).

- Chimiothérapie: Non spécifiquement anti-tumoral, mais touche essentiellement cellules en division ( toxicités importantes).Doit éliminer risque de dissémination (= « phase générale »: exposition de tout l’organisme à l ’agent anticancéreux).

- Stratégie anticancéreuse: multi-disciplinaire!

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STRATEGIES

CHIRURGIE (tumeurs solides)CHIRURGIE (tumeurs solides)

RADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTSRADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTS

CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE

TRAITEMENTS ASSOCIES:ANTIEMETIQUES, CORTICOÏDESCHIMIOPROTECTEURSFACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOIETIQUEANTI-INFECTIEUX

• MEDICAMENTS ANTICANCEREUXMEDICAMENTS ANTICANCEREUX(Cytotoxiques/ Thérapies ciblées)(Cytotoxiques/ Thérapies ciblées)

• HORMONES ET ANTIHORMONES (CYTOSTATIQUES)• IMMUNOMODULATEURS

BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

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STRATEGIES

TRAITEMENTS ASSOCIES:TRAITEMENTS ASSOCIES:

Anti-infectieux: antibiothérapie large spectre (βlactamines + aminoside).

Facteurs de croissance hématopoïétiques.

Anti-émétiques (sétrons, neuroleptiques, antidopaminergiques, corticostéroides...).

Traitement des stomatites/mucites: bains de bouche antiseptiques +/- fluconazole voie systémique +/- antiherpétique.

Traitement de la douleur: 3 paliers (non opioïdes, opioïdes faibles, opioïdes forts).

Traitement des hypercalcémies: réhydratation + diurétiques de l ’anse, calcitonine, corticoïdes. 2° ligne: diphosphonates .

BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

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STRATEGIESsuite

Phase localePhase locale

CHIRURGIE

RADIOTHERAPIE

CHIMIOTHERAPIED ’INDUCTION

(néo-adjuvante)

Phase généralePhase générale Phase localePhase locale

CHIRURGIERADIOTHERAPIE

(CONSOLIDATION)(CONSOLIDATION)

RADIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE

Phase généralePhase générale

Phase généralePhase générale

RADIOTHERAPIE ADJUVANTE

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

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STRATEGIESsuite

BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

CHIRURGIE (tumeurs solides)CHIRURGIE (tumeurs solides)

RADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTSRADIOTHERAPIE + RADIOSENSIBILISANTS

CHIMIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE

Onco-Hémato Tumeurs solides

Ex: Leucémie Aigüe LymphoblastiqueTaux rémission: 20% (1960) >85% (2000)Chimio induction HD + consolidation!Maîtrise tox chimio-induites!

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STRATEGIESsuite

BUT & PLACE CHIMIOTHERAPIES

Leucémie Aiguë LymphoblastiqueLeucémie Aiguë Lymphoblastique

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

Réponse: variation significative d’un paramètre biologique (marqueur tumoral, imagerie, etc…). S’exprime en % de patient.

Survie sans Progression (= SSP, PFS, DFS): laps de temps écoulé post-traitement sans aggravation de la maladie. S’exprime en durée!

Comment interpréter une efficacité antitumorale?Comment interpréter une efficacité antitumorale?

Survie globale (=SG, OS): laps de temps écoulé post-traitement au cours duquel le patient est encore en vie. Durée!

Progression (=PD, « Progressive disease »): aggravation de la maladie. % de patient.

Stabilisation (=SD): absence d’aggravation de la maladie. % de patient.

REPONSE NE SIGNIFIE PAS SURVIE!REPONSE NE SIGNIFIE PAS SURVIE!

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

≠≠ CLASSIFICATIONS !CLASSIFICATIONS !

Selon Famille chimique.

Selon Mécanisme d ’action Pharmacologique.

CLASSIFICATION PHARMACOCLASSIFICATION PHARMACO--CHIMIQUECHIMIQUE

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

INTERACTIONINTERACTIONDIRECTEDIRECTE

ADNADN

Réactions chimiques (agents electrophiles / alkylants).Modifications structure (intercalants).Coupures (agents scindants).

ACTION ENACTION ENAMONTAMONT Antimétabolites.

ACTION ENACTION ENAVALAVAL

Poisons du fuseau/antimitotiques.

