Le métier … Post AMM

Plan

• Circuit du remboursement– SMR, ASMR

• Suivi médical– Etudes pharmaco-Epidemio, Observationnelles– Méthodologie des essais cliniques et statistiques

• Règles de prescription, délivrance, et mentions légales• Médicaments particuliers :

– Génériques– Médications familiales– Homéopathie– Orphelins– Pédiatriques– Exception– ATU

• Publicité du médicament, règlementation• Vecteurs d’information du médicament

Circuit des médicaments remboursés en ville

Circuit du médicament vendu aux établissements de santé

SMRIl fonde l’intérêt de la prise en charge de la spécialité par la collectivité.

D’après l’article R.163-3 du Code de la santé publique, son appréciation, faite par indication, prend en compte :

– efficacité– Sécurité– caractère préventif– symptomatique ou curatif– gravité de l’affection et intérêt en terme de santé publique

Le SMR permet de définir un taux de remboursement.Il s’exprime en différents niveaux :

– important (taux de remboursement à 65%)– modéré (taux de remboursement à 35%)– faible (taux de remboursement à 15%) ou absence de SMR

Le SMR d’un médicament est évalué à un moment donné.

Réévaluation du SMRLe SMR d’un médicament est mesuré à un moment donné. Il peut évoluer dans le temps et son évaluation se modifier, notamment lorsque des données nouvelles sur lesquelles son appréciation se fonde sont produites, ou lorsque des alternatives plus efficaces apparaissent.

Exemple de trois phases de réévaluation du service médical rendu ont eu lieu :- La première phase a porté sur 60 médicaments (soit 72 spécialités) n’ayant pas de place dans la stratégie thérapeutique. Ils ont été déremboursés par arrêté du 24 septembre 2003 ; - La deuxième phase a concerné 245 médicaments (soit 403 spécialités) de prescription médicale facultative, c’est-à-dire pouvant être achetés en pharmacie sans ordonnance. La HAS a recommandé, le 14 septembre 2005, la radiation de la liste des médicaments remboursables la très grande majorité de ceux-ci. Le ministre de la Santé et des Solidarités a décidé le retrait du remboursement de 156 de ces 245 médicaments et le maintien temporaire (jusqu’au 1er janvier 2008) de 62 d’entre eux à un taux de remboursement de 15 % (Journal Officiel du 25 janvier 2006). - La troisième phase, en octobre 2006, concerne 133 médicaments soit 238 spécialités, principalement à prescription médicale obligatoire (que l’on se procure uniquement sur ordonnance).I Service médical rendu insuffisant.

ASMR

L'A.S.M.R. apprécie l'" Amélioration du Service Médical Rendu " par un médicament par comparaison aux autres médicaments, déjà commercialisés, dans la même classe médicamenteuse.

L'ANSM évalue l'ASMR en 5 niveaux en terme d'amélioration de l'efficacité et/ou du profil d'effets indésirables et/ou de la commodité d'emploi.

5 Niveaux d’ASMRNiveau I Progrès thérapeutique majeur

Niveau II Amélioration importante en termes d'efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables

Niveau III Amélioration modeste en termes d'efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables

Niveau IV Amélioration mineure en termes d'efficacité thérapeutique et/ou d'utilité au plan clinique (acceptabilité, commodité d'emploi, observance), complément de gamme justifié ou avantage potentiel lié aux propriétés pharmaceutiques ou au moindre risque d'interaction médicamenteuse

Niveau V Pas d'amélioration avec avis favorable à l'inscription

Niveau VI Avis défavorable = pas de remboursement possible

Inscription sur la liste de la sécurité sociale

• Les médicaments sont inscrits sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux au vu de l’appréciation du SMR qu’ils apportent indication par indication.

• Les médicaments dont le SMR est insuffisant au regard des autres médicaments ou thérapies disponibles ne sont pas inscrits sur la liste.

• La décision relative à l’inscription est prise par le Ministre chargé de la Sécurité Sociale et de la Santé. L’inscription est accordée pour une période de 5 ans.

Fixation des prix

La fixation du prix tient principalement compte de :- l’ASMR apportée par le médicament,- des prix des médicaments à même visée thérapeutique- des volumes de ventes prévus ou constatés- des conditions prévisibles et réelles d’utilisation

Sur la base des éléments fournis par le laboratoire, le CEPS (Comité Economique des Produits de Santé) a pour mission de fixer le prix des médicaments remboursables au niveau le plus avantageux possible pour la collectivité des assurés sociaux.

Le prix fixé est accordé pour une période de 5 ans.

Inscription sur les listes

Les médicaments sont inscrits sur la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l’usage des collectivités et divers services publics au vu de l’appréciation du SMR qu’ils apportent indication par indication.

Les médicaments dont le SMR est insuffisant au regard des autres médicaments ou thérapies disponibles ne sont pas inscrits sur la liste.

