Présentation Etude de cas 2011

1

laboratoires lnnovans

elgystrinepari

b

®

LES LABORATOIRES INNOVANS

Sommaire

2

elgys


Sommaire

1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing

3


elgystrinepari

b

®

INTRODUCTION

Sonia BENCHETTOSamy SERIDI

Introduction

4

elgys


Histoire des laboratoires Innovans

Laboratories La

Buissoniere1946

• La buissoniere

• + Lysos1983

Introduction

5

elgys


Les laboratoires Innovans dans le monde

Introduction

6

elgys


Les Laboratoires Innovans en France

Introduction

7

elgys


Nos Valeurs

Laboratoires Innovans

Innovation

Ecoute

Diversité

Ambition

elgys

8

Introduction


Aires Thérapeutiques

25%

20%

10%

12%

7%

8%

18%

OncologieCardiovasculaireMétaboliqueVaccinsSNCVétérinaireAutres (OTC..)

elgys

9

Introduction


Les Laboratoires Innovansen bourse

Action en % par catégorie d’actionnaire

Public 83,59%Nestlé 13,75%Salariés 1,5%Autocon-trôle 1,16%

Action en % par origine géographique

France 45%

Suisse 22,7%

Etats-Unis 14%

Reste du monde 5,9%

Reste de l'Europe 4,8%

Royaume-Uni 4,5%

Allemagne 3,1%

elgys

10

Introduction


Les Laboratoires Innovansen bourse

Evolution du prix des actions des laboratoires Innovans au CAC 40 pour 2010

Evolution du prix des actions des laboratoires Innovans au NYSE pour 2010

elgys

11

Introduction


Actions caritatives

• Leurs missions : • Recherche• Prévention

• Nos actions : • Don de 400000$ / an• Campagnes

d’informations

elgys

12

Introduction


Actions Caritatives

• Leurs missions : • Protection de l’enfant• Education• Lutte contre le SIDA

• Nos actions : • Don de 300000$ / an• Intervention dans les

situations d’urgence

elgys

13

Introduction


Développement Elgys®

200820072006200520042003200220012000

Dépôtbrevet Essais précliniques Phase IIIPhases I/II

Brevet Elgys®

Pharmacovigilance

AMM

CEPSHAS

PrésidenteSonia BENCHETTO

Directeur EuropeSamy SERIDI

Directeur FinancierGuillaume Minnaert

Pharmacien ResponsableCatherine Tran

R&D

Conception Synthèse

Nicolas Lesage

Développement Analytique

Anissa Yousnadj (CP)Keltouma Chebah

Marie Dorine Yanga

PharmacologieMarine Meron (CP)

Abel CheckMichel Vandenberghe

ToxicologieFlavie Darcet (CP)Hélène Clabault

Caroline CrambesClélia Florence

Cathy IgnacmouttouRaphaelle Leclere

GaléniquePauline Leveleux (CP)

Céline BerardCéline CamizuliMarie Hélène Ly

ProductionRosita Eghbali (PDR)Clément Daubisse

AQ/CQ

AQCatherine Tran (CP)

Hélène CaignaultLucie Chasse

Keltouma ChebahAziza Hajjaj

Kamélia KessalSara Khezami

Marie Dorine YangaAnissa Yousnadj

CQCharles Foenkinos

Lotfi Lekmiti

DARG

EnregistrementsCéline Laporie (CP)

Pierre BoutinCaroline Ducret

Hajer LouitiMagali Lutton

Susan Yuen

DAPStephano Elyas (CP)

Jonathan CohenSami Himeur

Danièle KanaanPauline Larcher

Ouided MnafakhLaura Rocuet

Emmanuel Thibeaud

Directeur Business Unit Europe Oncologie

Christophe Dommange

Développement Clinique

Chloé Bost (CP)Selima AzzouzRenan CoulonAlia DjerabaEmmanuelle

MakhoulHéloïse MignotRana Omeish

PharmacovigilanceClaire Colpin (CP)Pauline Renvoise

Pharmaco-économieValentin Moingeon (CP)

Clément RattierBertrand Paradis

Etude de MarchéHarishankar HaritharanJean-François Liquière

Laura Serfati

MarketingChristophe Dommange

(cp)

StratégieChristophe Dommange

Thibault Wautier

OpérationnelAnna Landreau

Hocine Lourdani

Publicité & CommunicationSonia Benchetto

Samy Seridi

VentesValentine BrouardPriscille Jacques

Directeur Environnemental

Guillaume Deladalle

15


elgystrinepari

b

®

PARP - IPARP

Marine MERONMichel VANDENBERGHE

elgys


Qu’est ce que PARP?

Poly(ADP-ribose) polymérase La famille des PARP

PARP 1 et 2 sont impliquées dans la réparation de l'ADN

PARP

16

elgys


Domaine de liaison à l'ADN Domaine d'automodification Domaine catalytique

PARP - Structure

PARP

17

08/12/2010

PARP

18

elgys


PARP – Activité enzymatique

Consommation de NAD+ Polymérisation sur les protéines acceptrices (histones, XRCC1...)

elgys


Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893

PARP –Mécanisme d’action

PARP

19

08/12/2010

elgys


Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893

Les IPARPs – Mécanisme d’action

PARP

20

08/12/2010

elgys


NAD

Trineparib

Les IPARPs – Pourquoi ?

PARP

21

08/12/2010

elgys


En association

Inhibiteur PARP: adjuvant de traitements génotoxiques (médicaments à base de sels de platine ou

Gemcitabine)

SYNERGIE

Les IPARPs – Double intérêt

PARP

22

08/12/2010

PARP

23

elgys


Les IPARPs – Pourquoi ?

24


elgystrinepari

b

®

TRINEPARIB

elgys


Vue d’ensemble

Trineparib

25• Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421)

08/12/2010

elgys


Vue rapprochée

Trineparib

26• Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421)

08/12/2010

elgys


Liaisons H et interactions avec le récepteur

Trineparib

27• Modélisé avec Jordi RODRIGO (tour D3 bureau 421)

08/12/2010

Sommaire

28

elgys


Sommaire


29


elgystrinepari

b

®

ÉTUDES DE MARCHÉ

Harishankar HARITHARAN Jean-François LIQUIERE Laura SERFATI

Études de marché

elgys


Les cancers du sein triple négatif (TNBC)

Études de marché

30

• Ne surexpriment pas les récepteurs hormonaux (RP- et RE-) ou le bio marqueur HER2.

• TNBC représentent 10-14% des cancers du sein.

• 11% des TNBC sont BRCA 1 ou 2 mutés.

• Pronostic lourd : Métastases osseuses, pulmonaires ou hépatiques.

elgys


Diagnostic

Études de marché

31

• L'examen clinique est essentiel; Il donne la description de la tumeur, la taille, la mobilité, la topographie

• L’imagerie - Mammographie bilatérale établit

la classification BI-RADS (Breast Imaging reporting and data system)

- Si facteur de risque : l'IRM du sein

elgys


Diagnostic : Le test BRCA

• Uniquement utilisé chez les personnes à risque et imposé pour Elgys.

• Test génétique qui met en évidence la présence ou l'absence d'une mutation génétique prédisposant à TNBC

• Un conseil génétique est généralement recommandé avant et après les tests génétiques et évalue le risque posé par un patient de développer un TNBC.

Études de marché

32

elgys


Epidémiologie du cancer du sein en 2008

2008

Cas de cancer du sein Décès % décès

USA 182460 40481 22%

UE(27) 332670 89801 27%

France 51012 11773 23%

USA UE(27) France0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

182460

332670

5101240481

89801

11773

Incidence et mortalité liée au cancer du sein

Cas de cancer du sein Cas de mortalité lié au cancer du sein

33

Études de marché

Source: http://globocan.iarc.fr/

elgys


Répartition des cas de cancer du sein en 2008 selon l’âge

Cas de cancer du sein

< 65ans ≥ 65ans

USA 104755 77705

UE(27) 185931 146739

France 30412 20600

USA UE(27) France0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

160000

180000

200000

104755

185931

30412

77705

146739

20600

Répartition des cas de cancer du sein en 2008 se-lon l'âge

Cas de cancer < 65ansCas de cancer ≥ 65ans

34

Études de marché

Source: http://globocan.iarc.fr/

elgys


Épidémiologie des TNBC BRCA-mutés

Globalement selon les dernières études épidémiologiques, on peut retenir que :

• 14% des cancers du sein sont des TNBC

• 11% des TNBC sont BRCA-mutés

Études de marché

35

elgys


Prévision de l’évolution des TNBC BRCA-mutés

2008 2010 2011 2014 20180

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

28102905 2956

3146 3395

51245237 5289 5503

5730

701806 825 857 895

USAUE(27)France

Nom

bre

de ca

s BRC

A-m

utés

dia

gnos

tiqué

s

Evolution prévue

USA + 1,7%/an

UE (27) + 1,3%/an

France + 1,2%/an

36

Études de marché

elgys


Prise en Charge du cancer du sein triple négatif

1er ligne métastatique

• Taxanes• Antracyclines • Sels de platine

Association :• Antracyclines + Taxane • Cisplatine + 5FU• Ciplatine + Ifosfamide • Cisplatine + Gemcitabine • Carboplatine + Ifosfamide • Paclitaxel + Gemcitabine

2ème ligne métastatique

• Sels de platine• Capécitabine • Bevacizumab Association : • Bevacizumab + Docetaxel • Cisplatine + Cyclophophamide• Cisplatine + Ifosfamide + Vinorelbine • Carboplatine + Ifosfamide +Bevacizumab

Études de marché

37

elgys


Spécialités Avantages Inconvénients Prix par unité

Cisplatine 1mg/ml(CIPLATYL®)

• Mécanisme d’action en adéquation avec les iPARP

• Néphrotoxicité très importante• Ne passe pas la BHE

Sol diluée p perfFl 10ml 3€ Fl 50ml 6€

Carboplatine 10mg/ml(PARAPLATINE®)

Passage de la BHE Prise en charge à domicile

possible

4x moins puissant que le Cisplatine

Fortement immunosuppresseur

Sol p perfFl 15ml 116,97€ Fl 45ml 299€

Gemcitabine 38 mg/ml(GEMZAR®)

Bonne tolérance, facilement associée avec d’autres anticancéreux

Forte toxicité rénale, en association avec le Cisplatine

Toxicité hématologie

Pdre p sol perf

Fl 200mg21.52€ Fl 1000mg102.91€

Docetaxel 20mg/ml(TAXOTERE®)

indication en 1erligne métastastique

Mécanisme d’action inadéquate avec les iPARP

Sol diluée p perfFl 7ml (20mg/ml) 174,6€ Fl 7ml (80mg/4ml) 679€

Bevacizumab 25mg/ml(AVASTIN®)

Efficacité importante en association avec les taxanes

Prix élevé (100.000€/ année de vie gagné)

Rapport bénéfice risque pas toujours positif en association avec d’autres anticancéreux

Sol diluée p perfFl 4ml 349 € Fl 16ml 1280€

Trinéparib(ELGYS®)

• Efficacité supérieure aux autres associations thérapeutiques

Unique dans sa classe

Prix élevé Boite de 28 cp LP 2925,133€ 1cp 700mg LP 104 ,47€

elgys


Efficacité clinique

Protocole utilisé

Médiane de survie sans progression

(p < 0,05)

Médiane de survie globale (p < 0,05)

Prix de chaque thérapie Par cycle. Par cout total journalier CTJ.

Gemcitabine1000mg/m2 J1, J8Carboplatine AUC 2 à J1, J8J1=J21

3,6 mois 7,7 mois564.5€/cycle 26.8€/Jour

Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8Carboplatine AUC 2,5 J1 J1=J14 (8cycles)

4.3 mois 10,3mois 673.9€/cycle48.1€/Jour

Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 + Paclitaxel 75 mg/m2 J1, J8J1=J14 (8cycles)

4.8 mois 11mois852€/cycle 60.8€/Jour

Cisplatine 50 mg/m2 J2, J3+ Ifosfamide 1500 mg/m2 J1 à J3J1=J214 (2-7) cycles N=112

5 mois 11mois206€/cycle 9.8€/Jour

Irinotecan 100mg/m2 J1, J8,J15,J21 Carboplatine AUC=2,5 J1, J8, J15,J21 Cetuximab 400mg/m2 J1, puis 250mg J8, J15, J21 J1=J2 N=39

Nc 11,2 mois5650.29€/cycle 201.7€/Jour

Gemcitabine1000mg/m2 J1, J8Carboplatine AUC 2 à J1, j8Trineparib 700mg/jour J1à J21 J1=J21

8,7 mois 14 mois2968,97€/cycle 141,37€/Jour

elgys


Etude AD HOC• Quels sont les principaux traitements utilisés en 1er ligne dans le cancer du

sein métastasique triple négatif ?

• Comment les patients réagissent-ils vis-à-vis de la chimiothérapie ?

• Quelles sont les recommandations actuelles dans la prise en charge des cancers du sein TN ?

• Que pensez-vous de l’association Carboplatine + Gemcitabine avec l’inhibiteur PARP ?

• Que pensez-vous de l’utilisation des inhibiteurs PARP dans d’autres types de cancer ?

Études de marché

40

elgys


Conclusion

En vue du lancement d’Elgys® le 1eravril 2011 en France, l’estimation du nombre de patients au diagnostic est de :

1. 825 patients BRCA-mutés sur …2. … 7414 cas de TNBC pour …3. … 52954 cas de cancer du sein.

Études de marché

41

Sommaire

42

elgys


Sommaire


43


elgystrinepari

b

®

SYNTHESE

Nicolas LESAGE

Synthèse

44

elgys


Réaction de Friedel-Crafts

• Substitution électrophile aromatique• Acylation • Réactif :

• un halogénure d'acyle • un composé aromatique• un acide de Lewis

• Aucun solvant• Etape principale : formation d’un ion acylium

ClCl

O

HO2C

F

Cl

OF

HO2C

AlCl31h, 0°C ; 1h, 20°C

: H2O, 0°C

+

(86%)

1 :

2

Synthèse

45

elgys


Incorporation d’un réactif asymétrique

• Introduction d’un groupement chiral• Deux étapes successives :

• Addition nucléophile• Déshydratation

Cl

OF

HO2C

NH2 S

O

R

Cl

NF

HO2C

S

O

R

Ti(OEt)4

+ THF48h, reflux

(73%)

Synthèse

46

elgys


Réduction asymétrique et cyclisation

• Réduction asymétrique permit par :• Groupement (Rs)N-Tert-butanesulfinyl• Triéthylborohydrure de Lithium (ou superhydrure)

• Cyclisation :• Substitution nucléophile (SN2)• formation d'un noyau pyrrolidine

• Résultat :• Excès énantiomérique• solide incolore

Cl

NF

HO2C

S

O

R RS

OF

HO2CN

S

LiBEt3H1.1 equiv

THF, 0°C, 1h puis rt, 20h

(87%)

Synthèse

47

elgys


Clivage du groupement sulfinyle chiral

• Acide chlorhydrique : protone la sulfinylpyrrolidine• libère la fonction amine• régénère acide sulfinique chiral

• Dioxane : Agent complexant• Stabilise le cation

RS

OF

HO2CN

S

S

F

HO2CNH10 equiv dioxane.HCl

dioxane, rt, 1h

(87%)

.HCl

elgys

48

Synthèse


Synthèse de l’hétérocycle benzimidazole

O NH2

NH

NH2

F

NH

O

O NH2

NH2

NH

F

NH

O

S

F

O

OH NH

NH2

NH2

O NH2

S

F

O NH2

NH

N NH

S

S OU

.HCl

(91%)

+ 135°C

.HCl

.HCl

.HCl

Synthèse

49

elgys


Cristallisation

• 3 formes cristallines identifiées• Obtention de la forme « optimale » :

• Cristallisation par un mélange acétone / eau• Température et pression ambiantes• 99% de pureté

Synthèse

50

elgys


Optimisation de la synthèse

• Remplacement du THF par le n-octyl tetrahydrofurfuryl éther • Etape 2 : Incorporation d’un réactif asymétrique• Etape 3 : Réduction asymétrique et cyclisation

• Purifications intermédiaires• Fin de la 3ème étape• Réduction des impuretés • Meilleur contrôle des réactions

Synthèse

51

elgys


Bilan• 5 étapes et 2 recristallisation :

• 43% de rendement total• Pureté énantiomérique de plus de 99%

• Optimisée vers une chimie verte :• Réaction sans solvant• Utilisation de solvant moins toxique

• Transposable à l’échelle industrielle

52


elgystrinepari

b

®

DÉVELOPPEMENT ANALYTIQUE

Keltouma CHEBAHMarie Dorine YANGAAnissa YOUSNADJ


53

elgys


Identification (1/5)

Informations générales Nomenclature:

Masse moléculaire : 324,36 g/mol

Nom de code : A-966492

Nom chimique : (s)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide.


