PRÉSIDENT - MODÉRATEURS PRÉSIDENT - MODÉRATEURS Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon) Moise Namer...

PRÉSIDENT - MODÉRATEURS Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon)

Moise Namer (Oncologue, Nice) Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif)

Programme scientifique

● CHIRURGIE ●Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) - Charles Coutant (Chirurgien - Dijon)

● RADIOTHÉRAPIE ●David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier) - Bruno Cutuli

(Onco-radiothérapeute - Reims)

● SOINS DE SUPPORT ●Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny) - Florian Scotté (Oncologue - Paris)

● HER2 ●Joseph gligorov (Oncologue - Paris) - Véronique Dieras (Oncologue - Paris)

● HR ●Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg) - Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris)

● TRIPLE NÉGATIVE ●Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille) - Eric Charles Antoine

(Oncologue - Neuilly-Sur-Seine)

● BIOLOGIE ●Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste, Clermont-Ferrand) - Suzette Delaloge

(Oncologue - Villejuif)

Hurvitz et al., SABCS 2013, S1-02

● CHIRURGIE ●

Rémy Salmon (Chirurgien - Paris)

Charles Coutant (Chirurgien - Dijon)

Survie globale

Surv

ie %

100

0

Années après randomisation

80

60

40

20

02 6 104 8

89%

88%

Disease-free

Dis

ease

free

%

100

0


80

60

40

20

02 6 104 8

77,3%

76,9%

NSABP32

TT n Décès SNR+AD 1975 228 SNR 2011 252

HR=1,09 ; p=0,35

Data as of Dec 31, 2012


HR=1,02 ; p=0,72

NSABP B-32

Categorie # de patientes # dans lebras GS et curage # dans le bras GS

Occultmetastasesstatus

Negative 3 268 1 608 1 660

Positive 616 316 (16,4%) 300 (15,3%)

Unknown 102 51 51

GS négatif : Métastases Occultes métastases

Group 1 (SN+AND)n=1975 (No. , %)

Group 1 (SN)n=2011 (No. , %)

Local 75 (3,8%) 66 (3,3%)

Axillaire 4 (0,2%) 11 (0,5%)

Extra-axillaire 5 (0,3%) 4 (0,2%)

Récidive locale et loco régionale

616 positive pour des métastases occultes: 15,9% 430 Cellules isolées: 11,1% 172 micrométastases : 4,4% 14 macrométastases : 0,4%

Group 1 (SN+AND)n=316 (No. , %)

Group 1 (SN)n=2011 (No. , %)

Local 16 (5,1%) 8 (2,7%)

Axillaire 2 (0,6%) 5 (1,7%)

Extra-axillaire 0 (0,0%) 1 (0,1%)

Occults Mets

Updated through Dec 31, 2012

Survie globale avec métas occultes

Surv

ie %

100

0Années après randomisation

80

60

40

20

02 6 104 8

85,2%

86,7%


HR=0,98 ; p=0,91

Disease-free survival avec métas occultes

Dis

ease

free

%

100

0Années après randomisation

80

60

40

20

02 6 104 8

69,9%

76,4%


HR=0,82 ; p=0,2

Gs négatif avec métas occultesIncidence cumulative de récidives loco régionales

Cum

ilativ

e in

cide

nce

% 100

0


80

60

40

20

02 6 104 8

6,3%

4,2%

TT n Local-regional events

SNR+AD 316 18 SNR 300 14

HR=0, 8 ; p=0,52

Data as of Dec 31, 2012

NSABP B-32 : Occult metastases conclusions

A 10 ans, en cas de métastase ganglionnaire occulte, il n’y a pasde différence de survie significative malgré une différence de 3,1%

Une différence significative de 4,7% est observée en DFS en casde métastase occulte

Cette tendance s’observe en cas d’IHC et de micro métastase

L’impact de ces micrométastases dans cette cohorte de 5 611 patientes avec un OS HR de 1,09 et un DFS HRde 1,02 est cliniquement non-significatif

OS, DFS, et les récidives Loco-regionales n’est pas affecté par le tauxde 15,3% de métastases occultes dans le groupe GS seul

Le curage ganglionnaire en cas de métastase ganglionnaire occulte n’a pas d’intérêt

L’analyse en routine par IHC n’est pas recommandée

L’idée que le traitement local du cancer primitif améliore le pronostic est basé sur des études rétrospectives

Hazard ratioIV, Random, 95% CI Year

Hazard ratioIV, Random, 95%

0.75 (0.71, 0.79) 20020.61 (0.58, 0.65) 20020.60 (0.36, 1.00) 2006

0.2 0.5 1 2 5En faveur de la

chirurgiePas en faveur de la

chirurgie

1.30 (0.80, 2.10) 20060.50 (0.21, 1.19) 20060.53 (0.42, 0.67) 20070.62 (0.58, 0.66) 20070.71 (0.56, 0.91) 20080.80 (0.40, 1.60) 20080.62 (0.51, 0.76) 20090.47 (0.29, 0.77) 20090.89 (0.79, 1.00) 20090.71 (0.46, 1.09) 20100.52 (0.35, 0.77) 20110.94 (0.84, 1.05) 20110.58 (0.48, 0.70) 20110.90 (0.59, 1.37) 2012

0.69 (0.63, 0.77)

La résection de la tumeur primitive dans les cancer

du sein stade IV est associéà une survie plus longue

qu’en l’absence de chirurgie

Overall hazard ratio0.69 (95% CL 0.63, 0.77)

Petrelli & Barni et al., 2012

Il y a peu d’études prospectives randomisées

Essais Randomisés posant la question de l’impact du traitement local de la lésion primitive

Pays Période d’inclusion N Traitement Initial Radiotherapie Objectif principal

Inde 2005-12 350 CAF± Tt local Selon les cas Time to progression

JaponJCOG 1017 2011-16 410 Traitement

systémique NA Survie

USA & Canada 2011-16 368 Traitement systémique

En fonction des standards pour les

stades I-IIISurvie

Turquie 2008-12 281 Chirurgie première!

En cas de tt conservateur Survie

Hollande 2011-16 516 Chirurgie For positive margins or palliation Survie à 2-ans

Autriche 2010-19 254 ChirurgieEn fonction des

standards pour les stades I-III

Survie

Comparaison des deux études randomisées

Tata Memorial Turquie MF 07-01

Nombre de patientes 350 (2005-12) 271 (2008-12)

Objectif principal Survie globale Survie globale

Bénéfice prévu Survie médiane Augmentation de survie de 18 to 24 months Amélioration à 3 ans de 17% to 35%

Premier traitement CAF±T Traitement local initial

Stratification Nombre et type de metastases,ER status, age, menopause NA

Radiothérapie oui oui

Subset analysis(Pre-planned ?)

