Cours semaine n°15

MYOPATHIES INFLAMMATOIRES

Pr Patrick CHERIN, MD, PhD Service de Médecine Interne I,

Groupe Hospitalier PITIE-SALPETRIERE, 47, Boulevard de l'Hôpital, 75651 PARIS CEDEX 13, FRANCE.

Les myopathies inflammatoires (ou myosites) sont caractérisées par une inflammation des muscles striés (1-5) résultant d’une activation anormale et/ou excessive du système immunitaire, ce qui les différencient des dystrophies musculaires progressives, congénitales ou myotoniques, des myopathies métaboliques (myopathies mitochondriales, glycogénoses, lipidoses), et de la myasthénie. Elles peuvent être d’origine infectieuse, toxique, secondaire à une maladie de système (collagénose, vascularite), à une néoplasie ou, finalement, être primitives (tableau 1). On distingue trois principales myopathies inflammatoires primitives, selon leurs aspects cliniques et immuno-histochimiques : les polymyosites (PM), les dermatomyosites (DM) et les myosites à inclusions (MI). Les PM et DM semblent résulter, comme la plupart des maladies dites auto-immunes, d’une activation immunitaire suite à une exposition à un (ou des) agent(s) environnemental(aux), sur un terrain génétique prédisposé. Les MI ont un profil clinique évolutif qui les rapproche d’une maladie neuromusculaire dégénérative à début tardif. Dans les deux dernières décennies de nombreux travaux ont permis de dégager des critères cliniques (tableau 2), pathologiques et immuno-pathogéniques solides individualisant chacune de ces myopathies inflammatoires (tableaux 3 et 4) et de réaliser des progrès considérables dans leur prise en charge.

I - LES POLYMYOSITES I- 1) Epidémiologie des polymyosites : L'incidence annuelle des PM est estimée entre 5 et 10 cas par million d'habitants avec une prévalence de 60 à 70 cas

par million d’habitants. Un caractère saisonnier a été rapporté, notamment dans certains sous-groupes de myosites aux Etats-Unis. Les PM touchent préférentiellement la femme avec un sex ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir à n'importe quel âge, mais touchent principalement l’adulte (5-7). Les formes de l’enfant sont exceptionnelles.

I- 2) Terrain génétique : La PM pourrait être liée à une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale, sur un terrain

génétique prédisposé. De rares observations de PM ou de DM survenant chez des jumeaux homozygotes, dans une même fratrie ou dans 2 générations successives (parent/enfant) ont été publiées. D’autres affections auto-immunes sont retrouvées plus fréquemment dans les familles des patients et des associations avec certains haplotypes HLA ont été décrites. Les haplotypes B8, DR3 sont plus représentés dans les PM et DM de race blanche. D’autres associations avec les antigènes HLA ont été observés : avec B7 et DRw6 dans les PM de sujets africains ; avec DR3, DRw6, DRw52 et DQα4 dans les PM avec anticorps anti-synthétases; avec DR5, DRw52 et DQα3 dans les PM avec anticorps anti-SRP ; avec DR4, B18, B35 dans les PM induites par la D-pénicillamine (8, 9). Les principaux facteurs environnementaux sont développés au chapitre : formes secondaires.

I- 3) Manifestations cliniques: DEFICIT MOTEUR MYOGENE : La faiblesse musculaire apparaît puis s’aggrave habituellement en quelques semaines à plusieurs mois (6). Le déficit

moteur touche la musculature striée de façon bilatérale, symétrique et non sélective (1, 2). Il prédomine sur les muscles proximaux, notamment sur les ceintures scapulaires et surtout pelviennes et sur les muscles cervicaux (1, 2, 5). L'intensité de la faiblesse musculaire est variable d'un sujet à un autre allant d'une simple gène fonctionnelle à une paralysie flasque rendant le sujet grabataire. Les myalgies, observées dans 25 à 70 % des myosites, sont rarement au premier plan. Un déficit moteur des muscles distaux, tardif et discret, est noté dans 25 à 30 % des cas. Le déficit des muscles abdominaux, du diaphragme et des muscles intercostaux participe aux manifestations respiratoires.

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L'atrophie musculaire et les contractures sont rares au cours des myosites. Il n’existe pas, sauf association fortuite, de signe neurologique périphérique ou central. Seule une diminution des réflexes ostéo-tendineux peut être parfois observée dans les formes sévères et tardives de la maladie. La neuromyosite (polymyosite avec neuropathie périphérique) est une entité dont l’existence reste discutée.

ATTEINTE OESOPHAGIENNE : Les troubles œso-pharyngés (25 à 30 % des cas) résultent de l'atteinte de la musculature striée du pharynx et de la

partie supérieure de l’œsophage et se traduisent par une dysphonie, une dysphagie, voire des troubles de la déglutition et des fausses routes conditionnant le pronostic vital. Ils doivent être recherchés de façon systématique et répétée. La musculature oculaire n'est jamais touchée.

L'atrophie musculaire, les contractures et l'hyporéflexie sont rares au cours des myosites. Une anomalie des ROT s'observe principalement dans les formes sévères et tardives de la maladie. Il n’existe pas, sauf association fortuite, de signe neurologique périphérique ou central. Leur présence doit faire évoquer soit une myosite à inclusions, soit une myosite au cours d’une connective, notamment au cours d’un syndrome de Sjögren ou d’une vascularite.

