PRESENTATION DU PROTOCOLE TUNISIEN DE TRAITEMENT DES LAM DE L’ADULTE 18 55 ans MEDDEB B, BEN...

PRESENTATION DU PROTOCOLE TUNISIEN DE TRAITEMENT DES LAM

DE L’ADULTE 18 55 ans

MEDDEB B, BEN OTHMAN T, ELLOUMI M, EL OMRI H

INDUCTION (18-55 ans )

Comment améliorer les taux de R.C ?

1) Anthracycline

Dauno ? IDA ?

Doses ?

. IDA 12mg/m²

. Dauno 25-50mg/m²

- significative des taux de RC et de survie

- les doses équivalentes IDA et Dauno ne sont pas déterminées

- IDA 12mg/m² vs Dauno

60mg/m² ou 90mg/m² ?

- Si Dauno toxicité ?

Ref Age

(ans)

Étude N CR Median

R.(mois)

Médiane survie

Commentaires

Berman

Blood 91, 77 : 166 -74

16-60 IDA arac-C

DNR ara-C

60

60

80 %

58 %

P :0,05

NA

NA

19.7

13.5

IDA réponse et survie

Wiernik

Blood 92, 79 : 313-319

18

IDA arac-C

DNR ara-C

101

113

67 %

58 %

9.4

8.4

12.9

8.7

IDA durée

RC et survie

Vogler

J. Clin Oncol 92 10 : 1103-111

15

IDA arac-C

DNR ara-C

105

113

71 %

58 %

13

9

11

9

IDA réponse

Tableau 1 : IDA/DAUNO


AHD ? A DInt ? AD. conventionnelle ? • A.H.DA.H.D

- Question : AHD Taux RC ? toxicité ? - Réponse : Toxicité +++ ADH ne modifie pas taux RC

- Question : faut-il la réserver aux formes à risque élevé ?

- Réponse : Résultats du caryotype 15 j pas de stratification avant ce délai

Pas d’A H.D en induction : décès toxiques sans modifier le taux de RC• AD intermédiaireAD intermédiaire : pas de données dans la

littérature • A D conventionnelles A D conventionnelles - Question : dose ? , durée ?

100mg/m²/j x 10 js ou 200mg/m²/j x 7js - Réponse : 200mg/m²/j x 7 jours ( doses totales équivalentes 1g/1,4g )

Auteurs Taux de RC

Taux décès toxiques

Weick (SWOG)

Blood 96 ; 88 : 2841- 51

AD

HAD

58 %

55 %

5 %

p < 0,05

14 %

Tableau 2 : Impact AHD

2) Doses d’aracytine


- Question : impact sur le taux de RC ?

- Réponse : pas d’ des taux de RC

dans les régimes 3/2 drogues

- Question : impact sur la durée de RC

et sur la survie ?

- Réponse : durée de RC et survie

sans maladie mais n’ pas la

survie globale

- Question : Toxicité ?

- Réponse :

.toxicité digestive avec diarrhée ++

. toxicité hémat idem

Auteurs

Etudes randomisées

Taux RC DFS

4 ans

SG Toxicité

Hemato digestive

Bishop JF

Blood ; 90,75 : 27-32

AD

AD (E)

56 %

P = Ns

59 %

15 %

P : 0,02

36 %

17 %

P= 0,4 NS

22 %

idem

idem +++

Tableau 3 Impact d’une 3ème drogue

3) 3ème drogue : VP16


- Question : La double induction les taux de RC ?

- Réponse : des taux de RC : dans protocole J21-J22

- Question : DFS et SG ? - Réponse : Pas d’amélioration de

la DFS et de la SG

- Question : faisabilité en Tunisie ?

- Réponse :

. du nombre de jours d’hospitalisation donc risque infectieux

Auteurs % RC % DC toxiques

Durée

hosp

DFS EFS

Castaigne

(LAM90)

3+7

3+7

Novantrone+ Arac1g/j (J21-J 22)

3+7

Novantrone+ Arac 1g j

(J8-J9)

68 %

P= 0,04

77 %

67 %

9 %

10 %

13 %

37 js10 js

47 js

41js

Idem

Dans les 3 bras

Idem

Dans les 3 bras

Tableau 4 : double induction4) 2 inductions systématiques à J15 ou J21

CONSOLIDATION

Stratification de la conso en fonction de l’âge et des facteurs de risque .

- Cytogénétique ( 3 groupes )

- Absence de RC après 1 induction

• 3 groupes à Risque :

- Gr 1 : . T(8,21 ) inv (16) et RC 1 induction

- Gr 2 : RC 1 induction et cytogénétique

intermédiaire - Gr 3 : non RC 1 induction

et/ou cytogénétique

défavorable

CONSOLIDATION (Age 40 ans)

GROUPE 1 :

- Question : allogreffe en première intention ?

