Vers la synthèse totale de l’amphidinol-3Contrôle de la stéréoséquence C20-C27

Nicolas RivalDirecteurs de thèse : Pr Françoise Colobert, Dr Gilles Hanquet

Soutenance de thèse

2

Sommaire

• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3

• Synthèse du fragment C17-C30

• Synthèse du fragment C13-C29

• Perspectives

• Conclusion

3

Amphidinium klebsii

Murata, M.; Satake, M.; Yasumoto, T.; Fujita, T.; Naoki, H.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9859Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191Murata, M.; Matsuoka, S.; Matsumori, N.; Paul, G. K.; Tachibana, K. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 870

• Extraits à partir de deux dynophytes : Amphidinium klebsii et

Amphidinium carterae

• Appartiennent à la famille des polycétides

• Tous les amphidinols partagent le même squelette commun

Les amphidinols

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

4

• Structure plane de l’amphidinol-3

• Analyses conformationnelles basées sur les constantes de couplages

• Combinaison entre analyses conformationnelles basées sur les constantes

de couplages et analyses NOE

• Détermination de configurations absolues par dégradation chimique

• Révision de la configuration absolue du centre C2

Élucidation de la structure de l’amphidinol-3

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Matsumori, N.; Nonomura, T.; Sasaki, M.; Murata, M.; Tachibana, K.; Satake, M.; Yasumoto, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1269-1272. Matsumori, N.; Kaneno, D.; Murata, M.; Nakamura, H.; Tachibana, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 866-876. Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kashman, Y.; Kakisawa, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4092-4096.Murata, M.; Oishi, T.; Kanemoto, M.; Swasono, R.; Matsumori, N. Org. Lett. 2008, 10, 5203-5206.

5

Controverse sur la configuration du corps central

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Peng, J.; Place, A. R.; Yoshida, W.; Anklin, C.; Hamann, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3277-3279

• Structure de l’amphidinol-3

• Structure de la karlotoxine-2

6

Controverse sur la configuration du corps central

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Swasono, R.; Kanemoto, M.; Matsumori, N.; Oishi, T.; Murata, M. Heterocycles 2011, 82, 1359-1369

Manabe, Y.; Ebine, M.; Matsumori, N.; Murata, M.; Oishi, T. J. Nat. Prod. 2012, 75, 2003–2006Kanemoto, M.; Murata, M.; Oishi, T. J. Org. Chem. 2009, 74, 8810-8813

7

Activités biologiques des amphidinols

Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191 Matsumori, N.; Murata, M.; Natural Product Reports, 2010, 27, 1480

Modèle hypothétique de l’interaction entre l’amphidinol-3 et une membrane biologique

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

• Activités biologiques des amphidinols proviennent de la perturbation des membranes

biologiques

• Activité antifongique testée contre A. Niger

• Activité hémolytique sur les érythrocytes humains

• Caractère allélopathique contre Nizschia sp.

• L’amphidinol-3 possède les activités biologiques les plus puissantes de la famille des

amphidinols

CME = 4,0 mg / disque

CE50 = 0,4 mM

CME = 0,1 mg /ml

8

Synthèses de fragments de l’amphidinol-3 dans la littérature

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

• Paquette

• Rychnovsky

• Roush

• Cossy

• Murata

• Crimmins

• Colobert

9

Synthèse de la stéréoséquence C20-C27 dans la littérature

Paquette

Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114

Rychnovsky

Huckins, J. R.; de Vicente, J.; Rychnovsky, S. D. Org. Lett. 2007, 9, 4757-4760.

Roush

Roush, W. R.; Flamme, E. M. Org. Lett. 2005, 7, 1411-1414

Cossy

Cossy, J.; Tsuchiya, T.; Reymond, S.; Kreuzer, T.; Colobert, F.; Marko, I. E. Synlett 2009, 2706-2710.

