Lorsque le bistouri n’est plus de mise : le traitement des mélanomes métastatiques

Pr Thierry VELU oncologue médical, CHIREC

2009 2019

< 10% > 50%survie globale à 5 ans

Traitement médical du mélanome métastatique immunothérapies & thérapies ciblées

une révolution en moins de 10 ans...

Révolution dans le traitementdu mélanome métastatique

1. les thérapies ciblées

MELANOMA GROWTH IS FREQUENTLY ASSOCIATED WITH MUTATIONS IN THE PI3K AND MAPK PATHWAYS

Melanoma oncogenes and tumor suppressors are outlined in red. Dotted line represents omitted pathway components. Bad, Bcl-2–associated death promoter; CRAF, RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase; ERK, extracellular signal-regulated kinases; GEF, guanine nucleotide exchange factor; GSK-3β, glycogen synthase

kinase-3β; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; Mnk1, MAP kinase-interacting kinase 1; mTOR, mammalian target of rapamycin; NF1, neurofibromatosis 1; PIP3, phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate; RSK, ribosomal S6 kinase; RTK, receptor tyrosine kinase; SCF, stem cell factor.

Figure adapted from Sullivan.Sullivan RJ, ed. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery. New York, NY: Springer New York; 2015.

4

Cell membrane

NRAS

BRAF

MEK1/MEK2

ERK

Inhibition of

apoptosis

Other RTKsSCF

c-KIT

CRAFPI3K

PIP3PTEN

AKT Rho-GEFs

Bad mTOR GSK-3β

Protein synthesis,

cell growth

Cellproliferatio

n

RSKTranscription

factors MITF Mnk1

Cyclin D1

Cell growth and survival

Proteinsynthesis

p16

NF1

P

SOMATIC MUTATIONS IN MELANOMA

WT, wild type.Adapted with permission from Ekedahl.1

a Data from Ekedahl,1 Jakob,3 and Long4 are based on percentages in patients with metastatic melanoma.

1. Ekedahl H, et al. Br J Dermatol. 2013;169:1049-1055. 2. Sullivan RJ, ed. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery. New York, NY:

Springer New York; 2015. 3. Jakob JA, et al. Cancer. 2012;118:4014-4023. 4. Long GV, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1239-1246.

5

BRAF mutations are the most common driver

mutations in melanoma2,a

BRAF mutation (≈ 40%-50%)1-4,a

NRAS mutation (≈ 15%-30%)1-3,a

WT (≈ 28%)1,a

Double mutants (≈ 2%)1,a

Oncogenic BRAF Signaling Arrested with vemurafenib -mechanism of action-

RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosine triphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein); BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B

8 Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9.9 Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.10 Zelboraf Summary of Product Characteristics 2012.

BRAF

Activated RAS

MEK

ERK

P

Oncogenic BRAF signaling

Normal RAS–RAF pathway signaling8

Growth factors

RTK

MutatedBRAF

Leading to arrested cell proliferation

MEK

ERK

P

RAS–GTP

Normal cell proliferation and

survival

Potent inhibitors of the oncogenic BRAF kinase

• Normal activation of RAS by extracellular factors

The BRAF mutation constitutively activates BRAF and downstream

signal transduction in the MAP kinase pathway9

40-50%*

* 60% in melanomas derived from skin

without chronic sun-induced damage

BRAFi

MEKi

pERK

Proliferation SurvivalInvasion

Metastasis

MEK

BRAFi + MEK

dabrafenib + trametinibvemurafenib + cobimetinibencorafenib + binimetinib

mutBRAF

Thérapies ciblant la voie MAPK

Dabrafenib Plus Trametinib: 5-Year PFSPFS P

robabilit

y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24

Months Since Randomization

54 60 66 72 78

71 59 31 2 0

2-year, 31% (95% CI, 27%-35%)

4-year, 21%(95% CI, 17%-24%)

5-year, 19%(95% CI, 15%-22%)

3-year, 24% (95% CI, 20%-28%)

30 36 42 48

563 371 243 188 148 126 105 91 81No. at risk

Events,

n (%)

Median PFS (95%

CI), mo

Dabrafenib plus trametinib (n = 563) 417 (74) 11.1 (9.5-12.8)

Paul Nathan 9

Contrôle de la maladie métastatique à 5 ans : environ 1/5ème

Dabrafenib Plus Trametinib: 5-Year OS

10

OS P

robabilit

y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 6 12 18 24

Months Since Randomization

54 60 66 72 78

169 161 103 16 0

30 36 42 48

563 499 391 314 269 237 219 201 181No. at risk

1.0

2-year, 52%(95% CI, 48%-57%)

4-year, 37%(95% CI, 33%-42%)

5-year, 34%(95% CI, 30%-38%)

3-year, 44%(95% CI, 40%-48%)