Nombre et type de metastases,ER status, age, menopause Age, ER/HER2/triple negative; nombre de sites, os seul

lésion unique ou multiple osseuses

Age 47 et 48 52 and 52

Taille tumorale NA Plus de T2 & T4 dans le bras Médical pur

Grade NA Idem dans les deux bras

N+ NA NA

ER + 51% et 49 % Moins de ER+ et plus de triple negativedans le bras TT médical

Sites métastatiques +/- 3 lesions Un seul site plus fréquent dans le bras chirurgie

Os seul Equivalent Moins dans le bras chirurgie et pas de lésion osseusedans le bras chir

SURVIETata Memorial

268 décès (77%)Turkey MF 07-0188 décès (32%)

Objectif initial de survieHazard ratio 1.04 (95% CI 0.8-1.3), p=0.79 0.76 (95% CI 0.49-1.16), p=0.2

Durée de survie 21 mois vs. 19 mois, p=0.60 35 % survie dans le groupe chirurgie dansle groupe non chirurgie (suivi médian 21 months)

Objectifs secondaires

Control local HR 0.16 (95% CI 0.10-0.26) Non calculé (effectifs insuffisants)

Quality of life En cours

Morbidity En cours

Tata Memorial Overall Survival

R

TT loco régional

Pas de ttLoco-Regional

Anthracyclines ± Taxanes (CR/PR) Su

rvie

cum

ulée

1

0Temps (mois)

0,8

0,6

0,4

0,2

12 24 36 48

0

60 72177173

101105

5049

2421

126

83

31

No LRTLRT

N° at risk

HR= 1.04, 95% CI= 0.80 – 1.34, p=0.79

Pas de tt LR (n=177)

tt LR (n=173)

20.75%19.2%

Dans l’étude turque, pas de différence en OS selon l’âge, le nombrede métas et leur siège, les triples neg ou non, les HER2 ou non saufpour les loc osseuses uniques

Soran A et al., SABCS 2013, S2-02

Méta osseuse unique

Surv

ie g

loba

le

1

0

Mois

0,8

0,6

0,4

0,2

10 20 30 40

0

50 60

Pas de chirurgie

Chirurgie

Os seul n Décès Mediane Moyenne HR (95% CI) P

Chirurgie 33 3 NR 47,5 0,23(0,06-0,89) 0,02

Standard 20 8 42 33,1

Turquie Inde

Inde

Pas de différence statistique en survie globale avec un suivi court

Un suivi prolongé est nécessaire La progression loco régionale était 5 fois

plus grande dans le groupe Standard(Chirurgie 1 (0.7%) vs. ST 5 (3.6%)

Il existe des différences importantesentre les sous groupes

Les metastases osseuse isolées ontune tendance à une survie prolongée

Les patientes jeunes (<55) ontune tendance à une amélioration de survie dans le groupe chirurgie Les Patientes avec un phenotype aggressive

bénéficient moins de la chirurgie Les métastases hépatiques et pulmonaires

multiples ne bénéficient pas de la chirurgie initiale

CONCLUSION :

Le traitement Loco-regional de la tumeur primitive en cas de métas d’emblée n’entraîne pas de bénéfice en survie etne doit pas être proposé en routine

L’exérèse du primitif semble donnerun avantage sélectif dans la progression métastatique?, sauf en cas de localisaton osseuse unique

CONCLUSION :

Sous groupes

0.01 0.1 1 10 100Favours LR Rx

Menopausal status-Pre

Favours No LR Rx

Events Total

TT loco régional

Events Total

Pas de tt loco régional

M-H, Fixed 95% CIOdds Ratio

M-H, Fixed 95% CIOdds Ratio

50 74 61 88 0.92 (0.47-1.79)Menopausal status-Post 68 99 56 89 1.29 (0.71-2.37)

- Bone+ Visceral 83 123 86 127 0.99 (0.58-1.68)- Bone Only 35 50 31 50 1.43 (0.62-3.29)

N°Met > ?? 87 129 90 132 0.97 (0.58-1.62)N° Met 1-3 31 44 27 45 1.59 (0.66-3.83)

ErPgR+ 60 102 60 106 1.10 (0.63-1.90)ErPgR- 58 71 57 71 1.10 (0.47-2.54)

Her2neu -ve 83 121 70 104 1.06 (0.61-1.86)Her2neu +ve 28 40 38 59 1.29 (0.55-3.05)

Conclusions

L’idée que le contrôle du primitif améliore la survie des formes métastatiques n’est pas confirmée par ces deux études

Il existe des biais importants dans la sélection des patientes, notamment géographiques, la chirurgie d’emblée n’étant pasde pratique courante dans notre pays

En France il est quasiment impossible de randomiser chirurgievs abstention lorsqu’il existe une possibilité chirurgicale offerteaux patientes

Comme d’habitude de nouvelles études sont nécessaireset plusieurs sont en cours à l’international

Le geste axillaire éventuel n’est pas évalué

● RADIOTHÉRAPIE ●David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier)

Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims)

La radiothérapie au SABCS 2013

David Azria, Claire Lemanski, ICM, Montpellier

La radiothérapie post-opératoirechez les patientes à bas risques

PRIME IIKunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

PRIME II - Rationnel

La radiothérapie postopératoire après chirurgie conservatrice pour les cancers invasifs est un standard quelque soit les facteurs de risque dont l’âge

Plus de 50% des cancers du sein sont diagnostiqués après 65 ans

L’impact de la radiothérapie post opératoire est modéré dans la population particulière des petites tumeurs RH+ après 65 ans

Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

PRIME II - Critères d’inclusion

Age ≥ 65 ansCancer unilatéral invasif histologiquement prouvé Taille pathologique ≤ 3cmChirurgie conservatrice Marge de résection ≥1mmRE + ou RP+ pN0 Hormonothérapie adjuvante (incluant un traitement néo-adjuvant)Consentement éclairé


PRIME II - Calcul du nombre de patients nécessaire

Le calcul a été fait sur un risque de 2% de récidive locale 5 ans de 2% après radiothérapie, versus 5% sans radiothérapie

Soit 1300 patientes nécessaires

Le suivi médian est de 5 ans


PRIME II - Design

* 40 - 50Gy en 15 – 25 fractions

RT de l’ensemble du sein*

n=658

Pas de RTn=668

1326


Population

Pas de radiothérapie (n=668)

Radiothérapie (n=658)

Age Moyen (sd) 71.12 (4.96) 70.78 (4.74)

Taille tumoraleN (%)

0-10mm 258 (38.6%) 265 (40.3%)10.1-20mm 326 (48.8%) 319 (48.5%)20.1-30mm 84 (12.6%) 74 (11.2%)

GradeN (%)

1 271 (40.9%) 292 (44.4%)2 368 (55.6%) 352 (54.6%)3 23 (3.5%) 13 (2.0%)

LVI N (%)

No 631 (95.2%) 628 (95.9%)Yes 32 (4.8%) 27 (4.1%)

Traitement hormonal préopératoireN (%)

No 608 (90.9%) 598 (91.7%)

Yes 60 (9.1%) 54 (8.3%)


PRIME II - Contrôle local

Inci

denc

e cu

mul

ative

des

réci

dive

s

10

0

Temps (années)

1 2 3 4

8

6

4

2

0

5

Récidive locale

Taux actuariel à 5 ans

Sans RT (n=668) 26 4.1%

RT (n=658) 6 1.3%

Total 32

Sans RT

RT

P=0.002


PRIME II - Multivariate LR

Variable HR (95% CI) p-value

Age (ref 65-69) 1

70+ 2.08 (0.95, 4.55)

0.07

Grade (ref G1) 1

G2 1.31 (0.59, 2.90)

0.51

G3 3.48 (0.89, 13.65)

0.07

LVI (ref No) 1

Yes 1.28 (0.29, 5.59)

0.75

ER status (ref High)

1

Low 2.84 (1.21, 6.65)

0.02

Variable HR (95% CI) p-value

T size (ref 0-10mm)

1

10.1-20mm 0.53 (0.23,1.22) 0.14

20.1-30mm 1.17 (0.43, 3.20)

0.76

Margins (ref >5mm)

1

<1mm 1.99 (0.25, 16.04)

0.52

1-5mm 0.89 (0.40, 1.98)

0.78

Re-excision 1.05 (0.38, 2.89)

0.92

Radiotherapy (ref Yes)

1

No 5.08 (1.95, 13.24)

0.001

PRIME II - Effet de la RT en fonction d’expression des RE

Récidive locale /N (%)

RE* RT - RT + p-value

Elevée (7-8) 19/594 (3.2%) 5/602 (0.8%) 0.003

Faible (2-6) 7/63 (11.1%) 0/54 (0%) 0.015


PRIME II – SG

1 2 3 4Temps (Années)

00.0

0.25

0.75

1.0

Surv

ie (%

)

