Angers, 8 mars 2006

Présentations psychiatriques des Maladies Héréditaires du Métabolisme chez l’adultePrésentations psychiatriques des Maladies Héréditaires du Métabolisme chez l’adulte

F MaillotF MaillotMédecine interne et nutritionMédecine interne et nutrition

maillot@med.univmaillot@med.univ--tours.frtours.fr

Angers, 8 mars 2006

EA BMHM?MHM?

• = Erreurs innées du métabolisme (EIM)

• Toutes ces pathologies ont en commun un défaut d’action enzymatique (voies de synthèse ou de dégradation) d’origine génétique

Angers, 8 mars 2006

IEMIEM• Incidence 1/2500 naissances (maladies orphelines)

• 300 maladies cliniquement très hétérogènes. Explorations diagnostiques souvent longues, spécialisées mais screeningsouvent simple

• De + en + de traitements disponibles

• Prise en charge de patients adultes : relais de la pédiatrie + activité diagnostique/thérapeutique propre à l’adulte

Angers, 8 mars 2006

IEM

Intoxicationendogène

Maladies des organelles(molécules complexes)

Carence énergétique

Angers, 8 mars 2006

ClassificationClassification

1) intoxication endogène: ++++1) intoxication endogène: ++++– ac aminés (phénylcétonurie), acidurie organique, déficits du

cycle de l'urée, galactosémie, porphyrie, homocystinurie, Wilson…

2) carence énergétique : 2) carence énergétique : -- métabolisme glucidique, lipidique, Krebs, chaîne

respiratoire, …

3) Métabolisme des organelles (molécules complexes) : + 3) Métabolisme des organelles (molécules complexes) : + – lysosome, peroxysome, anomalies de glycosylation des

protéines (CDG),…

Angers, 8 mars 2006

Diagnostic des MHM 1997/1998 (France)Diagnostic des MHM 1997/1998 (France)

Enfant Adulte TotalIntoxication 62 5 67

Carence énerg. 34 9 43

Mol.complexes 83 40 123

Autres 4 3 7

Total 183 57 240

Angers, 8 mars 2006

Maladies par intoxication endogèneMaladies par intoxication endogène

• Déficit enzymatique :

• Intoxication par le composé A et/ou carence en composé B responsables des signes cliniques

EA B

Angers, 8 mars 2006

métabolisme des métabolisme des acac aminésaminésAlimentation Protéines endogènes

Synthèse de molécules spécifiques

Dégradation

Acides organiques

NH3

Cycle de l’urée

Urée

Angers, 8 mars 2006

Cycle de l'uréeCycle de l'urée

Glutamate N-Acetyl-Glutamate

NH4+ Carbamylphosphate

Citrulline

Argininosuccinate

Arginine

Ornithine

MITOCHONDRIE CYTOSOL

UREEAcetyl-CoA +

Acide orotique

Angers, 8 mars 2006

Leucine ValineIsoleucine

Acide 2-Oxo-3methyl-N-valérique

Acide 2-Oxoisocaproique

Acide2-oxoisovalérique

Isovaleryl-CoA

3-Methylcrotonyl-CoA

Acetyl-CoA Propionyl-CoA

Methylmalonyl-CoA

Succinyl-CoA

Déficit enzymatique :LeucinoseAcidurie isovalériqueAcidurie propioniqueAcidurie méthylmalonique

Angers, 8 mars 2006

Carence énergétique

Cyclede

KREBS

ChaîneRespiratoire

Glycolyse β-Oxydation

GLUCOSE Ac. GRAS

MITOCHONDRIE

Énergie

Angers, 8 mars 2006

Golgi

Lysosome

Mitochondrie

Peroxysome

Angers, 8 mars 2006

Angers, 8 mars 2006

MHM et psychiatrieMHM et psychiatrie

• Quels sont les symptômes psychiatriques rencontrés au cours des MHM ?

• Quand évoquer une maladie métabolique face à des symptômes psychiatriques ?

Angers, 8 mars 2006

symptômes psychiatriques au cours symptômes psychiatriques au cours des MHMdes MHM

• Symptômes psychiatriques aigus = MHM évoluant par poussées, parfois révélatrices de la maladie au cours d’épisodes aigus (maladies par intoxication+++)

• Symptômes psychiatriques chroniques = MHM d’évolution chronique (m par intoxication, m des molécules complexes..)