Events,

n (%)

Median OS (95% CI),

mo

Dabrafenib plus trametinib (n = 563) 351 (62) 25.9 (22.6-31.5)

Paul Nathan

68% objective response

Survie à 5 ans : environ 1/3

Dabrafenib Plus Trametinib: OS by Best Response

1

1

OS P

robabilit

y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24

Months Since Randomization

54 60 66 72 78

73 72 48 4 0

30 36 42 48

109 108 103 101 97 91 88 82 77

No. at risk

78 73 46 11 0274 266 220 165 134 116 106 95 8517 15 8 0 0130 99 54 38 32 26 23 22 18

Complete responsePartial response

Stable disease

2-year, 91%

4-year, 76% 5-year, 71%

3-year, 85%

2-year, 52%

4-year, 35%5-year, 32%

3-year, 42%

2-year, 29%

4-year, 18% 5-year, 16%3-year, 22%

Best ResponseComplete responsePartial responseStable disease

Paul Nathan

L’obtention d’une réponse complète prédit un bénéfice à long terme

Effets secondaires les plus frequents de l’association anti-BRAF + anti-MEK

(any cause; ≥ 20% of total population)

Presented by: Michael A. Davies

AE, n (%)

Total (N = 125)

Any Grade Grade 3/4

Any 123 (98) 60 (48)

Pyrexia 67 (54) 4 (3)

Asthenia 40 (32) 1 (1)

Headache 46 (37) 3 (2)

Nausea 40 (32) 0

Diarrhea 40 (32) 0

Vomiting 32 (26) 1 (1)

Chills 37 (30) 2 (2)

Arthralgia 26 (21) 0

Myalgia 26 (21) 2 (2)

Révolution dans le traitementdu mélanome métastatique

2. les immunothérapies

Peptide-based vaccine clinical trials

in melanoma

▪ > 25 trials

▪ 40 - 80% immune response

▪ 10 - 20% tumor response

d’après p. romero

Adapté de Melero et al. Clin Cancer Res. 2013;19:997-1008

+

++

+

IMMUNOTHERAPIES

Signauxco-stimulateurs & co-inhibiteurs

Anticorpsanti-CTLA4

Anticorps anti-PD1 &anti-PDL1

Cellule tumorale

Cellule dendritique

Lymphocyte T

Macrophage

Lymphocyte T

Celluletumorale

Cellule dendritique

IPI limumab = anti-CTLA4NIVO lumab = anti-PD1

DURVA lumab = anti-PD1PEMBRO lizumab = anti-PD1ATEZO lizumab = anti-PDL1

et autres...

CheckMate 067NIVO lumab = anti-PD1

IPI limumab = anti-CTLA4

NIVO + IPI

NIVO

IPI

CheckMate 067NIVO lumab = anti-PD1

IPI limumab = anti-CTLA4

A 5 ans, 74% des patients NIVO+IPI encore en suivi ont stoppé ce traitementet n’ont plus reçu aucun autre traitement par la suite

Effets secondaires immunitairesdes inhibiteurs des points de contrôle

• NIVO + IPI est le seul traitement du mélanome métastatique ayant une médiane de survie globale >5 ans

• Survie globale améliorée pour NIVO + IPI et NIVO vs IPI, indépendamment- de la présence ou non d’une mutation BRAF- du taux de LDH au baseline- du niveau d’expression de PDL1 au niveau tumoral

• A 5 ans de suivi, il persiste un avantage de NIVO + IPI par rapport à NIVO seul

• NIVO + IPI donne une probabilité plus grande de survie et de ne plus devoir être traité, par rapport à NIVO ou IPI, sans réduction de la qualité de vie.

NIVO lumab = anti-PD1IPI limumab = anti-CTLA4

NIVO + IPI

IMMUNOTHERAPIE DU MELANOME METASTATIQUE

Dr Joseph KERGER

vers une immunothérapie ciblée ?

Algorithme pour le traitement du mélanome métastatique

Take Home Messages

Mélanome métastatique

• Des mélanomes oligométastatiques peuvent bénéficier de résections chirurgicales

• La révolution thérapeutique = thérapies ciblées (si mBRAF+) et immunothérapies

• Stade métastatique : il faut rechercher mutation dans BRAF (si nég., dans KIT)

• Si BRAF non muté : immunothérapie par pembrolizumab, nivolumab, ou nivolumab+ipilimumabNIVO + IPI induisent un bénéfice en PFS et en OS, par rapport à NIVO et IPI : !!! OS médiane > 5 ans !!!Donc = traitement de choix pour les patients capables de supporter les effets secondaires plus importants.

• Si BRAF muté : thérapie ciblée (anti-BRAF + anti-MEK) ou immunothérapie : séquence ? Si mauvais état général : préférer une thérapie ciblée.