Les ministres chargés de la SS et de la santé prennent les décisions relatives à :- l’inscription sur la liste des spécialités agréées,- l’inscription sur la liste des médicaments rétrocédés,- l’inscription sur la liste des médicaments coûteux de la T2A remboursés sur facture.

Déclaration de prix

Le prix des médicaments vendus aux hôpitaux sont libres depuis l’ordonnance de 1987 (arrêté n° 87-1/P du 04/08/1987).

La déclaration des entreprises doit contenir :- le prix de vente aux établissements proposés par unité commune de dispensation (UCD),- les prix pratiqués dans les principaux Etats de l’UE, le statut au regard du remboursement, les ventes annuelles,- l’historique des prix pratiqués auprès des établissements de santé français,- l’avis de transparence s’il existe,- les prévisions de vente sur 3 ans,- l’engagement d’informer annuellement le CEPS des prix pratiqués et des quantités vendues dans les principaux Etats de l’UE,- d’éventuels engagements de l’entreprise (remises, études post-AMM, etc).

Les achats par les hôpitaux et les cliniques se différencient de la façon suivante :

– Pour les établissements publics de santé : les achats sont soumis aux règles générales des marchés publics (Code des Marchés Publics).

– Pour les établissements de soins privés : les achats par les cliniques privées sont faits sur la base d’un prix négocié par les centrales de référencement.

Suivi médical après commercialisation

Après la mise sur le marché du médicament, il existe un réseau de surveillance des risques qui continue d’évaluer le rapport bénéfices/risques du médicament.

Cela permet un ajustement des modalités d’utilisation du médicament voire, au maximum, un éventuel retrait du marché de celui-ci en cas de survenue d’éléments nouveaux (effets indésirables constatés, inefficacité) remettant en cause le caractère favorable du rapport bénéfices/risques.

Pour être sûr de l’efficacité et de la sécurité du médicament déjà sur le marché, des évaluations continuent d’être faites, en accord avec le libellé AMM.

L’évaluation des risques post-AMM se poursuit ainsi sur une longue durée, grâce aux nouvelles études qui sont effectuées par le laboratoire en conditions réelles d’utilisation du médicament, et grâce aux outils de pharmacovigilance et de pharmaco-épidémiologie.

Les études post-AMM effectuées par le laboratoire (phase IV de l’essai clinique)

L’essai clinique se poursuit après la mise sur le marché du médicament : la phase IV.

Effectuée par le laboratoire qui commercialise le médicament, elle permet de surveiller, dans des conditions réelles d’utilisation, que le médicament est bien efficace, et qu’il ne provoque pas de pathologies non détectées pendant les phases précédentes des essais cliniques.

« Pour certains risques très rares et qui mettent du temps à apparaître, vous ne pouvez le savoir que par ces études de surveillance sur le marché avec des études à très grande échelle sur des centaines de milliers de patients, ce que vous ne pouvez pas faire dans la phase de développement pré-AMM, c’est impossible », précise Philippe Lechat.

La PharmacovigilanceLa pharmacovigilance est effectuée par les médecins ou les pharmaciens qui notifient au centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) les cas particuliers de patients qui présentent des effets indésirables possiblement liés à la prise du médicament.

Les notifications spontanées se heurtent à une sous-notification par les médecins, car il est fastidieux de notifier et les médecins ne font pas forcément la relation entre un événement banal et la prise de médicament.

Si vous n’êtes pas alerté sur le problème, vous ne le notifiez pas. Vous ne le détectez que si vous faites une recherche systématique comme on peut le proposer dans une étude avec un but précis de pharmaco-épidémiologie.

Pharmaco-épidémiologieLes études de pharmaco-épidémiologie font une recherche plus systématique, et peuvent être effectuées à partir des bases de données.Elles peuvent entre autres permettre de détecter des effets indésirables rares. Le retrait d’un médicament peut être demandé si le rapport bénéfices/risques a évolué et apparaît ne plus être favorable.

Aujourd’hui, le débat est européen et peut mener à ralentir le retrait du médicament, même jugé dangereux par la France.

Un débat européen

La survenue d’effets indésirables graves peut amener à retirer le médicament du marché, mais « ce n’est pas aussi simple que ça parce qu’il faut des nouvelles données pour le montrer et il faut maintenant porter le débat au niveau européen. »

Si les représentants des autres pays sont d’accord, le médicament sera retiré dans l’ensemble de l’Europe. À l’inverse, si les autres pays ne sont pas d’accord à la majorité, le médicament sera maintenu.

Si on décide de suspendre le médicament, sur décision du directeur général de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament), la suspension du médicament est immédiate. Cela dépend du degré d’urgence.

« Mais il faut vraiment qu’il y ait des raisons très fortes » parce que les « laboratoires demandent des justifications et vont jusqu'au conseil d’État s’ils ne sont pas d’accord. Pour les vieux médicaments, il faut vraiment qu’il y ait des événements récents très forts pour nous faire agir vite ».