5

0.50

6

P = 0,24Survie globale(décès)

Taux actuariel à 5 ans

Sans RT (n=668) 49 93.8%

RT (n=658) 38 94.2%

Total 87

Sans RT

RT


PRIME II - Conclusion

La RT diminue le taux de récidives locales de 2,8% chez les patientes > 65 ans après traitement conservateur pour des tumeurs < 3 cm pN0 RH+

La survie globale, à seulement 5 ans, n’est pas différente mais le design n’a pas été élaboré pour répondre à cette question


Etude CO-HO-RT

Phase II Randomisée multicentrique Bras A : Letrozole débuté 3 semaines avant RT Bras B : Letrozole débuté 3 semaines après RT

RH+ adjuvant postménopause 150 patientes prévues (75 par bras) 3 centres (Montpellier, Lille, Lausanne)


Let Let pour 5 ans

3 sem RT 5-6 sem

Let pour 5 ansRT 5-6 sem 3 sem

R

Chirurgie conservatrice

RH+Post-

ménopause

A

B

Actualisation à plus de 6 ans Uniquement les 121 patientes (sur 150) randomisées à MontpellierConfirmation de l’absence de séquelles majorée si traitement concomitantSeul facteur prédictif : le taux d’apoptose lymphocytaire radio-induite

RILA: 13% (1.5-42)

RILA: 6.8% (4.6-9.3)

p=0.019

Azria D et al., SABCS 2013, P6-06-22

Etude CO-HO-RT

CD8

40

30

10

0

20

No RISF RISF

**

Pernin V-E et al., SABCS 2013, P5-14-11

Etude Tolerab

Bevacizumab + RT (%) RT alone (%)

Grade 1-2 Grade 3-4 Grade 1-2 Grade 3-4

Pain 18 0 13 0Arm lymphoedema 8 0 4 0Fibrosis 8 0 4 0Telangiectasia 6 0 0 0Dyspnea 3 0 0 0Paresia 0 0 4 0

Late toxicities one year after

the end of radiotherapy

Surgery Triple negative breast cancer

Stratification by:- Type of surgery- Lymph node status- Hormonal receptors- Chemotherapy

RChemotherapy Radiotherapy

Bras A

Bras B +/-

Chemotherapy Radiotherapy+/-

Adjuvant bevacizumab 1 year

Signature moléculaire de radiosensibilité tumorale

Cellular ScaleCellular Radiosensitivity

Molecular ScaleGene Expression

Pathway Scale Mathematical Equation

RSI (Radiosensitivity Index) = k0 + k1(yx) + k2(TO) + k3(ras status)

+ k4(p53 status) + k5(yx)(TO) + k6(yx)(ras status) + k7(TO)(ras

status) + k8(yx)(p53 status) + k9(TO)(p53) + k10(ras status)(p53 status) + k11(yx)(TO)(ras status) +…

Torres-Roca JF et al., SABCS 2013, P2-11-11

Application de cette signature sur les cancers invasifs Analyse rétrospective sur 342 tumeurs Evaluation d’une signature moléculaire d’une radiosensibilité tumorale intrinsèque Identification d’une sous-population bénéficiant d’un boost

Perspectives : Personnalisation de la radiothérapie Augmentation de la dose de radiothérapie

Molecular scalegene expression

Pathway scale mathematical equation

Cellular scale Cellular radiosensitivity

Radiation Dose (Gy)

Surv

ivin

g Fr

actio

n

RSI (Radiosensitivity Index) =k0 + k1(yx) + k2(TO) + k3(ras status)

+ k4(p53 status) + k5(yx)(TO) +k6(yx)(ras status) + k7(TO)(ras status)

+ k8(yx)(p53 status) + k9(TO)(p53) + k10(ras status)(p53 status) + k11(yx)(TO)(ras status) + … 0.001

0.01

0.1

1

0 2 4 6 8

P6-11-01: Cao KI et al. Essai randomisé de phase II :

RT vs RT + Temozolomide dans métastases cérébrales Pas d’augmentation du contrôle local à 6 mois

P5-14-17: Den Hartogh MD et al. Détermination du volume de boost : -> Peu d’intérêt de l’IRM et du CT preop?

P5-14-01: Yap et al. Intérêt du Bolus dans RT après mastectomie:

-> Non ,sauf en cas d’envahissement dermique

P3-15-07: Lee et al. Comparaison de la toxicité cutanée de la RT : délivrée matin ou soir :

-> Aucune différence !

Quelques autres posters

● SOINS ONCOLOGIQUE DE SUPPORT ●Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny)

Florian Scotté (Oncologue - Paris)

POIDS ET CANCERACTIVITE PHYSIQUE

Laurent ZelekFontanella C. et al., PD2-2

Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

Prop

ortio

n al

ive

1.0

0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.02 4

BMI1<2525≤BMI2<30 p=0.649BMI3≥30 p=0.001

6 8 10Disease-free survival in years

Pairwise comparison Log-rank p-value

OverallLog-rank p=0.001

16181024606

1229791445

674466245

24216868

46279

000

Patient at risk

BMI 1BMI 2BMI 3

Série néoadjuvante AGO-B : effet de l’IMC sur la survie

Fontanella C et al., SABCS 2013, PD 2-02

L’obésité est associée à une survie moins bonne quel que soit le type de tumeur, CEPENDANT :

Dans l’expérience du MD Anderson, la prise de poids en cours de traitement néoadjuvant est associée à une survie meilleure chez les patientes avec un IMC < 25 Aucun lien univoque n’apparaît dans l’expérience du NSABP

OS

DFS and OS by BMI subgroups in Luminal A/BPr

opor

tion

dise

ase-

free

1.0

0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.02 4

BMI1<2525≤BMI2<30 p=0.635BMI3≥30 p=0.635

6 8 10Disease-free survival in years

Pairwise comparison Log-rank p-value

OverallLog-rank p=0.026

16181024606

1192763422

622434228

22515665

43228

000

Patient at risk

BMI 1BMI 2BMI 3

DFS

L’essai HOPE : activité physique dans les arthralgies sous IA


Patientes sous IA depuis au moins 6 mois avec arthralgies Physiquement inactives Evaluation sur le Brief Pain Inventory 121 patientes randomisées entre AP 2 séances par semaine sur 12 mois

et soins standard

Bras AP Bras Contrôle p

AP en min/semaineMoyenne (SD)

158.9 (136.3) 48.9 (86.1) 0.001

AssiduitéMoyenne (SD)

70% (28%) NA

% changement VO2maxMoyenne (SD)

+6.5% (8.7%) -1.8% (11.3%) 0.0013

% changement poidsMoyenne (SD)

-3% (6.9%) 0% (4.8%) 0.026

Evolution de la sévérité des arthralgies liées aux IA

Mesure de la douleur la plus sévère par le score BPI (Brief Pain Inventory)

A 12 mois réduction significative de 30% de la sévérité des douleurs


Exercisers

*p<.05

7Pa

in s

core

6

5

4

2

0Baseline

3

1

3 M 6 M 9 M 12 M

Controls

** *

Change worst pain score

Effet-dose de l’AP

Le bénéfice est supérieur chez les patientes les plus actives


Chan

ge in

Pai

n sc

ore

Worst Pain

*

12 month change in BPI scores by dose of exercice

-1.5

-2

-0.5

-1

1

0.5

0

* *Pain Severity Pain Interference

*p<.05 compared to usual care

Usual care<80% adherence80% + adherence

BISPHOSPHONATESNAUSEES VOMISSEMENTS

Florian Scotté

Effects of bisphosphonate treatment on reccurence and cause-specific mortality in women with early breast

cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials

Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

Récidive de cancer du sein : Femmes Post Ménopause*

*Includes induced menopause and women aged >55 if unknown


Récidive à distance

% ±SE

0

40

30

20

10

05 10

années

Non 21,9%

18,4%Bisph

13,9%

11,3%

11 036 femmes, 1 564 evts

Bénéfice à 10 ans 3,5%(SE 1,2)Logrank 2p = 0,0003

Récidive osseuse

11 036 femmes, 508 evts

Bénéfice à 10 ans 2,9%(SE 0,8)Logrank 2p < 0,00001

Récidive extra-osseuse

11 036 femmes, 1 056 evts

Bénéfice à 10 ans 0,9%(SE 1,0)Logrank 2p = 0,24

10

% ±SE

0

40

30

20

10

05 10

années

Non 8,8%

Bisph 5,9%

5,1%

3,2%

% ±SE

0

40

30

20

10

05 10

années

Non 14,3%

13,3%Bisph

9,2%

8,4%

Pre-menopause ‡

170/3134 (5.4%)