54

elgys


Identification (2/5) Propriétés générales:

Poudre cristalline blanche, hygroscopique, soluble dans l’eau à 65% et peu soluble dans le

chlorure de méthylène. Sa solubilité est PH-dépendante et augmente à PH acide.

Densité : 1.335 g/cm3 Log P : 2.26

PKa : 9.33 à 9.80 Solubilité : 64g/L

Pouvoir rotatoire [α]589 : - 6,8 (C= 0,7 dans le méthanol)


55

elgys


Identification (3/5) • Développement – Élucidation structurale

,HCl

• En routine

FT - IR UVRayons XRMN ¹H

RMN ¹³C RMN 19F

Réaction des chlorures

Spectrométrie de masse

Analysecentésimale

En routine : • FT – IR • Réaction des chlorures

λ max = 345 nm< 0.4 % MM = 342 g/mol Chlorhydrate 3 formes cristallines

Groupements fonctionnels

Env. chimique


56

elgys



Spectres RMN

RMN ¹H RMN ¹³C


57

elgys



FT - IR HPLC/UV

Principe fini

TR = 13.1min


58

elgys


Essais et titrage

Ph.eur. 7.1.

Cendres sulfuriques Métaux lourds Solvants résiduels

ICH Q3 (R4)

Conformes aux spécifications

Classe 3 : Faible potentiel toxiqueProcédures analytiques : • En développement → CPG • En routine → perte à dessiccation → < 0.5 %

SAA < 1 %

Essai 2.4.14 Essai 2.4.8

Essai des métaux lourds


59

elgys


Profil d’impuretés et titrage

• Détection, Résolution (Tr), %• PA (ICH Q3A) et PF (ICH Q3B)Profil d’impuretés

• PA • PFTitrage

• Etudes de stabilité• Etudes de pharmacocinétique• Contamination des surfaces…

Applications

HPLC – UV


60

elgys


Profil d’impuretésDémarche

Enumération et classification

HPLC –barrette de diodes –Tandem mass

HPLC - UV

Conditions optimales

Impuretés : Tr et %

elgys

61



Profil d’impuretés : PA (ICHQ3A)

Impureté Tr(min)

Tr relatif Teneur % Identification> 0,10%

Qualification> 0,15%

Brut Déclarée

A 5,4 0,4 0,083 0,09 Non Non

B 10,8 0,8 0,009 0,01 Non Non

C 16,2 1,2 0,065 0,06 Non Non

D 20,2 1,5 0,014 0,01 Non Non

E 25,0 1,9 0,026 0,03 Non Non

Autres 0,071 0,07

Total 0,268 0,27


62

elgys


Profil d’impuretés : Identification

Facteurs de réponse?

Séparation / HPLC Préparative

Elucidation structurale

Synthèse

Propriétés d’absorption

Rf → F

elgys

63



Profil d’impuretés : Facteurs de correction

Cl

NF

HO2C

S

OH

R

S

S

F

O OH

N

N NH .HCl

S

N

N

F

NH

NH2

O

Impureté C : 1,25 Impureté E : 1,3Impureté D : 1,02

S

F

OH NH2

N

N NH .HCl

Impureté B : 1,05

O NH2

NH

NH2

F

NH

O

S

O NH2

NH2

NH

F

NH

OS

Impuretés A et A’ : 1,2


64

elgys


Profil d’impuretés : spécificationsImpureté Tr

(min)Tr relatif Facteur de

correctionTeneur limite

(%)A et A’ 5,4 0,4 1,2 0,096

B 10,8 0,8 1,05 0,009C 16,2 1,2 1,25 0,081D 20,2 1,5 1,02 0,014E 25,0 1,9 1,3 0,034

Autres <0,07Total 0,307


65

elgys


Titrage

• HPLC en phase inverse, détection UV, mode gradient

• Principe actif• Rapport des aires• 98 et 102%

• Produit fini• Courbe d’étalonnage• 95 à 105%


66

elgys


Pureté optique

Polarimétrie• λ= 589 nm

• Spécifications :

• S > 90 % - 6,8 < [α]589< -5,4• R < 10%


67

elgys


Stabilité

• Cadre réglementaire: ICH => Q1A et Q1B (International Conference on Harmonisation)

• Etude de stabilité du Trineparib:• stress • accéléré et à long terme

• Etude de stabilité d’Elgys®:• accéléré et à long terme

• Paramètres suivis:• couleur, pH de la solution, cristallinité, pouvoir rotatoire • temps de dissolution, désagrégation, titre , impuretés

• Conditionnement: • conditionnement primaire prévu pour la commercialisation


68

elgys


Stabilité Trineparib

Essais de stress

• Dégrader avec certitude le Trineparib•Voies de dégradation:

•hydrolyse acide •hydrolyse basique •oxydation•photodégradation

•Validation des méthodes:• HPLC couplée à un UV-Tandem mass en développement analytique• HPLC couplée à l’UV en contrôle de routine


69

elgys


Stabilité Trineparib

Essais accélérés et à long terme

• 3 lots pilotes: 17kg/lot• Evaluation des caractéristiques :

• chimiques : racémisation • physiques : polymorphisme

• Conditions de stockage: • essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois• Essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois

• Période de recontrôle: 12 mois


70

elgys


Stabilité d’Elgys®

Essais accélérés et à long terme

• 3 lots pilotes:25000 comprimés/lot • Evaluation des caractéristiques :

• pharmacotechniques: temps de dissolution, désagrégation• chimiques: racémisation

• Conditions de stockage:• essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois• essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois


71

elgys


Stabilité d’Elgys®

Durée de conservation

•Aucun paramètre ne sort des spécifications prédéfinies:

Trineparib et Elgys ® stable après 6 mois d’essais accélérés et 24 mois d’essais à long terme

•Durée de conservation extrapolée à 36 mois

72


elgystrinepari

b

®

PHARMACOLOGIE

Abel CHECKMarine MERONMichel VANDENBERGHE

Pharmacologie

73

elgys


Plan

• Pharmacologie in vitro

• Pharmacologie in vivo

• Pharmacocinétique

Pharmacologie

74

elgys


PHARMACOLOGIE IN VITRO•Affinité du Trineparib pour les enzymes PARPs.

•Objectif:•Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP.

•Sélectivité du Trineparib.•Objectif:

•Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur PARP-1 et 2.

•Activité de Trineparib.•Objectif:

•Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber toute prolifération cellulaire tumorale seul et en association avec le carboplatine. •Comparer son activité à un autre inhibiteur PARP, le 3-aminobenzamide.

Pharmacologie

75

elgys


PHARMACOLOGIE IN VITROAffinité du Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP.

• Résultats:

Þ IC50= 0,002 µM pour un Ki= 1 nM.

Pharmacologie

76

elgys


PHARMACOLOGIE IN VITROSélectivité du Trineparib• Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur les enzymes

PARP-1 et 2. • Résultats:

Þ Forte sélectivité pour PARP-1 et PARP-2.

PARP-1 PARP-2 PARP-3 V-PARP PARP-5 PARP-6 TANK

Ki = 0,001 µM Ki = 0,003 µM Ki = 0,06 µM Ki = 0,2 µM Ki = 0,09 µM Ki = 0,4 µM Ki = 0,6 µM

Pharmacologie

77

elgys


PHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Comparaison Trineparib vs 3-aminobenzamide sur l’inhibition de la

prolifération des cellules tumorales.• Résultats:

Þ Conc eff: 0,7 µM et IC50= 0,08 µM pour Trinéparib.

Pharmacologie

78

elgys


PHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à induire la mort cellulaire en

administration seul VS associé au carboplatine.• Resultats:

Þ Meilleure activité du Trineparib quand associé au carboplatine.

Pharmacologie

79

elgys


PHARMACOLOGIE IN VIVO

• Administrations répétées

• Effet du Trineparib seul sur la croissance tumorale

• Potentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le Trineparib

Pharmacologie

80

elgys



Effet du Trineparib seul sur la croissance tumorale

Pharmacologie

81

elgys


PHARMACOLOGIE IN VIVOPotentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le

Trineparib

Pharmacologie

82

elgys



Conclusion

• Le Trineparib est efficace dans un modèle animal de cancer du sein triple négatif BRCA-1 muté (souris MX1)

• Potentialisation d’un agent alkylant, le carboplatine, pour l’inhibition de la croissance tumorale

• Dose efficace: 10 mg/kg/jour par voie orale (Soit 3.6 mg/kg/jour en IV chez la souris)

Pharmacologie

83

elgys


PHARMACOCINETIQUEObjectifs• Etudier le devenir du principe actif dans l'organisme:

• Absorption• Distribution• Métabolisation• Elimination

• Orienter vers une voie d'administration.• Déterminer un schéma thérapeutique chez l'animal.• Confirmer l'intérêt du développement du Trineparib.

Pharmacologie

84

elgys


PHARMACOCINETIQUEAbsorption• Biodisponibilité par voie orale chez l'animal :

• Biodisponibilité compatible avec une voie orale.• Grande variabilité inter espèce Nécessité d'études chez l'Homme pour confirmation.

Souris MX-1 Rat Chien

Biodisponibilité 37% 54% 72%

Pharmacologie

85

elgys


PHARMACOCINETIQUEDistribution • Accumulation dans: Intestin, foie, graisses, poumons, cœur.

Þ Distribution du Trineparib dans la tumeur après injection IV.

Pharmacologie

86

elgys


PHARMACOCINETIQUE

Métabolisation

Pharmacologie

87

elgys


PHARMACOCINETIQUEÉlimination

Þ Élimination majoritaire dans les fèces sous forme inchangée.

Urine Fèces Total

Rat 36% 57% 94%

Chien 35% 62% 92%

Pharmacologie

88

elgys


PHARMACOCINETIQUE

Conclusion

• Orientation vers une voie d'administration orale.• Bonne distribution dans la tumeur.• Pas d'interactions médicamenteuses à prévoir.• Demi-vie faible, forme à libération prolongée ?

89


elgystrinepari

b

®

TOXICOLOGIE

Hélène CLABAULTCaroline CRAMBESClélia FLORENCECathy IGNACIMOUTTOU

elgys


Plan• Etude de toxicité unique• Etude de toxicité réitérée• Etude sur la toxicité de la reproduction• Etudes de génotoxicité et cancérogénèse• Toxicocinétique

• Etudes complémentaires : • Immunotoxicité• Phototoxicité

Toxicologie

90

elgys


Etude de toxicité unique• Rats Sprague-Dawley (voie orale)

• Dose maximale non létale : 805 mg/kg • Dose minimale létale : 1005 mg/kg

Toxicologie

91

Dose voie orale (mg/kg)

Témoin 5 205 405 605 805 1005

Mortalité % 0 0 0 0 0 0 5

elgys


Stratégie des études réitérées

Durée des essais :

Subaigue : 15 jours avec Trineparib seul Subchronique : 1 mois avec Trineparib seul Chronique : 6 mois avec Trineparib seul Chronique : 6 mois: association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine

Espèces et doses utilisées :

Rats Sprague-Dawley : 0 (témoin), 5, 130, 250 mg/kg Chiens Beagle : 0 (témoin), 4, 115, 225 mg/kg

Utilisation exclusive de femelles quelle que soit l’espèce

Toxicologie

92

elgys


Résultats étude Trineparib seul

• Étude 6 mois• EC : examen clinique• EB : examen biologique• EA : examen

anatomopathologique

Toxicologie

93

Doses (mg/kg)

Effets observés (rat)

Lot témoin Aucun effet observé

5 Aucun effet observé

130 EC : ↓ de la prise alimentaireEB : ↑ ALAT, ASATEA : inflammation de la muqueuse intestinale

250 EC : perte de poids (↓ de + de 10% du gain poids)EB : ↑ ALAT et ASAT↓ diurèseLeucopénie, thrombopénie et anémie légères EA: ulcération de la muqueuse intestinale

elgys


Résultats :

Toxicologie

94

Rat

DMT 180 mg/kg

Organes cibles

Système digestif Lignées hématologiques

Foie et rein

Réversibilité Oui

NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)

50 mg/kg

LOAEL(Lowest Observed Adverse Effect Level)

70 mg/kg

Dose réponse oui

elgys


Association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine

• Etude sur 6 mois

• Schéma thérapeutique chez l’Homme

• Effets chimiothérapie seule sur le rat :• Thrombopénie, leucopénie, anémie• ↓ prise alimentaire, perte poids et perte poils• ↑ transaminases• Atteinte rénale

Toxicologie

95

elgys


Association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine

Doses Effets observésLot témoin:

10 mg/kg carboplatine + 20 mg/kg gemcitabine

Effet de la chimiothérapie

5 mg/kg Trineparib + chimiothérapie

Idem lot témoin


EC: ↑ légère diarrhéeEB : ↑ neutropénie


EC: ↑ diarrhéesEB : ↑ légère ASAT et ALAT ↑ légère leucopénie, thrombopénie et anémie

EA: ↑ légère déplétion médullaire

Toxicologie

96

elgys


Première dose à l’Homme Rat : espèce la plus sensible NOAEL (rat): 50 mg/kg

HED = 8 mg/kg chez l’adulte

MRSD = 0,80 mg/kg soit 50 mg par jour

HED : Human Equivalent Dose; MRSD: Maximum Recommanded Starting Dose

Toxicologie

97

elgys


Etude de reprotoxicité• Etapes de la reproduction : 3 segments

• Segment 2 : embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénèse• Association du Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine• Carboplatine : contre-indiqué pour la grossesse → le Trineparib : pas utilisé en cas de grossesse

Toxicologie

98

elgys


Etude Segment 2Objectifs :

Mettre en évidence les effets toxiques dus au Trineparib sur l’embryon, le fœtus et la découverte de malformations.

Résultats : durant l’étude

Toxicologie

99

Chez les rattes : Chez les lapines :

Poids corporel et consommation alimentaire:

Diminution de gain de masse pondérale des femelles traitées.Diminution significative de la prise de nourriture .

Mortalité: Une femelle dans le groupe témoin est décédée

Aucun décès

Examen en cage: Femelle décédée était prostrée

Légère agitation chez 2 femelles dans le groupe à dose maximale

elgys


Examen final

Toxicologie

100

Chez les rattes : Chez les lapines :

Examen macroscopique

RAS (Rien à signaler) RAS

Examen placentaire RAS RAS

Examen ovaires et utérus

La femelle décédée a fait une grossesse extra-utérine.

RAS

Examen externe des fœtus RAS

Retard de développement et diminution de poids chez deux fœtus sur 245 à la dose la plus élevée.

Examen squelettique et viscéral des fœtus

RASLéger retard de développement squelettique chez ces deux mêmes fœtus.

elgys


Conclusion Reprotoxicité• Trineparib ne s’est pas révélé tératogène• Malgré l’emploi de doses très élevées• A la fois chez le rat et le lapin

Toxicologie

101

elgys


Etude de Génotoxicité

•Objectif: Détecter et évaluer le potentiel mutagène de notre molécule

• Menées avant la phase 1 des essais cliniques.