Action centrée sur lAction centrée sur l ’ADN’ADN

• Analogues nucléosidiques• Antifolates

• Moutardes azotées, dérivés platine• Nitrosourées• Inhibiteurs topo I & II

• Inhibiteurs polymérisation tubuline• Inhibiteurs dépolymérisation tubuline

NH

NH

O

O

CH3

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

HORMONOHORMONO--THERAPIETHERAPIE

Anti-oestrogènesAnalogues somatostatineAnti-androgènesetc...

CYTOKINESCYTOKINES IFN, IL

ANTI NEOANTI NEO--ANGIOGENESEANGIOGENESE Inhibiteurs EGFR/Tyrosine Kinase

« petites molécules » / « dirty drugs »

ANTICORPS ANTICORPS MONOCLONAUXMONOCLONAUX Rituximab, trastuzumab, cetuximab…

Action nonAction non--centrée sur lcentrée sur l ’ADN’ADN

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Action nonAction non--centrée sur lcentrée sur l ’ADN’ADN

1986

100 %protéine de

souris

Murin« -momab »

1994

34 %protéine de

souris

Chimérique« -ximab »

Humanisé« -zumab »

1997

10 %protéine de

souris

0 %protéine de

souris

Humain« -mumab »

2009

ANTICORPS ANTICORPS MONOCLONAUXMONOCLONAUX

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ACTION SUR LE CYCLE CELLULAIRE (50ACTION SUR LE CYCLE CELLULAIRE (50 ’s ’s -- 8080 ’s)’s)

MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

phase G1 phase M

phase G2phase S

phase G0

prophase

métaphase

anaphase

télophase

mitose

Cytosine ArabinosideHydroxyurée

MTX6-mercaptopurine

5-FU...

VincristineVinblastinePaclitaxelDocétaxelEtoposide

...

Molécules non spécifiques:

AlkylantsAntibiotiques

Sels de Platine (+/-)

AdriamycineCyclophosphamide

...

MitoxantroneEpirubicine

...

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ACTION SUR LE CYCLE CELLULAIREACTION SUR LE CYCLE CELLULAIRE

MEDICAMENTS ANTICANCEREUXORIGINE TOXICITE/NON REPONSE

Les tissus les + sensibles sont les tissus à forte activité mitotique.

Origine pharmacologique des effets toxiques des anticancéreux:les tissus sains à prolifération rapide (folicules pileux, moelle osseuse, épitheliumintestinal) seront également touchés.

Origine pharmacologique de la non-réponse (hors résistance): tissuscancéreux peu prolifératifs (poumons, côlon, foie) peu chimio-sensibles.

tox ’ digestive, hématologique, alopécietox ’ digestive, hématologique, alopécie

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Classification Vidal !Classification Vidal !Agents Alkylants & apparentés:

• Moutardes Azotées: Alkéran (melphalan), Caryolysine(chlormethine), Chloraminophène (chlorambucil), Endoxan (cyclophosphamide), Holoxan (ifosfamide).

• Nitroso-urées: Bicnu (carmustine), Muphoran (fotémustine), Zanosar (strepozocine).

• Dérivés du Platine: Paraplatine (carboplatine), Cisplatyl (cisplatine), Eloxatine (oxaliplatine).

• Autres: Ametycine (mitomycine C), Déticène (dacarbazine), Estracyt (estramustine), Myléran (busulfan), Natulan (procarbazine), Temodal (témodal), Thiotépa (thiotépa), Vercyte (pipobroman).

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Antimétabolites:

• Antifoliques: MTX (méthotrexate), Tomudex (raltitrexed), Alimta(pémétrexed).

• Antipuriques: Leustatine (cladribine), Fludara (fludarabine), purinethol (mercaptopurine), Nipent (pentostatine), Lanvis(thioguanine).

• Antipyrimidiques: Xéloda (capecitabine), Ara-C (cytarabine), Fluoro-Uracile (5-FU), Gemzar (gemcitabine), UFT (tégafur, ftorafur).

Classification Vidal !Classification Vidal !

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Agents du fuseau:

• Poisons du Fuseau: - Vinca-alacaloïdes et dérivés: Oncovin (vincristine), Velbé(vinblastine).

- Autres: Navelbine (vinorelbine), Eldisine (vindésine).

• Stabilisants du fuseau: Taxol (paclitaxel), Taxotère(docétaxel) .

Classification Vidal !Classification Vidal !

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Inhibiteurs de Topoisomérases:

• Anti-topo I dérivés de la camptothécine: Hycamtin(topotécan), Campto (irinotécan = CPT11).