163/2711 (6.0%) -5.3 75.0 0.93 (SE 0.11)

Peri-menopause *

28/461 (6.1%)

19/367(5.2%) 2.0 8.8

Post-menopause

222/5737 (3.9%)

286/5299 (5.4%) -47.8 115.7 0.66 (SE 0.08)

Total 420/9332 (4.5%)

468/8377(5.6%) -51.1 199.6 0.774 (SE 0.062)

2p=0.0003

Récidive osseuse selon le statut ménopausé


Réduction significative de récidive osseuse chez femmes ménopausées

Evts/femme Ratio evts annuels sans Bisph

Bisph administré

Non

Bisph Evts

Logrank O-E

Variance of O-E

0.5 1.0 1.5 2.0

Bisph better Not better

Treatment effect 2p=0.0003‡ inclus femmes âge <45 si inconnu* Inclus femmes âge 45-55 si statut ménopause inconnu

Heterogeneity between 3 categories: χ22

=7.5; p=0.02

99% or Confidence intervals

Pre-menopausal

445/3134 (14.2%)

426/2711 (15.7%) -0.2 186.5 1.00 (SE 0.07)

Peri-menopausal

42/461 (9.1%)

38/367(10.4%) -0.6 15.1

Post-menopausal

544/5737 (9.5%)

602/5299 (11.4%) -45.2 241.8 0.83 (SE 0.06)

Total 1031/9332 (11.0%)

1066/8377(12.7%) -45.9 443.4 0.902 (SE 0.045)

2p=0.03

Mortalité par cancer du sein selon le statut ménopausé


Evts/femme Ratio evts annuels sans BisphBisph

administré Non

Bisph evts

Logrank O-E

Variance of O-E

0.5 1.0 1.5 2.0

Bisph better Not better

Treatment effect 2p=0.03

Heterogeneity between 3 categories: χ22=3.7; p>0.1; NS

99% or Confidence intervals

Test for trend: χ21

=3.7; 2p=0.06

Mortalité des patientes ménopausées


Mortalité par Cancer du sein Toutes causes de mortalité

11036 femmes, 1524 evts

Bénéfice à 10 ans 2.3% (SE 1.5)Logrank 2p = 0.007

Non 23.8%

Bisph 21.5%

11.2%

9.9%

11036 femmes, 1146 evts

Bénéfice à 10 ans 3.1% (SE 1.3)Logrank 2p =0.004

% ±SE

0

années

Non 18.3%

Bisph 15.2%

9.0%

7.8%

40

30

20

10

0

50

5 10 0

années

40

30

20

10

0

50

5 10

% ±SE

Conclusions

Les bisphosphonates en adjuvant réduisent le risque de métastases osseuses et de mortalité chez les patientes ménopausées. 34% de réduction du risque de métastases osseuses (p=0.00001) 17% de réduction du risque de mortalité par cancer du sein (p=0.004) Pas de réduction du risque de métastases extra osseuses La réduction du risque est identique quelque soit

- Le statut des récepteurs hormonaux, - Le niveau de l’atteinte ganglionnaire - Le type de traitement adjuvant - Le type de bisphosphonates utilisés

Pas d’effet chez les femmes non ménopausées

Pas d’effets sur la mortalité non liée au cancer du sein, ni les récidives locorégionales et controlatérales

NAUSEES ET VOMISSEMENTS

Quelle Prévention ?

CORTICOÏDES A J2 et J3 : NON ?Pr

opor

tion

de p

atien

ts

p = 0,18 p = 0,43 p =1,00

J1 DEX

J1 à 3 DEX

Aigus (0-24 h) Retard (25-120 h) Global (0-120 h)

DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante.

Kosaka Y et al. P3-09-03, SABCS 2013

R

Aprépitant 80 mg J2-J3+ placebo (n = 39)

Aprépitant 80 mg J2-J3+ Dexaméthasone 8 mg x 2/j J2-J3 (n =41))

CT (FEC / EC ou AC)(n = 80) J1

PALO : 0,75 mg i.v.DEX : 12 mg

APR : 125 mg

NEPA : Le « combo » c’est du beauPr

opor

tion

de p

atien

ts

p = 0,18 p = 0,001 p < 0,001

NEPA + DEX

PALO + DEX

Aigus (0-24 h) Retard (25-120 h) Global (0-120 h)

Rugo HS et al, P3-09-01; SABCS 2013

R

NEPA oral + DEX 12 mg oral(NEPA = NETU 300 mg + PALO 0,50 mg)

PALO 0,50 mg oral + DEX 20 mg oral

MEC (AC)(n = 1 455)

1:1

DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante.

● HER2 ●Joseph Gligorov (Oncologue - Paris)

Véronique Dieras (Oncologue - Paris)

The association between event-free survival andpathological complete response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab or their combination in her-2 positive breast cancer. Survival follow-up analysis of the neo-altto study

(BIG 1-06)Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

+ Paclitaxel 80 mg/m2



Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)

N=455, HER2+ (local), > 2 cm

* Réduction posologie à 750 mg/jour avec le paclitaxel (amendement oct 2008)

Trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg

Lapatinib 1500 mg/j

Lapatinib 1000 mg/j* +Trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg

RCHIRURGIEFEC X 3

Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg

Lapatinib 1500 mg/j

Lapatinib 1000 mg/j +Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg

6 semaines + 12 semaines 34 semaines

Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : pCR

Critère de jugement principal = pCR (ypT0/is)


L+T augmente significativement la pCR (notamment dans les RH-) Diarrhées, anomalies du bilan hépatiques et rash cutanées significativement

plus élevés dans les bras L (L ou L+T) – Plus d’événement cardiaque dans le bras L+T (4.7%) que dans les bras L (1.32%) ou T(1.35%)

Délivrance du L inférieure à T

Lapatinib (L) Trastuzumab (T) L + TBaselga J et al., SABCS 2010, Lancet 2012

% in

pCR

in th

e br

east

Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)

Objectif secondaire

Puissance statistique faible(20% pour un HR potentiel de 0.78)

Le bénéfice obtenu par la combinaison en pCR (ypT0/is et N0) se traduit-il en survie (sans événement et globale) ?


Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : Survie sans événement (SSE)

Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01

All patients

SSE (suivi médian = 3,84 ans)

Pas de différences significatives entre les 3 bras Tendance pour un bénéfice de la combinaison

en SSE dans les tumeurs RH- Données similaires en survie globale

Even

t fre

e su

rviv

al

100%

0Years since randomisation

80%

60%

40%

20%

0%1 2 3 4

Arm No. patients

No. events

3yr EFS rate

Hazard ratio c.f. Tras P-value

Lap + Tras 152 30 83% 0.78

(0.47-1.28) 0.33

Lap 154 38 78% 1.06 (0.66-1.69) 0.81

Tras 149 37 76%

Even

t fre

e su

rviv

al

100%

0Years since randomisation

80%

60%

40%

20%

0%1 2 3 4

HR positive

Arm No. patients

No. events

3yr EFS rate


Lap + Tras 77 15 84% 0.96

(0.46-2.01) 0.92

Lap 80 13 86% 0.92 (0.43-1.95) 0.83

Tras 75 15 80%

Even

t fre

e su

rviv

al

100%

0

80%

60%

40%

20%

0%1 2 3 4

Arm No. patients

No. events

3yr EFS rate


Lap +

Tras75 15 85% 0.65

(0.32-1.28) 0.22

Lap 74 25 70% 1.16 (0.63-2.11) 0.64

Tras 74 22 72%

Lap + Tras Lap Tras

HR negative

Years since randomisation

Test for interaction according to HR status Lap + Tras vs. Tras p=0.48 Lap vs. Tras p=0.56

Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)- Impact pronostique de la pCR

Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01

All patients

SSE (Landmark analysis)

Impact pronostique de la pCR confirmé(plus net dans les RH-)

Impact retrouvé dans chaque bras de traitement (L, T, L+T)

Données similaires en survie globale

Even

t fre

e su

rviv

al

100%

0Years since Landmark date (30 wks after randomization)

80%

60%

40%

20%

0%1 2 3 4

Even

t fre

e su

rviv

al

100%

0Years since Landmark date

80%

60%

40%

20%

0%1 2 3 4

HR positive

Even

t fre

e su

rviv

al

100%

0

80%

60%

40%

20%

0%1 2 3 4

pCR No pCR

HR negative

Years since Landmark date

pCR status No.

No. patients

No. events

3yr EFS rate Hazard ratio P-value

pCR 137 19 86% 0,38(0,22 ; 0,63) 0,0003

No pCR 274 79 72%

No. patients

No. events

3yr EFS rate

Hazard ratioc.f. Tras P-value

pCR 53 6 87% 0,50 (0,18 ; 1,13) 0,13

No pCR 150 34 78%

No. patients

No. events

3yr EFS rate

Hazard ratioc.f. Tras P-value

pCR 87 13 85% 0,34 (0,17 ; 0,63) 0,001

No pCR 124 45 65%

Primary results from BETH, a phase 3 controlled studyof adjuvant chemotherapy and trastuzumab

± bevacizumab in patients with HER2-positive,node-positive or high risk node-negative breast cancer

Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03

Etude de phase BETH - 3509 patientes

Tumeur HER2+, N+ ou N- à haut risque, évaluation centralisée du status HER2

STRATIFICATIONNombre de N+ (0, 1-3 ,4+)

Status des RH (+/-)Centre de traitement

COHORTE 1Chimiothérapie sans anthracycline

TCHH6 (T 75 / C AUC 6)

1 an H ( dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21)

TCHHBras 1A(n=1617)

TCHBHBBras 1B

(n=1614)

COHORTE 2Chimiothérapie avec anthracyclines

THFECH3 T 100 3 FEC 90

1 an H(dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21 )

THFEC HBras 2A(n=140)

STRATIFICATIONNombre de N+ (0, 1-3 ,4+)

Status des RH (+/-)Centre de traitement

THBFECHBBras 2B(n=138)


Chimio + T(N=1757)

Chimio +TB(N=1752)

Events, n (%) 145 (8) 147 (8)

Stratified HR (95% CI) Log-rank p-value

1,00 (0,79 - 1,26)

0,9789

Unstratified HR (95% CI) Log-rank p-value

1,02 (0,81 - 1,28)

0,8791

92%

92%

Suivi médian: 38 mois

Objectif principal : Survie sans maladie infiltrante

1.0Pr

obab

litié

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

Mois

60544842363024186 12


Patientes à risque :

62

57

3

1

641

642

287

282

1108

1106

1510

1518

1601

1607

1648

1657

1672

1690

1692

1717

1752

1757

Chimio +TB

Chimio +T

TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab

Patientes à risque :

65

58

3

1

297

294

660

665

1135

1153

1637

1660

1664

1690

1680

1702

1696

1722

1752

1757

Chimio +TB

Chimio +T

1548

1565

Suivi médian: 38 mois

Survie globale


Chimio + T(N=1757)

Chimio + TB(N=1752)

Events, n (%) 62 (4) 54 (3)

Stratified HR (95% CI) Log-rank p-value

0,87 (0,60 - 1,25)

0,4387

1.0Pr

obab

litié

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

Mois

60544842363024186 12

96%

97%

TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab

A phase II study of adjuvant paclitaxel (T)and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative,

HER2- positive breast cancer (BC)

Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04

Schéma de l’étude de phase II


HER2+ER+ ou ER-

N -≤ 3cm

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

Paclitaxel 80 mg/m2 + Trastuzumab 2 mg/kg x12

Poursuivi par 13x Trastuzumab 6 mg/kg, J1 = J21

T T T T T T T T T T T TT

400 patientes

Caractéristiques des patientes


N %

Age<5050-70>70

13223341

335710

Taille tumoraleT1a ≤0.5 cmT1b >0.5-≤1.0T1c >1.0-≤2.0T2 >2.0-≤3.0

7712416936

1931429

Grade histologiqueI Bien différenciéII Moyennement différencié III Peu différencié

44131228

113256

Status des RH (RO et/ou RP)PositifNégatif

272134

6733

50%

50%

Survie sans maladie pour l’ensemble de la population


SSM à 3 ans 95% CI

98.7% 97.6% to 99.8%

p-value <0.0001

Patientes à risque27126307382390406

1.0

Dis

ease

free

sur

viva

l (Pr

obab

ility

)

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

Mois6048362412

Survie sans progression selon la taille tumorale


Nbe d’evts SSM à 3 ans 95% CI

> 1cm 5 98.0% 96.0% to >99.9%

≤ 1cm 5 99.% 98.4% to >99.9%

Patientes à risque10

17

64

62

152

155

193

189

196

194

205

201

> 1 cm

≤ 1cm

1.0

Dis

ease

free

sur

viva

l (Pr

obab

ility

)

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

Mois6048362412

Node-negative, HER2+ cohorts Tonaley vs O’Sullivan

CharacteristicsHormone receptor positive Hormone receptor negative

Tonaley O’Sullivan Tonaley O’Sullivan

No. Of patients 272 299 134 372

Tumor size

T ≤ 0,5 cm 26% 1% 15% 4%

T > 0,5 & ≤ 1 cm 29% 12% 31% 8%

T > 1 & ≤ 2 cm 36% 87% 44% 88%

T > 2 & ≤ 3 cm 9% 0% 9% 0%

3-years DFS 98,5% 95,5% 99,2 88.6%

Treatment: Tonaley = concurrent paclitaxel/trastuzumab O’Sullivan = 87% seq (HERA, 13% seq or conc (N9831)

Median Follow-up Tonaley = 3,6 years Osullivan = 8 years

Metastases cerebrales

● HR ●Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg)Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris)

First results of the international breast cancer intervention study II (IBIS-II): A multicentre prevention trial

of anastrozole versus placebo in postmenopausal womenat increased risk of developing breast cancer

Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

Etude IBIS II

3864 patientes ménopausées à risque ont été inclusesdans l’étude IBIS 2

L’évaluation du risque tenait compte de facteurs personnels (âge à la ménarche, âge à la ménopause, parité, âge àla première naissance, taille, BMI, présence d’hyperplasie atypique, de LCIS) et de facteurs familiaux permettantde suspecter la présence d’une mutation BRCA1 ou BRCA2(Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. Statis Med 2004)


Tous cancers invasifs 32 (2%) 64 (3%) 0.50 (0.32-0.76) 0.001

Cancers invasifs ER-positif 20 (1%) 47 (2%) 0.42 (0.25-0.71) 0.001

Cancers invasifs ER-négatif 11 (1%) 14 (1%) 0.78 (0.35-1.72) 0.538

Carcinomes canalaires in situ 6 (<1%) 20 (1%) 0.30 (0.12-0.74) 0.009

Tout cancer 40 (2%) 85 (4%) 0.47 (0.32-0.68) <0.0001

Nombre de femmes

Hazard ratio(95%, CI)