PGR … systématique pour tout nouveau médicament

Concrètement, un PGR c’est l’ensemble des dispositions mises en œuvre pour minimiser les risques potentiels dans l’usage des médicaments.Avant la mise sur le marché, le PGR identifie les risques connus et potentiels. Après la mise sur le marché, le PGR fixe les moyens à mettre en œuvre pour repérer les risques non prévus.

Le PGR estPGR : une garantie supplémentaire de sécurité pour un suivi "sur mesure" des médicamentsLe PGR n’implique pas qu’un médicament est spécialement « à risques »Le PGR est une procédure qui sécurise le médicament Il implique d’évaluer de façon continue, dans les conditions réelles d’utilisation du médicament, le rapport bénéfice/risque de ce dernier.Il détaille également les actions concrètes mises en œuvre pour minimiser les risques d’un produit (distribution de carnets de suivi, livrets d’information, programme d’accompagnement, etc.).

Essais Cliniques, études Epidémiologiques et observationnelles

L’épidémiologie est l’étude de l’état de santé de la population, et des facteurs influant sur la santé des populations humaines. Il existe 3 types d’études en épidémiologie qui répondent à 3 questions différentes :1. Les études descriptives qui cherchent à décrire l’état de santé de la population 2. Les études analytiques qui cherchent à comprendre le lien entre un facteur de risque et la survenue d’une maladie3. Les études évaluatives qui cherchent à déterminer l’intervention ou le traitement le plus efficace parmi plusieurs stratégies. Les 2 premiers types d’études n’entrainent pas de modification dans la prise en charge des patients. On parle d’études observationnelles. Le 3e type d’études modifie la prise en charge des patients. Il s’agit des études interventionnelles.

Les différentes études rattachées à chacune des 3 catégories sont :

– les descriptives ou séries de cas (1)Description d'une série de cas comparables, mais sans comparaison avec un groupe témoin ou un autre groupe de cas.

– les transversales (2)Evaluation de la prévalence = nombre de malades / effectif population, à un temps donné.On parle de "cliché d'une population", car les sujets inclus ne sont pas suivis dans le temps.

– les analytiques : les études de cohorte (3)On sélectionne les sujets en fonction de l'exposition (exposés / non exposés)On suit les sujets, le plus souvent de façon prospective, pendant une période déterminée oujusqu'à l'apparition de la maladieOn mesure alors la fréquence de la maladie dans chaque groupe que l’on compare à l’autresous forme de résultat relatif appelé risque relatif (RR)

- les études de cas-témoins (4)Etude d'observation rétrospective :On sélectionne les sujets en fonction de l’apparition de la maladie (cas) ou non (témoins).On recherche alors de manière rétrospective dans les antécédents : l’absence ou la présence du facteur d’exposition étudié.On mesure alors la fréquence de ce facteur d’exposition dans chaque groupe que l’on compare à l’autre sous forme de résultat relatif.

- les expérimentales : les essais cliniques (l’essai contrôlé randomisé … le top) (5)Il a pour but d’évaluer l’efficacité et/ou la tolérance d’un traitement ou d’une intervention:Contrôlé : le groupe recevant le traitement est comparé à un ou plusieurs groupes ne recevant pas le traitement étudié (groupe témoin).Randomisé : les sujets inclus sont répartis aléatoirement par tirage au sort.

Les études qualitativesLes études qualitatives s'appliquent à étudier les comportements et motivations d’un groupe restreint d’individus.

Les études qualitatives ne sont pas exprimées en chiffres et ne sont pas généralisables :

- Elles utilisent des techniques spécialisées pour obtenir des réponses approfondies sur ce que les individus pensent et ressentent, en utilisant des questionnaires ouverts, des interviews…- Elles ne cherchent pas à extrapoler les résultats obtenus à l’ensemble de la population. Il n’y a donc pas de notion de représentativité, mais on recherche à aller en profondeur et à comprendre les attitudes et sentiments.

Méthodologie des essais cliniques et statistiques

Pour mettre en évidence de façon fiable (sans biais) l’effet d’un traitement, un essai doit être : Prospectif : les données sont recueillies spécialement pour répondre à la question posée dans l’essai.

Comparatif : l’effet du traitement est déterminé par rapport à un groupe contrôle qui prend en compte les facteurs de confusion.

Randomisé : la randomisation (allocation aléatoire des traitements) produit des groupes de patients initialement comparables en moyenne, soumis de la même manière aux facteurs de confusion et qui ne diffèreront que par le traitement qui leur sera appliqué dans l’essai. De ce fait une différence observée à la fin proviendra du traitement étudié.

En double aveugle : afin d’assurer que les groupes comparés sont suivis de la même façon et qu’ils ne différeront durant le suivi que par les traitements appliqués.

