Préparation ECN
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Préparation ECN
Vincent Mallet, MD, PhD, PUPHHépatologie CHU Cochin
Anomalies des tests hépatiques
Maladies aigues ≠ Maladies chroniques
=> 6 mois
Maladies aiguës du foie
• Virus: VHA, VHB ± VHD, VHC, VHE et tous les autres
• Médicaments: tous (paracétamol)• Autoimmunes (type I et type II)• Métaboliques (cuivre)• Vasculaires (thrombose aiguë des veines
hépatiques = Budd Chiari)
Maladies chroniques du foie
• Maladies des hépatocytes• Maladies des voies biliaires• Maladies des vaisseaux
Maladies des hépatocytes
• Surcharge: Alcool, NASH, fer, cuivre• Virus: VHC, VHB ± VHD, VHE (cas particuliers)• Autoimmunes• Déficit en Alpha antitrypsine
Maladies des voies biliaires
• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite sclérosante primitive
Maladie des vaisseaux
• Thrombose de veines hépatiques (Budd Chiari)• Thrombose veine porte• Thrombose des petits vaisseaux
intrahépatiques (schistosomiases, maladie veineuse occlusive)
Virus
• VHA• VHB ± VHD• VHC
Toutes les maladies chroniques du foie conduisent à la cirrhose et à ses complications
(cancer)
C’est une question de temps…
Survival of cirrhosis
Child A
Child B
Child C
5 years 10 years 15 years
20
40
60
80
100
n = 328
p = 0.001
p = 0.001
Propst 1995
Series10
1000000
2000000
3000000
4000000
5000000
6000000
AlcoolNASHHCVHemochromatoseHBVAutres
14.000 morts / an
La fibrose hépatique en France
(Fournet J, 2001)
PBH (1400 Euros)
Fibrotest (92 Euros)
Elastométrie (? Euros)
FIB-4Apri
FornsBonacini (0 Euros)
Chercher la cirrhose
ALTPLT
AST
Age x
(x 103 / ml)
Pourquoi dépister le CHC ?
• Cirrhose = cancer• Il y a des traitements curatifs
– Transplantation hépatique– Résection chirurgicale, Radiofréquence,
Alcoolisation
• Il y a des traitements palliatifs– Chimioembolisation artérielle hépatique
Cirrhose = cancer
(D’après Farazi, 2006)
Pourquoi dépister le CHC ?
• Diagnostic à un stade précoce (Child A, 3 nodules < 3 cm ou 1 nodule < 5 cm)– Traitement= 50-75% de survie à 5 ans
• Diagnostic à un stade intermédiaire (Hors critères de Milan, sans thrombose porte, sans localisation secondaire)– Traitement= 50% de survie à 3 ans
• Diagnostic à un stade tardif (Localisations secondaires, thrombose porte)– 10% de survie à 3 ans
(Forner, 2006)
Qui dépister?
• Les patients cirrhotiques– Cirrhose = cancer– 90 % des CHC sur foie cirrhotique– Virus, stéatohépatite: 2-6 CHC / an / 100 patients– Hémochromatose: 21 CHC / 100 patients à 5 ans – Cirrhose biliaire primitive: 4 CHC / 100 patients à 5
ans
(Barbarre, 2006)
Qui est à risque de CHC / cirrhose?
• Age > 50-55 ans• Hommes• Cirrhose évoluée (VO, thrombopénie)• Elévation de l’AFP (activité de la maladie)• Stéatose / syndrome métabolique• Immunodépression
(Barbarre, 2006)
Conduiteà tenir enfonction
de la taille
Diagnostic du carcinome hépatocellulaireAASLD Practice Guideline 2005
GHIF 2007
Apparition d’un nodule à l’échographie de surveillance d’une cirrhose
< 1 cm 1 – 2 cm > 2 cm
Refaireéchographie
à 3 mois
Stable sur18 – 24 mois
Suivi habituel
↑ taille
Typique*sur 2
techniques
Carcinome hépatocellulaire
Imagerie dynamique x 2
Non
Biopsie
Imagerie dynamique x 1
Typique*ou AFP
> 200 ng/ml
Non
* Hypervasculaire au temps artériel et washout au temps portal
Autres complications de la cirrhose
• HD par RVO (1° cause de DC au cours de la cirrhose -14,5/100000 hab en France - 30 à 50 % de DC spontané)
• Ascite (IHC + HTP) infectée chez 8 à 30 % des pts hosp.
• Encéphalopathie hépatique • Syndrome hépato-rénal • Syndrome hépato-pulmonaire (30 % de DC à 2 ans)• Hypertension porto-pulmonaire (chez 2 % des
patients ayant une HTP et 3 à 10 % des candidats à la TH).