• Anti-Topo II- Intercalants: anthracyclines et apparentés: Adriblastine - Caelyx -Myocet (doxorubicine/adriamycine), Cérubidine - Daunoxome(daunorubicine), Farmorubicine (épirubicine), Novantrone (mitoxantrone), Théprubicine (pirarubicine), Zavedos(idarubicine).

- Dérivés de la podophyllotoxine: Celltop- Etopophos- Vépéside(étoposide = VP16).

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Inhibiteurs du protéasome:

• Velcade (bortézomib).

Autres:

• Bléomycine (bleomycine).• Cosmegen(dactinomycine) .• Hydréa (hydroxycarbamide). ( « antimétabolite » Dorosz, « autres » Vidal!)• Kidrolase (L-Asparaginase).

Classification Vidal !Classification Vidal !

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Classification Vidal !Classification Vidal !

Modificateurs de la réponse immunitaire:• BCG thérapie: Immucyst.• Cytokines: IntroA, Roféron-A (IFN), Proleukin (IL)

Anticorps Monoclonaux:

• Mabcampath (alemtuzumab).• Mabthera (rituximab).• Herceptin (trastuzumab).• Avastin (bevacizumab).• Erbitux (cetuximab).• Zevalin (ibritumomab tiuxétan)• Vectibix (panitumumab)

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Classification Vidal !Classification Vidal !Autres Antinéoplasiques:

- Agents différenciateurs.• Rétinoïdes.• Rexinoïdes.

-Antiangiogénèse• Revlimid (lenalidomide)

- Arsenic Trioxyde• Trisenox

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Classification Vidal !Classification Vidal !

Autres Antinéoplasiques:

-Inhibiteurs de Tyrosine Kinase ( « antinéoangiogéniques »!!).

• Glivec (imatinib)• Iressa (ZD1839) – retrait marché! Retour dans le poumon??• Tarceva (erlotinib)• Sutent (sunitinib)• Tasigna (nilotinib)• Tyverb (lapatinib)

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

Classification Vidal !Classification Vidal !

Antimitotiques locaux:

• Efudix (5-FU)• Miltex (Miltéfosine)• + Caryolysine (Chlorméthine, « Moutarde Azotée »)

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXCLASSIFICATION ANTICANCEREUX

- Nouvel essor des formes vectorielles (liposomes & nano-objets):

Anthracyclines: Caelyx®, Doxil ®, Daunoxome ®, Myocet ® …..En développement: sels de platine, gemcitabine, MTX, CPT11…..

- Pipeline: TKi et MoABs

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STRATEGIESsuite

TYPES DE CHIMIOTHERAPIES

CHIMIO A VISEE CURATIVE:CHIMIO A VISEE CURATIVE:

• Utiliser protocole optimal et se donner les moyens de gérer les tox.• Leucémies, lymphomes, testicule, ostéosarcomes, tumeurs embryonnaires de l ’enfant, neuroblastomes, ovaires...

• Peut amener la guérison du patient. Ne pas la mettre en place diminue les chances de survie du patient.

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STRATEGIESsuite

TYPES DE CHIMIOTHERAPIES

CHIMIO ADJUVANTE/NEOCHIMIO ADJUVANTE/NEO--ADJUVANTE:ADJUVANTE:

• Adjuvant: avant/après acte curatif (chir/RT): sein, vessie, colorectal, ORL, col...• Néo-adjuvant: réduit exérèse par préalable volume tumoral. Sein: évite mastectomie, vessie: évite perte fonction vésicale...

• Améliore les chances de survie du patient, mais tox induites peuvent annuler le bénéfice.

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STRATEGIESsuite

TYPES DE CHIMIOTHERAPIES

CHIMIO PALLIATIVE:CHIMIO PALLIATIVE:

• Toujours s ’interroger sur le bénéfice qu ’en tire le patient (balance tox/survie).• LMC, LLC, sein métastatique, myélomes, thyroïde, sarcomes mous.• Parfois palliatif +/- curatif (LMC, myélomes).

• Prolonger la vie des patients en améliorant leur confort. Pas d ’ de la durée de vie, ni de la survie!

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STRATEGIESsuite

TYPES DE CHIMIOTHERAPIES

• Chimio dont bénéfice clinique non démontré ou encore discuté.• Sous couvert de la loi Huriet (CCP, consentement éclairé, etc…).• Pas toujours vrai (ex: MTX-HD, intérêt discuté, pratiqué en routine).• Chimios intra-cavitaires, intra-artérielles, intensification thérapeutique (hors leucémies, où bénéfice démontré), utilisation d ’IFN…

• Relativement fréquent en onco-pédiatrique (tumeurs solides).