- Réponse : Non l’allogreffe n’améliore pas les résultats

DFS et survie globale idem dans les 2 bras

- Question : ARAC HD ? Quelle dose ?

- Réponse : AHD : 18g/m² (3g/m²

toutes les 12h x 3 j) ( J1 J3 J5

intercalé toxicité neurologique)

Ref : Résultats de CALGB (N Engl J of Med 1994 ; 14 : 896-903 et JCO 1989; 17:3767-75)

3-4 cures Arac à 18g/m² sans

anthracycline ) 60 % DFS ,

5 % décès toxiques (4 cures )

Auteurs Risque de rechute

7 ans

DFS

7 ans

Survie globale

7 ans

MRC10- Br J of hematol 2002 ; 118 : 357-64

Allo

Chimio (ADInt)

26 %

36 %

61 %

60 %

71 %

73 %

Intergroupe français des LAM

Blood 2002 ; 99 : 3517

Allo

2 conso Arac HD

(24g /m²)

5 ans

56 %

52 %

5 ans

56 %

52 %

Tab 5 Comparaison Allo/chimo dans le groupe favorable


- Question : Nombre de conso /HD ?

- Réponse : 3 conso A HD minimum Si ARAC seule

- Question : si l’on associe une anthracycline peut-on le nombre de conso AHD

à 2?

- Réponse : pas d’essais dans la littérature

Auteurs

Étude non randomisée

DFS

(7 ans )

Survie globale (7ans)

BYRD JCO 1999 ; 17 :3767-75

1 cycle AHD

(29 malades )

3 cycles AHD

( 2 1malades )

34 %

P= 0,03

62 %

40 %

P = 0,04

78 %

3 cycles AHD => significative DFS et SG

Tab 6 : N de conso AHD dans le groupe favorable

GROUPE 1 :


- Question : allo ou chimio ?

- Réponse :

. Toxicité allo > chimio :

20 à 25 % vs 13 à 14 % de DC

. En terme de DFS et SG

* discordance des 2 études

. MRC10 : allo DFS et SG

. US intergroupe : pas DFS et SG

Auteurs Décès toxiques

DFS Survie globale

Burnett Br J of Hematol 2002 ; 118 : 385-400

(MRC10 )

Allogreffe

Chimio

21 %

p = 0,02

13 %

7 ans

50 %

p= 0,04

39 %

7 ans

54 %

p= 0,02

44 %

Slovak US intergroupe blood 2000 ; 96 : 4075-4083

Allo

Chimio 25 %

14 %

5 ans

NS

5 ans

52 %

55 %

Tab 7 : Comparaison allo/chimio dans le groupe intermédiaire GROUPE 2

CONSOLIDATION GROUPE 2

Option n° 1 : donneur HLA allogreffe

* CI : . aspergillose évolutive

. Infection bactérienne multirésistante

* CI classiques ( cœur –foie –poumon )

- Question : cure de consolidation avant allo ?

- Réponse : pas d’allo greffe sans consolidation

- Question : Quel type de consolidation ?

- Réponse : conso peu toxique et non délétère pour le post greffe

. Pas d’A HD car ne pas les rechutes : Cahn, Br J Hemato 2000; 110:308-14

. Consolidation idem induction plus courte (3-5) avec changement

d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins coûteuse )

Question : Faut-il baisser l’âge de l’allo à 35 ans dans ce groupe ?

(Age 40 ans)

CONSOLIDATION (Age 40 ans) GROUPE 2 :

Option n°2 :

- Pas de donneur HLA protocole MRC10 DFS à 7 ans 40 %

- 3 cures de consolidation (7+3+5 , MACE , MidAC)

• Conso n°1 : Arac 100mg/m² x 2/j x 7j

Dauno 50mg/m² J1 J3 J5

VP16 : 100mg/m² J1 J2 J3 J4 J5• Conso n°2 : Amsa 100mg/m²/j x 5j

Arac : 200 mg/m²/j x 5j

Etoposide : 100mg /m² x 5j• Conso n°3 : Novantrone : 10mg/m² x 5 j

Arac : 1g/m²/ x2/j J1 J2 J3

CONSOLIDATION

- Question : allo ou chimio ?

- Réponse :

. Taux de SG après chimio : très

bas : 15 %

. Taux de SG après allo : 30 à 40 %

. Taux de rechutes ++ le Ttt

* 2 situations : - Situation 1 : Donneur HLA

. Conso 3+5 puis allo

. Faut-il envisager une allo de CSP plutôt qu’une allo de MO pour l’effet GVL ?