• Autres problématiques:– Retentissement psychologique d’une maladie chronique : peu de

spécificité– retard de développement– Troubles cognitifs, démence

Angers, 8 mars 2006

Les déficits du cycle de l’uréeLes déficits du cycle de l’urée

Glutamate+ Acetyl-CoA

N-Acetylglutamate

Carbamyl Phosphate

Citrulline

Ornithine

Citrulline

Argininosuccinate

Arginine

UREE

NH3

ENZYMES : N-Acetylglutamate Synthase Carbamylphosphate Synthétase Ornithine Transcarbamylase Argininosuccinate synthetase Argininosuccinate lyase Arginase

MITOCHONDRIE CYTOSOL

Angers, 8 mars 2006

Déficits du cycle de l’urée: signes psyDéficits du cycle de l’urée: signes psy(le + fréquent: déficit en OTC, lié à l’X)(le + fréquent: déficit en OTC, lié à l’X)

chroniques : pseudo-anorexie mentale, dépression

aigus (intoxication par NH3/Glu): symptômes délirants, accès pseudo-maniaques, hallucinations

+ céphalées, ataxie, vomissements, douleurs abdominales, convulsions, signes confusionnels même discrets….

Angers, 8 mars 2006

OTC 1OTC 1

•• Mme BEL.. K, 19 ansMme BEL.. K, 19 ans• antécédents = 0• pas de traitement

Un mois avant l ’hospitalisation• douleurs hypochondre droit et nausées• NFS, glycémie normaux• écho abdominale normale• traitement par Primpéran

Angers, 8 mars 2006

Mme BEL.. K, aggravation progressive

Signes neurologiquesacouphènestroubles de l’humeurépisodes de somnolencetroubles de l ’élocution

Signes digestifsdouleurs abdominalesvomissements

Scanner cérébral (10/8/00) : normal(troubles visuels et vomissements)

Angers, 8 mars 2006

Appel du SMUR (dimanche 13/8/00)état stuporeux

Aux urgences

alternance mutisme total, obnubilationagitation, gestes incohérents, désinhibition

absence de signe méningésignes déficitairesfièvre

abdomen souple

Angers, 8 mars 2006

14/08/00

Na mmol/l 144K mmol/l 4Cl mmol/l 113

CO2 mmol/l 22Glucose mmol/l 7,2Protides g/l 70Calcium mmol/l 2,33

Créatinine mmol/l 61Urée mmol/l 3,9

GB /mm3 9500Hb g/dL 13,5

Plaquettes /mm3 390 000TP % 88

TCA mal/tém 27/33

Ammoniac µmol/lTGO UI/l 12TGP UI/l 24

Bili T µmol/l 16Lactates mmol/l 1,8

Souffrance cérébrale diffuse

Biologie usuelle

Biologie spécialisée

screening toxicologiquenégatif

PL Prot = 0,35 g/lGly = 4 mmol/lcel = 2/mm3

EEG

HospitalisationHospitalisation

Angers, 8 mars 2006

14/8/00 : aggravation

coma réanimation, intubationcoma calme ; CGS = 6/15pas de fièvreIRM en urgence

normale

Interrogatoire de la famille : cousine dInterrogatoire de la famille : cousine dééccééddéée 3 e 3 ans plus tans plus tôôt, dans des circonstances t, dans des circonstances identiques au cas actuel +++identiques au cas actuel +++

Cause mCause méétabolique rare ??tabolique rare ??

Angers, 8 mars 2006

Porphyrie aiguë ??

Dosages urinaires en urgenceacide delta aminolévulinique = 9 µmol/l (N<38)porphobilinogène = 2 µmol/l (N <5)

15/8/00 : ammoniémie = 606 µmol/l

état de mal convulsif

scanner cérébral: œdème cérébral majeur

Angers, 8 mars 2006

•• ÉÉvolutionvolution

–– neurologiqueneurologique• HTIC non contrôlée• engagements cérébraux pluriquotidiens

DECES LE 23/8/00 (J10)DECES LE 23/8/00 (J10)

0100200300400500600700800

15/08

/0015

/08/00

16/08

/0017

/08/00

18/08

/0019

/08/00

20/08

/0021

/08/00

22/08

/0022

/08/00

23/08

/00

dates

amm

onié

mie

(µm

ol/l)

ammoniémie

HDF HDF

- mméétaboliquetabolique

Angers, 8 mars 2006

Recensement des cas de déficits du cycle Recensement des cas de déficits du cycle de l’uréede l’urée révélés à l’âge adulte en Francerévélés à l’âge adulte en France

(2000(2000--2005)2005)

