prévention et prise en charge de la tuberculose chez les patients atteints de MICI

sous anti TNF α: à propos de 15 Cas

XXVI congrès national d’hépato-gatroenterologie et d’endoscopie digestive

A.Mhamdia Pr T. Hammada Service d’hépato-gastroentérologie CHU Constantine

INTRODUCTION • L’efficacité de plusieurs AC monoclonaux anti-TNF

est bien démontrée au cours des MICI • mais effets IIaires (TB ++) • OMS : 8,7 millions nouveaux cas dans le monde → 125/100 000 h (59% en Asie, 29% en Afrique) * • Eradication de la TB → 2 problèmes : - BK multi-résistants (TB-MR) - aptitude du BK à survivre à l’état quiescent • Politique de dépistage et de prévention

*WHO. Global tuberculosis report 2012.

• Evaluer les résultats des tests de dépistage de tuberculose latente

• Préciser quelques aspects de la TBC active survenue chez les patients atteints de MICI sous anti TNF α

OBJECTIFS DU TRAVAIL

• Etude rétrospective descriptive sur une période de deux ans (janvier 2012-aout 2014)

• 15 patients ont été inclus atteints de MC et RCH sous anti TNF α (Infliximab,Adalimumab)

• Dépistage de tuberculose latente: interrogatoire, examen clinique ,

Rx du thorax,

IDR,

IGRA(Quantiferon-TB)

PATIENTS ET MÉTHODES

• Le diagnostic de TBC latente

TRT prophylactique : RH (03mois)

• Le diagnostic de TBC active est retenu sur une preuve bactériologique et / ou histologique

PATIENTS ET MÉTHODES

0

2

4

6

8

< 20 ans 20-30 ans 30-40 ans 40-50 ans

Age

Age moyen : 35 ans (26-47ans)

Résultats

40%

60%

Femme

Homme

Sex-ratio H/F = 1,5

sexe

Résultats

4(27%)

11(73%)

Durée moyenne d’evolution de MICI est de 5 ans

RCH

maladie de CROHN

Résultats

Type de MICI

8 7 INFLIXIMAB

ADALIMUMAB

Anti TNF ᵅ

La durée moyenne des anti TNFᵅ est de 5 mois (2-18 mois)

Résultats

• Corticorésistantce = 3patients

• Corticodépendance =5 patients

7(47%) 8(53%)

sans CTC

CTC

Résultats

TRT initial

3(20%)

9(60%)

3(20%)

5ASA

AZA

SANS

Résultats

TRT concomitant

dépistage de TBC latente

3

12

Quantiferon TB

positif

négatif

1

6 8

IDR

positif

négatif

non fait

tous les patients: absence d’ANTCD de contage TBC Rx du thorax était sans anomalie

Résultats

Résultats

12(80%)

3(20%)

Dépistage de TBL

depistage - TBL 13(87%)

2(13%)

TBC sous antiTNF

sans TBC

TBC active

Infection TBC

Patient 1 Patient 2

Sexe masculin masculin

Age 37 ans 31 ans

Type de MICI RCH Maladie de crohn

Temps de DC de TBC 6 semaines 8 semaines

Anti TNF et dose INFLIXIMAB (5 mg/kg) INFLIXIMAB (5 puis 10mg/kg)

TRT concomitant AZA Pas

TRT CTC oui oui

Histoire de TBC - -

IDR - -

Quantiféron IT - -

R(x) du thorax RAS RAS

Anti TBC prophylaxie Non Non

Localisation de TBC Pulmonaire puis méningée Pleuro-pulmonaire

Dc de TBC Images TDM évolutive +terrain Biopsie pleurale

évolution Dissémination méningée et décès

guérison après trt

• Les TRT IS et la malnutrition augmentent le risque de TBC chez les patients atteints de MICI

• Les Anti TNFα sont particulièrement associés à un risque élevé de TBC (1)

• Guidelines: un dépistage et un TRT prophylactique de TBL avant d’initier un TRT anti TNF (2)

• Cependant, dans les pays endémiques l’application des recommandations universelles s’avére très difficile

Discussion

(1)

(2) Rahier JF, al. Second European evidence based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2014;8:443-468.

• Pas de “gold standard” pour le dépistage de TBL

ECCO Statement OI 6A Reactivation of latent TB in patients treated with anti- TNFs is increased and is more severe than in the background population [EL2]. Latent TB should be diagnosed by a combination of patient history, chest X-ray, tuberculin skin test and interferon-gamma release assays (IGRA) according to local prevalence and national recommendations. Screening should be considered at diagnosis and always performed prior to anti-TNF therapy [EL5]. IGRA are likely to complement the tuberculin skin test and are preferred in BCG immunised Individuals [EL1]

Discussion

réaction in vivo HSR après injection de nombreux antigènes Nécessité de 2 visites Problèmes de variabilité inter-opérateurs : lors de l’inoculation, lors de la lecture Faible spécificité : + si sujet vacciné par le BCG, si infection par mycobactérie atypique Faible sensibilité (75 %) : Faux négatifs en cas de tuberculose disséminée, d’immunodépression sévère (anergie), enfants très jeunes, sujets âgés Effet booster : réveil d'une hypersensibilité cutanée quand les IDR sont répétées