• Evaluation de la génotoxicité du Trineparib par une batterie standard de 3 tests: -Un test de mutation génique sur bactéries ou test d’Ames

-Un test de mutation chromosomique in vitro sur cellules de mammifère

-Un test de mutation chromosomique in vivo: test des micronoyaux

Toxicologie

102

elgys


Test d’AmesObjectif: Evaluer la capacité du Trineparib à induire des mutations

ponctuelles chez différentes souches de bactéries

Résultats: pas de potentiel mutagène observé

Toxicologie

103

Nombre de colonies révertantes

Activation métabolique Molécules testées

DoseTA98 TA100 TA1535 TA1537 WP2uvA

(µg/mL)

Avec activation DMSO 100µL/boîte 15 ± 6 94 ± 1 9 ± 2 5 ± 2 20 ± 4

(S9 mix) Trineparib 0,1 15 ± 4 94 ± 8 10 ± 3 5 ± 0 19 ± 2

1000 19 ± 4 93 ± 5 11 ± 8 8 ± 3 18 ± 3

Témoin positif 2,5/10 1577 1498 210 80 380

Sans activation DMSO 100µL/boîte 16 ± 2 93 ± 2 8 ± 2 7 ± 1 17 ± 4

Trineparib 0,1 15 ± 4 93 ± 4 9 ± 4 6 ± 2 16 ± 5

1000 20 ± 4 99 ± 3 12 ± 5 9 ± 3 15 ± 3

Témoins positifs 2 505 562 438 813 722

elgys


Test in vitro d’aberrations chromosomiquesObjectif: Evaluer l’éventuelle capacité du Trineparib à induire des aberrations

chromosomiques structurales dans des cultures cellulaires de lymphocytes humains.

Résultats: Pas d’induction d’aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères utilisées.

Toxicologie

104

Molécule testée Concentration (µg/mL)

Index mitotique (% du contrôle)

Nombre de cellules aberrantes

DMSO 10 µL/mL 12.3 ± 0.4 2.0 ± 0.6

Trineparib 50 11.6 ± 0.2 3.0 ± 0.5500 10.5 ± 0.2 3.7 ± 0.4

5000 10.0 ± 0.2 4.1 ± 0.5

Cyclophosphamide 4 7.7 ± 0.3** 37 ± 1.9**

elgys


Test des micronoyaux in vivo Objectif: Mettre en évidence un éventuel effet clastogène/aneugène du

Trineparib → formation de micronoyaux

Résultats: Pas d’induction de la formation de micronoyaux dans les érythrocytes de rat.

Toxicologie

105

Molécule Dose (mg/kg) % érythrocytes observés

% éythrocytes micronucléés

Véhicule 180 mg 51 ± 1.3 0.18 ± 0.15

Trineparib 5 54 ± 2.7 0.19 ± 0.10

90 52 ± 3.3 0.13 ± 0.12

180 53 ± 2.7 0.14 ± 0.16

Cyclophosphamide 7 52 ± 2.5 2.60 ± 0.24**

elgys


Etudes de cancérogénèse• Objectif: Identifier le potentiel carcinogène du Trineparib

• Etudes requises: - Etude long terme (24 mois) chez le rat Sprague-Dawley - Etude long terme chez une autre espèce de rongeur, la souris CD1

• Débutent en cours de phase 3.

• Soumission après l’obtention de l’AMM. • Résultats obtenus: Pas de potentiel carcinogène mis en évidence.

Toxicologie

106

elgys


Toxicocinétique• Réalisée durant les études de :

• toxicité par administration réitérée • toxicité sur les fonctions de reproduction • cancérogénèse

• Résultats: • cinétique du Trineparib linéaire• pas de phénomène d’inhibition enzymatique• pas de phénomène d’induction enzymatique

Toxicologie

107

elgys


Autres études

• Immunotoxicité Trineparib seul• Standard Toxicity Studies 28 jours Non immunotoxique

• Phototoxicité• 2 tests in vitro Non phototoxique

Toxicologie

108

elgys


Conclusion générale

• Passage en développement clinique non remis en cause

• Vigilance requise Association

Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine

Toxicologie

109

110


elgystrinepari

b

®

PHARMACOLOGIE DE SÉCURITÉ

Flavie DARCETRaphaëlle LECLERE

Pharmacologie de Sécurité

111

elgys


Etudes menées sur le Trineparib

• Core Battery : ICH S7• Système cardiovasculaire• Système nerveux central• Système respiratoire

• Etudes complémentaires :• Système gastro-intestinal• Système rénal


112

elgys


Core Battery : Système Cardiovasculaire (1)

Etude in vitro sur des fibres de Purkinje de chien:

• Identifier le risque potentiel pour le Trineparib d’allonger l’espace QT

Objectif

Résultats

• le Trineparib n’entraine pas de défaut de repolarisation

Conclusion

Produits Durée du potentiel d’action

Véhicule 258,6 ± 21,0 ms

Cisapride 0,1 μM Allongement de 163 ms

Trineparib 2 – 20 - 200 μM Pas d’allongement

Trineparib 2000 μM Allongement de 25 ms


113

elgys



• Mesurer la puissance inhibitrice du Trineparib sur les canaux potassiques hERG

Objectif

• Cellules rénales embryonnaires exprimant hERG• Doses: 1 – 10 – 100 – 1 000 – 10 000 mM

Modèle et doses

•Inhibition des canaux hERG pour une concentration de : 10 000 mM•Pas d’action du Trineparib sur les canaux hERG aux doses efficaces

Résultats

Etude in vitro : « Voltage clamp assay »


114

elgys



Répartition des lots

• Absence d’effet significatif sur:• la fréquence cardiaque• la durée des intervalles PQ, QRS et QT • la pression artérielle

Résultats

Type de groupe Nombre de chiens AdministrationContrôle négatif 1 Placebo

Dose efficace 1 Trineparib 4 mg/kg

Dose intermédiaire 1 Trineparib 90 mg/kg

Dose maximale tolérable 1 Trineparib 190 mg/kg

Etude in vivo: Etude télémétrique chez le chien


115

elgys


Core Battery :Système nerveux central (SNC) (1)

• Détecter les effets potentiels du Trineparib sur le SNC

Objectif

• Irwin test chez le rat Sprague-Dawley conscient• Dose unique par voie orale

Méthode

• Fonctions autonome et comportementale• Activité locomotrice, réflexes sensoriels et moteurs• Température rectale• Observations à t=15’, 30’, 60’, 120’, 180’puis 24h en cage/après stimulation

Evaluation et paramètres observés


116

elgys


Core Battery : Système nerveux central (2)

Résultats

• Rares effets non spécifiques observés à la plus haute dose testée• Pas de toxicité sur le SNC

Conclusion

Trineparib (mg/kg) par voie orale

5 90 180

Rats femelles

Pas de modification Pas de modification

Réactivité au toucher diminuée (1/ 3) à 24h

Défécation/Diarrhées (1/3) à 24h


117

elgys


Core Battery :Système respiratoire (1)

• Mettre en évidence d’éventuelles modifications de la fonction respiratoire induites par le Trineparib

Objectif

• Pléthysmographie chez le rat conscient non restreint • Dose unique de Trineparib par voie orale

Méthode

• Fréquence respiratoire (FR)• Volume courant (VC)• Volume minute• Temps d’inspiration et d’expiration• Temps de pause augmentée (=bronchoconstriction)

Paramètres observés


118

elgys


Core Battery :Système respiratoire (2)

Trineparib 5 mg/kg

Trineparib 90 mg/kg

• Pas de différence significative par rapport au lot témoin• Théophylline (Témoin positif) : ↗ FR et ↘ VC significativement

Résultats

Trineparib 5 mg/kg

Trineparib 90 mg/kg

Trineparib 5 mg/kg

Trineparib 90 mg/kg

Trineparib 180 mg/kg

VéhiculeThéophylline

VéhiculeThéophylline


elgys


Tests complémentaires:Système gastro-intestinal

119

• Déterminer les effets potentiels du Trineparib sur la motilité intestinale Objectif

• « Charcoal Meal Test »• Mesure du temps de transit intestinal chez le rat Sprague-Dawley

Principe

• Pas de différence significative par rapport au lot témoin

Résultats

Véhicule 5 50 100 Morphine0

20406080

100% de transit

Doses (mg/kg)

Pour

enta

ge d

e tr

ansi

t (%

)

*

elgys

120



Tests complémentaires: Système rénal

• Diurèse• pH urinaire• Osmolalité• Ionogramme urinaire• Protéinurie• Concentration de créatinine

et d’urée dans le sérum et les urines

Paramètres observés Répartition des lots

Type de groupe Nombre de rats Administration

Contrôle négatif 6 Femelles placebo

Contrôle positif 6 Femelles Cisplatine 8mg/Kg

Dose efficace 6 Femelles Trineparib 5 mg/kg

Dose intermédiaire 6 Femelles Trineparib 90 mg/kg

Dose maximale tolérable

6 Femelles Trineparib 180 mg/kg

• Aucune modification significative des paramètres mesurés

Résultats


121

elgys


Conclusion

CV: pas de toxicité cardiaqueSNC: pas de toxicité

neurologique

Système rénal et gastro-intestinal: pas de toxicité

Système respiratoire: pas de toxicité pulmonaire

Passage du Trineparib en phase clinique

122


elgystrinepari

b

®

BREVET

Hejer LAOUITI

elgys


Plan

• Qu’est ce qu’un brevet?

• Ce qui a été breveté

• Durée d’un brevet

• Demande PCT

• Chronologie PCT

Brevet

123

elgys


Qu’est ce qu’un brevet?

• Une exclusivité commerciale temporaire

• Retour sur investissement

Trois critères: -Nouveauté -Activité inventive

-Application industrielle

Brevet

124

elgys


Ce qui a été breveté:

• La molécule: Trineparib

• Le procédé d’obtention

• L’indication: première intention dans le traitement du cancer du sein métastatique triple négatif chez les femmes présentant une mutation du gène BRCA 1 ou 2 en association avec le Carboplatine et la Gemcitabine .

Brevet

125

elgys


Durée d’un brevet• Durée limitée à 20 ans à partir de la date de

dépôt• Possible extension de 5 ans max (C.C.P)

Brevet

126

Brevet 20 ans

CCP: 5ans

R&D Commercialisation

2000 Dépôt du brevet

2009 Demande AMM

2010Obtention AMM

2020 Expiration du Brevet: Debut effectif du CCP

2025 Expiration du CCP

Période d’exclusivité: 15 ans

elgys


Demande PCT(Patent Cooperation Treaty)

• Demande internationale

• Permet la délivrance de plusieurs brevets nationaux ou régionaux

comporte deux phases successives dites “internationale” et “nationale”

Brevet

127

elgys


Chronologie du PCT

128

12 16 18 22 30

Brevet tombera dans le domaine publique le 12 avril 2025.

Publication du brevet (ISA)

Demande d’examen préliminaire international

Demande internationale

Rapport de recherche international (ISA) et avis

Ouverture des procédures nationales

Phase internationale Phase nationale

12 Avril 2000 Ouverture des demandes nationales

USA 2003France 2004

Brevet

129


elgystrinepari

b

®

GALENIQUE

Céline BERARDCéline CAMIZULI Pauline LEVELEUX Marie-Hélène LY

Galénique

130

elgys


Plan

• Pré-formulation• Formulation• Process• Points critiques du process

Galénique

131

elgys


Pré-formulation

Trineparib: solubilité faible et pH-dépendante

formation d’un selchlorhydrate de Trineparib

↗ solubilité et non pH-dépendante solubilité = 64 g/L

Galénique

132

elgys


Pré-formulation• Granulométrie par tamisage à sec

Taille moyenne des particules = 150 µm

0 30 60 90 120 150 180 210 2400

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

Taille des particules mesurées (µm)

Fréquence

Répartition granulométrique des particules de chlorhydrate de Trineparib

Galénique

133

elgys


Pré-formulation• Aptitude au tassement

V10 – V500 = 97 – 80 = 17 mL < 20mL

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 5000

20

40

60

80

100

120

Nombre de chutes successives

Volume de la poudre (ml)

Volume de la poudre en fonction du nombre de chutes appliquées

Galénique

134

elgys


Pré-formulation• Ecoulement

Si θ < 30° : bon écoulement Si θ > 30° : mauvais écoulement angle de repos sel de Trineparib= 29°

• Comprimabilité: bonne

Galénique

135

elgys


Pré-formulation• Classification biopharmaceutique

- perméabilité élevée - solubilité élevée

• PharmacocinétiqueAbsorption par diffusion active

PA ionisé PA non ionisé Absorption

Classe I

Galénique

136

elgys


FormulationChoix de la voie d’administration: voie orale• voie de 1ère intention• coût moindre • meilleure qualité de vie2 critères: log P ≥ 1,8 et MM < 500 g/mol chlorhydrate de Trineparib : log P = 2,26 MM = 324 g/mol

Choix de la forme: comprimé

Galénique

137

elgys


Formulation

½ vie chlorhydrate de Trineparib = 6h forme LP

Avantages: • réduction nombre de prises journalières• accroissement du confort du malade • amélioration observance traitement • augmentation de la durée d'action

Galénique

138

elgys


FormulationChoix des excipients• Matrice: Methocel™ K4M DC (HPMC)→ matrice hydrophile permettant la

compression directe• libération uniforme non pH-dépendante • faible quantité d’excipient• rôle de liant

Galénique

139

elgys


Formulation

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 240

20

40

60

80

100

120

HPMC 5%HPMC 10%HPMC 20%HPMC 30%

Temps (heures)

Pourcentage de libération du principe actif

Effet de la proportion de HPMC K4M DC dans la matrice sur la libération du chlorhydrate de Trineparib

Galénique

140

elgys


Formulation• Glidant: silice colloïdale→ meilleur écoulement de la poudre→ distribution uniforme et poids constant

• Lubrifiant: stéarate de magnésium→ limite le collage et le grippage

Galénique

141

elgys


FormulationPelliculageAvantages : • Administration plus facile• Reconnaissance du comprimé, meilleure

observance• Protection contre l’humidité• Lutte contre la contrefaçon

Galénique

142

elgys


Formulation

OPADRY® fx™ : poudre prête à l’emploi (à diluer)Contient des pigments nacrés :→ comprimés facilement différenciables

Exemples de comprimés pelliculés avec OPADRY® fx™

Galénique

143

elgys


Formulation

Effet du pelliculage sur la vitesse de dissolution

→ le pelliculage par OPADRY® fx™ n’influence pas significativement la vitesse de dissolution de la matrice

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 230

20

40

60

80

100

120

comprimé nucomprimé pelliculé

Temps (heures)

Libération du principe actif

(%)

Cinétique de libération du principe actif avec ou sans enrobage

Galénique

144

elgys


Formule galénique d’Elgys®Fonction Proportion (%) Masse (mg)

Chlorhydrate de Trineparib

principe actif 79 700

HPMC K4M DC matrice 20 175

Stéarate de magnésium

lubrifiant 0,5 4,5

Silice colloïdale glidant 0,5 4,5

OPADRY® fx™ pelliculage 2 18

Masse totale du comprimé: 902 mg

Galénique

145

elgys


ProcessTrineparib

HPMC

stéarate de magnésium

silice colloïdale

MELANGE

COMPRESSION

PELLICULAGE

Tests à la Pharmacopée

Acceptation ou rejet du lot de comprimés

8 mm

3 mm

18 mm

Galénique

146

elgys


Points critiques du process

• Objectifs: capabilité industrielle, qualité, stratégie de contrôle, flexibilité réglementaire.

• Outil: ICH Q8 → espace de design• CQA (Critical Quality Attributes)• CPP (Critical Process Parameters)

Evaluation du risque

Galénique

147

elgys


Identification d’un CQA• Cinétique de libération du principe actif →

porosité du système

• Résultat: porosité = 8% ± 1

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

120

Effet de la porosité sur la cinétique de libération

porosité 8%

porosité 12%

porosité 4%

Temps (h)

% de PA libéré

Galénique

148

elgys


Evaluation du risque

CPP (CRITICAL PROCESS PARAMETERS)

CQA Porosité

Cadence et force de compression

Volume de remplissage de la

matriceHomogénéité du

mélange

Déplacement des poinçons Granulométrie Humidité relative

Galénique

149

elgys


L’espace de design• 2 paramètres : Pression de compression et humidité

relative

• Résultats: F = 120MPa ± 10HR = 25% ± 10

70 80 90 100 110 120 130 140 150 1600

5

10

15

20

25

Relation entre la porosité et la pression de compression

Pression (MPa)

Porosité (%)

Humidité relative de stockage

Humidité résiduelle de

l’HPMC

Porosité des systèmes

10% 2,5% 10,6%

30% 4,9% 8,3%

40% 7,8% 6,4%

60% 12,5% 5,1%

80% 16,2% 3,8%

Evaluation de l’impact de l’humidité relative de stockage de l’HPMC sur la porosité

150


elgystrinepari

b

®

CADRE REGLEMENTAIRE DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE

Pierre BOUTINCaroline DUCRETSuzan YUEN

Cadre Règlementaire des EC

151

elgys


CADRE REGLEMENTAIRE DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE

Partie 1 :Demande de Recommandation de bonnes pratiques (RBP)

Partie 2 :Procédure pour l’autorisation d’essais cliniques.