FDR d’hémorragie digestive
• VO si GPH 10 et HD si 12 mm Hg• Risque de VO = 8 à 12 %/an,
selon IHC et ancienneté de la cirrhose• de la taille des VO si alcool et degré d’IHC• RVO/an :
– 7 % si VO I– 30 % si II ou III
• FDR d’HD: taille, signes rouges, Child-Pugh
Recommandations
• FOGD de dépistage initiale–Si pas de VO, FOGD/3 ans–SI VO I, FOGD/2 ans, sauf si IHC et/ou
alcool: FOGD/an–Pas de contrôle si VO II ou III sans HD
mais prophylaxie de la RVO
Traitement de l’HD par RVO• Hosp. urgente au moins près d’une USI + endoscopie• Mesures non spécifiques :
– 1 à 2 voies veineuses de calibre > 14 Gauge– Remplissage vasculaire/ équilibre hémodynamique (PAM
> 8) et perfusion rénale (modérée pour éviter la récidive)– Par S9 colloïdes et par TS/Ht 25 à 30 % et Hb à 7
g/dl• Erythromycine 250 mg IV, 30 à 60 mn avant l’endoscopie
(remplace le lavage) +/- intubation si nécessaire• Après recherche d’infection (dont ascite), ABT par
norfloxacine 400 1-0-1 PO, 7j.• Pas de preuve de l’efficacité du TTT préventif de l’EH• Si ascite, ponction 3 l pour pression intra-abdominale
Traitement spécifique de l’HD
• Médical:– Terlipressine 1 à 2 mg toutes les 4 heures en
IVL, en fct du poids- CI si ATCD CV– Somatostatine en IVSE 250mg/h bolus initial
de 250 mg - E 2° rares– Octréotide en IVSE 25 µg/h bolus initial de
25 µg – E 2° rares
• Endoscopique : LVO > SVO
Recommandations
• Traitement médical le plus précoce possible et pendant 2 à 5 jours
• Endoscopie à réaliser:– Dès que conditions de sécurité respectées si HD
non contrôlée ou quelques heures après si malade stable
– Avec geste endoscopique immédiat si HD en cours (LVO) OU différé si HD arrêtée
Si échec des traitements médicaux et endoscopiques
• Dans 20 à 30 % des cas• 2° endoscopie• Si échec (5 à 10 % des cas) = HD réfractaire :
–Sonde de tamponnement –Puis TIPS si Child A ou B –Ou poursuite du TTT hémostatique si
Child C)
Prophylaxie 1° de l’HD par HTP
• TTT endoscopique :– LVO > SVO pour le risque d’HD et DC– LVO > - pour le risque d’HD, sans ≠ pour la
mortalité globale et celle liée à l’HD– Eradication par LVO (AG préférable) :
• 1 à 2 élastiques par cordon, • 5 à 8 élastiques au max./séance, • séances /2 à 3 semaines, • 4 à 6 séances en moyenne.
Prophylaxie 1° de l’HD par HTP
• Traitement médicamenteux:– Efficacité prouvée du propranolol et nadolol sur le
risque d’HD, mais sur la mortalité ?– Risque d’HD = 15 % à 2 ans sous traitement– Pas de FDR prédictif de la réponse au traitement– 20 % de contre-indication ou d’intolérance– Pas d’indication à l’association LVO + -
Prophylaxie 1° de l’HD par HTP
• Ni anastomose porto-cave, ni TIPS• Recommandations:
– - en 1° intention : 80 à 160 mg de propanolol ou 80 mg de nadolol/ pouls de 25 % ou 55/mn
– Sans interruption brutale, à vie– Si CI ou intolérance, LVO
Recommandations
1. 1° HD chez naïf → - ou LVO2. 1° HD sous - efficace → arrêt des - et
LVO3. 1° HD sous - insuffisant → des - ou
LVO4. 1° HD après LVO car CI aux - →
optimiser la LVO ou TIPS
DISCUTER TH
TTT 1° poussée d’ascite• Pas de TTT spécifique : restriction sodée, TTT de la
cause, du facteur déclenchant, TH• TTT : hospitalisation, ponctions expansion
volémique• Restriction hydro-sodée :
– 2 à 3 g/j de Na+, – Diurétiques : spironolactone 75 à 300 mg/j/ poids de 0,5
(sans OMI) à 1 kg (si OMI) /j, en associant furosémide 40 à 120 mg/j si besoin
– Ponction évacuatrice si ascite tendue ou réfractaire, compensée au dessus de 2 l, et par albumine 20 % (14g/2l) au-dessus de 5 l
Ascite réfractaire• Seul TTT curatif = TH → 75 % de survie à 5
ans• Traitement :
– 1°/ ponctions itératives compensées par albumine ou DPJ (mais complications fréquentes)