CHIMIO EXPERIMENTALE/COMPASSIONELLE:CHIMIO EXPERIMENTALE/COMPASSIONELLE:

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INHIBER LA CROISSANCE TUMORALE AU MOYEN DE MEDICAMENTS:

BUTS DE LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSEBUTS DE LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

INTERFERANT DANS LA SYNTHESE D ’ACIDES NUCLEIQUES

BLOQUANT LA DIVISION CELLULAIRE

INHIBANT LA NEO-VASCULARISATION DES TUMEURS

INDUISANT OU RESTAURANT L ’APOPTOSE

STIMULANT LA REPONSE IMMUNE

MEDICAMENTS ANTICANCEREUXESSOR DES CHIMIOTHERAPIES

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Emergence de nouvelles cibles & concepts pharmacologiques(inhibiteurs EGF, anticorps monoclonaux).

MEDICAMENTS ANTICANCEREUXESSOR DES CHIMIOTHERAPIES

INTERET DE LA CHIMIOTHERAPIE INTERET DE LA CHIMIOTHERAPIE

Meilleure utilisation des anciennes molécules:- chimios adjuvantes prescrites parfois en « routine ».- tolérance accrue car meilleure prise en charge effets toxiques.- meilleure compréhension des mécanismes de résistance (MDR, mut.p53, bcl2 …).

- renouvellement d’anciennes classes pharmacochimiques(ex: antimétabolites, poisons du fuseau…).

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MEDICAMENTS ANTICANCEREUXESSOR DES CHIMIOTHERAPIES

INTERET DE LA CHIMIOTHERAPIE INTERET DE LA CHIMIOTHERAPIE

© Les Echos Décembre 2009

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

STRATEGIE CHIMIOTHERAPEUTIQUE

MISE EN PLACE DE POLYCHIMIOTHERAPIES (PROTOCOLES).

ASSOCIATION RADIOTHERAPIE-CHIMIOTHERAPIE (ARC.)

STRATEGIES D ’INTENSIFICATION DE DOSES (IT) & OPTIMISATIONDES PROTOCOLES.

PHARMACOGENOMIQUE/-GENETIQUE: CARACTERISATION DES TUMEURS AVANT MISE EN PLACE CHIMIOTHERAPIE.

SUPPORT PHARMACOCINETIQUE.

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

Protocole: modalités de traitement par un ou plusieurs médicaments associés de chimiothérapie. Défini les doses, fréquences des cures, séquences d’association, voies d’administration.

Cycle (cure): administration d’un traitement.

PRINCIPEPRINCIPE

• Protocole « Xelox » (=« capox »): Xéloda (capécitabine) + Eloxatine (oxaliplatine).

J1 J8 J21

Oxaliplatine (215 mg)

Capécitabine (1650 mg/j)

Oxaliplatine (215 mg)

Capécitabine (1650 mg/j)

J28Cure 1 Cure 2intercure

Ligne

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

Chimiothérapie: souvent inefficace si 1 seule molécule(apparition de résistances).

Polychimio basée sur amélioration de l ’index thérapeutique:efficacité sans effets secondairesefficacité en effets secondaires (si réduction doses)

AdditifSynergiqueAssociation de molécules effet

PRINCIPEPRINCIPE

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

Utilisation de médicaments anticancéreux: notion de dose + modalité d ’administration conditionnent la réponse thérapeutique.

utiliser les doses les plus élevées possible.

enchaîner succession de cures les plus rapprochées possible.

Permet de limiter émergence de sous-populations résistantes, diminuer masse tumorale, réduire risque métastatique.

MODALITES DE MISE EN PLACEMODALITES DE MISE EN PLACE

RISQUE TOXICITE CHIMIO-INDUITE!!!

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

⌦ ASSOCIATION DE CYTOTOXIQUES BASEES SUR LA SYNCHRONISATION DU CYCLE CELLULAIRE.

- Cytoxiques: agissent pour la plupart à des phases spécifiques du cycle cellulaire (« Phase-dépendants »).

- Cycle initial de chimiothérapie bloque spécifiquement cellules tumorales à une phase du cycle accumulation des cellules au niveau d ’une même phase, puis à l ’arrêt de la chimio progression dans le cycle de façon synchrone.

- Administration d ’un second cytotoxique dont action est phase-dépendante destruction accrue des cellules tumorales.

- Non spécifique: majore toxicité médullaire!