14 patients (11 F et 3 H), âgés de 20 à 58 ans lors du diagnostic

Déficit OTC CPS ASLn 11 2 1

forme aiguë 9 2 0forme chronique 2 0 1

Angers, 8 mars 2006

Enquête nationale : formes aiguësEnquête nationale : formes aiguës

•• Signes neurologiquesSignes neurologiques nn• céphalées 9• confusion 9• convulsions 9• coma 7

•• Signes digestifsSignes digestifs• nausées et vomissements 9

•• Signes psychiatriquesSignes psychiatriques 5

Angers, 8 mars 2006

• Facteur déclenchant: infection , semi-marathon?, non identifié (3), valproate (CPS), diète hyperprotidique

• Facteurs aggravants: jeûne et nutrition hypocalorique (catabolisme), valproate (OTC), corticothérapie, apports protéiques excessifs

• Savoir les rechercher : orientation diagnostique

Angers, 8 mars 2006

OTC 2OTC 2

• Nau…C..: ATCD d’encéphalopathie à l’âge de 12 ans, régime pseudo-végétarien

• Rhinite, troubles du comportement, délire, nausées et vomissements: transfert en psychiatrie puis convulsions et coma (valproate)

• Transfert en réanimation: coma métabolique avec hyperNH3 à 510 umol/L. Traitement par hémodiafiltration, nutrition a- puis hypo-protidique, phénylbutyrate, L-carnitine, citrulline

• Évolution favorable avec séquelles (troubles mnésiques*)

* S Rimbaux et al, JNNP 2004

Angers, 8 mars 2006

Angers, 8 mars 2006

Les porphyries aigues:Les porphyries aigues:Symptômes psychiatriques

• fréquents au cours des « crises » (40-58%)

• parfois isolés

• peuvent être révélateurs

Angers, 8 mars 2006

Les porphyries Les porphyries

Angers, 8 mars 2006

Les porphyries aiguesLes porphyries aigues

• Troubles psychiatriques: PAI surtout

• ALA et PBG : neurotoxiques

• 80% des cas: femmes entre 15 et 45 ans

• Évolution par « crises », facteurs déclenchants (menstruation) et aggravants (médicaments)

Kauppinen R Lancet 2005

Angers, 8 mars 2006

PAIPAISymptômes psychiatriques

• Insomnie, agitation, histrionisme• Anxiété+++• Dépression• Symptômes psychotiques aigus: délire

d’interprétation, hallucinations auditives et visuelles,..

Anderson KE et al .Ann Intern Med 2005;145:439-50

Angers, 8 mars 2006

PAIPAIAutres signes

Douleurs abdominales 88-95%Vomissements ConstipationDouleurs des extrêmités 50-70%Parésie voire paralysie (parfois respiratoire)Convulsions 10-20%Tachycardie 64-85%HTAHyponatrémie

Angers, 8 mars 2006

PAIPAIDiagnostic et traitement

• Diagnostic en urgence: coloration brun-rouge « porto », dosage urinaire d’ALA et PBG

• Confirmation: dosage des porphyrines urines + selles, activité PBG désaminase (GR), génotypage

• Traitement : NE PAS NUIRE (attention aux médicaments prescrits, potentiellement inducteurs*) + traitement symptomatique voire hème arginte (essai enzymothérapie en cours)

* liste disponible www.porphyrie.net

Angers, 8 mars 2006

PorphyriaPorphyria variegatavariegata: : clinical case conferenceGonzales-Arrazia HL, Bostwick JM Am J Psychiatry 2003

• H de 47 ans, début par perte de mémoire et de concentration, spasmes des membres supérieurs +muscles faciaux

• Puis: délire paranoïde (« la police veut lui faire du mal ») et hallucinations auditives (animaux) + hyponatrémie

• Evolution fluctuante, diagnostic tardif après mise en évidence d’une neuropathie

Angers, 8 mars 2006

MHM par intoxication responsables de troubles psychiatriques chroniques• Maladie de Wilson• Déficit en MTHFR : schizophrenia-like• Phénylcétonurie• Homocystinurie (CBS deficiency) : troubles

de la personnalité et du comportement, épisodes de dépression, troubles compulsifs

Angers, 8 mars 2006

Maladie de Wilson

• Intoxication par le cuivre, AR, 1/40000• Signes psychiatriques: inauguraux dans

20% des cas! Comportement bizarre, irritabilité, dépression, hypomanie, tbs obsessionels, psychose

• WD: Dg lors d’apparition des signes neuro• Autres atteintes : hépatopathie, atteinte neuro

centrale, hémolyse…

Angers, 8 mars 2006

Cas particulier de la phénylcétonurie (PKU)Alimentation Protéines endogènes

Phénylalanine

Tyrosine

PAHPAH PCUAccumulation de Phénylalanine = Toxique pour le

cerveau en croissance

Angers, 8 mars 2006

PKUfait lfait l’’objet dobjet d’’un dun déépistage pistage

nnééonatal en France (1/16000)onatal en France (1/16000)

traitement nutritionnel bien traitement nutritionnel bien codifié =codifié =

Enfants ayant un développement normalEnfants ayant un développement normal..Deviennent des adultes normaux (?)Deviennent des adultes normaux (?)