Partie 3: Plan d’Investigation Pédiatrique


152

elgys


Partie 1

Demande de Recommandation de Bonnes Pratiques

• Objectifs• Choix de l’association• Consolidation du choix


153

elgys


Objectifs

• Général:• Amélioration de la qualité et la sécurité des soins.

• Pour les laboratoires Innovans:• Justification du choix de chimiothérapie associée à

Trineparib


154

elgys


Choix de l’association

• Première étude: comparaison entre:• Gemcitabine/paclitaxel;• Gemcitabine/Sel de platine;

Net avantage pour l’association d’un sel de platine avec Gemcitabine


155

elgys



• Seconde étude : comparaison de 2 sels de platine • Cisplatine• Carboplatine

Même efficacité, meilleure tolérance avec carboplatine


156

elgys



• Etude complémentaire:• Intérêt ou non de l’ajout de trastuzumab

Résultat : NON

Résultat final : Gemcitabine/Carboplatine


157

elgys


Consolidation du choix

• contact avec 2 sociétés savantes:• Groupe GERCOR : Groupe Coopérateur

multidisciplinaire en oncologie;• SFCP : Société Française de Cancérologie Privée

Choix d’association confirméSoumission de notre demande à la HAS (Haute Autorité

de Santé)

Publication le 3 septembre 2004


158

elgys


Partie 2

Procédure pour l’autorisation d’essais cliniques

elgys

159


Rôles de l’ AFSSAPS et du CPP

AFSSAPS Evaluation scientifique • Qualité et sécurité des produits

utilisés au cours de la recherche• Sécurité des personnes dans

l’essai• Vérification des lieux de

réalisation de l’essai clinique

CPPEvaluation éthique

• Protection des personnes • Pertinence de la recherche• Rapport bénéfice/risques• Qualification des investigateurs


Avis favorable du Comité d’éthique et autorisation de l’Autorité compétente requis pour débuter toute recherche biomédicale.

elgys

160



CPP Demande d’avis

• Dossier administratif• Dossier sur l’essai clinique• Formulaire de consentement • Liste et CV des investigateurs

AFSSAPS Demande d’AEC

• Dossier administratif• Dossier sur l’essai clinique• Dossier technique relatif aux

produits utilisés• Copie de l’avis favorable du CPP

Soumission par Innovans de la demande d’autorisation à l’AFSSAPS et d’avis au CPP de manière simultanée.

Au préalable: obtention d’un numéro EudraCT

Soumission des demandes d’avis et d’autorisation d’essai clinique


161

elgys


Obtention de l’autorisation

Promoteur Innovans24 Juillet 04

Début de l’essai23 Septembre 04

Numéro EudraCTDossiers de soumission

CPP AFSSAPS

Avis favorable18 Septembre 04 22 Septembre 04

Autorisation

Copie de l’avis


162

elgys


Partie 3

Plan d’Investigation Pédiatrique


163

elgys


Plan d’Investigation Pédiatrique

Plan :

• Qu’est-ce que le PIP ?

• Elgys® et PIP

164

elgys


Plan d’Investigation Pédiatrique (1/4)

Document sur lequel reposent le développement et l’autorisation des médicaments à usage pédiatrique

Évalué, et approuvé par le Comité Pédiatrique de l’EMA


165

elgys



Sous-groupes de populations pédiatriques :- Nouveau-nés (0 à 27 jours)- Nourrissons (28 jours à 23 mois)- Enfants (2 à 11 ans)- Adolescents (12 à 16 ou 18 ans)


166

elgys



Elgys® est réservé à l’adulte de plus de 18 ansLe PIP n’est donc pas nécessaire

MAISObligation de demander une dérogation auprès du Comité Pédiatrique de l’EMA

« Application for Paediatric Investigation Plan/Waiver »


167

elgys




168


elgystrinepari

b

®

RECHERCHES BIOMEDICALES

elgys


Déroulement des recherches biomédicales• Phase I : Dose Maximale Tolérée (DMT)

• Phase I/II : Dose optimale en association avec le carboplatine et la gemcitabine

• Phase II : Tolérance et sécurité

• Phase III : Efficacité et qualité de vie

Molécule innovante en oncologie Approche particulière


169

170


elgystrinepari

b

®

PHASE I

Chloë BOSTAlia DJERABA

elgys


Etudes de phase I :détermination de la DMT

Objectifs:

• Déterminer : dose maximale tolérée (DMT).

• Évaluation des paramètres pharmacocinétiques et effet du traitement sur le taux de PARP inhibés.


171

elgys


Caractéristiques :• Etape préalable: escalade de doses en gélules 3 fois

par jour : pas d’objections comprimé LP

• Critères d’inclusion/exclusion • Durée de l’essai : 12 mois• Nombre de patientes : 33


172

elgys


Méthodologie:

• Escalade de doses par voie orale• Une prise par jour en continu• Durée : 9 cycles (27 semaines)• Première dose: 50mg • Ajout de 100 mg par cycle


173

elgys


Design de l’étude de phase I


174

elgys


Résultats : Pharmacocinétique

• Absorption :

• Distribution : Vd :202 L, liaison aux protéines plasmatiques : 60 % • Métabolisation : Hépatique. 2 métabolites (10 %), toxicité et activité quasi nulle.• Elimination: T ½ = 6 h.

Clairance = 5,2L/h. 90 % dose dans urines (fèces)


175

0 5 10 15 20 25 30

Cmax

Courbe de concentration en fonc-tion du temps

Temps (en heures)

Conc

entr

ation

(ng/

ml)

elgys


Résumé des paramètres pharmacocinétiques


176

Dose (mg) T ½ (h) AUC (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) Vd (L)

50 5,3 9 +/- 7,8 1,8 +/- 0,9 190

100 4,8 17 +/- 13,5 3,2 +/- 1,4 210

200 7,0 22 +/- 15,3 4,0 +/- 2,3 220

300 6,3 29 +/- 20,4 4,9 +/- 2,6 187

400 4,9 35 +/- 27,2 7,1 +/- 5,3 203

500 5,7 40 +/- 32,7 8,3 +/- 6,2 197

600 6,8 42 +/- 33,0 8,1 +/- 6,0 208

700 6,2 40 +/- 31,4 8,4 +/- 6,7 217

800 5,9 41 +/- 32,6 8,6 +/- 6,5 195

elgys


Mesure du taux d’inhibition des PARP


177

Taux

d’in

hibi

tion

des

PARP

(%)

AUC de Trineparib (µg.h/ml)

Trineparib (mg)

elgys


Dose maximale tolérée (DMT)• DMT = Dose la plus élevée qui puisse être administrée

conduisant à environ 20 % de toxicités sévères limitant la dose (= Dose limitant toxicity, DLT).

• Augmentation des doses de 100 mg tous les 21 jours en absence d’effets indésirables de grade III ou IV.

• Pour les effets de grade I et II dose inférieure puis dès disparition de l’EI: augmentation de la dose à nouveau.


178

elgys

laboratoires lnnovans Développement clinique

179

Dose par jour 50mg 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 600mg 700mg 800mg Total maximumNombre de patients 33 33 33 33 33 32 31 30 27anemiegrade 1-2 1 0 0 0 0 1 0 0 1 3 1grade 3-4 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1lymphopéniegrade 1-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0grade 3-4 0 0 0 0 0 1 0 0 2 3 2anemiegrade 1-2 0 0 0 0 1 1 2 1 1 6 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dyspepsiegrade 1-2 0 0 0 0 0 1 3 3 4 11 4grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0nauséegrade 1-2 2 1 0 3 7 7 4 2 2 28 7grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0stomatitegrade 1-2 0 0 0 0 2 2 1 0 0 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0vomissementsgrade 1-2 0 0 0 0 9 7 3 1 1 21 9grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1anorexiegrade 1-2 1 0 0 0 2 1 0 0 1 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dysgueusiegrade 1-2 0 0 0 0 2 4 5 4 5 20 5grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0fatiguegrade 1-2 2 0 8 9 10 12 12 15 11 79 15grade 3-4 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1vertigegrade 1-2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 1

Total EI par dose 6 1 8 12 35 37 31 28 29 187

elgys


Conclusion phase I• DMT

• Etude de phase I/II : Détermination de la dose optimale en association au Carboplatine et Gemcitabine

+ pas d’influence de l’association sur la pharmacocinétique

• Phase II à la dose de 700 mg en association


180

800 mg

700 mg

181


elgystrinepari

b

®

PHASE II - CASYOPE

Renan COULONRana OMEISH

elgys


ObjectifsObjectif primaire• Etablir la sécurité et la tolérance de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine sur le traitement des TNBC avec mutation BRCA

Objectifs secondaires• Détermination du taux de réponse• Evaluation de la survie globale et de la survie sans progression


182

66 Patientes

Durée:12 mois

8 centres:4 aux USA

4 en France

RandomisationDouble aveugle

elgys


Critères d’inclusion - exclusionCritères d’inclusion Critères d’exclusion

Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)

Femme allaitant

Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement

Traitement antérieur par chimiothérapie (dont anthracyclines ou taxanes) à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de l’étude

Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR Infection sévère active (dont infection à VIH, hépatite C ou B)

Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuse fonctionnelle

Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®

Statut hématologique normal Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude

Femme non ménopausée: test de grossesse négatif, et utilisation d’une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai

Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib

Pas de métastases cérébrales symptomatologiques Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude


183

elgys


Design de l’étude (1)66 patientes sont réparties en 2 bras (blocs randomisés): BRAS 1 33 patientes ont reçu le nouveau traitement :

• Carboplatine à AUC 2 • Gemcitabine IV : 1000mg/m2 • Trineparib po en comprimé LP de 700 mg, 1 fois par jour

BRAS 2 33 ont reçu le traitement de référence comprenant:• Carboplatine à AUC 2

• Gemcitabine IV : 1000mg/m2 • Placebo po même forme galénique que Trineparib, 1 fois par jour


184

elgys


Design de l’étude (2)


185

WASH-OUT

BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C

BRAS 2: PLACEBO + G/C

SUIVI

4 semaines 18 semaines (6 cycles) 1 an

elgys


Résultats (1)

• Estimation des effets indésirables (EI): - totaux obtenus pour chaque bras -

de grade III- de grade IV

• Méthodes : - notification des effets indésirables- comparaison de moyennes d’EI par patiente

et test exact de Fisher


186

elgys


Résultats (1)

Risque alpha = 5 %, puissance de 80 % et p = 0,02Analyse statistique et bilan:•Pas de différence entres les deux bras concernant le nombre moyen d’effets indésirables par patiente.•Pas de toxicité supplémentaire.•Potentialisation des effets de la chimiothérapie.


187

G/C + Trineparib

N = 33

G/C + Placebo

N = 33

Tous les grades

Grade III

Grade IV

Tous les grades

Grade III

Grade IV

Somme des EI 262 43 15 269 44 19

Moyenne des EI par patiente 7,94 1,30 0,45 8,15 1,33 0,58

Ecart type 1,3 0,35 0,25 1,3 0,57 0,41

elgys


Résultats (2)

Mesure de la réponse clinique:• Utilisation des critères RECIST (Response

Evaluation Criteria In Solid Tumors).

• Les Biomarqueurs :- CA 15-3- ACE


188

elgys


Résultats (2)


189

Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC = 2) associés à

Placebo 1 comprimé 1 fois par jour

(PO)

Trineparib 1 comprimé LP à 700mg 1

fois par jour (PO)

N (randomisées) 33 33

N (patientes traitées) 32 30

Age moyen 48 50

Taux de bénéfice clinique p=0,01

34% 65%

Taux de réponse globale p=0,02

32% 62%

Survie médiane sans progression P=0,01 Hazard ratio= 0,59

3,6 mois 7,5mois

Survie médiane globale IC 95%

7,7 mois (6,5-13,3)

14,8 mois (10,7- 23,9)

Δ=3,9

Δ=7,1

20 patientes exclues

Survie médiane sans progression : Δ=3,9Survie médiane globale : Δ=7,1

190


elgystrinepari

b

®

PHASE III - ORION

Selima AZZOUZEmmanuelle MAKHOULHéloïse MIGNOT

elgys


ObjectifsObjectif primaire• Evaluation de la survie sans progression (PFS)

Objectifs secondaires• Evaluation de la survie globale (OS), du taux de réponse, du taux de bénéfice clinique• Evaluation de la qualité de vie


191

246 Patientes

Durée:24 mois

8 centres:4 aux USA

4 en France

RandomisationDouble aveugle

2/1

elgys


Critères d’inclusion - exclusionCritères d’inclusion Critères d’exclusion

Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)

Femme allaitant

Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement

Traitement antérieur par chimiothérapie (dont anthracyclines ou taxanes) à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de l’étude

Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR Infection sévère active (dont infection à VIH, hépatite C ou B)

Statut hématologique normal Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®

Femme non ménopausée: test de grossesse négatif, et utilisation d’une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai

Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude

Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib

Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude


192

elgys

laboratoires lnnovans Développement Clinique

193

Sortie d’essai pour diverses raisons : décès, effets indésirables insupportables, violation de protocole…

164 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib

7 patientes n’ont pas reçu le traitement

246 Patientes randomisées pour la phase III246 Patientes randomisées pour la phase III

82 patientes : Gemcitabine + Carboplatine + Placebo

5 patientes n’ont pas reçu le traitement

157 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib

77 patientes : Gemcitabine + Carboplatine + Placebo

elgys


Design de l’étude: le cycle


194

Trineparib ou Placebo

per os 1 comprimé LP de 700mg, 1 fois par jour

J1 Cycle de 21 jours J21

J1 J8 J1’ A J1 et J8 et J1’ : chimiothérapie :Gemcitabine (1000mg/m2) et Carboplatine (AUC2), en IV

elgys


Design de l’étude


195

WASH-OUT

BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C

BRAS 2: PLACEBO + G/C

SUIVI

4 semaines 18 semaines (6 cycles) 2 ans

elgys


Résultats

• Estimation des durées moyennes: - Survie sans progression de la tumeur

- Survie globale

• Méthodes : - Log rank test- Kaplan Meier


196

elgys


Résultats : survie sans progression


197

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

elgys


Résultats : survie sans progression

Temps de survie sans progression moyen

Borne inférieure (95%)

Borne supérieure (95%)

Trineparib 8,7 5,9 11,5

Placebo 3,9 2,6 7,2


198

• Taux de réponse global: - 62% chez les patientes du groupe Trineparib

- 32% pour la chimiothérapie seule. • Progression tumorale :

- 15% des patientes du groupe Trineparib - 23% de celles du groupe chimiothérapie seule.

elgys


Résultats : Survie globale


199

elgys


Résultats : Survie globale


200

Temps de survie global moyen

Borne inférieure (95%)

Borne supérieure (95%)

Trineparib 14,9 11,8 17,9

Placebo 9,8 6,5 13,3

Amélioration de la survie globale et de la survie sans progression.