- Situation 2 : pas de donneur HLA

. 3 conso : MRC10

Auteurs DC toxiques

Rechute DFS SG à

4 ans

Slovak US intergroupe

Blood 2000 ; 96 : 4075-83

Allo (conso 2+5)

Chimio :

conso n° 1 : 2+5

conso n° 2 :

AHD36g/m²

44 %

P = 0,05

15 %

Burnett (MRC10 ) Br J Hematol 2002; 118

Allo

Chimio

27 %

P =0,07

6 %

75 %

P = 0,6

80 %

7 ans

14 %

P=0,9

24 %

7 ans

27 %

P= 0,4

14 %

Tableau 8 : Comparaison allo/chimio dans le groupe risque élevé

(Age 40 ans)

GROUPE 3

CONSOLIDATION Age > 40 ans 55 ans

- Question : AHD dans le groupe faible risque ?

- Réponse : toxicité neurologique AHD après 40 ans +++ ( N Engl J of Med 1994 ; 331 : 896-903)

Facteurs de risque associés à l’âge : PAL > 3 , Creat > 12mg/l

pas d’A.H.D

- Question : allogreffe après 40 ans ?

- Réponse : Toxicité +++ ( expérience locale )

pas d’allo en Tunisie actuellement

- Question : Quelle type de chimio ?

- Réponse : Quelque soit le groupe à risque

3 conso type MRC10

Standardisation du bilan initial - Classification cytologique FAB

- Caryotype médullaire : cytogénétique conventionnelle

Chimiothérapie d’ induction- Pas de double induction

- Pas d’AHD

- Pas d’adjonction de 3ème drogue

- Induction 3+7 :

Idarubicine : 12mg/m² x 3j

Aracytine : 200 mg/m² x 7j

PRINCIPES DE BASE DU TRAITEMENT DE POST RC

La consolidation repose sur une stratification selon l’âge, la cytogénétique et l’obtention ou non de la RC après 1 cure

3 groupes à risque sont définis :

- Groupe 1 : t(8,21) avec ou sans autres anomalies ,inv

( 16)/ t(16,16)/ , del (16q), t(15 ; 17) , et RC 1 induction

- Groupe 2 : RC 1 induction et cytogénétique intermédiaire :

Normal , +8 , 11q23, del(9q) , del(7q),+21 , +22.

- Groupe 3 : non RC 1 induction et /ou cytogénétique

défavorable : del(5q), -5,-7, anormal (3q), caryo-

complexe ( > 5 anomalies )

PRINCIPES DE BASE DU TRAITEMENT DE POST RC

• Allogreffe MO :

- Donneur HLA

- Age 40 ans

- Groupe 2 et 3

• Chimiothérapie :

- Groupe 1 : quelque soit l’âge

40 ans AHD 18g/m² x 3 cures

> 40 ans 3 conso MRC10

- Groupe 2et 3 > 40 ans et 40 ans sans donneur HLA

• Autogreffe : Groupe 2

TRAITEMENT DE POST RC ( age 40 ans )

GROUPE 1

AHD : 18g/m² (3g/m² toutes les 12h x 3 j)

( J1 J3 J5 intercalé toxicité neurologique)

Pas d’anthracycline associée


GROUPE 2

Donneur HLA allogreffe MO

- Cure de consolidation avant allogreffe MO

- Conso peu toxique et non délétère pour le post greffe

- Pas d’A HD car ne pas les rechutes

Consolidation idem induction plus courte (3-5) avec

changement d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins

coûteuse )

-


GROUPE 2 :

PAS DE DONNEUR HLAprotocole MRC10 DFS à 7 ans 40 %

- 3 cures de consolidation (7+3+5 , MACE , MidAC)

• Conso n°1 : Arac 100mg/m² x 2/j x 7j Dauno 50mg/m² J1 J3 J5 VP16 : 100mg/m² J1 J2 J3 J4 J5

• Conso n°2 : Amsa 100mg/m²/j x 5j Arac : 200 mg/m²/j x 5j

Etoposide : 100mg /m² x 5j• Conso n°3 : Novantrone : 10mg/m² x 5 j

Arac : 1g/m²/ x2/j J1 J2 J3


GROUPE 3 40 ans

2 situations :