Sans donnée manquante et analysé en intention de traiter : le devenir de chaque patient inclus dans l’essai est pris en considération dans l’analyse et les patients ne doivent pas être changés de groupe

Règles de prescription, délivrance, et mentions légales

Règles de prescriptionSur l'ordonnance doivent figurer les mentions concernant :

Pour les médecins :– Son nom– Son adresse professionnelle– Sa qualification– La mention de l'adhésion à une association de gestion agréée– Son numéro de téléphone (pour les ordonnances sécurisées)– Sa Signature – La mention En cas d'urgence + numéro d'appel– La date

Concernant le patient, doivent être présents :– Son nom, prénom– Son sexe et son âge pour les médicaments sur liste

Concernant les médicaments, il faut mentionner dans tous les cas :

– La dénomination du médicament– La posologie– Le mode d'emploi– La formule détaillée si c'est une préparation– La durée du traitement ou le nombre d'unité de conditionnement

Dans certains cas peuvent-être nécessaires :– Le nombre de renouvellement de la prescription ou « Non renouvelable »– « Usage professionnel »– « Non substituable »– « Non remboursable »– Accident du travail ou ALD ou autre (participation financière du

bénéficiaire limitée ou supprimée)– Nom de la pharmacie devant délivrer les médicaments– « je dis : telle dose » + posologie en toute lettre en cas de dépassement

de posologie maximale– « Prescription à but thérapeutique en l'absence de spécialités

équivalentes disponibles » pour les préparations magistrales– « Acte Gratuit »

Pour certains médicaments à prescription restreinte :– La date à laquelle un nouveau diagnostic est effectué– La date de réalisation des examens et le délai au terme

duquel l'ordonnance, en l'absence de réalisation des examens requis devient caduque

– Les risques liés à l'utilisation du médicament

Les mentions spécifiques aux stupéfiants obligatoires en toutes lettres :– Le nombre d'unités thérapeutiques par prise– Le nombre de prises– Le dosage– Le fractionnement (sept, quatorze jours)

Si besoin :– « délivrance en une seule fois »– « en complément de l'ordonnance du .... »

Les cinq types d'ordonnances

1/L'ordonnance « classique »Aucun texte n'encadre la forme que doit prendre cette ordonnance, le médecin est donc libre d'utiliser tous types de support du moment que les mentions obligatoires y figurent.

2/ L'ordonnance « bizone »Les soins et les traitements en rapport avec une affection de longue durée (A.L.D.)une partie haute réservée aux soins en rapport avec l'A.L.D., pris en charge à 100 % ;une partie basse, réservée aux soins sans rapport avec l'A.L.D. remboursés aux taux habituels de la Sécurité sociale.

3/ L'ordonnance sécuriséeObligatoire pour toute prescription des stupéfiants ou soumis à la réglementation des stupéfiants.

4/ Les ordonnances de médicaments ou de produits et prestations d'exceptionIl concerne « certains médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises ».Sur une ordonnance comportant 4 volets : un pour le patient, deux destinés aux caisses (dont un pour le contrôle médical), et un volet pour le pharmacien.

5/ L'ordonnance par voie électroniqueEtablie, transmise et conservée dans des conditions propres à garantir son intégrité et sa confidentialité ».

La délivrance du médicament par le pharmacien

Le rôle du pharmacien ne se résume pas à stocker des médicaments dans les bonnes conditions de conservation et à les délivrer.

Lors de la délivrance d'un médicament prescrit par un médecin, le pharmacien est tenu de :• contrôler la validité de l'ordonnance• analyser son contenu• vérifier les modalités du traitement (doses, voies d'administration,

durée…), les contre-indications et les interactions.

En cas de doute, il doit téléphoner au médecin, pour vérifier la prescription. Ces précautions sont particulièrement importantes pour éviter les erreurs de dosage, chez l'enfant.

Il doit ensuite expliquer à la personne les modalités du traitement et, éventuellement, les précautions à prendre et les effets indésirables pouvant survenir. Ces informations doivent bien sûr être données avec discrétion, dans le respect du secret professionnel.

Le code de santé publique prévoit des règles précises. Ainsi, la quantité de médicaments délivrée en une fois ne peut être supérieure à une durée de traitement d'un mois, excepté pour les contraceptifs.

Le pharmacien inscrit les médicaments délivrés sur un registre, avec les noms et adresses du médecin prescripteur et du patient.

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Médicaments particuliers

Génériques

Dans la législation française, le médicament générique est défini par l’article L.5121-1 du code de la Santé publique : on entend par médicament générique d'un autre médicament « une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées.»

Copie conforme d’un médicament dont le brevet est tombé dans le domaine public, le médicament générique présente les mêmes garanties de sécurité et d’efficacité que son médicament de référence.

Au début de ce cycle de vie, le médicament est protégé par un brevet et les données acquises en vue de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) sont également protégées pour une durée limitée.

Ces formes de protections garantissent une exclusivité commerciale qui doit permettre le retour sur investissement pour le laboratoire qui a mis au point le médicament.

A l’issue de cette période d’exclusivité, c’est-à-dire quand le médicament tombe dans le domaine public, tout autre laboratoire pharmaceutique peut à son tour produire le médicament sous une forme qui va copier le médicament original, encore appelé médicament princeps.