Diminution des tumeurs mammaires avec l’anastrozole


0.1 0.2 0.5 1 5

Hazard ratio

2

P valueAnastrozole(n=1920)

Placebo(n=1944)

Etude IBIS II - Conclusion

Dans une population à risque, la prise d’anastrozole pendant5 ans permettait une diminution significative de l’incidencedes cancers infiltrants RH+

Avec un recul médian de 5 ans, cette réduction du risquede développer un cancer infiltrant RH+ était de 58 %(HR = 0,42 [0,25-0,71])

Il n’était pas constaté de diminution d’incidence des tumeurs RH-

Dans une population très similaire, l’étude MAP.3 avait déjà montré avec l’inclusion de 4560 patientes que l’exemestane diminuait l’incidence de cancers infiltrants RH+ de 73% (HR = 0,27 [0,12-0,60]) avec un suivi médian de 3 ans(Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. Exemestane for breast-cancer preventionin postmenopausal women. N Engl J Med 2011; 364: 2381–91)


Letrozole plus dasatinib improves progression-free survival (PFS) in hormone receptor-positive,

HER-2-negative postmenopausal metastatic breast cancer (MBC) patients receiving first-line aromatase

inhibitor (AI) therapyPaul D et al., SABCS 2013, S3-07

Schéma de l’étude de phase II

Paul D et al., SABCS 2013, S3-0

R

Letrozole 2.5 mg PO QD

Stratification

DFI ≤ 2 ansvs.

DFI >2 ans

and

Tamoxifene préalable

versus rien

Letrozole 2.5 mg PO QD+

Dasatinib 100 mg PO QD

Crossover autosisé vers Dasatinib + Letrozoleen cas de progression

Conclusion : Létrozole + dasatinib

Le bénéfice clinique Association de létrozole + dasatinib = 71%. Létrozole seul = 66%

La SSP avec l’association est égale à 20,1 mois alors quela SSP est égale à 9,9 mois avec le létrozole

Les toxicités principales de grade 2/3 avec l’association sontla fatigue (16%), les rashs cutanés (13%), les nausées (12%)et la neutropénie (11%)

La réduction de posologie du dasatinib a été nécessairedans 26% des cas

L’évaluation de l’association létrozole + dasatinib est maintenant nécessaire dans une étude de phase III

Paul D et al., SABCS 2013, S3-07

Epirubicin and cyclophosphamide (EC) followed by paclitaxel (T) versus fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide (FEC) followed by T, all given every 3 weeks or 2 weeks, in node-positive early breast

cancer (BC) patients (pts). Final results of the Gruppo italiano Mamella (GIM)-2 randomized phase II study

Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

Description de l’étude GIM2

2091 patientes N+60% 1 à 3 N+, 80 % RH+, 22% HER2+

Objectif principal = Survie sans maladie infiltranteSuivi médian de 7 ans

EC 3 sem n=545

FEC 3 sem n=544

EC 2 sem n=502

FEC 2 sem n=500

3 sem vs 2 sem FEC vs EC

1089 vs 1002 pts ITT 1044 vs 1047 pts ITT


Comparaison schéma standard versus dose-dense


Surv

ie s

ans

mal

adie

(%)

100

0

Années

50

1 2 30

4

EC

90

80

70

60

40

30

20

10 P=0.526

FEC

5 6 7 8 9 10

EC

N pts EFS 95% CI

5 ans 1047 79% (76-82)

FEC

N pts EFS 95% CI

5 ans 1044 73% (75-81)

Surv

ie s

ans

mal

adie

(%)

100

0

Années

50

1 2 30

4

2 sem

90

80

70

60

40

30

20

10 P=0.002

3 sem

5 6 7 8 9 10

2 sem (total events 224)

N pts EFS 95% CI

5 ans 1002 81% (78-84)

3 sem (total events 297)

N pts EFS 95% CI

5 ans 1089 76% (73-79)

Comparaison schéma standard versus dose-dense


Conclusion

L’addition du 5FU n’apporte aucun bénéfice à l’association épirubicine + cyclophosphamide

Le schéma dose-dense permet une amélioration significative de la survie sans progression infiltrante (81% versus 76% à 5 ans, p=0,002) et de la survie globale pour cette population N+

Cette supériorité du schéma dose-dense est plus importante parmi les patientes avec une tumeur RH- (Survie sans progression infiltrante à 5 ans : 73% versus 60%)


SWOG S0500 – A randomized phase III trial to test the strategyof changing therapy versus maintaining therapy for metastatic

breast cancer patients who have elevated circulating tumor cell(CTC) levels at first follow-up assessment

Smerage JB F et al., SABCS 2013, S5-07

Description de l’étude SWOG S0500

Arm C1Maintien de la

1ère ligne

Arm C2Modification de

la chimiothérapie

RandomisationObjectif principal = SG

Arm BPoursuite de la 1ère ligne de chimiothérapie

jusqu’à progression

163 (57%)123 (43%)

Etude S0500

Arm AEvaluation de la SSP et SG

Mesure des CTC 3 semainesaprès la 1ère cure de chimiothérapie

Mesure des CTC avant la première cure de chimiothérapie

319 (54%)276 (46%)

595 incluables

CTC <5 CTC >5

CTC <5 CTC >5

Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07

Survie globale des bras C1 et C2

Surv

ie g

loba

le

1

0

Mois depuis randomisation

0,75

0,5

0,25

6 9 12 18 24

0

3 15 21 27 38 36 39 4530 42 48

Arm C1Maintien de la CT ( n=64; 50 décès)

Arm C2Modification de la CT ( n=59; 48 décès)

SG médiane bras C1: 12 moisSG médiane bras C2: 12 mois

HR (C2 vs. C1) = 1,01Log-rank p = 0,83


Survie globale des bras A, B et C1+C2

Surv

ie g

loba

le

1

0

Mois depuis l’inclusion

0,75

0,5

0,25

12 18 30 36

0

6 24 42 48 54 6660 72

Arm A( n=276; 146 décès)

Arm B( n=163; 107 décès)

SG médiane bras A: 35 moisSG médiane bras B: 23 mois

SG médiane bras C1/C2: 13 moisLog-rank p < 0,0001

Arm C1/C2( n=123; 98 décès)


● TRIPLE NÉGATIVE ●Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille)

Eric Charles Antoine (Oncologue - Neuilly-Sur-Seine)

Impact of the addition of carboplatin (Cb) and/orbevacizumab (B) to neoadjuvant weekly paclitaxel (P)

followed by dose-dense AC on pathologic completeresponse (pCR) rates in triple-negative breast cancer

(TNBC): CALGB 40603 (Alliance)Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumaben néo-adjuvant dans les CS TPN ?