– Pas d’anastomose porto-cave (mortalité +++)– TIPS : l’ascite mais n’améliore pas la survie,
peut l’IHC et → EH (surtout si Child C).• Recommandations :
– TIPS > ponctions itératives en attendant la TH– Ou ponctions compensées si délai d’attente court– Si CI à la TH, TIPS ou DPJ
Syndrome hépato-rénal : définition
• Insuffisance rénale fonctionnelle compliquant une IHC au cours des cirrhoses terminales
• Deux types :– Type 1 : IRA rapide (créat pl > 230 mmol/Lou cl
creat 20 ml/mn) en moins de 15 jours – survie médiane = 15 jours
– Type 2 : IRA mois sévère et plus lente – survie médiane = 6 mois
Syndrome hépato-rénal : traitement
• Préventif : éviter les facteurs déclenchants• Curatif :
– TH– En attendant ou si TH CI :
• Terlipressine bolus IV (1mg, 2 à 4 fois/j) + alb (1g/kg à J1, puis 20 à 40 g/j, 5 à 15 jours) → fonction rénale et survie
• Nad à l’étude• TIPS → fonction rénale et survie à M3 surtout
quand BT 85 µmol/l et Child-Pugh ≤ 12.• Hémodialyse inefficace
Syndrome hépato-rénal : recommandations
• SHR 1 : terlipressine et albumine, pas de TIPS car IHC +++
• SHR 2 : terlipressine et albumine OU TIPS selon délai de TH et TP
Infection du liquide d’ascite : épidémiologie
• Epidémiologie : –Récidive dans 40 à 70 % à M12, –Surtout à partir des germes digestifs, –FDR : hémorragie digestive, SVO/LVO
Protides 10g/l
Infection du liquide d’ascite : diagnostic
• Diagnostic : – poussée d’ascite, – douleurs abdominales, – diarrhée, – hémorragie digestive, – encéphalopathie, – insuffisance rénale, – PNN 250/mm3, – asciculture positive et signes généraux ou
locaux
Infection du liquide d’ascite : traitement curatif
• Antibiotiques :– Cefotaxime IV, 1g x 4/j, 5j– Augmentin 1g x 3/j, 1j IV puis PO, 7j au total– Ofloxacine 200 mg x 2/j IV ou PO, 7 j au total
• Efficacité sur l’ascite contrôlée à H48 ( de 50 % des PNN/mm3)
• Albumine 1,5 g/kg à J1 puis 1g/kg à J3 IR et DC
Infection du liquide d’ascite : traitement préventif
• En cas d’hémorragie digestive : norfloxacine 400 mg/12 h PO, 7j
• Après la 1° ILA, norfloxacine 400 mg/12 h PO, 4 à 20 mois
• Protides dans l’ascite 10 g/l prophylaxie discutée
Complications pleuro-pulmonaires : hydrothorax hépatique (1)
• Pleurésie 500 ml chez un cirrhotique sans cause cardio-pulmonaire
• Par passage à travers des brèches diaphragmatiques spontanées, le + souvent à D et associé à une ascite réfractaire
• Infectée si culture + et + de 250 PNN/mm3 OU culture négative et + de 500 PNN/mm3
• Traitement de l’infection = traitement de l’ILA
Complications pleuro-pulmonaires : hydrothorax hépatique (2)
• Régime désodé et diurétiques• Ponction évacuatrice en cas de dyspnée
ou d’hypoxie marquée à limiter à 2 litres
• Si persistance ou récidive, TIPS (efficace dans 40 à 70 % des cas) puis TH
• Dernier recours : pleurodèse
Complications pleuro-pulmonaires : syndrome hépato-pulmonaire (1)
• Défini par l’association de :– Cirrhose– Hypoxémie (Pa O2 70 mm Hg en AA)– du gradient alvéolo-artériel > 20 mm Hg– vasodilatation pulmonaire
• Chez 5 % des cirrhotiques• Dyspnée d’effort et/ou de repos et cyanose• Hypoxémie majorée par l’orthostatisme
Complications pleuro-pulmonaires : syndrome hépato-pulmonaire (2)
• Diagnostic : VD pulmonaire et shunts par échographie avec « microbulles » et scintigraphie pulmonaire de perfusion
• Mortalité de 50 % à 3 ans• Traitement :
– Oxygénothérapie continue ou non– Seul TTT curatif = TH– Réversibilité quasi-constante avec sevrage en
O2 en 3 mois environ
Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (1)
• Définition : – Hépatopathie cirrhotique– pression artérielle pulmonaire > 25 mmHg– Pression capillaire pulmonaire 15 mm Hg– Résistance vasculaire pulmonaire 120
