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TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE-PARTIE I-Principales étapes de l'hématopoïèse médullaire

Le 23/09/13SOGHOMONIAN Astrid L2Tissu sanguin et système immunitairePr. Gelsi-Boyer16 pages

PRINCIPALES ETAPES DE L'HEMATOPOIESE MEDULLAIRE(lignées, maturation, voies de domiciliation tissulaire)

PARTIE I

A. Définition de l'hématopoïèse L'hématopoïèse correspond à l'ensemble des mécanismes conduisant à la production continue et régulée de cellules sanguines ayant pour but d'assurer l'équilibre du tissu hématopoïétique, c'est-à-dire une homéostasie.

Les cellules sanguines (ou éléments figurés du sang) regroupent les lymphocytes,les plaquettes, les monocytes et les granuleux (polynucléaires). Ce sont des cellules matures et différenciées.

On distingue :• la myélopoïèse, qui regroupe tous les mécanismes permettant la production des monocytes, des

granuleux et des plaquettes (lignée myéloïde).• la lymphopoïèse qui elle correspond à la fabrication des lymphocytes B (qui donneront au stade terminal

les plasmocytes sécrétant les immunoglobulines), T et NK.

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Plan A. Définition de l'hématopoïèse B. La moelle osseuse

I. Histologie II. La moelle osseuse chez l'adulte

C. L'hématopoïèse ou système hématopoïétique chez l'adulte D. L'hématopoïèse lymphoïde ou lymphopoïèse

I. Différenciation des lymphocytes B dans la moelle osseuse II. La lymphopoïèse T


Dans les 2 cas, on décrit 4 stades de différenciation. On part d'une cellule souche hématopoïétique. Cette cellule souche évolue pour donner un progéniteur, celui-ci donne un précurseur qui évolue jusqu'au stade de cellule mature.

Il existe 2 types d'hématopoïèse :• l'hématopoïèse embryonnaire et foetale où tous les éléments figurés du sang sont d'origine

mésenchymateuse• l'hématopoïèse adulte où la moelle est le site prépondérant de formation des éléments figurés du sang.

Concernant l'hématopoïèse embryonnaire et foetale : • au 1er trimestre, se déroule l'hématopoïèse mésoblastique du sac vitellin (avec les îlots de Wolf et

Pander)

• au 2ème trimestre, c'est l'hématopoïèse viscérale ou hépatique :A la 5ème semaine de grossesse, le foie foetal est colonisé. Cette hématopoïèse est majoritairement érythroblastique (production de globules rouges). A la 6ème semaine de grossesse débute la lymphopoïèse. Ensuite se produit l'hématopoïèse splénique, puis ganglionnaire qui restent minoritaires à ce stade.

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L'hématopoïèse médullaire :

L’hématopoïèse des os longs disparaît au cours de la croissance, remplacée par du tissu adipeux et seuls les os plats restent actifs chez l’adulte pour la production des cellules sanguines. Ces os plats comprennent : les os du crâne, les clavicules, le sternum, les vertèbres, les côtes, la ceinture pelvienne, les extrémités des os longs des membres.Cette moelle est l'organe le plus volumineux du corps (de 1,6 à 3,7 kg, soit 4,5% du poids total).

On décrit 2 types de moelle osseuse variant avec l'âge :• la moelle rouge : c'est la moelle dite active (située au niveau des os plats) et qui contient les cellules

hématopoïétiques.• la moelle jaune : c'est la moelle adipeuse (elle est non hématopoïétique ; c'est une réserve de graisse

pouvant se transformer en moelle active). Elle apparaît vers 4ans et s'accroît avec l'âge.

B. La moelle osseuse I. Histologie

Pour étudier la moelle osseuse, on peut analyser ses cellules (notamment les précurseurs). C'est ce que font les histologistes en réalisant un myélogramme.

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Il est possible aussi de faire une biopsie ostéo-médullaire (réalisée par les anatomo-pathologistes).

La biopsie ostéo-médullaire permet d'analyser :• le cadre osseux et les cellules fonctionnelles (ostéoblastes/ostéoclastes)• le compartiment vasculaire• le stroma ou tissu de soutien, c'est-à-dire le micro-environnement médullaire• les cellules hématopoïétiques (cellules endothéliales)

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II. La moelle osseuse chez l'adulte

La moelle osseuse chez l'adulte est faite de 2 compartiments :→ Compartiment médullaire de soutien ou stroma qui est un réseau de :

• cellules conjonctives de soutien (tissu conjonctif) qui synthétisent les cytokines et les facteurs de croissance, ce sont les :◦ fibroblastes◦ adipocytes ◦ cellules endothéliales◦ ostéoblastes/ostéoclastes

• macrophages• matrice extra-cellulaire synthétisée par les cellules de soutien• réseau vasculaire

→ Compartiment cellulaire hématopoïétique

Il existe donc une communication entre les cellules hématopoïétiques et le stroma.