Phase II randomisée N= 443 patientes (454 enrôlées) Stade II/III (hors inflammatoire-T4d) ER/PR<10% HER2- (0 ou 1 IHC ou FISH-)

Critère principal = pCR (ypT0/is)

Sikov et al., SABCS 2013, S5-01


Impact sur la délivrance du traitement

Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) affecte la délivrancede la chimiothérapie standard (paclitaxel – ddAC)



Toxicités de grade 3 ou plus

Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) augmente les toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile)

Addition du bevacizumab augmente les neutropénies fébriles, hypertension, événements thrombo-emboliques ou hémorragiques,et complications chirurgicales



Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is)

Le carboplatine augmente la réponse complète histologique (résultats similaires avec la définition plus stringente de la pCR, ypT0/isN0 : 41 vs 54%, p=0.0029, OR=1.71)

Odds ratio 1,76P = 0,0018


pCR Breast (%)

No Carboplatin Carboplatin

N=212 N=221

46%(40-53%)

70

60

50

40

30

20

10

0

60%(54-66%)80



Le bevacizumab augmente significativement mais plus modestement que le carboplatine la réponse complète histologique (tendance similaire mais non significative avec la définition plus stringente de la pCR, ypT0/isN0 : 44 vs 52%, p=0.057, OR=1.71)

Odds ratio 1,58P = 0,0089


pCR Breast (%)

No Carboplatin Carboplatin

N=218 N=215

48%(41-54%)

70

60

50

40

30

20

10

0

59%(52-65%)80



Pas d’interaction significative entre carboplatine et bevacizumab(= l’impact de chaque agent seul est indépendant de l’autre)


Veliparib/carboplatin plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: First efficacy

results from the I-SPY 2 TRIAL

Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

I-SPY2

Essai de phase II randomisé multi-drogues

Situation néoadjuvante

Combinaison de molécules expérimentales à une CT cytotoxique conventionnelle (PTXw-AC)

Design adaptatif (randomisation – évaluation efficacité)

Objectifs : Screen simultanée efficacité et tolérance de nouveaux agents

ciblés en combinaison à la CT Réduire coûts, temps et nombre de patients nécessaires


I-SPY2

Critère de jugement principal pCR (ypT0/N0) mais évaluation intermédiaire de la réponse IRM

Eligibilité T = 2.5 cm ou plus Biomarqueurs - RH/HER2/MMP : all, RH+, RH-, HER2+, HER2-, MMP Low, MMP high,

RH+/HER2-, RH-/HER2+, TPN- (RH+/HER2-, Low MMP ne sont pas éligibles)

Randomisation adaptative (algorithme) Selon performances schémas expérimentaux dans les différents

sous-types


I-SPY2

Etude est déclarée positive (« Graduation ») Si probabilité de 85% ou plus de succès dans une étude

de phase III à 300 patients basée sur la pCR et la réponse IRM Avec recalcul après que toutes les patientes aient été opérées


I-SPY2


I-SPY2 :Résultats du bras expérimental veliparib-carboplatine

Veliparib (inhibiteur de PARP) per os 50 mg BID et Carboplatine AUC6 toutes les 3 semaines avec le paclitaxel suivi de 4 AC

Seulement ouvert aux HER2-négatives Evaluation de l’efficacité dans 3 groupes :

All HER2-, TPN, HER2-/RH+Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine



Estimation de la pCR dans la population HER2-négative


Probabilité estimée de succès en phase III = 55%


Estimation de la pCR dans la population TPN


Probabilité estimée de succès en phase III = 90% !!!


Estimation de la pCR dans la population HER2-/RH+


Probabilité estimée de succès en phase III = 9%


Tolérance


Toxicités (notamment hématologiques) supérieures dans le bras veliparib/carbo

● BIOLOGIE ●Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste - Clermont-Ferrand)

Suzette Delaloge (Oncologue - Villejuif)

Les lymphocytes infiltrants les tumeurs de (sub)tils à (ou)tils

Loi S et al., SABCS 2013, S1-05 ; Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06Adam S et al., SABCS 2013, S1-07

TILs

Les lymphocytes infiltrants le stroma des tumeurs ou TILs Ont été décrits comme - Marqueur de pronostic dans les cancers du sein et corrélés à la prolifération

(Aaltomaa Eur J Cancer 1992)- Prédicteurs de réponse à chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein

(Denkert C JCO 2013)- Indicateurs de bon pronostic après chimiothérapie adjuvante en particulier

chez les triple négatifs BIG 02-98 (LOI JCO 2013) Trois communications orales ont évalué les TILs infiltrants le stroma tumoral

sans être au contact direct avec les cellules tumorales- LOI en néoadjuvant pour les tumeurs HER2 positives du GEPARQUATTRO- Denkert en néoadjuvant pour les tumeurs triple négatives et HER2 + du GEPARSIXTO- Adams en adjuvant dans deux études ECOG E2197 et E1199 (TNBC )

Les trois études sont positives (facteur prédictif de PCR, facteur de bon pronostic) Des perspectives intéressantes peuvent en découler- Pour les HER2+ : pour augmenter l’efficacité du TZB association à des d’inhibiteurs

du checkpoint cellules T (anti PD-1 ou PD-L1)- Pour les TNBC et les HER2+ en cas de fort niveaux de TILs bénéfice ++ de l’adjonction

de caboplatine aux anthracyclines taxanes et théraciblées- En adjuvant : une intégration du compte des TILs au stade AJCC en raison de sa forte

valeur pronostique ??? Une harmonisation des méthodes de comptage des TILs est indispensable

Loi S et al., SABCS 2013, S1-05

TILs méthodologie

Comptage sur lames HES


TILs intra tumoraux en contact direct avec les cellules tumorales

TILs stromaux : entre les cellules tumorales

LPBC : Lymphocytes Predominant Breast Cancer "plus de lymphocytes que de cellules tumorales" (≥ 50 ou 60% TILs selon les auteurs)

TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T et réponse au trastuzumab

156 HER2+ patientes du GeparQuattro : TILs ≥ corrélation avec PCR et réponse au TZB (par 10% incrémentation en TILs)

200 patients de l’étude FinHER : corrélation TILs et expression de 13 marqueurs immunsInfiltrat B et T, Th1 (IFNG, CD8A), chimio-attractant CXCL9, CXCL13Immunosuppression VEGFA, FOXP3, IDO1Récepteurs et ligands du Check point Cell T : PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD80


Avec TrastuzumabSans Tratuzumab

1.0

0.8

0.6

0.2

0.0

DFS

6543210Temps avant rechute (année)

0.4


1.0

0.8

0.6

0.2

0.0

DFS

6543210

0.4CTLA-4

Temps avant rechute (année)

High Low


1.0

0.8

0.6

0.2

0.0

DFS

6543210

0.4


1.0

0.8

0.6

0.2

0.0

DFS

6543210

0.4PD-1

Temps avant rechute (année) Temps avant rechute (année)

High Low

TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T et réponse au trastuzumab

PD1 et IDO1 prédicteurs de la réponse au TZB (respectivement + et -)CONCLUSION : Ces données suggèrent que le TZB agit non pas uniquement directement sur les cellules tumorales mais également pour pallier la suppression de l'immunité anti-tumorale effectrice des cellules HER2+. Ainsi, en ajoutant des immunomodulateurs, on pourrait augmenter l’effet du TZBCes données suggèrent que l’addition d’un inhibiteur PD1 ou PD-L1 pourrait améliorer la survie des patientes HER2+


Jour après inoculation de tumeurs H2N113

Contrôle (clg) + clgClg + 7.16.4 (anti HER2)Anti-PD-1 + clgAnti-PD-1 + 7.16.4Anti-PD-L1 + clgAnti-PD-L1 + 7.16.4Anti-CTLA-4 + clgAnti-CTLA-4 + 7.16.4

Moyenne +SE de 5 souris par groupe

50403020100

250

200

150

50

0

Taill

e tu

mor

ale

moy

enne

(mm

2 )

100

***

10

8

6

2

0Cr

oiss

ance

tum

oral

e

4

6 souris par groupe. Croissance tumorale moyenne *p<0.01

Modèle de souris transgénique BALB/c-MMTV-neu

20015010050

Age (days)

Contrôle7.16.4 (anti HER2)Anti-PD-1Anti-PD-1 + 7.16.4

***

******

******

***

Souris BALB/c

Design du GeparSixto

TILs, TNBC, HER2+, carboplatine

Un bras avec carboplatineTaux de pCR pour TNBC PM 36,9% et PMCb 53,2% - p=0.005

Taux de PCR pour HER2 + différence non significative entre les deux bras entre 38 et 35%

