05.10.15 1

Préservation de la fertilité chez les patientes

atteintes de cancer du sein:

Actualités en 2015

Ornite GOLDRAT

Laboratoire de Recherche en Reproduction Humaine, ULB

Service de Gynécologie-Obstétrique, Clinique de la Fertilité, Erasme

INCIDENCE DU CANCER DU SEIN CHEZ LES

JEUNES FEMMES

Merlo et al., 2012

RESERVE OVARIENNE: PHYSIOPATHOLOGIE

05.10.15 3

Réduction de la réserve ovarienne

Insuffisance ovarienne

1x106

5x105

25000

1000

GROSSESSE APRES CANCER DU SEIN:

GONADOTOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE

05.10.15 4

diminution de la fertilité voire une défaillance ovarienne prématurée

Cet effet dépend de - l’âge - l’agent utilisé - la dose cumulée

05.10.15 5

AMENORRHEE APRES CANCER DU SEIN

Garcia et al. 2012

Fertilité Ultérieure: PREOCCUPATIONS

DES PATIENTES

Plus de 70% des femmes de moins de 40 ans sont préoccupées par leur

fertilité future.

05.10.15 6 Letourneau 2012

GROSSESSE APRÈS CANCER DU SEIN

05.10.15 7 Azim et al. 2013

05.10.15 8

GROSSESSE APRÈS CANCER DU SEIN

Indications de préservation de la fertilité

05.10.15 9

Breast cancer 43%

Lymphoma 22%

Leukemia 6%

Borderline 8%

Solid tumor 7%

Pelvic tumor 8%

Immunologic 5%

Hematologic Begnin 1%

05.10.15 10

QUELLES OPTIONS ?

REDUIRE LA GONADOTOXICITE

ADAPTER AGENT/ DOSE

PROTECTION PHARMACOLOGIQUE

PRESERVATION DE GAMETES

CRYOPRESERVATION DE TISSU

OVARIEN

CRYOPRESERVATION D’OVOCYTES

CRYOPRESERVATION D’EMBRYONS TRANSPOSITION OVARIENNE

05.10.15 11

COMPARAISON DES PROCEDURES

• Rapide

• Pas de stimulation ovarienne

• Conservation d’un grand nombre de follicules

• Cryoconservation d’ovocytes après IVM

• Restaure fertilité+fonction ovarienne

• Invasif

• Risque de retransplanter des cellules

néoplasiques

• Age max 35 ans

• Sérologies négatives

• Taux de succès?

• Coût

• Pas de chirurgie

• Efficacité démontrée

• Réalisable jusque 40 ans

• Réalisable en cas de sérologie

positive à Erasme

• Stimulation ovarienne nécessaire

• Nombre limité d’ovocytes obtenus

• Non réalisable chez les patientes

prépubères

• Peu approprié pour les adolescentes

• Coût

Cryopréservation de tissu ovarien

Vitrification ovocytaire

AV

AN

TAG

ES IN

CO

NV

ENIEN

TS

Analogues GnRH

• Non invasif

• Pas de limite d’âge

• Récupération spontanée de la fonction

ovarienne

• Efficacité controversée

« Downregulation» de l’hypophyse

Inhibition de la sécrétion des Gn

Inhibition de la stimulation ovarienne

Réduction de la vascularisation ovarienne

Diminution de l’apoptose et protection des cellules germinales

1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE

GNRH: MÉCANISME D’ACTION

hypothalamus

hypophyse

ovaires

GnRH

LH, FSH

Agonistes

GnRH

E2

05.10.15 13

1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE

GNRH

References

Mean age

Study

Control

N

Study

Control

FU

Study

Control

Outcomes and results

Badawy, 2008 30 29,2 39 39 8 m 8 m Protective effect

Resumption of menses 33 vs 89% POF 11 vs 66% (mean FSH≤15mIU/ml?)

Sverrisdottir,

2009

45 45 22* 20* 3 y 3 y Protective effect

Resumption of menses 10 vs 36%

Del Mastro,

2011

39 39 148 133 1 y 1 y Protective effect

Amenorrhea 9 vs 26%

Gerber , 2011 38,5 35 30 31 ≥2 y ≥2 y No effect

Resumption of menses 100% vs 100%

Munster , 2012 39 38 26 21 ≥1,5 ≥1,5 No effect

Resumption of menses 88 vs 90% No difference in FSH level

Elgindy, 2013

Ago+antago GnRH Ago

33 32

32 33

25 25

25 25

18 m 18 m

18m 18m

No effect Similar resumption of menses and hormonal profile

*Patients allocated in CMF groups

1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE

GNRH

05.10.15 14 Gerber and Ortmann 2014

EN BREF,

L’agoniste de la GnRH a un effet protecteur probable sur la fonction

ovarienne lors de la chimiothérapie

Cet effet devrait être évalué à long terme

Cette procédure n’est pas encore recommandée en routine par

l’ASCO, et devrait être associée à d’autres techniques de

préservation de la fertilité

05.10.15 15

2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN

05.10.15 16

Prélèvement par laparoscopie

(sans coagulation préalable

du cortex)

Transport à 4°C dans milieu

possible jusque 24h

Dissection du cortex ovarien

Densité folliculaire

Présence de cellules néoplasiques

Cryopréservation (congélation lente)

Décongélation rapide (contrôle viabilité)

05.10.15 17

2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN

05.10.15 18

2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN

Avantages

•Pas de délai

•Seule technique chez les patientes prépubaires

•Peut-être proposée même si chimio a démarré

•Procédure réalisée sur place •Large nombre de follicules congelés

Densité folliculaire (Poirot 2002)