→ Le stroma (ou tissu de soutien médullaire) est un élément important +++ (les cellules sans stroma ne peuvent pas se différencier).En effet, il contient :

• des cellules d'origine conjonctive qui vont produire des facteurs de croissance hématopoïétiques et des cytokines régulant la production des cellules sanguines.

• des macrophages (dits ''éboueurs de l'organisme'') qui sont au centre des îlots érythroblastiques et qui éliminent les cellules apoptotiques et les restes nucléaires et participent ainsi à la régulation des cellules sanguines.

• une matrice extra-cellulaire (réseau complexe de molécules synthétisées par les cellules stromales + glycoprotéines) dont les glycoprotéines interviennent dans ce multi-réseau de signaux.

• un réseau vasculaire qui est la zone d'échange ++. Les cellules endothéliales forment une barrière qui retient les cellules immatures et qui permet aux cellules matures de passer dans la circulation.

Le stroma, nommé aussi micro-environnement médullaire ou encore niche hématopoïétique, a plusieurs rôles :▪ il est nécessaire aux processus de multiplication et de différenciation au cours de

l'hématopoïèse : il a une interaction directe ou indirecte (via les cytokines).▪ il est responsable de l'adipogénèse et de l'ostéogénèse.

→ Le compartiment cellulaire hématopoïétique est richement vascularisé.

Les cellules les plus immatures (cellules souches et progéniteurs) sont situées sous l'endoste.Les cellules myéloïdes se trouvent dans les compartiments extra-cellulaires. Les cellules lymphoïdes sont, elles, distribuées sous forme de nodules.Les cellules hématopoïétiques matures réalisent une migration transendothéliale pour rejoindre le sang.

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C. L'hématopoïèse ou système hématopoïétique chez l'adulte

On distingue 3 compartiments fonctionnels : les cellules souches (CSH) ; les progéniteurs ; les éléments myéloïde et lymphoïdes identifiables (précurseurs).

Le prof a bien insisté sur ce schéma.La cellule souche a 3 fonctions :

• autorenouvellement car elle assure le maintien du pool des cellules sanguines (elle assure donc la descendance)

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• totipotence : elle est capable de générer n'importe quelle lignée, aussi bien myéloïde que lymphoïde.• engagement : une fois qu'elle décide de donner naissance à des lymphoïdes , elle s'engage dans la

lymphopoïèse.Les CSH ne sont pas identifiables en microscopie.

Les progéniteurs (dérivant des CSH) sont déjà engagés vers une voie de différenciation : on distingue les progéniteurs lymphoïdes et myéloïdes. Une fois différenciés ils ont la capacité de proliférer.

Les précurseurs sont les éléments identifiables en microscopie optique. Arrivés à maturation, ils vont traverser la paroi des vaisseaux et ainsi se retrouver dans la circulation sanguine. Ils ont également la capacité d'amplification.

Un ensemble de tissus disséminés dans différents organes vont participer à l'hématopoïèse : c'est le système hématopoïétique.La moelle et le thymus (organes lymphoïdes centraux ou primaires) fabriquent les éléments les plus immatures.

Dans le cas de la lymphopoïèse, les lymphocytes, fabriqués à partir de la moelle et du thymus, n'ont pas encore acquis leurs fonctions définitives. Ils vont donc re-circuler pour atteindre les organes lymphoïdes périphériques ou secondaires, c'est-à-dire les ganglions, la rate, le pharynx et le tissu lymphoïde associé aux muqueuses.

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→ Cellule souches (CSH) :• Elles sont situées dans le compartiment médullaire.• Elle sont non identifiables morphologiquement

mais sont identifiables par des Ag membranaires caractéristiques (CD34)• Elles sont définies par trois propriétés fonctionnelles :

▪ Autorenouvellement : capacité de se diviser pour donner des cellules filles identiques▪ Totipotence : capacité de donner naissance aux différentes lignées hématopoiétiques▪ Différenciation : production des cellules matures et fonctionnelles

• Très faible pourcentage dans le sang

Ces cellules sont capables de reconstituer l’hématopoïèse à long terme.

→ Progéniteurs :• Ils sont issus des CSH qui s’engagent en différenciation• Ils sont situés soit dans le compartiment médullaire, soit dans le compartiment thymique• Ils sont non identifiables morphologiquement

mais sont identifiables par leur capacité à former, en se divisant en culture in vitro, des colonies de cellules matures morphologiquement identifiables

• Ils possèdent les propriétés de : ▪ Prolifération importante▪ Différenciation progressive

• Il en existe 2 types : ▪ Progéniteur précoce pluripotent qui génère toutes les lignées▪ Progéniteur tardif unipotent qui génère des colonies composées d’un seul type de cellules

Il est à noter qu'il y a beaucoup moins de progéniteurs lymphoïdes que myéloïdes.