Association du Trineparib à la chimiothérapie de référence du cancer du sein triple négatif est bénéfique.

elgys


Evaluation de la qualité de vie• Questionnaires:- module général EORTC QLQ-C30- spécifique cancer du sein

EORTC QLQ - BR23

• Thèmes:- Etat physique- Etat psychologique/moral- Vie quotidienne- Vie sociale

201


Réponse ScorePas du tout 1Un peu 2Assez 3Beaucoup 4

Scores médians

Pourcentages

elgys


Evaluation de la qualité de vie


202

1- Comparaison des scores pour chaque thème, au cours des différents cyclesCycle Catégories d'items Score médian Intervalle

possibleBras 1 - Trineparib

Bras 2 - Placebo

0 Etat de santé physique 37 36 [ 12-48]

Moral/ Etat psychologique

14 14 [4-16]

Vie quotidienne 28 29 [10-40]

Vie sociale 7 7 [2-8]

Bilan qualité de vie 3 3 [1-7]



14 13 [4-16]






13 13 [4-16]




Scores médians

Comparaison du % d’amélioration

elgys




203Etat de santé physique


Vie quotidienne Vie sociale Qualité de vie générale

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

21% 20%18%

25%

19%

1%

5% 5%3% 4%

Amélioration de la qualité de vie par rapport à l’état initial (avant traitement)

Avec TrineparibSans Trineparib

p<0,01

2- Comparaison de l’amélioration de la qualité de vie de chaque bras, par rapport au niveau de qualité de vie avant traitement

elgys



204


avant C1 C1 C2 C3 C4 C5 C6

BRAS 1 (Trineparib)

NaN 1.91082802547771

6.36942675159236

14.0127388535033

19.108280254777

24.203821656051

26.7515923566879

BRAS 2 (Placebo)

NaN 2.56410256410257

5.76923076923077

3.20512820512821

2.56410256410257

0 3.20512820512821

2.57.5

12.517.522.527.532.537.542.547.5

Amélioration de la qualité de vie au cours des cycles, par rapport au niveau de base avant traitement

BRAS 1 (Trineparib)BRAS 2 (Placebo)

Cycles

Pour

cent

age

de l'

amél

iora

tion

de la

qua

lité

de v

ie p

ar ra

ppor

t au

niv

eau

de b

ase

(ava

nt C

1)

p<0,01

3- Comparaison de l’évolution de la qualité de vie entre les deux bras

elgys


Conclusion Etude ORION


205

Bras 1 Bras 2

Effets indésirables du traitement

Diminution progressive de la vie sociale

Augmentation progressive des symptômes néfastes sur la qualité de vie

Effets indésirables du traitement

Amélioration de la qualité de vie Vie quotidienne et sociale quasi-normales

elgys


Conclusion Etude ORION


206

Objectif primaire

Amélioration de la survie sans

progression:

4,7 mois

Objectifs secondaires

Amélioration de la survie globale:

5 mois

Amélioration de la qualité de vie:

15%

p<0,01 p<0,01

p<0,01

207


elgystrinepari

b

®

GESTION DES DEMANDES D’ATU

Pauline LARCHER

ATU

208

elgys


ATU de cohorte• ATU: Médicaments sans AMM• ATU de cohorte pour le Trineparib• Médicament présumé efficace et d’un profil

de sécurité acceptable, ayant atteint un stade avancé de son développement.

• Pas d’alternative thérapeutique• Maladie grave: cancer du sein

ATU

209

elgys


Protocole de l’ATU de cohorte

• A la demande des laboratoires Innovans qui ont dû s’engager à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé (Novembre 2009).

• Durée: 2 ans, de Mars 2009 à Mars 2011• Concerna un groupe de patientes: 50 patientes• Patientes de la phase 3 • Pourquoi? Raisons éthiques, poursuite d’un

traitement

ATU

210

elgys


Rôles des laboratoires Innovans

• Avant l’obtention de l’ATU:- Dossier de demande d’ATU: 4 parties + formulaire de demande.- Protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’information.- Engagement à déposer une demande d’AMM

ATU

211

elgys


Rôles d’Innovans

• Après obtention de l’ATU: à partir du 2 Mars 2009- Etiquetage, notice- Diffusion aux PUI- Contrôle du respect du protocole- Pharmacovigilance

212


elgystrinepari

b

®

PHARMACOVIGILANCE

Claire COLPINPauline RENVOISE

Pharmacovigilance

213

elgys


Plan• La pharmacovigilance au sein des laboratoires

Innovans• Organisation du département• Base de données

• La pharmacovigilance pré-AMM : • SUSAR

• La pharmacovigilance post-AMM :• Plan de Gestion de Risques• Pharmacovigilance de routine

elgys


Division réglementaire

Division de recueil des données et de l’évaluation clinique

EI

• Réception des formulaires

• Déclaration aux AC• Mise à jour de la base de

données

•1° évaluation du signal•Rédaction des PSURs, des RAS, formulaires CIOMS

• Imputabilité du médicament

La pharmacovigilance au sein des laboratoires Innovans

Pharmacovigilance

Pharmacovigilance

215

elgys


Base de données

elgys

216

Pharmacovigilance


SUSAR (pré-AMM)• 5 août 2008: effet indésirable grave

survenu pendant la phase III de l’essai clinique

• Choc anaphylactique: rash cutané/ œdème facial/

hypotension/ toux• Injection IM d’adrénaline• Unité de soins intensifs

• 8 août 2008: sortie de l’hôpital• Déclaration du SUSAR:

• Par le promoteur• A l’ AFSSAPS et au CPP• Délais de 7 jours• Patient/EIGI/notificateur/médicament

Pharmacovigilance

217

elgys


PGR (post-AMM)• Indications :

• Inhibiteur PARP en association avec Carboplatine et Gemcitabine• Contre-indications :

• Femmes enceintes ou allaitantes, sujets de moins de 18 ans, insuffisants rénaux sévères, hypersensibilité

• Sécurité d’emploi :• EI : hématologiques, digestifs, hépatiques, articulaires ,métaboliques• 2 groupes : mêmes EI • Considérer les risques dus à l’association et au cancer lui-même

• Plan de minimisation de risques : • Modification du RCP suivant les effets potentiels identifiés et non identifiés• 1 étude clinique :

• patients IR

• 3 études cas-témoins (registres français et américains) : • Facteurs de risques hématologiques, choc anaphylactique, antécédent d’hépatite

elgys


NOTIFICATIONEI GRAVE et/ou

INATTENDU

31 CRPVFICHE DENSE

INNOVANSFICHE CIOMS

PSUR

AFSSAPS EMAComité

technique PV

Commission nationale PV

Directeur Général

Eudravigilance

PV de routine (post-AMM)

Pharmacovigilance

15j6mois

CERFAInformation médicaleAlerte AFSSAPS

Pharmacovigilance

219

elgys


Rapport Even Debré • Rapport sur la refonte du système français de contrôle de

l’efficacité et de la sécurité des médicaments• État actuel critiqué :

• trop de médicaments sur la marché• 500/2000 reconnues nécessaires par l’OMS• 12% potentiellement dangereuses• HAS sous influence et conflits d’intérêt à l’AFSSAPS

• Propositions de réformes :• Nouvelle Agence du Médicament = Commission d’AMM de

l’AFSSAPS + Commission de Transparence de l’HAS• Une Agence indépendante de Pharmacovigilance

Réactivité, Transparence, Performance

220


elgystrinepari

b

®

GESTION DE L’INFORMATION SCIENTIFIQUE

Jonathan COHEN

ATU

221

elgys


Gestion des demandes d’information scientifique

Cas : Appel téléphonique d’un médecin le jeudi 10 Avril 2011Objet: « Est ce que les plaques d'eczéma sont référencées

comme des effets indésirables du Trineparib? »

Réception de la demande

Traitement de la demande

Archivage et Diffusion

ATU

222

elgys


Réception de la demande• Retranscription au moyen de la fiche téléphonique

• Transmission au Département Médical par mail

Date de l’appel

Coordonnées du demandeur Intitulé de la question

11 Avril 2011-11h23

Docteur Felbont JacquesOncologueCHU Henri Mondor51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny94010 Cré[email protected]

Docteur: «Bonjour, est ce que les plaques d'eczéma sont référencées comme des effets indésirables du Trineparib? »

elgys

223

Nom de Pôle


Traitement de la demande• Enregistrement de la

demande/ Réponse

• Contenu de la réponse:

Date Réception

Numéro de Référence

Question

11/04/2011 2011_12 Effets indésirables Elgys®

Réponse toujours associée aux Mentions Légales

Demandes Traités dans les meilleurs délais 3 jours

Répondeur Date Réponse

Mode Réponse

Contenu Réponse

Délai Réponse

Dr Leloire 14/04/2011 Courrier Lettre +RCP 3

ATU

224

elgys


Archivage et diffusion

• Archivage au sein du département médical• Classeurs du Département• Bases de données informatiques

• Diffusion en interne par mail• Au Département des Affaires Pharmaceutiques• Au Département des Affaires Médicales

Sommaire

225

elgys


Sommaire


226


elgystrinepari

b

®

INSPECTION DU SITE DE PRODUCTION

Magali LUTTON

Inspection

227

elgys


PLAN

o Généralités

o Préparation de l’inspection

o Inspection sur site

o Post-inspection

o Chronologie du processus d’inspection

Inspection

228

elgys


Généralitéso Demande d’inspection du site de production de Saclay auprès de l’Afssaps (DIE)

o Evaluation de la conformité aux exigences réglementaires pour la fabrication d’Elgys

o Référentiels d’inspection utilisés: CSP, BPF, Pharmacopée Européenne…

Inspection

229

elgys


Préparation de l’inspection

o Permet à l’inspecteur de se « familiariser » avec la société Innovans

o Contact par téléphone pour convenir d’une date d’inspection, suivi d’un courrier officiel au pharmacien responsable

Inspection

230

elgys


Inspection sur siteo Réunion d’ouverture

o Durée: une matinée

o 1 inspecteur

o Missions: analyse documentaire, visite des locaux et installations techniques:

Maîtrise des contaminations croisées, Maîtrise et validation des procédés.

Inspection

231

elgys


Post-inspectiono Réunion de synthèse

o Rapport préliminaire, dans un délai de 60 jours, listant les défauts relevés

o Processus contradictoire: délai de 15 j pour répondre aux remarques de l’inspecteur

o Rapport final d’inspection avec avis technique

Inspection

232

elgys


Vision globale

Pré-inspection Inspection Post-inspection

Prise de contact par téléphone

09.03.10

Courrier d’annonce11.03.10

Inspection sur site26.03.10

Action corrective mise en place par PR03.06.10

Rapport préliminaire :Remarque concernant la validation du nettoyage

20.05.10

Rapport final d’inspection

08.07.10

Avis favorable

60 j15 j 15 j 45 j

233


elgystrinepari

b

®

AVIS D’EXPERTS

Elise PAUTRAT

elgys


Avis d’experts

• Module II• Résumés des modules III, IV et V• Concernent :

o Chimie pharmaceutique pour la partie Qualité;o Pharmacotoxicologie pour la partie Sécurité;o Clinique pour la partie Efficacité.

• CV des experts (Module I)

Avis d’experts

234

elgys


Avis d’experts•Article 2 de la Directive Européenne 75/319/CEE (*):

o avis des experts :- analyste-pharmacologue-clinicien (article 4 de la directive 65/65/CEE)

o description objective des résultats obtenus ; o justifier le recours éventuel à la documentation

bibliographique.

(*)DEUXIÈME DIRECTIVE DU CONSEIL du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques.

Avis d’experts

235

236


elgystrinepari

b

®

ENREGISTREMENT

Céline LAPOIRIE

Enregistrement

237

elgys


Plan

• Procédure utilisée

• Déroulement de la procédure pour Elgys®

• L’autorisation de mise sur le marché

Enregistrement

238

elgys


Procédure utilisée

• Procédure Centralisée

• Pourquoi cette procédure:– Obligatoire pour les anticancéreux– Donne un accès direct à l’ensemble du marché

communautaire– Dépôt de dossier anticipé auprès de la HAS (Haute

Autorité de Santé)

Enregistrement

239

elgys


Déroulement de la procédure (1/3)

• Pré-soumission : 7 Avril 2009• Décision d’éligibilité par le CHMP (Committee for

Medicinal Products for Human Use)• Choix du rapporteur et co-rapporteur

Rapporteur : SuèdeCo-rapporteur : France

• Soumission : 26 Octobre 2009• Validation : 15 Novembre 2009

Enregistrement

240

elgys



26/11/09 J80 J100 J110 J120 Stop Clock

17/02/10 rapports d’évaluation

19/03/10 Liste préliminaire de questions

démarrage du calendrier de l’évaluation

9/03/10 Commentaires du CHMP

29/03/10 Liste de questions validée

Enregistrement

241

elgys



J121 J150 J170 J180 J185 J210 Décision

12/07/10 Réponses d’Innovans aux questions du CHMP

30/08/10 Commentaires du CHMP

14/09/10 Version définitive RCP/notice/étiquette

10/08/10 Rapport préliminaire du rapporteur/co-rapporteur

9/09/10 Réunion du CHMP

7/10/10 Opinion du CHMP: FAVORABLE

Enregistrement

242

elgys


Autorisation de mise sur le marché

• Avis favorable du CHMP

• Décision de la Commission Européenne• 67 jours pour octroyer ou non l’AMM• RCP/notice/étiquetage traduits dans les 23

langues officielles de l’Union Européenne

AMM octroyée le 15 Décembre 2010 Numéro d’AMM européen: EU/1/10/258/001.

243


elgystrinepari

b

®

DECLARATION DE COMMERCIALISATION

Elise PAUTRAT

elgys


Déclaration de commercialisation

• Transmission à l’AFSSAPS via le Formulaire de déclaration de commercialisation.

• Date d’obtention d’AMM : 15 Décembre 2010• Envoi immédiat du formulaire• Date de commercialisation de Elgys® :

1er Avril 2011

Enregistrement

244

Sommaire

245

elgys


Sommaire


246


elgystrinepari

b

®

PHARMACO-ÉCONOMIE

Imen DAHERValentin MOINGEONBertrand PARADISClément RATTIER

elgys


Plan

Accès au marché- Dossier de la Transparence- Négociation du prix

Analyse coût- Matériel et méthode - Résultats

Pharmaco-économie

247

elgys


Accès au marché

Elgys® est un médicament innovant :- Nouveau mécanisme d’action- Progrès clinique- Besoin médical non couvert

Dépôt de dossier anticipé auprès des autorités

Pharmaco-économie

248

elgys


Accès au marché

Dossier de la Transparence- Dépôt de dossier dès avis positif du CHMP- Médicament rétrocédé (liste « collectivités ») Service médical rendu important et ASMR IIIAvis transmis :- UNCAM (remboursement)- CEPS (négociation de prix)

Pharmaco-économie

249

elgys


Accès au marché

Négociation prixAccord cadre CEPS/Entreprises du médicament : - Caractère innovant- ASMR III

Procédure accélérée en application de l’article 7

Pharmaco-économie

250

elgys


Accès au marché

Négociation prixBasé sur celui de Herceptin®: - Anticancéreux rétrocédé- Indication dans cancer sein métastatique HER-2

- CTJ = 92,319 €

Pharmaco-économie

251

elgys


Accès au marché

Négociation prix Faible population cible / ASMR III : Prix majoré de 10% par rapport à Herceptin®- CTJ Elgys ® = 101,551 €

Prix HT par boîte (28 cp) = 2 843,428 €

Pharmaco-économie

252

elgys


Accès au marché

Négociation prixPrix de cession = [Prix HT + TVA (2,1%) + marge de la pharmacie hospitalière (22 €)]

Prix de cession = 2 925,133 €

Pharmaco-économie

253

elgys


Analyse Coût

Introduction- Chimiothérapie de 1ère ligne dans Cancer du sein triple négatif métastasique BRCA muté - 2 protocoles à comparer: Trithérapie avec le trineparib (T+G+C) Vs Bithérapie standard gemcitabine + carboplatine

Pharmaco-économie

254

elgys


Analyse Coût

Introduction- Efficacité différente : Survie trithérapie > Survie bithérapie- Coûts différents : € trithérapie > € bithérapie- Qualité de vie différente : QV trithérapie > QV bithérapie Stratégie coût efficace?