20.36/mm2 <7 ans

4.13/mm2 7-15 ans

1.63/mm2 > 15 ans

Limitations

•Transplantation est la seule option pour restaurer

la fertilité

•Risque de retransmission de la maladie •Perte de follicules (ischemie)

05.10.15 19

2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN

Evolution fonction ovarienne après greffe

FSH

Oestradiol

2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN

05.10.15 20 Imbert et al. 2014

05.10.15 21

RISQUE DE RE-INTRODUCTION DE CELLULES

NEOPLASIQUES

Risque faible Risque modéré Risque élevé

• Cancer du sein « early stage »

• Tumeur de Wilms

• Lymphome non Hodgkinien

• Lymphome Hodgkinien

• Ostéosarcome

• Carcinome épidermoïde du

col utérin

• Cancer du sein avancé

• Adénocarcinome du col utérin

• Sarcome d’Ewing

• Leucémie

• Neuroblastome

• Lymphome de Burkitt

EN BREF,

La cryopréservation de tissu ovarien est une procédure efficace mais

devrait être proposée si temps insuffisant pour stimulation ovarienne

avant la chimio

Une analyse extensive (immunohistologie et marqueurs moléculaires)

de fragments de cortex et médullaire ovariens doit être faite avant la

greffe (! cancer du sein avancé)

05.10.15 22

05.10.15 23

3. VITRIFICATION DES OVOCYTES

ASRM Guideline, Fertil Steril 2013

05.10.15 24

COMBIEN D’OVOCYTES FAUT-IL OBTENIR?

≤ 8 22,6%

Age

≤ 38 ans 27,5%

> 38 ans 12,6%

>8 46,4%

Modified from Rienzi, Human Reprod2012

Taux d’accouchement

CANCER DU SEIN ET STIMULATION OVARIENNE

05.10.15 25

Letrozole

•Inhibiteur de l’aromatase(traitement adjuvant dans le cancer du sein)

•Utilisé en fertilité •Maintient un taux bas d’E2 •Demi-vie courte •Pas plus d’anomalies congénitales •Pas d’impact sur taux de récidives (suivi 2-3 ans)

Tamoxifen

•SERM (traitement adjuvant dans le cancer du sein) •Utilisé en fertilité

•Induit élévation taux E2

•Longue demi-vie

•Pas d’impact sur taux de récidives (suivi 3-10 ans)

Stimulation ovarienne associée au letrozole

05.10.15 26

Letrozole (5 mg/j)

FSH (150-300 IU/j)

Antagoniste

GnRH (0.25

mg/j)

Letrozole 5 mg/j

HCG 10,000 UI Ou GnRH agoniste

OPU

Letrozole (5 mg/j)

FSH (150-300 IU/j)

Antagoniste GnRH (0.25 mg/j)

HCG 10,000 UI Ou GnRH agoniste

OPU

Letrozole 5 mg/j

Phase folliculaire

Random start

Oktay et al. JCEM 2006

Etude prospective, non randomisée

Durée de l’étude : 2013-2022

4 années d’inclusion

5 ans de suivi

Critères d’inclusion:

Femmes de < 41 ans atteintes de cancer du sein

Désir de préservation de la fertilité

Référées idéalement > 13 jours avant traitement adjuvant ou néoadjuvant

Critères d’exclusion:

M1

Insuffisance ovarienne connue

FSH basale > 20

Contre-indications opératoires

ETUDE BROVALE

05.10.15 27

ETUDE BROVALE

05.10.15 28

Objectif primaire: Efficacité

• rendement en ovocytes matures

Objectifs secondaires

Efficacité

• FIV

• Taux de grossesses par transfert

• Taux de malformations/ FIV

Innocuité

• Etude CTC avant et après stimulation

• Taux de récidives à 5 ans

ETUDE BROVALE

STUDY GROUP Inclusion Criteria: - Primary non metastatic BC - < 41 years old Exclusion Criteria: - Ovarian insufficiency - Basal FSH > 20 UI/l

CONTROL GROUP Inclusion Criteria: - Tubal/male/idiopathic infertility - < 41 years old Exclusion Criteria: - Ovarian insufficiency - Basal FSH > 20 UI/l - Severe endometriosis - Severe PCOS

ESTRADIOL AND PROGESTERONE LEVELS: - Trigger - OPU - Luteal phase day 3 - Luteal phase day 8

COH protocol: GnRH-antagonist

Goldrat et al. 2015

EN BREF,

Première option de préservation de la fertilité pour les femmes

atteintes de cancer du sein (si faisable)

Associé au letrozole pour maintenir un taux d’E2 bas

Déclenchement de l’ovulation avec Agoniste de la GnRH pour éviter

élévation de progestérone durant la phase lutéale

05.10.15 30

CONCLUSIONS

La plupart des femmes jeunes atteintes de cancer du sein sont

préoccupées par leur fertilité future

La prise en charge devrait actuellement inclure une information sur

les options de préservation de la fertilité

Afin d’en bénéficier au mieux, les approches devraient être discutées

le plus tôt possible …

05.10.15 31

Directeur du département gynécologie-Obstétrique Englert Yvon

Responsable de l’unité de fertilité Delbaere Anne

Responsable Laboratoire IVF Devreker Fabienne Responsable du programme de préservation de fertilité

Isabelle Demeestere Collaborateur programme de préservation de la fertilité

Ornite Goldrat Chirurgie-transplantation Philippe Simon

Data Management Dechene Julie

Laboratoire de recherche Florence Horicks Johanne Grosbois

Géraldine VandenSteen

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Contact: 02 555 5377