- Situation 1 : Donneur HLA

. Conso 3+5 puis allo

- Situation 2 : pas de donneur HLA

. 3 conso : MRC10

GROUPE 3 > 40 ans . 3 conso : MRC10

LE TRAITEMENT MENINGE - Indications du traitement méningé préventif

. LAM4- M5 et LAM 50.000GB

. 6PL triples en 3 mois

Methotrexate : 12mg/m²

Aracytine : 20mg/m²

Depomédrol : 40mg

. Irradiation du SNC jusqu’à C2 à 18Gys

-Traitement d’une localisation méningée initiale

. PL tous les 2 js jusqu’à disparition de la blastose

méningée puis 6PL en 2 mois

. Irradiation du SNC jusqu’à C2 24Gys

PLACE DU GCSF DANS LE

TRAITEMENT DES LAM GCSF diminuerait :

- durée neutropénie

- N jours d’hospitalisation

GCSF recommandé à chaque consolidation

5µg/kg/j PNN > 1000 2 jours de suite .

TRAITEMENT DES RECHUTES Allogreffe chez tous les sujets 35 ans ayant un donneur1 / Donneur HLA :

- Rechute 18 mois RC

* Induction : . AHD ( si non utilisé auparavant)

. Anthracycline Fludarabine

RC : conso 3+5 et allogreffe

non RC : hors protocole

- Rechute > à 18 mois

* Induction : 3+7

RC : conso 3+5 et allogreffe

Non RC : hors protocole

2/ Pas de donneur : hors protocole

LAM 40 ans

Induction : 3+7

RC

Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3

(cytog FR et RC induc) (cytog I et RC induc) (cytog HR et /ou non RC induc)

Donneur pas de donneur Donneur

3 conso A HD conso 3+5 3 conso (MRC10) Conso3+5

- 7+3+5

- MACE

Allogreffe - MidAC allogreffe

auto CSP

LAM > 40 ans et 55 ans

quelque soit le groupe de risque Induction : 3+7

Rémission complète

- 3 conso ( MRC10)

- 7+3+5

- MACE

- MidAC

auto CSP

PAS D’AHD ET PAS D’ALLOGREFFE

PRESENTATION DES PATIENTS

- 23 patients : 11M/12F

- Age médian : 40 ans ( 18-53 ans )

- Classification FAB : 2MO – 7M1, 7M2 , 4M5 , 3M6

. 13 caryotypes normaux

. 9 caryotypes pathologiques

. 1 échec de culture

- Groupe 1 ( risque faible ) : 4

- Groupe 2 ( Risque intermédiaire ) : 16

- Groupe 3 ( Haut risque ) : 2

ANALYSE DE RESULTATS

Phase d’induction

- Taux de RC ( 1 cure ) : 19/23 ( 82,6 %)

( 2 cures ) : 21/23

- 1 échec induction

- 2 Décès à l’induction : 8,6 %

. J18 : SDRA

. J37 en RC1 : encéphalite

- Durée médiane aplasie : 16 js ( 10-31j)

- Nombre d’épisodes fébriles : 54 ( 2 épisodes /malade)

ANALYSE DE RESULTATS Phase du traitement de consolidation

- 1 refus de traitement 19 malades

- 2 décès toxiques : (10,5 %)

. Au cours du MIDAC :

48 ans : pneumopathie staph Meti R

53 ans : encéphalite

- 17 patients ont terminé le traitement ( dont 4 allo MO )

Durée neutropénie Nbre d’épisodes fébriles

ADE : 6 js (3-10j) 17 1/ m

MACE : 16js ( 12-21j) 13 1/ m

MIDAC : 27js ( 20-28j) 11 1/m

- Durée neutropénie et Nb d’épisodes fébriles

- Durée neutropénie cures AHD : 10 js , 10js ,11js

STATUT DES PATIENTS OFF THERAPY ET AUX DERNIERES

NOUVELLES 17 patients :

- 4 allogreffes

- 13 chimiothérapie seule

. 2 rechutes : à 2 mois et à 6 mois , 2 DCD

. 1 rechute méningée puis médullaire : vivant 8 mois

- 10 RC1

CONSOLIDATION GROUPE 2

Option n° 1 : donneur HLA allogreffe

* CI : . aspergillose évolutive

. Infection bactérienne multirésistante

* CI classiques ( cœur –foie –poumon )

- Question : cure de consolidation avant allo ?

- Réponse : pas d’allo greffe sans consolidation

- Question : Quel type de consolidation ?

- Réponse : conso peu toxique et non délétère pour le post

greffe

. Pas d’A HD car ne pas les rechutes : Cahn, Br J Hemato

2000; 110:308-14

. Consolidation idem induction plus courte (3-5)

avec changement

d’anthracycline Dauno : 45mg/m²(moins coûteuse )

Question : Faut-il baisser l’âge de l’allo à 35 ans dans

ce groupe ?

(Age 40 ans)

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