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

⌦ PRINCIPE DE NON-ADDITIVITE DES EFFETS SECONDAIRES

Lors de la mise en place d ’un protocole polychimio, éviter d ’associer les molécules:

dont les effets toxiques aigus sont identiques.

dont les effets toxiques sont qualitativement comparables.

présentant des risques d ’interactions médicamenteuses: index thérapeutiquesétroits, risque d ’accidents toxiques si surexposition systémique!

présentant un risque de compétition pour leur élimination.

éviter médicaments à mécanisme de résistance croisée (ex: MDR).

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

⌦ ASSOCIATIONS THERAPIES CIBLEES / CYTOTOXIQUES

Gains de réponse + gains de survie si association TKI/MoABs + cytotoxiques!

“I don't think angiogenesis inhibitors will be the cure for cancer. But I do think that they will make cancer more survivable and controllable along with with the help of surgery, radiotherapy and chemotherapy” J. Folkman, New York Times 1998.

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

PROTOCOLES DE POLYCHIMIOTHERAPIE

⌦ ASSOCIATIONS THERAPIES CIBLEES / CYTOTOXIQUES

Gains de réponse + gains de survie si association TKI/MoABs + cytotoxiques!

Cancers digestifs: Erbitux + Folfiri, Avastin + Folfiri/Folfox.

Cancers du sein: Avastin + Xéloda, Avastin + Taxotère, Tyverb + Xéloda…..

Cancers du pancréas: Tarcéva + Gemzar (?).

………….

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

ASSOCIATION RADIO-CHIMIO

Coopération spatiale: radiothérapie locorégionalchimiothérapie systémique

Additivité des effets antitumoraux.

Potentialisation des effets antitumoraux: synergie d ’action(molécules radio-sensibilisantes).

PRINCIPEPRINCIPE

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

ASSOCIATION RADIO-CHIMIO

⌦ ASSOCIATION SEQUENTIELLEDélai de 2-4 semaines entre les cures radio/chimio. Mise en place d ’une coopérationspatiale + additivité des effets antitumoraux.

⌦ ASSOCIATION CONCOMITANTEEvite dissémination métastatique par synergie des effets antitumoraux. Potentialisationdes effets toxiques nécessite mise en place de traitements de support pour la priseen charge des effets secondaires.

MODALITES DE MISE EN PLACEMODALITES DE MISE EN PLACE

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ INTENSIFICATION THERAPEUTIQUE.

Nouvelle approche thérapeutique, rendue possible avec facteurs de croissancehématopoïétiques, greffe de moelle osseuse, transfusion cellules souches périphériques.

dose

effet

Doses lésions ADN saturation des processus de réparation

Concept basé sur relation dose/effet observée in vitro:

Stade expérimental. Parfois en routine (ex: phase d ’induction, LMC).

IT permet d ’éviter l ’émergence de populations cellulaires résistantes.

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ INTENSIFICATION THERAPEUTIQUE.

Bénéfice nul si pratiqué sans support pharmacocinétique!

Exposition

Dose

1

2

Léthale

Toxique

Infra thérapeutique

Thérapeutique ☺

Protocolestandard

Protocoleintensifié

SupportPK

Prise en compte variabilité inter-individuelleAdaptation des posologiesRecentrage zone thérapeutique

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ INTENSIFICATION THERAPEUTIQUE.

• Cancer du sein très mauvais pronostic (atteinte >10 nodules lymphatiques).• CDDP standard vs HD + support transfusionnel/greffes autologues.

• Survie sans récidive: 190 vs 400 +110% !

1999

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ INTENSIFICATION THERAPEUTIQUE.

Survie sans récidive: +110% !

1999

Biais de sélection patientes (fausse randomisation).Elimination patientes.Hors comité d’éthique, pas d’information des patientes, pas de consentement.

Bras « Protocole standard »: doses infra-thérapeutiques?

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OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ INTENSIFICATION THERAPEUTIQUE.

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ INTENSIFICATION THERAPEUTIQUE.

• Stratégie thérapeutique coûteuse (greffes)• Risque toxique• Bénéfice clinique non assuré• Discrédit lié à 1 essai clinique frauduleux

Compagnies d’assurance U.S. ne couvrent plus les patientes

sous HDC/SCR !

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ CARACTERISATION DES TUMEURS: PHARMACO-GENETIQUE/-NOMIQUE.

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OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ CARACTERISATION DES TUMEURS: PHARMACO-GENETIQUE/-NOMIQUE.