dynes.s.cm-5• Chez 2 à 5 % des cirrhotiques• Asymptomatique quand PAPm 40-50 mm
Hg, puis dyspnée
Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (2)
• Diagnostic par :–Échocardiographie qui permet d’éliminer
le diagnostic si normale–Si anormale et comme peu spécifique,
diagnostic sur le cathétérisme cardiaque avec mesure directe des pressions pulmonaires
• Mauvais pronostic surtout si ICD• Survie à 5 ans : 50 %
Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (3)
• Arrêt des - qui aggravent l’HTAP• Prostacycline (époprosténol) mais sans
bénéfice sur la survie, disponible en centre spécialisé
• TH :– Indiquée quand PAPm 35 mm Hg, – Discutée entre 35 et 50 mm Hg– Contre-indiquée quand > 50 mm Hg
Hépatite B
www.cdc.gov
Materno-infantile Asie
Trans-cutanée (enfant) Afrique
Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA
Communautaire(domestique, nosocomiale)
Modes de contaminationVHB : très contagieux
Prévalence AgHBs + en France (1)
Rapport INVS 2004
Prévalence : 0,66 % 300 000 porteurs
Sérologies de l’hépatite B (1)
Etat du patient SérologiesNon protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –
Hépatite aiguë B AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgM)
Portage chronique du virus B
AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgG)
Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +
Vaccination AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc –(Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)
Réactivation AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)
Hépatite B aiguë
↑ ALAT (> 10 LSN)Anictérique le + souvent
AgHBs +Ac antiHBs –Ac antiHBc + (IgM)
Hépatite B aiguë
Hépatite aiguë symptomatique↓ TP (< 50 %)Encéphalopathie hépatique
Pronostic péjoratif (transplantation)Aggravation par médicaments :paracétamol, AINS, psychotropes…
Hépatite B fulminante (< 1 %)
AgHBs + > 6 moisPassage à la chronicité
Normalisation des transaminasesAgHBs –Ac antiHBs +Ac antiHBc + (IgG)
Hépatite résolutive
Découverte d’un patient AgHBs +En pratique
1. Existe-t’il une multiplication virale ?ADN-VHB (AgHBe / Ac antiHBe)
2. Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques) ?ALAT, TP, plaquettes, échographieTests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI)PBH
3. Existe-t’il une co-infection (VHD, VIH, VHC) ?
4. Mode de contamination et dépistage de l’entourage ?Toutes personnes vivant sous le même toitTous contacts sexuels
Vaccin antiVHB
Schéma vaccinal :0 – 1 – 6 moisSchéma unique depuis 1998
Rappels systématiques supprimés sauf :Personnel soignant vacciné après 25 ansInsuffisants rénaux dialysés
Stratégie de rappel et de contrôle de l’immunité chez les personnes à haut risque d’exposition
Couverture vaccinale en France
Couverture vaccinale enfants 2004
France 28%BelgiqueAllemagneItalieEspagne
65 %81 %95 %97 %
USA 92 %Papouasie Nouvelle Guinée 45 %Madagascar 61 %AlgérieMarocTunisie
81 %95 %95 %
WHO-UNICEF estimates coverage
Couverture vaccinale desenfants en France
VHB BCG DTP Pol MCV Hib
Incidence du carcinome hépato-cellulaire chez l’enfant (Taïwan)
Incidence du carcinome hépato-cellulaire (/ 100.000) par année de naissanceavant et après mise en place du programme de vaccination antiVHB
(vaccination à la naissance + Ig antiHBs si mère AgHBs +)
Chang et al. N Engl J Med 1997
Qui traiter ?
Les patients avec multiplication viraleADN-VHB > 2.000 UI/ml (> 10.000 cop/ml)
et/ou des ALAT > normale
Evaluée de façon dynamique
Responsable d’une maladie significativeEvaluation par PBH et / ou tests non-invasifs A > 1 ou F > 1
EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008
Qui traiter ?
Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB +
Qui ne pas traiter ?Les patients immuno-tolérants pour le VHB
Les patients avec une atteinte modéréeALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2
→ suivi régulier
Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie
YMDD : 13 %
Sauvage : 5 %
Placebo : 21 %
Liaw YF et al. N Engl J Med 2004
Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d’une mutation de résistance
Expérience des médicaments
1998
2002
2006
Lamivudine (LAM)
Adéfovir (ADV)
Entécavir (ETV)
2007 Telbivudine (LdT)
Interférons pégylés2000
2008 Ténofovir (TDF)
VHB1996 Lamivudine (LAM)
2002 Ténofovir (TDF)
2003 Emtricitabine (FTC)
VIH + VHB
(femmes enceintes)
2006 TDF + FTC
Choix des analogues
Ténofovir et Entécavir sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée
Ils sont recommandés en 1°ligne de traitement en monothérapie
EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008
Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000
VHC
Prévalence des ac. anti-VHC en France
Facteurs associés :• CMU+• Origine• Transfusion < 1992• UDIV ou nasale• Tatouages
PCR-VHC + : 65 %(/ 81 % en 1994)
Diminution de l’incidencechez les jeunes adultes
Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005
1,09%(0,66-1,81)
0,78%(0,50-1,23)
1,06%(0,68-1,66)
0,96%(0,35-2,64)
0,35%(0,19-0,65)
Prévalence : 0,84 % 500.000 porteurs
Co-infections chez des patients VIH + en fonction des facteurs de risque
Anti-VHC+AgHBs+
%
Alter MJ. J Hepatol 2006
Total Usage dedrogues IV
Hétérosexuels Homosexuels
Régression de la cirrhose après traitement anti-viral : réduction du risque de complications (1)
• 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89)• Régression de la cirrhose (METAVIR ≤ F2) chez 24 d’entre eux• Suivi longitudinal moyen de 10 ans
Régression de la cirrhoseRéponse virologique
Décompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhose
MoisN à risqueNon RVSRVS
56
44
55
43
47
40
39
36
31
29
19
19
6
11
2
7
1
3
N à risqueNon RégressionRégression
76
24
74
23
65
22
56
20
44
15
29
9
14
3
8
1
0,60,50,40,30,20,1
00 24 48 72 96 120144168192216240
Non RVS
RVS
p = 0,002
1,00,80,60,40,2
0Régression
Pas de régression
p = 0,020 24 48 72 96120144168192216240 Mois
AASLD 2007 – Mallet V, France, Abstract 754
64
Hépatite chronique CRéponse Virologique Soutenue
Génotypes 1 et 4Génotypes 2 et 3
IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV
%
Tous génotypes
1988 1998 2001
Actuel
Anti-HCV molecules in development
On marketPhase 3Phase 2
Ribavirin
Interferons &PEG-IFN
Alb-IFN
Viramidine
Boceprevir
Telaprevir
ThymosinLocteron
Omega-IFNMedusa-IFN
Débio-025
TMC-700C
A-831
PYN-17
Silibinin
Celgosivir
R-1728
R-1626
KPE02001003
BMS-790052
TMC-435350
ME-3738
SCV-07
Alinia
OglufavideNitazoxanide
66
Caractéristiques des 3 types d'HAI
Type I II III
AutoAc AAN, AML(anti-actine)
ALKM1(A-LC1) A-SLA / LP
Femme 70 % 90 % 90 %
Age adulte 2-14 ans 30-50 ans
M.AI assoc. < 40 % 40 % 50 %
Cirrhose 25 % 50 % 25 %
Fréquence 80 % 5 - 20 % 5 - 10 %
AAN : Ac anti-nucléaires; AML : Ac anti-muscle lisse; ALKM1 : Ac anti-Liver & kidney microsomes
Sogni 67
CBP – Circonstances du diagnostic
Femme de la cinquantaine
Asymptomatique : découverte fortuite d’anomalies des tests hépatiques (30 à 50%)
Prurit, asthénie
Hémorragie digestive
Cirrhose décompensée
Sogni 68
CBP – Diagnostic
3 grands signes
1. Biologie : cholestase chronique (PhAlc > 1,5 x N, gGT > 3 x N)
2. Immunologie : antimitochondries (antiM2) ≥ 1/80
3. Histologie : cholangite destructrice lymphocytaire
Présence des 3 signes non indispensable au diagnostic
Sogni 69
CSP- Diagnostic
Sogni 70
CSP - Difficultés diagnostiques (1) Cholangiographique
Remplisssage incomplet (difficultés techniques)
Cholangite aiguë (résolutive)
Cholangiocarcinome
Autres : lymphome, tuberculose, cavernome portal.
Anomalies uniquement intra-hépatiques :CirrhoseGranulomatose,Amylose,Infiltration maligne,Maladie de Caroli
64200
20
40
60
80
100
stopped alcohol
continued alcohol
64200
20
40
60
80
100
no varices
varices
Long-term survival of alcoholic cirrhosis
Conn 1987 Powell 1968