C'est cette copie de l'original que l'on désigne par le terme de médicament générique.

Pour mettre sur le marché un médicament générique, un laboratoire pharmaceutique doit bien sûr obtenir une AMM auprès des autorités de santé.

La demande d’AMM est basée sur un dossier allégé puisque les données de développement préclinique et clinique du médicament original sont réputées connues, car disponibles dans le domaine public.

Sont seules requises des données pharmaceutiques, qui couvrent les aspects liés à la qualité des matières premières et de la fabrication, ainsi que des études particulières dites de biodisponibilité qui sont fournies pour garantir la bioéquivalence entre le générique et le princeps.

La bioéquivalence correspond au comportement identique dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisme et élimination) du médicament générique par rapport au princeps.

Du fait de l’investissement moindre pour développer un médicament générique, le prix de vente de celui-ci est inférieur à celui du médicament original.

En France les autorités de santé tiennent à jour un répertoire officiel des médicaments génériques, qui référence des groupes génériques constitués des médicaments d’origine (princeps) et de leursgénériques.

Le répertoire des génériques constitue la base légale pour la substitution, à savoir l’acte de délivrance par le pharmacien d’un médicament générique à la place du médicament princeps prescrit sur l’ordonnance médicale.

La substitution ne sera pas réalisée si le patient la refuse ou si le médecin a clairement précisé la mention « NS » (non substituable) sur son ordonnance.

Médications familialesOTC (Over The Counter)

La décision des Pouvoirs Publics d’autoriser la vente en libre accès, dans les pharmacies uniquement, de médicaments dits familiaux, va permettre aux personnes ayant des maladies bénignes de se soigner plus facilement avec le conseil de leur pharmacien d’officine.

On précisera que cette facilité respecte trois principes importants à ce stade : • limitée aux officines afin que le pharmacien reste le conseil du patient• sur des bases économiques, entre laboratoires et officines, dont le patient devrait

bénéficier largement• elle concernera de vrais médicaments, disposant d’une autorisation de mise sur le

marché et non des produits de parapharmacie.

Liste limitée des médicaments concernés étaient 200 au départ, puis 1000, et 1500 ensuite.

Homéopathie

L’homéopathie est une approche médicale basée sur l’hypothèse que l’on peut lutter contre les causes d’une maladie en utilisant les composés qui provoquent la maladie ou entrainent des symptômes similaires à celle ci, à des doses faibles ou infinitésimales dans des conditions particulières de préparation.

L’homéopathie s’oppose à l’allopathie, c’est à dire l’approche conventionnelle de la thérapeutique qui consiste à administrer une substance pour chercher à lutter contre un mécanisme pathologique précis.

Les médicaments utilisés dans l’homéopathie doivent répondre à un certain nombre de dispositions réglementaires communes à tous les médicaments, notamment en termes de garantie de leur qualité de fabrication, avant d’accéder au marché selon une procédure d’AMM qui leur est dédiée.

OrphelinsDestinés à traiter les maladies rares, les médicaments orphelins bénéficient, en Europe, d’une voie d’accès privilégiée au marché. L’enjeu, en termes de santé publique, est crucial.

Les maladies rares sont des maladies qui touchent des populations réduites, voir très réduites, de patients.

En Europe une maladie est considérée comme rare quand elle touche moins d’une personne sur 2 000, ce qui correspond pour la population française à des maladies qui atteignent moins de 30.000 personnes.

On estime qu’il existe entre 5 000 et 7 000 maladies rares différentes qui pour 80 % d’entre elles sont des maladies d’origine génétique. La moitié des maladies rares touchent des enfants de moins de 5 ans. Ce sont le plus souvent des maladies chroniques dont l’issue est rapidement fatale sans traitement.

La mise à disposition de traitements pour les maladies rares est un enjeu crucial et une priorité de santé publique à la fois pour les malades, pour les pouvoirs publics et pour les entreprises du médicament.

Les médicaments, destinés à traiter les maladies rares, ont été qualifiés d’orphelins pour exprimer la difficulté à développer et à commercialiser des produits destinés à un nombre restreint de patients.

Cependant, depuis la fin des années 90, et en Europe grâce au Règlement (CE) n° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins, l’accès au marché des médicaments qui traitent des maladies rares est facilité par une série de dispositions mises au point par les pouvoirs publics à l’échelle européenne.

Les médicaments orphelins possèdent ainsi en Europe une voie d’accès au marché privilégiée, incluant une désignation, qui correspond à la reconnaissance officielle du statut de médicament orphelin, une aide scientifique pour le développement du médicament, des exemptions de taxe et une exclusivité commerciale de 10 ans.

De plus, l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un médicament orphelin est centralisée, c’est-à-dire qu’elle est valable pour l’ensemble de l’Union européenne.

En avril 2011, on comptait 126 médicaments orphelins* autorisés dans l’Union Européenne. Parmi les classes thérapeutiques les plus représentées, on peut noter des médicaments anticancéreux destinés à traiter des cancers rares, des médicaments agissant sur le système immunitaire, des anti-infectieux et des hormones.