Fort infiltrat lymphocytaire LPBC 24% dans la population globale

28% dans TNBC 20% dans HER2+

Taux de pCR en fonction du nombre de TILs (LPBC)

LPBC taux les plus élevés de pCR 60% dans les deux bras 45% dans le bras sans carbo (PM) 75% dans dans le bras avec carbo versus 34% pour les non LPBC p<0.0005

Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06

pCR

rate

(%)

Tous les casnon LPBCLPBC

P<0.0005Test for interaction

p=0.002

Taux de pCR dans GeparSixto: LPBC vs non-LPBC

80

60

40

20

0n=580

P<0.0005

4034

60

75

34343745 44

438 142 290 221 69290 217 73

P=0.09

R

PM

PMCb

N=595TNBC ou HER2+ CSConfirmés en central

Objectif clinique primaire:comparer les taux de pCR (ypT0 ypN0) entre PM et PMCb

Paclitaxel80mg/m2 q1w

Non-pegylated liposomal doxorubicin (Myocet®) 20mg/m2 q1w

Bevacizumab 15mg/kg q3wTrastuzumab 6(8)mg/kg q3w (for 1 year) +Lapatinib 750mg/d 18 weeks

Her2-pos TNBC

Carboplatin AUC 1.5* q1w*reduced from AUC at amendment 1 after enrollment of 330 patients

Chiru

rgie

Tous pts PM PMC

pCR

rate

(%)

PMPMCb

Test for interactionp=n.s

Taux de pCR chez les TNBC

80

60

40

20

0n=156

P=0.003

36.5

53.2

73.8

42.633.9

45.7

P=0.08

TILs, TNBC, HER2+, carboplatine

Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06

Taux de pCR pour les TNBC 73,8% en cas de PMCB dans le bras avec carbo versus 42,6% p=0.005 Pas de différence pour les non PMCb

158 116 42109 47

P=0.005

Toutes tumeurs LPBCNon-LPBC

pCR

rate

(%)

PMPMCb

Test for interactionp=0.006

Taux de pCR augmentés chez les tumeurs HER+ LPBC traités par carboplatine

80

60

40

20

0n=1 34

ns

77.8

33.3

21.0

P=0.047

132 105 27108 26

P=0.047

Toutes tumeurs LPBCNon-LPBC

50.0

36.6 32.6

Taux de pCR pour les HER2+ 77,8% en cas de PMCB dans le bras avec carbo versus 50% p=0.047 Relation inverse en cas de non LPBC plus de pCR dans le bras sans platine 33% versus 21% p=0.047%

Plus les TILs augmentent, plus le taux de pCR augmente dans le bras avec carboplatine (dans les 3 groupes)

TILs et chimiothérapie adjuvante chez les TNBC

Compte des TILs dans deux études adjuvantes ECOG E2197 et E1199 (TNBC )

Adams S et al., SABCS 2013, S1-07

NB : Dans cette étude pas de valeur pronostique des LPBC mais critères de calculs différents de étude de DENKERT (moins de 5% contre 28%) harmonisation des évaluations à mettre en place +++

CONCLUSION : • Le nombre de TILs dans le stroma est un facteur pronostique majeur des TNBC.• Devrait être intégré dans le staging AJCC pour les TNBC après harmonisation

des techniques de comptage. • Devrait être un facteur de stratification dans les essais cliniques.

Plus le nombre de TILs augmente, meilleur est le pronostic Pour 10% d’incrémentation des TILs

14% de diminution du risque de rechute ou de décès (p=0.02)

18% de diminution du risque de rechute à distance (p=0.04)

19% du risque de décès (p=0.01)

OS

1.0

0.8

0.0

OS

Prob

abili

ty

1086420

0.6

Years

0.4

0.2

12

P=0.02

sTIL=0 (37 events/95 cases)sTIL=10 (73 events/237 cases)sTIL 20-40 (30 events/128 cases)sTIL 50-80 (2 events/21 cases)

Mutations PIK3CA chez les patientes HER2+/RH+

Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

PIK3CA MUT

PIK3CA deuxième + fréquente mutations dans le cancer du sein (20%), plus fréquentes chez les RE+, associées avec résistance aux anti-HER2

Recherche de mutations exons 9 et 20 par Sanger chez 360 pts HER2 + de GeparQuinto (TZB ou lapatinib) et GeparSixto (TZB et lapatinib )

Series10%

10%

20%

30%

40%

50%

17.6% 18.6%18.2%

33.3%

17.0%

37.1%

Lapatinib Trastuzumab

TrastuzumabLapatinibLapatinib Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab

20,8% PIK3CA mutations

PIK3CA mutN=75


PIK3CA wtN=285

PCR

PIK3CA MUT

Les mutations PIK3CA se produisent dans environ 20% des tumeurs HER2+/RH+Les taux de pCR sont significativement plus faibles chez les mutants PIK3CA (17% contre 37% avec le double blocage de HER2)Taux pCR le plus bas est trouvé chez les mutés PIK3CA HER2+/HR + (6,3% seulement avec le double blocage)

Odds ratio 95% CI P-value

Hormone receptor status neg 1.00 0.006

pos 0.44 0.24 - 0.79

PIK3CA wt 1.00 0.007

mut 0.29 0.12 - 0.71

GeparSixto


Hétérogénéïté tumoralevariations tumeurs/métastases

Blackwell KL, Bidart FC, Bachelot T


Variations

K BlackwellComparaison tumeurs /mets après traitement - 33 triplets- Pression de sélection - 8.6% nouvelles anomalies

FC Bidard 6 cas (3 catégories RH=, HER2+ TNBC)stades IV d’embléeMutations spécifiques des mets (EMT)TCF7L2 pour ER+SMAD4 pour HER2+Suppresseur de tumeur: KRIT1 pour TNBC

Bidard FC et al., SABCS 2013, S06-06Blackwell K et al., SABCS 2013, S04-03

Safir 001 biopsies métas seules

MYO3ADNAH6

PNPLA7ATP8B3TAOK3

KIAA1211MYH7

CCDC108MYH8

TTC28AKT1

AIFM1ESR1FSHR

PIK3CATP53

SAFIR (Metastatic samples)

TCGA (primary tumor samples)

Significantly mutated genes (p<0.05)

Comparison to TCGA data

TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70

0% 10% 20% 30% 40%Mutated samples

Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03

Other rare mutations of therapeutic interest

AKT : 3 patients (all Glu17Lys)ERBB2 : 1 patient (Val777Leu)ERBB3: 1 patient (A696P)ERBB4: 2 patients (D300H, E1199K) TSC1/2: 3 patients (TSC1: I76S, K238*; TSC2: R1751H)MLL3:4 patients (F507L, R4789*, Q3194*, S3585*)KRAS:1 patient (Gly12Arg)NF1: 3 patients (D2427G, P1084S, A771K)ATM: 2 patients (Q1361E, Q2733*)

Conclusions

Les tumeurs primitives et les métastases partagentdes anomalies communes

Néanmoins, dans les métastases, on retrouve de nouvelles anomalies (gènes de EMT) certaines potentiellement induites ou sélectionnées par le traitement

comme ESR1 Des anomalies rares potentiellement actionnables- Étudiées dans les BC- P53 : Vaccin, thérapie génique, Wee-1 inhibitors, Kevetrin- PARP: Inhibiteurs du PARP - ESR : thérapie endocrine alternatives- JAK1 : Inhibiteurs du JAK1 - mTOR : inhibiteurs de mTOR

- Non étudiés dans les cancers du sein- Dynéine : inhibiteurs des hsp90, HDAC inhibiteurs- MST1 : AC anti MST1 récepteur (ron) - ROS-1 inhibiteurs- HGF : anti-c-met- ALDH8A1 : Disulfiram

PRÉSIDENT - MODÉRATEURS PRÉSIDENT - MODÉRATEURS Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon) Moise Namer...

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