APPROCHE

Concept basé sur la caractérisation préalable de marqueurs tumoraux ou constitutionnels déterminant la réponse thérapeutique:

Cibles pharmacologiques.Fonctionnalité des médiateurs de l’apoptose.

Gènes influant le métabolisme médicamenteux: enzymes impliquées dans les processus d ’activation / désactivation.

- Permet d’anticiper la réponse antitumorale afin d ’optimiser le traitement.

- Marqueurs propres à chacun des anticancéreux considérés.

Profils chimio-R/chimio-S ?« pharmacogénomique »

PK ?« PharmacoGénétique »

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OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ CARACTERISATION DES TUMEURS: PHARMACO-GENETIQUE/-NOMIQUE.

Thérapies Ciblées:

Trastuzumab (Herceptin®) réservé à cancer du sein Her-2/neu positif.Imatinib (Glivec ®) si LMC à Ph+ .Cetuximab (Erbitux ®) si CRC à EGF-R positifs (mais 25% RP chez les négatifs!).Panitumumab (Vectibix®): AMM conditionnée à patients K-Ras WT!Cetuximab (Erbitux®): tendance similaire (recherche K-Ras)!Imatinib (Glivec®): éligibilité au traitement sous réserve de tester C-Kit!

Thérapies conventionnelles (cytotoxiques):

Expressions DPD/TS/TP tumorales conditionnent réponse au Xéloda®.Expression XPD tumorale conditionne réponse à l’oxaliplatine.Polymorphismes génétiques (enzymes TPMT, UGT, DPD, CDA ) lié à risque accru de décès toxiques sous 6-MP, Irinotécan, 5-FU/Xéloda, gemcitabine.

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OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ Ex: panitumumab (Vectibix®)

Efficacité anticancéreuse (impact sur la survie sans progression) si:

Expression de EGFR1 (Her1)Polysomie chromosome 7 (nombre de copies gène Her1 élevé)K-Ras WTBraf WTSurexpression amphiréguline + épirégulineExpression + PTENExpression + de pMEK, pP7056k.Statut mutationnel de Pi3K: en discussion!

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INHIBITEURS DE LA DIVISIONCELLULAIRE

OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

Gérer variabilité inter- / intra-individuelle.

Cibler expositions: réponses, toxicités!

Chimiothérapies standards:- 0.5-3% de décès toxiques (source: Mayo Clinic 2003).- 15-20% de toxicités sévères (>grade III OMS).

Perte de chances pour le patient (report de cures).

Surcoût hospitalier lié à la prise en charge des toxicités.

Développer modèles PK/PD dévolus à l’individualisation posologique.

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OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

⌧ Ex: Cancer colorectal métastatique (CCRM).

Taux réponse 5-FU monothérapie: 20% (doses standard)

Folfiri + Erbitux (LV-5-FU + irinotécan + cetuximab): 60%

Taux réponse 5-FU monothérapie + support PK: 60%

Patients réfractaires sous 5-FU: 0% réponse.

Patients réfractaires sous 5-FU + support PK: 40% réponse!

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OPTIMISATION DES PROTOCOLES

⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

⌧ Ex: Imatinib (Glivec®)

400 mg/j ou 800 mg/j??

Définition d’un taux circulant associé à réponse moléculaire majeure!

5 ans entre A.M.M. et référentiel proposant suivi thérapeutique (Cplasma > 1 000 ng/ml).

Time (d)

[C]

0 12 24

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CONCLUSIONS

Nouvelles classes d ’agents anticancéreux (TKI, MoAB’s).

Miller KD et al. San Antonio Breast Cancer Symposium, 2005.

Progrès +++, mais impact sur la survie globale encore relatif.

⌦ RENFORCEMENT ARSENAL CHIMIOTHERAPEUTIQUE

≠ 5 mois!

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CONCLUSIONS

Progrès +++, mais impact sur la survie globale encore relatif.

⌦ RENFORCEMENT ARSENAL CHIMIOTHERAPEUTIQUE

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CONCLUSIONS

Progrès +++, mais impact sur la survie globale encore relatif.

⌦ RENFORCEMENT ARSENAL CHIMIOTHERAPEUTIQUE

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CONCLUSIONS

Optimisation des modalités d’utilisation thérapies conventionnelles (Ex: radio/chimio, contrôle iatrogénie autorisant doses +++,ciblage posologies, support pharmacocinétique).

Développement pharmacogénétique/pharmacogénomique.

Optimisation des modalités d’utilisation des thérapies ciblées!

⌦ AMELIORATION EFFICACITE CHIMIOTHERAPIES