Pédriatriques

L’ANSM s’est engagée à améliorer la prise en charge thérapeutique de l’enfant et veille à la sécurité des médicaments lui étant destinés.

Elle évalue les médicaments pédiatriques dans les domaines suivants :• Essais cliniques chez l’enfant • Avis scientifiques pour soutenir le développement des médicaments

adaptés à une utilisation chez l’enfant• Evaluations des demandes d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)• Autorisations temporaires d’utilisation des médicaments chez l’enfant• Préparations hospitalières à usage pédiatrique• Recommandations de bon usage des médicaments

La réglementation a pour principal objectif :• Faciliter le développement et l’accès aux médicaments adaptés aux enfants • Assurer une recherche clinique de qualité sur les médicaments à usage

pédiatrique• Améliorer la mise à disposition d’informations concernant l’utilisation des

médicaments chez l’enfant

Les firmes pharmaceutiques ont l’obligation de déposer auprès du Comité européen Pédiatrique (PDCO) un Plan d’Investigation Pédiatrique (PIP) :• Avant toute nouvelle demande d’AMM (article 7 du règlement pédiatrique), • Avant toute demande de modification d’AMM relative à une nouvelle indication,

forme pharmaceutique ou voie d’administration (article 8),• Lors d’une demande de PUMA dans le cadre de l’article 30 qui concerne les

médicaments déjà autorisés mais n'étant plus couverts par des droits de brevet.

ExceptionMédicament dont le prix est particulièrement élevé et qui ne doit être utilisé que dans une indication précise. La prescription d'un médicament d'exception n'est rédigée que sur ordonnance spéciale.Cette notion rejoint celle de médicament à prescription restreinte. Un médicament à prescription restreinte est un médicament qui fait partie de l'une des trois catégories suivantes : • Médicament, dont la prescription est réservée au centre hospitalier • Médicament, dont la prescription initiale se fait à l'hôpital • Médicament, qui nécessite une surveillance médicale, et un suivi exceptionnel

Biomédicaments

Les biomédicaments regroupent diverses classes de médicaments dont le point commun est de faire appel à une source biologique comme matière première du principe actif qu’ils renferment.

On les distingue des médicaments dont le principe actif est issu de la synthèse chimique qui restent les médicaments les plus représentés dans la pharmacopée actuelle. Néanmoins, le recours à des sources biologiques, c’est-à-dire des substances issues du vivant et en particulier du règne animal, a toujours été une option offerte à l’homme pour traiter les maladies.

Le recours à des substances biologiques pour mettre au point des médicaments a notamment permis de développer la classe des antibiotiques, des substances extraites de micro-organismes, mis à profit pour traiter diverses infections chez l’homme.

Avec l’avènement des biotechnologies modernes durant les années 1970, l’industrie pharmaceutique est entrée de plain-pied dans la bioproduction, à savoir la mise au point de nouvelles générations de médicaments basées sur une véritable ingénierie du vivant.

La technique de recombinaison génétique qui consiste à utiliser les capacités naturelles des cellules des êtres vivants à se répliquer, a permis de mettre au point des procédés de production biologique à l’échelle industrielle, qui ont contribué à l’essor des protéines thérapeutiques (hormones, facteurs de croissance, cytokines) dans les années 1980.

En faisant produire des biomédicaments, d’abord par des micro-organismes, puis ensuite par des lignées cellulaires spécialement mises au point, l’industrie a développé des produits présentant une grande spécificité d’action et une qualité optimisée qui a permis de s’affranchir progressivement des matières premières biologiques humaines et animales.

Cela a notamment été le cas pour l’insuline utilisée par les diabétiques, qui est aujourd’hui mise au point par recombinaison génétique et qui fournit une réplique quasi physiologique de l’insuline naturelle humaine.

Les biotechnologies n’ont cessé d’apporter des améliorations à ces procédés et l’industrie pharmaceutique a développé des biomédicaments de plus en plus sophistiqués comme par exemple les anticorps monoclonaux qui, de par leur conception, ciblent des mécanismes pathologiques extrêmement précis dans l’organisme malade.

En parallèle, les progrès des technologies d’extraction et de purification des substances biologiques ont entrainé des améliorations dans la production de certains médicaments directement extraits des organismes vivants, sans intervention génétique, à l’exemple des médicaments dérivés du sang humain.

Les vaccins, dont l’action vise à susciter une réponse immunitaire de l’organisme face à divers agressions extérieures (agents infectieux) ou intérieures (tumeurs), sont également des biomédicaments.

Certains vaccins sont préparés à partir des antigènes « naturels » présents dans l’environnement, tels que certains virus dont la pathogénicité est atténuée pour ne conserver que leur potentiel immunogène, tandis que d’autres font appel pour leur production à la recombinaison génétique.