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

10

Sommaire

• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3

• Synthèse du fragment C17-C30

• Synthèse du fragment C13-C29

• Perspectives

• Conclusion

11

Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451

Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286

Première rétrosynthèse proposée

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

12

ApprocheFelkin-Anh

ContrôleCram-chelate Réduction

diastéréosélective

Réductiondiastéréosélective

Rétrosynthèse du fragment C17-C30

Réductiondiastéréosélective

Hydrogénationasymétrique

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

13

Synthèse de l’aldéhyde II.15

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

14

Synthèse de l’aldéhyde II.25

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

15

Addition de l’allylsilane II.26 sur l’aldéhyde II.15

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

16

Addition du bromure vinylique II.28 sur l’aldéhyde II.25

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Corrélation de configuration de l’alcool II.29

17

Oxydation de Wacker et premiers essais d’hydrogénation

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

18

Essais d’hydrogénation

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Entrée Qté de catalyseur

Pression H2 (bars) Rdt r.d.

1 10% WT 25 / /

2 10% WT 60 / /

3 10% WT 80 99% 65/35

Encombrement de la face arrière

Entrée Catalyseur Qté de catalyseur

Pression H2 (bars) Rdt r.d.

1 Pd/C 10% WT 80 / /

2 Crabtree 10% WT 90 / /

19

Mise en évidence de l’encombrement stérique

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

20

Mise en évidence de l’encombrement stérique

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114. Rival, N.; Hazelard, D.; Hanquet, G.; Kreuzer, T.; Bensoussan, C.; Reymond, S.; Cossy, J.; Colobert, F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 9418-9428.

21

• Oléfination de Julia-Kocienski

Rychnovsky, S.D. et al. Org. Lett., 2007, 9, 4757

Problèmes soulevés

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

S.D. Rychnovsky a montré la très faible réactivité de l’aldéhyde en position C31

L. A. Paquette a synthétisé les deux précurseurs sans en effectuer le couplage

Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2007, 9, 513-516.Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114

22

Problèmes soulevés

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

• Hydrogénation régiosélective

Travaux réalisés dans le laboratoire de Pr J. Cossy ont montré l’impossibilité de réduire régiosélectivement la double liaison située en position C17-C18

23

Conclusion de la synthèse du fragment C17-C30

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

• Synthèse réalisée en 21 étapes

• Rendement global de 1,4%

• Une des seules stratégies à instaurer tous les centres asymétriques

• Seule stratégie qui instaure le diol-1,2 syn C20-C21 autrement que par

dihydroxylation de Sharpless

• Non-maîtrise de la configuration du méthyle en position C23

• Stratégie qui ne peut-être comparée à celle développée par L.A Paquette

• Disconnections envisagées ne devraient pas permettre la synthèse de

l’amphidinol-3

24

Sommaire

• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3

• Synthèse du fragment C17-C30

• Synthèse du fragment C13-C29

• Perspectives

• Conclusion

25

Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451

Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286

Travaux de thèse de C. Benssoussan

Seconde rétrosynthèse proposée

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

26

ContrôleFelkin-Anh

Réductiondiastéréosélective

Pool chiral

Centre stéréogèneInduit par le

sultame d’Oppolzer

Rétrosynthèse du fragment C13-C29

Dihydroxylationde Sharpless

Métathèse croisée

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

27

Synthèse du Sultame d’Oppolzer III.64 et de l’alcohol III.9

Oppolzer, W.; Vandewalle, M.; Van der Eycken, J.; Vullioud, C.; Tetrahedron, 1986, 42, 4035

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

28

Synthèse de l’aldehyde III.7

Ishmuratov, G.; Yakovleva, M.; Tambovtsev, K.; Legostaeva, Y.; Kravchenko, L.; Ishmuratova, N.; Tolstikov, G., Chemistry of Natural Compounds 2008, 44, 74-76Chatterjee, A. K.; Choi, T.-L.; Sanders, D. P.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360-11370

Entrée Équiv. III.9 Équiv. III.8 Équiv. Grubbs II Solvant Temps Rdt E/Z1 1 3 0.05 DCM t.a. 18h 60% 4.6/12 1 1 0.05 DCM t.a. 18h 33% 5/13 1 3 0.05 DCM reflux 18h 55% 1/14 1 3 0.01 DCM t.a. 2 jours 40% 14/15 1 5 3x0.005 DCM t.a. 1 semaine 68% 16/1