Angers, 8 mars 2006

PKU problématique des adultes

• Quel est le risque de plus traiter un patient adulte? • Déclin neuro-cognitif• Troubles psy : anxiété, dépression, agoraphobie,…• Données fragmentaires, pas d’étude à long terme

• « Late-diagnosed PKU » : patients n’ayant pas été dépistés, associant retard mental modéré + ou – tableau psychiatrique (+ phénotype clinique)

• NB : pas de relation entre phénylalaninémie et sévérité des symptômes psychiatriques

Angers, 8 mars 2006

Autres MHM responsables de troubles psychiatriques chroniques de l’adulte

• Adrénoleucodystrophie liée à l’X• Leucodystrophie métachromatique• Niemann-Pick type C• Maladies mitochondriales

…association fréquente avec troubles cognitifs/neuro

Angers, 8 mars 2006

Adrénoleucodystrophie liée à l’X

• Maladie péroxysomale liée à l’X – Déficit de l’oxydation des AG à très longue chaîne

• « Variant adulte », Manifestations psychiatriques parfois inaugurales

– changement de personnalité, – labilité émotionnelle, – symptômes maniaques ou psychotiques, à tout âge

Rosebush PI et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999

Angers, 8 mars 2006

ALD liée à l’X

• Autres signes:– Neuro : troubles de la marche, troubles visuels,

crises comitiales, dysarthrie, troubles cognitifs– Endocriniens : insuffisance surrénalienne

– Diagnostic: accumulation d’AGTLC dans le sang

Angers, 8 mars 2006

Leucodystrophiemétachromatique

• Maladie lysosomale, déficit en arylsulfatase A

• Spasticité, neuropathie, régression psychomotrice (signes de démyélinisation)

• Signes psychiatriques: symptômes psychotiques (pensée désorganisée, hallucinations auditives)

Angers, 8 mars 2006

Leucodystrophiemétachromatique

Angers, 8 mars 2006

Retard de développement et MHM

• Fréquemment associé à des troubles psychiatriques, parfois sévères (psychotiques)

• Explorations souvent menées chez les enfants*, extrapolables en partie chez l’adulte

* Cleary MA Arch Dis Child 2005

Angers, 8 mars 2006

Symptômes psychiatriques:

quand penser à une IEM ?• Difficile de proposer des recommandations chez l’adulte ou un

screening biologique « systématique »

• Avant-tout privilégier une démarche clinique +++

• Recherche en priorité d’une maladie accessible à un traitement

Angers, 8 mars 2006

Accès aigus (1)

Analyse des antécédents personnels et familiaux (arbre généalogique, consanguinité?), QI, comportement alimentaire…

Recherche de facteurs déclenchants ou aggravants

Recherche de signes associés (d’intoxication): signes neurologiques même frustres, signes digestifs, odeur,…

Angers, 8 mars 2006

Accès aigus (2)

• Après recueil des données anamnestiques et cliniques, proposer une exploration métabolique de 1ère intention:

– Ammoniémie, lactates, PH, acétest, ALA et PBG urinaires (à proposer si tbs psy isolés?), homocystéinémie

– Puis biochimie spécialisée selon résultats : acides aminés (P), acides organiques (U), porphyrines…

Angers, 8 mars 2006

Troubles psychiatriques chroniques• Ici encore, recherche de signes associés (hépatomégalie,

signes neurologiques,…) pour orienter les explorations biochimiques (dosage du cuivre, acides aminés, homocystéine,…)

• Co-existence d’un retard de développement:s’inspirer des recommandations pédiatriques?*

• La recherche d’une maladie traitable est aussi une priorité

* Cleary MA Arch Dis Child 2005

Angers, 8 mars 2006

Conclusions

• Psychiatrie: terrain privilégié de diagnostic des MHM.

• Difficulté diagnostique des formes psychiatriques isolées - Importance des signes associés (neurologiques ++,…)

• Savoir prescrire les examens initiaux en urgence