Les BiosimilairesD’un point de vue pharmaco économique, les médicaments biosimilaires correspondent à l’application du concept de médicament générique aux biomédicaments.

En effet, le cycle de vie des biomédicaments est régi par les mêmes règles que les médicaments d’origine chimique ; lorsqu’un biomédicament tombe dans le domaine public, il est possible d’en proposer une version similaire (et non identique) à l’original en vue de le commercialiser dans la même indication thérapeutique.

En effet sur le plan pharmacologique, la démonstration de bioéquivalence entre deux biomédicaments est pratiquement impossible, du fait de la complexité physicochimique de ces produits et de la très haute technicité mise en œuvre en bioproduction.

La directive 2004/27/CE pose une définition du biosimilaire : « Lorsqu'un médicament biologique qui est similaire à un médicament biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, en raison notamment de différences liées à la matière première ou de différences entre les procédés de fabrication du médicament biologique et du médicament biologique de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés relatifs à ces conditions doivent être fournis ».

Ainsi, la réglementation européenne a prévu une voie d’accès au marché sur la base d’une AMM spécifique pour les biosimilaires.

A la différence des médicaments génériques conventionnels, un plan de développement préclinique et clinique dédié est requis. Les données précliniques et cliniques permettront de montrer la comparabilité de la copie et du princeps sur le plan de l’utilisation thérapeutique, et les données de qualité seront par ailleurs évaluées dans le détail pour établir que le procédé de fabrication de la copie fournit un biomédicament le plus proche possible physico chimiquement de l’original.

Les médicaments de demain

Tour d’horizon de la thérapie génique, de la thérapie cellulaire et de la médecine régénératrice, de l’ingénierie tissulaire et des possibilités apportées par les nanotechnologies.

Les médicaments de demain sont aujourd’hui encore au stade de la recherche et du développement clinique.La preuve de concept a été faite. Ils représentent des approches thérapeutiques innovantes qui demandent à être validées par des essais cliniques avant de permettre leur commercialisation au cours des prochaines décennies.

Les médicaments de thérapie innovante

Sous le vocable « Médicaments de Thérapie Innovante », l’Union européenne a regroupé plusieurs catégories de produits thérapeutiques impliquant des procédés industriels pour leur production.

Contrairement aux médicaments classiques dont l’activité thérapeutique est portée par une substance d’origine chimique ou biologique, les médicaments de thérapie innovante sont basés sur l’utilisation directe de composants du vivant pour atteindre l’objectif curatif.

Ces éléments sont les gènes, les cellules ou les tissus.Respectivement leurs domaines d’application sont la thérapie génique, la thérapie cellulaire et l’ingénierie tissulaire.

La thérapie génique fait appel aux constituants élémentaires du vivant que sont les gènes, c’est à dire des segments du code génétique composé par l’ADN, qui possèdent un rôle précis dans les mécanismes physiologiques et pathologiques chez l’homme. Dans ce domaine, le gène devient le médicament ; il est mis en œuvre dans une optique de correction d’un mécanisme physiologique déficient.

Schématiquement dans certaines maladies génétiques, l’approche de thérapie génique consiste à introduire dans le code génétique un gène manquant afin que celui ci entraine un mécanisme normal de production d’une protéine absente auparavant dans l’organisme.

La thérapie cellulaire consiste à utiliser des cellules plus ou moins modifiées dans un procédé industriel extérieur à l’organisme pour obtenir une action thérapeutique déterminée.

Un exemple est celui du champ des cellules souches qui fait appel aux capacités de ces cellules de se différencier en divers types cellulaires pour reconstituer des structures cellulaires et tissulaires, détruites ou manquantes dans certaines situations pathologiques. On aborde ainsi le domaine de la médecine régénératrice avec de nombreuses applications potentielles pour reconstituer des tissus lésés, comme par exemple la reconstitution d’un tissu cardiaque sain après un infarctus du myocarde.

Le dernier niveau de l’utilisation de ces composants biologiques dans leur entièreté est celui de l’ingénierie tissulaire qui consiste à reconstituer des systèmes pluricellulaires complexes ex vivo avant de les greffer à une personne affectées par l’absence ou la destruction de cet organe, par exemple une greffe de peau.

Les applications des nanotechnologies au médicament

Si par définition l’activité des médicaments se situe à des échelles infinitésimales, la récente révolution des nanotechnologies et des nanomatériaux pourrait avoir des conséquences sur la conception de futurs médicaments.

En effet en mettant en œuvre à l’échelle du nanomètre, soit un milliardième de mètre, certains composés, on observe des modifications des propriétés physico-chimiques de ces derniers par rapport à leur comportement habituel à une échelle moins réduite.

Sur la base de cette observation scientifique, de nombreuses recherches sont en cours pour mettre au point de nouvelles applications thérapeutiques et de nouveaux médicaments.