Pharmaco-économie

255

elgys


Analyse Coût

Matériel et méthode - Coûts directs médicaux : Produits / hospitalisations

/ effets indésirables / test génétique- Données cliniques (étude phase 3) : Médiane de

survie globale

Pharmaco-économie

256

elgys


Analyse Coût

Pharmaco-économie

257

Gemcitabine 1000mg/m²(J1 et J8) +

Carboplatine AUC 2(J1 et J8)

(Cycle de 21 jours) (G/C) IV

Bithérapie (G/C) IV +trineparib oral 700mg/jour

(En continu)

Coût de l’hospitalisationForfait hospitalier à J1 et J8

soit 2 x 1 289,53 = 2 579,06 €

A J1 et J8 soit 2 579,06 €

Coût intrinsèque du produitElgys® 2 193,85 €

Coût des thrombopénies Grade IV

2 804 x 17% =476,68 €

2804 x 21% =588,84 €

Total pour un cycle (21 jours) 3 055,74 € 5 361,75 €

+ Test mutation gène BRCA 0 2 423,60 €

Total pour 6 cycles(+ un test génétique)

18 334,44 € 34 594,10 €

elgys


Analyse Coût

Matériel et méthode

- Appréciation de la qualité de vie : Espérance de vie globale ajustée à la qualité de vie Technique du standard gamble Coefficient d’utilité compris entre 0.25 (soins

terminaux) et 0.86 (état avant chimio)

Appréciation avec l’aide des infirmières

Pharmaco-économie

258

elgys


Analyse Coût

Pharmaco-économie

259

Gemcitabine 1000mg/m²(J1 et J8) +

Carboplatine AUC 2(J1 et J8)

(Cycle de 21 jours) (G/C) IV

Bithérapie (G/C) IV +trineparib oral 700mg/jour

(En continu)

Coût de l’hospitalisationForfait hospitalier à J1 et J8

soit 2 x 1 289,53 = 2 579,06 €

A J1 et J8 soit 2 579,06 €

Coût intrinsèque du produitElgys® 2 193,85 €

Coût des thrombopénies Grade IV

2 804 x 17% =476,68 €

2804 x 21% =588,84 €

Total pour un cycle (21 jours) 3 055,74 € 5 361,75 €

+ Test mutation gène BRCA 0 2 423,60 €

Total pour 6 cycles(+ un test génétique)

18 334,44 € 34 594,10 €

elgys


Analyse Coût-efficacité

Résultats - Coût bithérapie (6 cycles) = 18 344,44€- Coût trithérapie (6 cycles) = 34 594,10€

Coût incrémental: 16 259,66€ /année

Pharmaco-économie

260

elgys



Résultats (Rappel : le critère d’efficacité retenu est la médiane de survie globale)

- Bithérapie : 7,7 mois soit 0,64 année - Trithérapie : 14,8 mois soit 1,23 années

Efficacité incrémentale = 1,23 – 0,64 = 0,59 année de survie

Pharmaco-économie

261

elgys



Résultats : Calcul de l’ICER

ICER : Incremental cost effectiveness ratio

Pharmaco-économie

262

16 259,66 0,59 = 27 558,74€ / année

de vie gagnée

elgys



Résultats

- 27 558,74€ < 50 000€ (Seuil acceptable de coût par année de vie gagnée)

La trithérapie est coût-efficace par rapport à la bithérapie conventionnelle.

Pharmaco-économie

263

elgys


Analyse Coût-utilité

- Le concept du QALYS (Quality adjusted life years saved)

Coefficient de pondération du nombre d’année de vie sauvée par l’utilité

1. QALY de la bithérapie: 0,65 2. QALY de la trithérapie: 0,75

Pharmaco-économie

264

16 558,74

} (1,23 x 0,75) – (0,64 x 0,65) = 0,51 QALY

0,51=31 881,68€ / QALY

Sommaire

265

elgys


Sommaire


266


elgystrinepari

b

®

PRODUCTION

Clément DAUBISSERosita EGHBALI

elgys


Introduction

• 1989: Saclay, en France

• Février 2011: début production Elgys ®

Production

267

elgys


Plan

Production

268

Entrée des matières premières

Sortie des produits finis

elgys


Unité de production

Production

elgys


Planification

Date Prévisions de venteNombre de

comprimés à fabriquer

Taille des lots

2011 801 360 comprimés 1 001 700 200 400 comprimés

2012 822 960 comprimés 778 275 155 655 comprimés




Production

elgys


Fabrication

Production

271

Pesée

Tamisage

Mélange

Compression

Pelliculage

MatérielParamétres

critiquesTemps

Balance Combics® Poids d’un lot = 180 kg 35 minutes

Tamiseur CMA® Tamis de 150 µm 30 min

Mélangeur Robotainer® 70 ± 5 tours/min 30 min

Fette 1200i® 120 MPa ± 10 2h15

Perfima 200®

T° = 50-55°CP = 2 Bars

Vitesse = 10 tours/min 1h30

elgys


Conditionnement• Conditionnement primaire

• blister de 14 comprimés

• Conditionnement secondaire• 2 blisters de 14 comprimés• 1 notice• Ecriture Braille sur la boîte• Lutte contre la contrefaçon / Traçabilité

Production

272

elgys


Ligne de Conditionnement (1/2)

Production

273

Blistéreuse100 blisters/min

Encartonneuse 65 boites/min

Caméra de contrôle

Trieuse pondérale

elgys


Ligne de Conditionnement (2/2)• Marquage Datamatrix ®

• Avec caméra de contrôle

• Encaisseur-palétisseur CA 35 ®• Ferme les caisses américaines• Pose sur les palettes

• La banderoleuse auto étanche 200®• 25 palettes/heure

• Sérialisation • Un numéro de série unique apposé sur chaque emballage

Production

274

elgys


Temps de productionProcédés Temps

Nettoyage 8 heures

Fabrication + conditionnement 31 heures

Nettoyage 8 heures

Production

275

3 journées de 16 heures (en 2-8)

276


elgystrinepari

b

®

AQ-PRODUCTION

Aziza HAJJAJSarra KHEZAMI

elgys


Criticité du matériel (1/5)Stratégie:

Classer les différentes zones de l’équipement en fonction de leur criticité

• découpage du matériel • classement de la difficulté de nettoyage• classement de l’accumulation du produit• calcul de la criticité globale

AQ-Production

277

elgys


Criticité du matériel (2/5)Découpage de la presse à comprimer FETTE 1200i

AQ-Production

278

elgys


Criticité du matériel (3/5)• Remarque:

AQ-Production

279

poinçons

elgys


Criticité du matériel (4/5) Classement de la difficulté du nettoyage des éléments de la machine

Classement des zones d’accumulation de produit

AQ-Production

280

NIVEAU I Pièces non amovibles avec joints, coudes/angles, volume mort

NIVEAU II Pièces amovibles avec joints, coudes/angles, volume mort

NIVEAU III Pièces amovibles, pas de joints, coudes/angles, volume mort

NIVEAU I Très importante accumulation de produit

NIVEAU II Importante accumulation de produit

NIVEAU III Faible accumulation de produit

elgys


Criticité du matériel (5/5)Application de la méthode sur la FETTE 1200i

AQ-Production

281

Accumulation de produit

Difficulté d’accessibilité/ de

nettoyage

Criticité globale

Trémie NIVEAU II NIVEAU II 4

Vanne de la trémie NIVEAU I NIVEAU II 2Plaque de distributeur

de poudre NIVEAU II NIVEAU II 4

Intérieur du distributeur de poudre

NIVEAU II NIVEAU II 4

Axe de la tourelle NIVEAU III NIVEAU I 3

Plateau de la tourelle NIVEAU I NIVEAU II 2

elgys


Validation de nettoyage (1/6)

La simplification de la validation par une approche matricielle

• limites et contraintes de l’ancienne approche

• prise en compte de la notification de l’inspection

• décisions

• approche matricielle

AQ-Production

282

elgys


Validation de nettoyage (2/6) Choix des produits : similitudes physico-chimiques et toxicologiques

Ingrédient : principe actif Solubilité dans l’eau(Pharmacopée.E)

Toxicité: dose maximale journalière(Vidal)

Médicament APrincipe actif a

Assez soluble 750 mg

Médicament B Principe actif b

Peu soluble 1000 mg

Médicament CPrincipe actif c

Facilement soluble 800 mg

Elgys®Principe actif : trinéparib

Soluble 700 mg

AQ-Production

283

284

elgys


Validation de nettoyage (3/6) Identification du produit « Worst case »

Le plus défavorable : Produit B

- le moins soluble dans l’eau - le plus toxique - le plus difficile à nettoyer

L’équipement le plus critique: Presse à comprimer FETTE 1200I

AQ-Production

285

elgys



Application du « Worst case »

3 prélèvements après la fabrication d’un ou de plusieurs lots de la spécialité B sur la FETTE 1200i

• Sur les zones critiques

• Par écouvillonnage

• Analyse par HPLC

AQ-Production

elgys


Résultats des essais et limites d’acceptation

AQ-Production

286

EssaiZones

prélevées Quantité

extraite(mg) Rendement d’extraction

Critères d’ acceptabilité

Conformité

1 zones critiques de la FETTE 1200I

0,54 83% rendement minimum de 80%

conforme

2 idem 0,49 82% idem conforme 3 idem 0,44 85% Idem conforme

Quantité résiduelle moyenne (mg/cm²)

Limites d’acceptation (mg/cm²)

Conformité

0,49 0,50 conforme


287

elgys



Conclusion

- nettoyage de la presse pour tous les produits

- insertion de nouveaux produits facilitée

- mise à jour régulière des méthodes et des

formules de calculAQ-Production

288


elgystrinepari

b

®

MANAGEMENT ENVIRONNEMENTAL

Guillaume DELEDALLE

289

elgys


Plan

• Aspect réglementaire- Le volet environnemental de l’AMM- Conformité réglementaire du site de production: Le régime ICPE

• Politique environnementale du laboratoire La norme ISO 14001

Management Environnemental

290

elgys


Aspect réglementaire (1/3)

Volet environnemental de l’AMM:Evaluation des risques environnementaux (module 1.6 du CTD)

Phase I: identification du risque

• Pas de potentiel de bioaccumulation excessif (KOW)• Concentration prédite dans les eaux de surfaces :

PEC (Predicted Environnemental Concentration) PEC = 0,035µg/L


PEC > 0,01µg/L Identification d’un risque Phase IIA nécessaire pour l’évaluation du risque

291

elgys



Volet environnemental de l’AMM:Evaluation des risques environnementaux (module 1.6 du CTD)

Phase IIA:• Log KOW = 2,7 et KOW < 1000

• KOC = 2743 L/Kg < 10 000 L/Kg estimation de la PEC nappes phréatiques nécessaire

• PEC nappes phréatiques = 8,7.10-3 µg/L

• Etudes sur les effets aquatiques, 3 espèces sélectionnées: Synechococcus leopolensis, Daphnia longispina, Oncorhynchus mykiss

Ont permis de déterminer une PNEC de 2,3 . 102 µg/L

• PECSURFACEWATER/PNEC = 1,5.10-4 < 1

PECGROUNDWATER/PNEC = 3,8.10-5 < 1


Conclusion: Trineparib ne présente pas de risque pour l’environnementune étude en phase IIB ne sera donc pas nécessaire.

292

elgys



Site de production de Elgys : statut d’enregistrement et autorisationinspection aléatoire de la DREAL

Les mesures prises :• Construction : Installation de murs coupe feu, toiture coupe feu

• Incendie : système rapide d’alerte pompier, équipement en service

• Déchets : traçabilité, process de sécurisation du chargement

• Rejets : eau et air• Enregistrement : toutes les actions sont notées


Conformité réglementaire du site de production: Le régime ICPE

293

elgys


Politique environnementale

Les enjeux de notre certification:

• Gestion des déchets• Contrôle des rejets atmosphériques• Gestion des effluents• Intégrer les bonnes pratiques environnementales• Réduction de consommation et énergie propre• Image du laboratoire


La norme ISO 14001Un engagement envers l'amélioration continue, à laquelle le SME donne un cadre Veritas

294


elgystrinepari

b

®

CONTRÔLE QUALITÉ

Charles FOENKINOS Lotfi LEKMITI

295

elgys


Sommaire• Substance active

• Contrôle de la substance active• Stabilité de la substance active

• Produit fini• Contrôle des excipients à réception• Contrôle du produit fini Elgys®• Contrôle du conditionnement• Bulletin d’analyse• Stabilité du produit fini

Contrôle Qualité

elgys

296

Contrôle Qualité


SUBSTANCE ACTIVE

Contrôle Qualité

297

elgys


Contrôle de la substance active• Identification en routine

• Essai des chlorures• Spectroscopie infrarouge

• Essais• Impuretés par HPLC couplée à une détection UV-visible• Perte à la dessiccation (Ph. Eur. 2.2.32) : max 0,5%• Cendres sulfuriques (Ph. Eur. 2.4.14) : max 1,0%• Métaux lourds (Ph. Eur. 2.4.8) • Teneur en eau (Ph. Eur. 2.5.12) : maximum 0.5%

• Dosage• HPLC couplée à une détection UV-Visible• Teneur comprise entre 98% et 102%

Conforme pour le lot contrôlé



Contrôle Qualité

298

elgys


Essais sur la substance active

A C E0,090% 0,077% 0,023%

Les résultats sur ce lot sont conformes

Contrôle Qualité

299

elgys


INOELV1

12.12.2010

11.12.2010

11.12.2013 chimie

15.12.2011

Saclay

22.12.2010

elgys

300

Contrôle Qualité


PRODUIT FINI

Contrôle Qualité

301

elgys


Contrôle des excipients• Stéarate de Magnésium (Ph. Eur. 07/2010:0229)• Silice colloïdale (Ph. Eur. 01/2011:0434)• Opadry® fx™

• Fourni par la société COLORCON • Contrôle assuré par COLORCON• Identification à réception.

• Hydroxypropylméthycellulose (Ph. Eur. 01/2008:0348)• Qualification du fournisseur en cours

Contrôle Qualité

302

elgys


Contrôle du produit fini Elgys®

• Contrôle macroscopique du comprimé Elgys®

• Pelliculage

• Forme

• Couleur

Contrôle Qualité

303

elgys



• Uniformité de masse des préparations unidoses (Ph. Eur. 2.9.40)

• Conformité si la valeur d’acceptation est inférieure à 15

• RésultatsLOT n°EL001 cp1 cp2 cp3 cp4 cp5 cp6 cp7 cp8 cp9 cp10wi 891 890 889 892 888 890 888 890 892 888A 98 99 98 101 97 99 98 100 102 98xi 98,13 99,02 97,91 101,2 96,8 99,02 97,8 100 102,3 97,8W 889,8 k 2,4 X 99 s 1,71 M 99 VA 4,104

Contrôle Qualité

304

elgys



• Uniformité de masse (Ph. Eur. 2.9.5)

• Masse calculée par l’appareil à compression• Résultats présentés sous forme de graphique

Contrôle Qualité

305

elgys



• teneur comprise entre 85% et 115% de la dose moyenne théorique

• Au maximum un comprimé en dehors de cette zone mais compris entre 75% et 125% de la dose moyenne théorique

• Uniformité de teneur (Ph. Eur. 2.9.6)

Contrôle Qualité

306

elgys



• Essai de friabilité des comprimés non enrobés (Ph. Eur. 2.9.7)• Effectué après échantillonnage

Les trois lots testés sont conformes aux spécifications décrites à la pharmacopée européenne.