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

29

Synthèse de l’époxyde chiral utilisant un sulfoxyde comme auxiliaire de chiralité

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

30

Synthèse de l’époxyde à partir de l’acide-L-malique

Simpson, T. J.; Smith, R. W.; Westaway, S. M.; Willis, C. L.; Buss, A. D.; Cannell, R. J. P.; Dawson, M. J.; Rudd, B. A. M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5367-5370.

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

31

Synthèse du dithiane III.117 et couplage avec un aldéhyde

• Synthèse du dithiane III.117

• Essai de couplage entre le dithiane III.117 et l’aldéhyde modèle III.120

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

32

• Alkyle-dithiane

• b-hydroxy-dithiane

Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Travail de master de Raphael Gugumus

33

Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Le groupement TBS est directement incriminé dans l’échec du couplage

34

Couplage entre le dithiane III.137 et l’aldéhyde III.7

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

• Produit de couplage obtenu• Rendements très faibles• Rapports diastéréoisomériques non satisfaisants

Interaction p s*

Brimble, M. A. et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 9417-9428Smith, A. B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10468-10477Smith, A. B., et al. J. Am.Chem. Soc. 1999, 121, 10478-10486

35

Synthèse du dithiane III.163

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

36

Couplage entre le dithiane III.163 et l’aldéhyde III.7

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Entrée Réactifs Résultats1 CuO/CuCl2 Divers produits obtenus

2 I2/NaHCO3 Divers produits obtenus

3 HgCl2/CaCO3 10-92%

4 HgO/HgCl2 16%

5 NBS/lutidine Hydrolyse du dithiane/absence de la double liaison

6 NCS/AgNO3Hydrolyse du dithiane/divers

produits obtenus

7 PIFA 94%

37

Conclusion

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

• Synthèse réalisée en 19 étapes

• Rendement global de 2,3%

• Tous les centres asymétriques sont maîtrisés

• Quasi-totalité de la synthèse réalisée à grande échelle

• Groupements protecteurs ont été l’élément clé de cette synthèse

• Manque de temps et de matière pour finaliser la synthèse jusqu’au

carbone C13

38

Sommaire

• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3

• Synthèse du fragment C17-C30

• Synthèse du fragment C13-C29

• Perspectives

• Conclusion

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Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 3, 1451-1454

Fin de synthèse du fragment polyol de l’amphidinol-3

40

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

Fin de synthèse de l’amphidinol-3

41

Accès à toutes les parties polyhydroxylesdes amphidinols

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

42

Sommaire

• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3

• Synthèse du fragment C17-C30

• Synthèse du fragment C13-C29

• Perspectives

• Conclusion

43

• Tous les centres asymétriques sont contrôlés à l’exception de C23

• La chimie des sulfoxydes permet le contrôle direct de 2 centres asymétriques

• Stratégie convergente par l’utilisation d’un corps central

Fragment C17-C30

• Tous les centres asymétriques sont contrôlés

• Produits de départ naturels et peu onéreux

• Stratégie convergente

• Pourrait donner accès à toutes les parties polyhydroxyles des amphidinols

Fragment C14-C29

Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

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Remerciements• Directeurs de thèse : Pr F. Colobert & Dr G. Hanquet

• Collaborations : Pr J. Cossy, Dr S. Reymond, Dr C. Bensoussan

• Étudiants de master :

– Elena César pour la synthèse du Sultame d’Oppolzer sur grande échelle

– Raphael Gugumus pour l’optimisation dithiane/aldehyde

– Florian Chaminade pour le scale-up du dithiane

• Jury : Pr J. Zhu, Pr M. Rohmer, Pr J. Cossy, Pr D. Uguen, Dr N. Blanchard et

Dr R. Beaudegnies

• Toute l’UMR 7509

• Financements :

– CNRS

– ANR