IDR à la tuberculine

• Les tests de relargage de l’interféron-γ (IGRA)

• Test d’immunisation et non d’infection (idem que IDR)

• Explorent des Ag ≠ IDR

• Réactivité des lymp T du sang périphérique à 3 Ag spécifiques de M. tuberculosis (ESAT6, CFP10, TB7.7)

• Validation → témoin négatif (tube sans Ag) et un témoin positif (mitogène stimulant spécifique l’INF)

• Si ce témoin est négatif, le résultat est rendu indéterminé

• Quantiferon-TB Gold IT et T-Spot.TB

P Fraisse. Diagnostic des infections tuberculeuses latentes (sujets sains, sujets immunodéprimés ou amenés à l’être). Revue des Maladies Respiratoires 2012;29:277-318.

Discussion

Comparaison IGRA et IDR

2 méta-analyses et revue systématique

→ IGRA plus sensible que IDR (TB bacillaire)

IGRA IDR

5mm 10mm

Sensibilité (TB prouvée)

79-84% 69% 90%

Discussion

Mrozek N. Quel dépistage de la tuberculose avant mise sous biothérapie ? Revue du Rhumatisme 2011;78:592-4. Mrozek N. Screening of tuberculosis beforebiologics. Médecine et Maladies Infectieuses 2012;42:1-4.

Comparaison IGRA et IDR

2 méta-analyses et revue systématique

IGRA IDR BCG (+) BCG (-) BCG (+) BCG (-)

Spécificité 96% 99% 59% 97% → IGRA plus spécifiques (VPN = 99,8%) → Pas de réaction croisée avec BCG et M. non TB

Mrozek N. Quel dépistage de la tuberculose avant mise sous biothérapie ? Revue du Rhumatisme 2011;78:592-4. Mrozek N. Screening of tuberculosis beforebiologics. Médecine et Maladies Infectieuses 2012;42:1-4.

Discussion

Limites de l’IGRA

• Ne font pas la différence entre TB active et TB latente

(pas de gold standard pour évaluer la TB latente)

• Délai de 3j à 3 mois après IDR (risque d’amplification)

• Interprétation des résultats indéterminés?

• Coût élevé → IGRA=140 $, IDR=30 $ (non remboursé)

• Cependant, moins de patients à traiter!

Une évaluation coût-efficacité a été calculée (modèle simulant 1000 patients) est faveur de l’IGRA

Van Zyl-Smit RN. Within-subjectvariability on interfern-g assayresults for tuberculosis and boostingeffect of tuberculin skin testing : a systematicreview. PLoS One 2009;4(12):e8517.

Discussion

• Notre étude a montré que le taux de TBL est de 20%

• Études : TRT IS n’aboutit pas a une différence significative des tests de dépistage de TBL (2,3)

• D’autre études : IDR et IGRA sont négativement affectés par le TRT IS (4,5)

Discussion

(2)Hanta I, Kocabas A. Clin Rheumatol 2008;27:1083-1086. (3) Cagatay T, et al.. Rheumatol Int 2010;30:1459-1463. (4) Papay P, et al.. Infl amm Bowel Dis 2011;17:84-90. (5) Schoepfer AM, et al.. Am J Gastroenterol 2008;103:2799-27806.

• Dans notre étude :patients ayant reçu TRT prophylactique n’ont pas développé TBC active durant TRT par anti TNF (6mois)

• TRT de TBL réduit le risque de TBC active durant le TRT par anti TNF, infection TB active peut être développé malgré TRT prophylactique*

Discussion

*Sichletidis L, Settas L, Spyratos D, Chloros D, Patakas D.Tuberculosis in patients receiving anti-TNF agents

despitechemoprophylaxis. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1127-1132.

• Prophylaxie des sujets à risque (TBL)

L’Afssaps en 2005 :

• 1 - INH (4mg/kg/j) + RIF (10 mg/kg/j) x 3 mois Rifinah (INH + RIF) : 2cp/j, une seule prise

2 - INH : 4mg/kg/j x 9 mois (si intolérance à la RIF, âge, cirrhose)

3 - RIF (4mg/kg/j) + PYR (20mg/kg/j) x 2 mois ( si CI ou résistance INH). A éviter car toxicité hépatique ++

au moins 3 semaines avant anti TNF

Discussion

• Dans notre étude 2patients (13,3%) ont développés une infection TBC active sous anti TNF

• Taux élevé plusieurs facteurs:

Taux élevé de la TBL dans notre pays

Anti TNF : TRT 3éme ligne chez patients sous IS

faux négatifs: (IDR,IGRA)associés TRT IS (AZA,CTC)

• Anti TNF est arrêté TRT anti TBC

Discussion

Discussion

• Le dépistage et TRT de la TBL avant l’initiation de l’anti TNFα réduit le risque de l’infection TBC active

• TRT IS durant le dépistage de TBL diminue la sensibilité des tests (IDR,IGRA)

• Dépistage de TBL peut être recommandé

Avant la mise en route de TRT IS?

Conclusion