Contrôle Qualité

307

elgys



• Cinétique de dissolution de Elgys®• Dosage régulier par HPLC couplée à une détection UV-

Visible• Evaluation du profil de dissolution

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

120

Résultats de la cinétique de dissolution du lot EL001

Résultats de la cinétique de dissolution théorique

Contrôle Qualité

308

elgys


Contrôle du conditionnement • Contrôle du matériau de conditionnement primaire (PVC/Aluminium)

• Effectué par le fournisseur • Identification à réception

• Contrôle du conditionnement primaire• Test d’étanchéité au bain bleu• Les inscriptions vérifiées sur le blister :

• INNOVANS• Elgys®• Trineparib 700mg• Respecter les doses prescrites imprimé sur fond rouge• Numéro de lot et de la date de péremption

Contrôle Qualité

309

elgys


Contrôle du conditionnement

• Contrôles sur le conditionnement secondaire• Chaque boite contient 2 blisters de 14 comprimés• Notice en français• Numéro de lot• Date de péremption• Vignette • Cadre rectangulaire rouge avec inscription:

« Respecter les doses prescrites sur fond rouge »• Code data matrix

Contrôle Qualité

310

elgys


09.02.2011

03.01.2011 03.01.2014

EL001

- Contrôle du conditionnement

Conforme

SACLAY

Contrôle Qualité

311

elgys


Stabilité de Elgys®• Stabilité on-going

• Aspect macroscopique

• Dosage du PA

• Impuretés de dégradation

• Tests microbiologiques

312


elgystrinepari

b

®

RELATION CLIENT-FOURNISSEUR

Lucie CHASSEKeltouma CHEBAH

Assurance Qualité

313

elgys


Relation client-fournisseur

Excipient critique: Méthocel K4M DC

•Expression fonctionnelle des besoins•Appel d’offre •Présélection de 3 fournisseurs •Agrément de 2 fournisseurs •Qualification d’un fournisseur

Assurance Qualité

314

elgys


Relation client-fournisseur Expression fonctionnelle des besoins-Rédaction d’un cahier

des Charges

• Objectifs:• Incitation au dialogue• Progression technique vers la solution la plus adaptée

• Organisation:• Viscosité: 2308-3755 mPas• Granulométrie:225µ• Humidité résiduelle: 5%• Humidité relative:30%, précautions de stockage

Assurance Qualité

315

elgys


Relation client-fournisseur Appel d’offre:

• Procédure d’appel à la concurrence et présentation d’une offre précise

Présélection de 3 fournisseurs:• Évaluation commerciale et financière: structure

financière • Évaluation de la technicité: moyens techniques• Évaluation de la qualité : environnement réglementaire

et normatif (norme ISO 9000 et BPF)

Assurance Qualité

316

elgys



• Les 3 fournisseurs potentiels: -DEALEX (Grasse, 06 130)

-COLORCON (Massy, 91 300)

-Rettenmaier France (Saint-Germain-en-Laye, 78 100)

Assurance Qualité

317

elgys


Relation client-fournisseur Agrément de 2 fournisseurs

• Questionnaire qualité: évaluation préalable de la recevabilité de l’agrément

• Questions élémentaires:• Maitrise du procédé?• Changements significatifs?• Homogénéité des lots?

Assurance Qualité

318

elgys


Relation client-fournisseur • Objectifs de l’audit qualité: Déterminer la

conformité et la non-conformité des éléments du système qualité des fournisseurs à nos exigences

• Référentiel encadrant l’audit: Guide des BPF pour les excipients à usage pharmaceutique

• Préparation de l’audit: Points critiques• Formation du personnel• Humidité relative dans la zone de stockage• Répartition granulométrique de la poudre• Viscosité de la poudre

Assurance Qualité

319

elgys



• Réalisation de l’audit:• Réunion d’ouverture• Analyse documentaire

• Manuel d’assurance qualité du fournisseur• Procédures et instructions internes• Normes applicables• Plan qualité• Fiches de fonctions

Assurance Qualité

320

elgys



• Visite sur le terrain• Formation du personnel: adéquation fiche de fonction-vision du poste par

l’employé.

• Contrôle de l’humidité relative:• DEALEX : 34% d’humidité relative• COLORCON : 26 % d’humidité relative• Rettenmaier France : 27% d’humidité relative

• Contrôle de la répartition granulométrique Echantillonnage• Contrôle de la viscosité

• Réunion de clôture

Assurance Qualité

321

elgys


Relation client-fournisseur • Rapport d’audit: permet de classer les défauts

des fournisseurs en fonction de leur criticité:• Défaut critique : risque potentiel ou réel au niveau

de notre entreprise → impossibilité de conclure à un agrément.

• Défaut majeur • Défaut mineur

Choix de collaborer avec COLORCON et Rettenmaier.

Assurance Qualité

322

elgys



Qualification d’un fournisseur

• Objectif: établir une relation partenariale à long terme et déléguer les contrôles

• Moyens: contrôles à réception renforcés pendant au minimum une année entière, à compter du début de la commercialisation d’Elgys®.

323


elgystrinepari

b

®

ASSURANCE QUALITÉ

Hélène CAIGNAULT Marie Dorine YANGAKamélia KESSAL Anissa YOUSNADJ Catherine TRAN

elgys


Organisation qualité Laboratoires Innovans

Assurance Qualité

324

Pyramide documentaire

Organisation du système documentaire des Laboratoires

Innovans

elgys


Organisation qualité Laboratoires Innovans

Assurance Qualité

325

3.Gestion des réclamations

Pharmacien Responsable

Pharmacien Responsable Intérimaire

SITE DE PRODUCTION SACLAYSITE EXPLOITANT COURBEVOIE

Responsable Qualification/Validation

Responsable AQ Produit

Responsable AQ Système

Pharmacien Assistant


Pharmacien Délégué

Responsable AQ Réclamation


Direction QualitéAffaire Industrielle


Responsable AQ Fournisseur

Validation de la presse à comprimer

1.Gestion des déviations :

Mix-up

2.Formation du personnel

Relation client-fournisseur (excipients)

elgys


Gestion des déviations: Mix-up

Introduction•La gestion des risques qualité

• Analyse• Maitrise• Information • Revue permanente des risques liés au médicament.

• Proactive et/ou rétrospective.

• ICH Q9 : annexe des BPF

Assurance Qualité

326

elgys



LE MIX-UP Présence visible d ’un élément étranger Exemple : produit étranger ou article étranger

• TYPE I : CONSTATÉ HORS DU SITE

• TYPE II : DÉCELÉ SUR LE SITE

• TYPE III :SITUATION A RISQUE POUVANT ENTRAÎNER UN MIX-UP

Assurance Qualité

327

elgys


Gestion des déviations : Mix-up

Assurance Qualité

328

Chez un patient… Sur une ligne de conditionnement….

Gélule de X

(rouge et blanc)

Gélule de Y(rouge et vert)

Container hors zone deproduction

elgys



Analyse de risque 6M-Diagramme d’Ishikawa• Lister au cours d’un « brainstorming » tous les

modes de défaillance.

• Les classer par famille.

• Représenter la relation « causes-effets » sous forme d’un arbre

Assurance Qualité

329

elgys


MIX-UP

Milieu(Locaux)

Méthodes

Matières

Erreur fournisseur

Erreur étiquetage

Matériel

Conception

Difficulté / nettoyage

Dysfonctionnement

Main d ’œuvre(Personnel)

Non respect de la Documentation(vide de ligne, DDL, SOP)

Erreur humaine

Manque info visiteur

Formation insuffisante

Tenue malportée

Désordre

Confusion/auchargement desmachines

Éclairage insuffisant

Opérations de retraitement

Planification à risque

Standardisation des A.C.Ressemblance des semi-finis

Exemple des origines 6M des MIX-UP

Mesures (tests)

Caméra défaillante

Pas de Réconciliation (MP, AC, PF)

Erreur lors des IPC

Non respect des flux matières, personnel

Assurance Qualité

elgys


Gestion des déviations : Mix-upMatériel Matières Mesures (tests)

-Aménagement des machines

-Verrous informatique

-Utilisation de carters transparents

-Isolation des lignes de conditionnement

-Documentation (DDL, log-book , fiches d’enregistrements ,…etc.)

- Définition des conditions de stockage

- Identification des matières

- Audits fournisseurs

- Séparer les matières et les PSO de même Couleur et de même forme

- Utilisation de codes barres

-Vérification périodique des instruments de mesure (y compris les caméras de détection)

-Réconciliation des MP, AC et PF

-Réalisation des IPC dans des locaux isolés et pour un seul produit

Main d’œuvre (personnel) Milieu (locaux) Méthodes

-Formation et sensibilisation

(BPF, accès aux locaux, habillage, nettoyage des équipements & locaux, poste de travail, VDL…etc.)

-Consignes affichées avant d’entrer en zone de production pour visiteurs et accompagnateurs

-Adapter le nombre d’opérateurs à chaque poste

-Agencement des locaux (sas matières, sas personnels, respect des flux)

-Éclairage

-Séparation des différentes zones de production

-Couloir propre

- Respect des flux matières, flux personnels

-Réalisation de Vide de ligne

-Étiquetage des produits

-Identification des zones

-Nettoyage

-Planification adaptée

-Double vérification

Assurance Qualité

elgys



Actions préventives générales

• Identification au fur et à mesure

• Double vérification

• Utilisation de liens inviolables

• Analyse des écarts de rendement et réconciliation

• Groupage des matières et articles pour un lot

Assurance Qualité

332

elgys


Gestion des déviationsActions préventives ciblées :

Planification à risque

• Verrous GPAO

• Travail par campagne

• Décalage dans le temps

• Quarantaine informatique

Assurance Qualité

333

elgys


Gestion des déviations

Actions préventives ciblées :Systèmes de détection :

• Caméra couleur

• Cellules de détection

• Trieuse pondérale

Assurance Qualité

334

elgys


Gestion des déviations

Actions préventives ciblées :• Retraitement des NC• Vide de ligne : Auto-inspection/formation

Assurance Qualité

335

Dossier de lot A

PRODUCTION A

Dossier de lot B

Check-lists

Réalisation du VDL lot A

Vérification du VDL lot A

PRODUCTION B

Réalisation du VDL lot A

Check-list

elgys



Conclusion

Assurance Qualité

336

Plan d’actions Responsabilités

PlanningMoyens

IndicateursRéévaluation permanente…

elgys


Formation du personnel (1/5)

Démarche généraleFormation aux BPFQui est concerné ? Personnel du site

Objectifs : • Sensibilisation HSE

• Habilitation au poste de travail

Formation au vide de ligneLigne de conditionnement : N = 2 opérateurs et 1 technicien; 4 produits

différents.

Objectifs : • Compétences des opérateurs • Règles d’utilisation des équipements • Sensibilisation aux risques et conséquences

Assurance Qualité

337

elgys



Démarche de formation au poste de vide de ligne

• Plan de formation • Questionnaire d’évaluation/grilles de critères• Formulaire d’habilitation au poste de vide de

ligne• Fiches de suivi de vide de ligne

Assurance Qualité

338

elgys



Évaluation

Assurance Qualité

339

Éléments évalués Définition Méthode

Savoir Notions fondamentales.

Connaissances des procédures.

Tests de connaissances, entretien.

Savoir-faire Application des procédures. Grilles de critères, mise en situation.

Savoir-être Comportements et les attitudes (respect des règles d’hygiène, de sécurité et environnement…).

Grilles de critères.

340

elgys



Formulaire d’habilitation au vide de ligne

Assurance Qualité

341

elgys



Assurance Qualité

Fiche de suivi de vide de ligne

elgys

laboratoires lnnovans Assurance Qualité

342

Déclaration d’une réclamation

Service Gestion de l’Information Médicale

1/ENREGISTREMENT

2/EVALUATION par le Service Assurance Qualité

Incident mineur Incident grave Procédure d’alerte

3/INVESTIGATION Production/Conditionnement

4/RAPPORT ET MESURES CORRECTIVES

5/REPONSE CLIENT

6/CLOTURE ET ARCHIVAGE

si EI contacter le Département des

Affaires Médicales

Gestion des réclamations (1/7)

elgys


343

• Appel du pharmacien hospitalier

• Remplissage de la fiche d’enregistrement

• Orientation de la réclamation au service AQ Réclamation avec transmission de cette fiche

Déclaration d’une réclamation

Service Gestion de l’Information Médicale

si EI contacter le Département des

Affaires Médicales


elgys


344

• Fiche de réclamation éditée et remplie par le service qualité• Appel du client pour complément d’information

• Enregistrement en ligne de la réclamationNuméro unique ELGYS-001• Mail automatique au responsable AQ Produit au site de production de Saclay

1/ENREGISTREMENT

• Envoi de la boite incriminée


elgys


345

• Evénement isolé Incident mineur

2/EVALUATION par le Service Assurance Qualité

Incident mineur

Type de défaut Délai de réponse

Incident Critique 5 jours

Incident Majeur 10 jours

Incident Mineur 30 jours

Tableau des délais standards de réponse


elgys


346

• Recherche dans la base de données de cas similaires •Investigation menée en production et en conditionnement

• Réexamen du dossier de lot Conforme• Recontrôle de l’échantillothèque Conforme• Recontrôle des stocks Conforme

3/INVESTIGATION Production/Conditionnement

• Examen de la boite reçue


elgys


347

• Analyse de cause avec la méthode 6M:• Matériel: encartonneuse?

• Validation de l’étape d’embossage Conforme• Validation de la Qualification QC, QI, QO, QP Conforme• Contact fournisseur

• Mesure:• Caméra défaillante?• Vérification métrologique Conforme

4/RAPPORT ET MESURES CORRECTIVES

• Cas isolé Pas d’action corrective

• Mise en ligne du rapport d’expertise et de la fiche réclamation


elgys


348

• Lettre explicative envoyée au plaignant

• Clôture dans le registre des réclamations• Archivage 10 ans dans le dossier de lot• Revue qualité

5/REPONSE CLIENT

6/CLOTURE ET ARCHIVAGE

Indicateurs de performance de tous les produits Innovans en 2010

Nombre de réclamations reçues 1%

Nombre de réclamations non répondues 0

Délais moyens 25 jours

Nombre de réclamations répondues hors délai 0


Sommaire

349

elgys


Sommaire


350


elgystrinepari

b

®

MARKETING

Marketing

351

elgys


Plan

• Stratégie Marketing• Marketing Opérationnel• Communication – Publicité• Forces de Ventes• Finance

352


elgystrinepari

b

®

STRATÉGIE MARKETING

Christophe DOMMANGE Thibault WAUTIER

Stratégie Marketing

353

elgys


Stratégie de lancement

Avril 2010 USA

1° Avril 2011Europe

A venir :Canada, Australie

elgys


Segmentation-Ciblage : Patients


354

CRITÈRES GEOGRAPHIQUES CRITÈRES PSYCHO-GRAPHIQUES

CRITÈRES COMPORTEMENTAUX

•Régions : continent américain, Europe et Australie

•Habitat : rural ou urbain

•Climat : climat tempérés

•Niveau socio-économique

•Age : à partir de 18 ans•Sexe : surtout féminin (1% d’hommes ) •Religion•Type : principalement caucasien, hispanique et afro-américain •Cycle de vie familiale

•Situation d’achat : instauration traitement•Avantages recherchés : augmentation survie sans progression + qualité de vie•Taux d’utilisation : tous les jours pendant la durée de la chimiothérapie•Fidélité à la marque : importante

CRITERES DEMOGRAPHIQUES•Lieux d’achat - approvisionnement : hôpital•Mode de paiement : selon régime de santé du pays

CRITÈRES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES


355

elgys


Ciblage : Médecins

OncologuesOnco-généticiens

Gynécologues

Anatomo-cyto-pathologistesOnco-radiothérapeutes


356

elgys


PositionnementMarché de nichePas de traitementà l’heure actuelle

Elgys®: 1° traitement TNBC métastatique BRCA

muté

Vraie solution :Qualité de vie

Survie sans progression

Dispensé à l’hôpitalComprimé LP, VOEn ambulatoire

-> Observance +++

Toxicité et EI moindres


357

elgys


En résumé …

Cancer du sein triple négatif métastatique, BRCA 1 ou 2 muté

Elgys® est le seul et le premier indiqué pour cette pathologie

Elgys® augmente de plusieurs mois la survie sans progression ainsi que la qualité de vie


358

elgys


Matrice SWOT

STRENGHTS WEAKNESSES

OPPORTUNITIES THREATS

• Innovation - marché de niche• 1ier dans cette classe thérapeutique

• ASMR 3 / recommandation HAS

• Utilisation simple – Observance importante • Très peu de toxicité• Notoriété des laboratoires Innovans