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→ Précurseurs :Ce sont les cellules presque matures

• Ils sont identifiables en cytologie par le myélogramme (coloration MGG).• Il présentent des modification spécifiques de chaque lignée au cours de la différenciation.

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D. L'hématopoïèse lymphoïde ou lymphopoïèse

La moelle osseuse et le thymus jouent un rôle dans la lymphopoïèse. Pour achever la différenciation et la maturation des lymphocytes, l'intervention des organes lymphoïdes secondaires est indispensable.

La CSH donne naissance à un progéniteur lymphoïde commun (au niveau de la moelle) qui va par la suite s'engager vers le compartiment lymphocyte T ou lymphocyte B.

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→ Les lymphocytes :• Appartiennent au système immunitaire • Sont la base cellulaire du système immunitaire• Sont caractérisés par l’expression à leur membrane d’un récepteur pour l’antigène

Ce récepteur transmembranaire est unique et la diversité des récepteurs est de 10 8.• Il en existe 2 populations : les LB et les LT• Il y a une variété de récepteurs qui permet de les distinguer: le récepteur B (BCR) pour les LB et le

récepteur T (TCR) pour les LT.

→ Les lymphocytes B ont pour récepteur à l'antigène le BCR. C'est une immunoglobuline de membrane (sécrétée par les plasmocytes) à 2 chaînes lourdes et 2 légères dont les parties constantes sont ancrées dans la membrane (elles sont proximales) et les parties variables sont tournées vers l'extérieur de la cellule (elles sont distales). Le site de liaison à l'antigène correspond à l'aasociation des parties variables d'une chaîne lourde et d'une chaîne légère. Les parties variables du BCR exprime la diversité du répertoire B.Le BCR est dit bivalent ; il peut lier 2 épitopes (≃ antigène).

→ Les lymphocytes T ont pour récepteur à l'antigène : le TCR. Il existe 2 types de TCR: le TCRαβ et le TCRγδ.Le TCR est monovalent ; il ne peut lier qu'un seul épitope. La reconnaissance de l'antigène se fait sous forme de peptides en association avec des molécules appartenant au CMH (complexe d'histocompatiblité).

Les LB et les LT naissent à partir des CSH. La différenciation des LB et des LT se fait en 2 étapes :

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-1ère étape : indépendante de l'antigène, elle se déroule dans la moelle osseuse et le thymus.C'est une étape de multiplication, de différenciation et d'éducation des lymphocytes.

-2ème étape : dépendante de l'antigène, elle se déroule dans les organes lymphoïdes périphériques.C'est une étape de prolifération des lymphocytes matures. Elle permet la formation d'un clone spécifique de l'antigène.

I. Différenciation des lymphocytes B dans la moelle osseuseLa différenciation des lymphocytes B dans la moelle osseuse est associée à :

• Des modifications génomiques, c'est-à-dire le réarrangement des gènes des immunoglobulines (mise en place du répertoire des BCR)

• Des modifications phénotypiques : modifications des marqueurs membranaires (Antigène) de différenciation

Ceci aboutit à une sélection clonale négative, c'est-à-dire l'élimination des lymphocytes non fonctionnels (sélection négative par un antigène du soi). Seuls les lymphocytes fonctionnels sélectionnés pourront donc quitter la moelle.

Le LB mature est dit « naïf » lorsqu'il sort de la moelle car il n'a pas encore rencontré l'antigène.

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Le LB naif va rencontrer l'antigène dans le cortex profond du ganglion, il va alors s'activer. En réponse à cette activation, les LB perdent leur immunoglobulines qu'ils avaient en surface : il se produit alors des mutations somatiques des gènes qui codent pour les immunoglobulines. De plus, dans la zone sombre des ganglions, les LB prolifèrent et au cours de cette prolifération des mutations se produisent au hasard dans les gènes.

Dans la zone claire, ils deviennent des centrocytes et il se produit la commutation des gènes des immunoglobulines.

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Tout ceci est à l'origine de la diversité des BCR. A ce moment-là, les LB peuvent s'orienter vers 2 voies différentes :soit ils deviennent des LB mémoires (qui gardent en mémoire l'information pour laquelle ils étaient activés), soit ils continuent leur maturation pour devenir des pré-plasmocytes.

II. La lymphopoïèse T

Les progéniteurs (PLT) vont directement dans le thymus pour devenir des précurseurs, dont la maturation se fait en 4 étapes. (ce qui est différent par rapport aux LB où les précurseurs sont contenus dans la moelle).Les LT matures migrent dans le sang jusqu'aux ganglions où ils vont acquérir leur fonction : certains deviendront T4 ; d'autres T8. La lymphopoïèse T se fait globalement sur le même principe que la B mais avec toutefois plus d'incertitudes (notamment un passage compliqué du thymus vers le sang)

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