ATULes Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU) sont délivrées dans les conditions suivantes :• les spécialités sont destinées à traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies graves ou rares• il n'existe pas de traitement approprié• leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont présumées en l'état des connaissances scientifiques

ATU nominativeL'ATU dite nominative concerne un seul malade, nommément désigné et ne pouvant participer à une recherche biomédicale.Elle est délivrée à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur.

ATU de cohorteL'ATU dite de cohorte concerne un groupe ou sous-groupe de patients. Ceux-ci sont traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations. L'ATU de cohorte est délivrée à la demande du titulaire des droits d'exploitation, qui s'engage à déposer une demande d'AMM dans un délai fixé.Ce dispositif, mis en place en France depuis 1994, concerne plusieurs centaines de spécialités pharmaceutiques. Il a permis le traitement par de nouveaux médicaments, de milliers de patients atteints de pathologie grave et en situation d'échec thérapeutique, et ceci, plusieurs mois avant leur AMM. En 2010, plus de 240 médicaments ont été mis à disposition par l'Afssaps dans ce contexte et 15000 patients environ ont été traités dans le cadre d'ATU nominatives.

Publicité pour les médicaments : règlementation

La publicité pour les médicaments est réglementée et fait l'objet d'un examen par la Commission chargée du contrôle de la Publicité (ANSM).

Le terme publicité recouvre les annonces diffusées dans la presse ou à la télévision, les brochures, les publications scientifiques ou médicales, les mailings, les affiches...

Cette publicité fait l'objet d'un contrôle a priori pour les publicités destinées au grand public et a posteriori pour les publicités destinées aux professionnels de la santé.

Ce contrôle est effectué par ANSM avis de la Commission chargée du contrôle de la Publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon usage du médicament.

Les membres de cette Commission sont nommés pour trois ans et veillent à ce que la publicité:• ne présente aucun danger pour la Santé Publique,• ne soit pas trompeuse,• joue un rôle d'information auprès des praticiens,• respecte l'autorisation de mise sur le marché du médicament.

Lorsqu'une publicité ne répond pas à ces obligations, la Commission peut proposer l'interdiction de celle-ci ou son retrait.

Publicité auprès des professionnels de santé :En France, il est interdit de faire de la publicité auprès du public pour les médicaments remboursables par la Sécurité Sociale, et/ou pour les médicaments inscrits sur une liste de substances vénéneuses.

Le seul canal possible d'information concerne le corps médical, notamment les médecins, pharmaciens, chirurgiens-dentistes, sages-femmes.

C'est par leurs réseaux de visiteurs médicaux que les firmes pharmaceutiques tiennent régulièrement informés les praticiens, mais aussi bien entendu par la presse médicale et les nouveaux médias.

Publicité auprès du Public :Les médicaments "grand public" (voir automédication) peuvent être achetés sans prescription médicale auprès des pharmaciens.La publicité les concernant, par annonces dans la presse ou à la radio, par voie d'affiche, de présentoirs, de panneaux de vitrine ou de films, fait toujours l'objet d'une autorisation préalable à la diffusion, délivrée par l'ANSM, après avis de la Commission ci-dessus mentionnée.

Vecteurs d’information du médicament

LES VECTEURS EMANANT DES POUVOIRS PUBLICS RESPONSABLES DE LA SANTE • A.M.M. (RCP) / ANSM• Avis de la Commission de la Transparence / HAS• Fiches de Transparence / HAS• Fiches d’Information Thérapeutique (FIT) / HAS• Lettres aux professionnels de santé• Références médicales / HAS, Conventions médicales / UNCAM• Répertoire des Groupes Génériques / HAS• Guide des Équivalents Thérapeutiques / C.N.A.M.Ts (selon actualité)• Campagnes de santé publique (vaccination, antibiothérapie, alcoolisme,

génériques… par exemple) / Ministère chargé de la santé

LES VECTEURS EMANANT DE L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE • Part des dépenses promotionnelles dans le chiffre d’affaires de l’industrie

pharmaceutique, la taxation des dépenses promotionnelles (en %)• Visite médicale, part de la visite médicale dans les dépenses promotionnelles• Lettres aux professionnels de santé• Publicité grand public dans la presse publique, articles et publicités / annonces

dans la presse destinée aux professionnels de santé• Documentation émanant de l’industrie pharmaceutique : brochures, livres, tirés

à part (T.A.P.)…• Actions de promotion au cours des congrès et réunions de Relations Publiques

(R.P.)• Autres médias : publicité postale, sites Internet des laboratoires…

LES VECTEURS EMANANT DES MILIEUX SCIENTIFIQUES • Formation Médicale Continue obligatoire (F.M.C.)• E.P.U. hors congrès (avec éventuelle participation logistique et financière des laboratoires)• Revues scientifiques avec comité de lecture (ex. : Lancet, JAMA, ...)• Congrès

AUTRES VECTEURS • Revues professionnelles, exemples• Campagnes de sociétés d’assurances et des mutuelles• VIDAL / OVP - Éditions du VIDAL (monographies établies à partir du RCP)• Sites Internet : limite de la réglementation française• Chaînes de télévision