• Manque de données médicales en interne • Pas de PV ni phase IV en France

• Soutien KOL / habitude de prescription

• Etudes en cours PV+ phase IV USA

• Extensions d’AMM • Diagnostic plus précoce et plus systématique

• Lancement IPARP concurrents dès 2014

• Risque que l’un de ces traitements soit reconnu plus efficace


359

elgys


Barrières / Solutions

• Etudes comparatives, soutien des KOL • Rester une habitude de prescription, créer

une notoriété• Renforcer les forces de vente, changer les

comportements prescripteurs

• Suivi de PV et phase IV aux USA, lancement en France et Europe

Concurrents bientôt sur le marché

Absence de PV, et de phase IV


360

elgys


Objectifs

• Prescription la plus systématique possible, avant/après arrivée des concurrents sur le marché

1

• Diagnostic mutation BRCA plus précoce et plus systématique2

• S’étendre à d’autres pathologies3


361

elgys


The Patient Journey

Patientsuspecté

DiagnosticTNBC Méta

Test génétiqueMutation BRCA

Test +BRCA 1 ou 2 muté

Test -

PEC - traitement

Elgys® + CarboplatineGemcitabine

GynécologuesRadiologues

Cyto-anatomo-pathologistesOncologuesSénologues

Onco-généticiensFiliale Innovans

Diagnostics OncologuesSénologues

Onco-radiothérapeutes


362

elgys


Unique Selling Proposition

ELGYS est le premier traitement indiqué dans le TNBC méta BRCA muté

Traitement par voie orale, il permet de potentialiser la chimiothérapie

Ainsi, il augmente la survie sans progression des patients ainsi que leur qualité de vie

363


elgystrinepari

b

®

MARKETING OPÉRATIONNEL

Anna LANDAUHocine LOURDANI

elgys


Enjeux / Objectifs

Nous donner les moyens de nous imposer en tant qu’habitude de prescription

Faire changer les comportements en terme de diagnostic

Asseoir l’image du laboratoire dans le milieu de la cancérologie

Marketing Opérationnel

364

elgys


Communication Elgys® Board d’experts / Gestion des KOLs

Congrès / Lancement

Visite médicale

Réunions professionnelles


365

elgys


Retro-planning


366

Décembre2010

Janvier 2011 Février 2011 Mars 2011 Avril 2011Nov. 2010

Triple Negative Breast Cancer Symposium : San Antonio, USA7/12/2010

1st International Congress of Breast Diseases Centers :Malesherbes Convention Center, Paris, France28-29/01/2011

Breakthrough Triple Negative Breast Cancer Conference 2011 :The Royal Society, London, UK9-11/03/2011

12th International St Gallen Breast Cancer Conference :St Gallen, Suisse16-19/03/2011

elgys


Plan Communication


367

IMPAKT Breast Cancer Conference 2011 : Square Brussels Meeting Centre, Bruxelles, Belgique5-7 /05/2011

ASCO (American Society for Clinical Oncology) Annual Meeting 2011 :Chicago, USA3-7 /06/2011

Congrès Eurocancer :Palais des Congrès, Paris21-23/06/2011

Avril 2011 Mai 2011 Juin 2011 Oct.2011

Congrès de lancement Europe1-2/04/2011 Paris

Advances in Breast Cancer Research : Genetics, Biology and Clinical Applications :San Francisco, USA12-15/10/2011

Nov.2011

21st Pacific Cancer Conference 2011 (APCC)Kuala Lumpur, Malaisie10-12 Novembre 2011

elgys


Communication Elgys® Board d’experts / Gestion des KOLs

Congrès / Lancement

Visite médicale

Réunions professionnelles


368

elgys


Communication diagnostic

Action de nos médecins régionaux Pas un rôle de promotion produit Préparer le terrain du lancement

Communication autour de notre filiale Innovans Diagnostics


369

elgys


Réputation du laboratoire

Soutien à des fondations ( Breast Cancer Foundation et Triple Negative Breast Cancer Foundation notamment ) Partenariats avec des sociétés savantes Communication via le site internet


370

371

elgys


Site internet Innovans


elgys


Visite médicale Aide de Visite Médicale

Outil promotionnel support de notre message commercial

Doit motiver la prescription


372

373

elgys


Messages clés des VMInnovation

Résultat des essais cliniquesASMR III

Qualité de vie Amélioration sur tous les critères testés

Diagnostic !


374


elgystrinepari

b

®

CONTRÔLE DU SITE INTERNET

Ouided MNAFAKH

Contrôle site internet

375

elgys


Contrôle du site InternetDemande de visa sur support internet:

Visionnage et vérification de la fonctionnalité du site internet

Visa définitif

Afssaps: Commission de publicité1er dépôt: version papier

Visa provisoire sous réserve devisionnage

Restriction d’accès / CNILAucune restriction d’accès

Ni soumis à prescription médicale

Ni remboursables

Bases de données bibliographiquesForum de discussionCongrès

377


elgystrinepari

b

®

VENTES

Valentine BROUARDPriscille JACQUES

Ventes

378

elgys


Plan• La stratégie adoptée.

• Les cibles• La force de vente

• Facteurs influençant la commercialisation.• Épidémiologie• Atouts du produit

• Les prévisions de vente.• Incidence des cancers TNBC, BRCA mutés• Prévisions de vente• Chiffre d’affaire attendu

Ventes

379

elgys


La stratégie adoptée• Les cibles

• Identification des ciblesLes cibles Proportions

Anatomo-cytopathologistes 1200

Onco-généticiens 190

Gynécologues (non-obstétriciens)

1500

Oncologues 653

Onco-radiothérapeutes 800

Ventes

380

elgys


La stratégie adoptée• Les cibles

• Hiérarchisation des cibles

KOLs

Médecins d’influence majeure

Médecins d’influence modérée

Médecins d’influence mineure

15contacts/an

11contacts/an

8 contacts/an

5 contacts/an

Ventes

381

elgys


La stratégie adoptée• La force de vente

• Dimensionnement du réseau :• Nombre de VM = taille cible x couverture x fréquence de visite

17 030 contacts/an pour 21 délégués médicaux

Les cibles Proportions Taux de CouvertureAnatomo-

cytopathologistes1200 40%

Onco-généticiens 190 85%Gynécologues (non-

obstétriciens)1500 70%

Oncologues 653 80%Onco-

radiothérapeutes800 40%

elgys

382

Ventes


La stratégie adoptée• Volume du réseau Un visiteur médical = 800 contacts/an 21 visiteurs médicaux

• Coût du réseau :1 contact = 120€ Coût total = 2 043 600€/an

Ventes

383

elgys


Facteurs influençantla commercialisation

• Épidémiologie• Nombre de cas en France 2010 : 806• Évolution en France : +1,2%/an

• Atouts du produit• Réponse à un besoin non couvert• ASMR III (modéré)• Inscription dans la core brand strategy laboratoire (oncologie)• Ratio coût/efficacité acceptable• Pénétration du marché marketing opérationnel

Ventes

384

elgys


Les prévisions de vente• Incidence des cancers TNBC, BRCA mutés

• 1,54% du nombre total de cancers du sein

• Prévisions de vente

Date Nombre de cas attendus

2011 825

2014 857

2018 895

Date Taux de patients traités

Nombre de cas estimés

2011 85% 702

2014 92% 789

2018 65% 582

Ventes

385

elgys


Les prévisions de vente

• Chiffre d’affaire (CA) attendu• Prix de cession d’une boîte 28 comprimés = 2925,13€• 4 à 6 cycles de traitement en moyenne• Prévisions de vente

Date CA attendus

2011 + 10 267 206, 30 €

2014 + 11 539 637, 85 €

2018 + 8 512 128, 30 €

Ventes

386

elgys


Conclusion

• Caractère novateur d’Elgys®• 1er sur le marché• Impact sur un changement de comportement

(dépistage et prescription)

Retour sur l’investissement important

387


elgystrinepari

b

®

DMOS

Stéphano ELYASDanièle KANAAN

DMOS

388

elgys


DMOS - HospitalitéSymposium « Cancer du sein, de l’acquis vers le progrès » les 11 et 12 avril 2011 à l’hôtel Sofitel – Paris La Défense.

- 120 médecins, - 80 pharmaciens hospitaliers.

Les laboratoires Innovans prennent en charge pour chaque professionnel invité :-Les nuits d’hôtel des 10 et 11 avril.-Les petits déjeuners, les déjeuners, les dîners et les pauses.

Les conjoints et autres accompagnants ne sont pas conviés.

DMOS

389

elgys


DMOS - HospitalitéQuatre autres médecins veulent venir au symposium.

• 1 médecin souhaite venir le soir du 11 avril et demande la prise en charge de la nuit du 12 avril.

L’hôtel est complet le soir du 12 avril.Une suite au prix de 800 € est disponible.Après négociation, le prix est réduit à 400 €.

Refus de prise en charge par les laboratoires Innovans.

• 3 médecins ne peuvent venir que le soir du 11 avril.

La requête des 3 médecins est acceptable, l’entreprise aura moins de frais à prendre en charge.

Nouvelle déclaration au CNOM (hors délai)

DMOS

390

elgys


DMOS - HospitalitéAvis défavorable CNOM Réponse de l’entreprise

DMOS

391

elgys


DMOS - Cadeaux• Les stands et les cadeaux :

• Loi anti-cadeaux• “valeur négligeable” 30€ TTC/bénéficiaire/an

• Liste positive Innovans : • stylos, blocs, clés USB à caractère utile et pochettes

comportant le logo Innovans sont remis lors de congrès scientifiques

• Les stands ne sont pas extravagants et ne manquent pas de sérieux

DMOS

392

elgys


DMOS - Cadeaux• Exemple de la force de proposition du DAP :

• Projet initial : Clés USB de capacité 20GO• Au nom du produit Elgys®• Contenant un programme :

• de 5GO• sur une étude non publiée sur l’utilisation du Trinéparib dans

le cancer de l’ovaire :

• Projet final : • Clés USB au nom des laboratoires Innovans• Contenant un programme couvrant la totalité de la

capacité de la clé, sur la mutation des gènes BCRA1/2

DMOS

393

elgys


Sujet d’actualité : Le rapport Even-Debré• Les engagements éthiques des laboratoires

Innovans :• Patients• Innovation• Qualité de la visite médicale• Marketing non trompeur et non excessif• Attachement aux indications AMM• Liens d’intérêts respectés avec professionnels de

santé et experts• Génériques : pas de dénigrement

Nom de Pôle

394

elgys


Sujet d’actualité : Le rapport Even-Debré

• Rôle transversal du DAP :• Conformité • VM• Liens d’intérêts• Respect du dossier d’AMM

395


elgystrinepari

b

®

COMMUNICATION & PUBLICITÉ

Sonia BENCHETTOSamy SERIDI

Communication & Publicité

396

elgys


Image Laboratoires

Nom du laboratoire• « Inno » Innovation• « Vans » Avancer

SloganAvec les laboratoires Innovans la santé avance

Logo•Fléche Mouvement•Etoile Innovation•Cercle Bleu Internationnal

elgys

397



Publicités Institutionnelles


398

elgys


Communication auprès des professionnels de santé

Un grand standInnovant et attractifA l’image de l’entreprise

Ecrans plats tactilesAnimations

Convivial

elgys

399



Autres communications


400

elgys


Image du Produit• Nom

– « El » Population féminine– « Gy » Sphère gynécologique– « S » Sonorité

• Logo– Quatre parties : Fleur

• Trois pétales Trithérapie• Centre Synergie

– Couleurs : • Rose Féminité, Optimisme• Orange Energie• Bleu Santé, Sérénité

401


elgystrinepari

b

®

ETIQUETTE ET CODIFICATIONS

Elise PAUTRAT

elgys


Etiquette et codification• Nouvelle codification: marquage Data Matrix

intégrant code CIP 13, le numéro de lot et la date de péremption.

• Numéro de lot et date de péremption lisibles en clair par le patient sur le conditionnement extérieur.

Etiquette et Codification

402


403

elgys


Packaging

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elgystrinepari

b

®

APPROBATION DU CONDITIONNEMENT

Sami HIMEUR

Contrôle Conditionnement

405

elgys


Circuit d’approbation du conditionnement

BUDépartement

Marketing

Référence et Validation


Département Affaires Réglementaires et Pharmaceutiques

Impression

Contrôle Conditionnement

406

elgys


Enregistrement du conditionnement en vigueur

Attribution d’une référence par le DAPFormat référence: Référence produit.YYYY.XX• Référence du produit • YYYY: année de la demande• XX: version en vigueur ELG.2011.01

Mentions Approbation

Fabricant /Exploitant

Numéro AMM

Nom de la Spécialité

DCI

Dosage

Forme Galénique

Contenance ou Nombre de prises

Numéro de lot de fabrication

Date de Péremption

Composition quantitative et qualitative

Code Barre (CIP)

Cadre Rouge pour les substances vénéneuse

Précautions de Conservation

Data Matrix

Mentions en BrailleBU CréationBU CréationNon ValidéNon Validé

RETOURRETOUR

Els7

00

.1

Référence et validationRéférence et validation Archivage et diffusionArchivage et diffusion

ELG

.20

11

.01

IMPRESSIONIMPRESSION

Mentions Approbation

Fabricant /Exploitant

Numéro AMM

Nom de la Spécialité

DCI

Dosage

Forme Galénique

Contenance ou Nombre de prises

Numéro de lot de fabrication

Date de Péremption

Composition quantitative et qualitative

Code Barre (CIP)

Cadre Rouge pour les substances vénéneuse

Précautions de Conservation

Data Matrix

Mentions en Braille

elgys

409



Communication Produit 1/2


410

elgys


Communication Produit 2/2


411

elgys


Communication Grand Public 1/2


412

elgys


Communication Grand Public 2/2

413


elgystrinepari

b

®

CONTRÔLE DES DOCUMENTS PROMOTIONNELS

Laura ROCUETEmmanuel THIBEAUD

Contrôle Publicité

414

elgys


Circuit de relecture des documents promotionnels

Business UnitMarketing

CréationRetro planning

référenceDépartement

médical

Validation médicale et scientifique

Département Affaires

Pharmaceutiques

Imprimeur


Contrôle pub

Dépôt AFSSAPS

C. TRAN (PR) – B.A.T

C. TRAN (PR) – B.A.D

t0 = 12/01/2011

tB.A.T = 22/03/2011

tB.A.D = 29/03/2011tdépôt = 02/04/2011

415

elgys


Enregistrement des documents promotionnelsRéférence ELG.01.2011

Année Numéro du document

référence du produit ou du domaine

Pochette de relecture:• Fiche de suivi• Version du document à relire• Versions précédentes par ordre chronologique• Bibliographie • Mentions légales + avis Commission de Transparence



416

elgys


Contrôle des documents promotionnels

La 1ère version:Un document

promotionnelPourquoi ce document a-

t-il été refusé ?Termes exclusifsUne information

incomplète


417

elgys



La version finale:Un document promotionnel

Mentions obligatoiresPas de termes inappropriésUn visuel amélioréUn slogan clair


418

elgys



elgys

419





420

elgys



Critères de refus:Elgys® est citéPas de caractère

scientifique, technique ou financier

Laisse suggérer une promotion


421

elgys



Rôle du DAP: Refus du document en l’état Le DAP doit être une force

de proposition Changement de statut du

document: Institutionnel promotionnel Ajout des mentions

indispensables

422


elgystrinepari

b

®

FINANCE

Guillaume MINNAERT

Finance

423

elgys


Répartition de l’enveloppe de R&D

Finance

424

elgys


Répartition des différentes études cliniques

Budget: 6 100 000 €

Finance

425

elgys


Investissement marketing

Budget: 3 000 000 €

Finance

426

elgys


Les différents coûts par comprimé

Prix unitaire: 104,47 € TTCPrix d’une boîte: 2 925,13 €Marge par boîte: 1 813,60 €

Finance

427

elgys


Business plan (en K€)

Finance

428

elgys


Retour sur investissement (K€)

Profits atteints en 2013

Conclusion

429

elgys


Conclusion

MERCI A TOUS

Pour finir

430

elgys


Pour finir …

Et puis belle cohésion de

groupe !

Elle était pas mal cette étude

de cas ?!

Présentation Etude de cas 2011

Documents

Transcript of Présentation Etude de cas 2011