ATTEINTE ARTICULAIRE : Les manifestations articulaires sont notées chez 15 à 30 % des patients atteints de polymyosite pure. Il s'agit

essentiellement d'arthralgies inflammatoires, oligoarticulaires, intéressant principalement les poignets, genoux, épaules, interphalangiennes proximales et métacarpophalangiennes. Les arthrites sont exceptionnelles sauf dans le cadre du syndrome des anti-synthétases (surtout avec les anticorps anti-PL7 et PL12).

MANIFESTATIONS CARDIAQUES : L'atteinte cardiaque est probablement sous-estimée au cours des myosites primitives (5, 6). Sa fréquence est

diversement appréciée selon les critères retenus : elle concernerait de 30 à 70 % des patients, s’exprimant le plus souvent seulement par des anomalies purement électriques (troubles du rythme et/ou parfois de la conduction) ; soit beaucoup plus rarement, par une vascularite coronaire, une myocardite inflammatoire, une péricardite, ou par un prolapsus de la valve mitrale. Une symptomatologie clinique cardiaque ne s'observe que dans 10 à 15 % des myosites, mais peut être responsable de morts subites. Très récemment, plusieurs études ont mis en évidence une élévation des évènements cardio-vasculaires ischémiques dans les PM (et les DM) (170 – 173) avec un risque relatif de 2,24 (IC95% de 1.02-4.92) lors d’une méta-analyse (170). Ce risque accru d’accident coronarien ou cérébro-vasculaire est lié à une augmentation des facteurs de risque, notamment obésité, hyperlipidémie, HTA, tabagisme et diabète dans cette population, liés à la réduction de l’activité physique et aux thérapeutiques (170-173). On observe également une augmentation du risque veineux thrombo-embolique dans les myopathies inflammatoires, justifiant des mesures préventives (174, 175).

COMPLICATIONS PULMONAIRES : Des manifestations pulmonaires surviennent dans 15 à 45 % des myosites et peuvent être sous-tendues par différents

mécanismes (1, 2, 5, 10-12). La pneumopathie de déglutition, secondaire à l'atteinte pharyngée, est notée dans 10 à 20 % des cas, et représente la seconde cause de mortalité après les cancers au cours des PM (13). Une hypoventilation est notée dans 4 à 8 % des cas par faiblesse des muscles respiratoires et/ou par atteinte diaphragmatique, très fréquente même si elle reste souvent infra-clinique. Elle peut être responsable d’images d’atélectasie des bases. Une pneumopathie interstitielle diffuse s'observe chez 10 à 15 % des patients. Elle est inaugurale dans 50 % des cas, précédant parfois de plusieurs mois les signes musculaires et/ou cutanés. Elle s'observe dans 50 à 70 % des syndromes des anti-synthétases, qui associent au cours d'une PM, une pneumopathie interstitielle, des arthrites, un phénomène de Raynaud, et une hyperkératose desquamante et fissuraire des mains (mechanics hands). Le tableau peut être particulièrement brutal et bruyant avec dyspnée fébrile, toux sèche, image radiologique de pneumopathie diffuse réticulo-nodulaire ou réaliser un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). En règle générale, la présentation est celle d’une dyspnée progressive voire même totalement infra-clinique révélée par la radiographie systématique. Sa survenue aggrave le pronostic de la myosite, à l’origine d’une mortalité spécifique élevée (141). Il existe différents sous types histologiques de pneumopathie interstitielle dans le cadre du syndrome des antisynthétases : principalement OP (pneumopathie organisée) (ex-BOOP),

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PINS (pneumopathie interstitielle non spécifique) ou UIP (pneumopathie interstitielle usuelle), plus exceptionnellement DAD (dommage alvéolaire diffus) responsable d’un Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu (SDRA). Le pronostic de ces pneumopathies interstitielles et leur réponse thérapeutique varient selon le type histologique de pneumopathie interstitielle. D'autres complications pulmonaires sont possibles : pneumopathies infectieuses (germes opportunistes) ou iatrogènes (méthotrexate).

AUTRES : Les autres manifestations sont exceptionnelles au cours des PM : néphropathies glomérulaires (< 1 %), atteinte des

muscles lisses du tube digestif (gastroparésie, atteinte de la motilité du grêle…), rétinopathie ischémique. Les signes généraux sont absents ou discrets. Leur présence doit faire suspecter une forme secondaire de PM, notamment néoplasique.

I- 4) Examens complémentaires : Les examens complémentaires ont plusieurs objectifs : - confirmer la souffrance musculaire (CPK, EMG, IRM musculaire, biopsie musculaire), - orienter vers une affection inflammatoire (biologie, IRM musculaire, biopsie musculaire), - puis rechercher une complication (notamment pulmonaire ou cardiaque) souvent silencieuse. La vitesse de sédimentation est augmentée chez 50 à 60 % des patients, généralement de façon modérée.

L'hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles est également inconstante. L'élévation des enzymes musculaires – créatine kinase qui est l'enzyme la plus spécifique (CK ou CPK), aldolase, troponines, lactate déshydrogénase (LDH) et transaminases – est notée dans 75 à 85 % des PM et témoignent de la nécrose musculaire. Il faudra éliminer les causes classiques d’élévation des CPK (ethnie noire, exercice physique même modéré, médicaments . . .). L'isolement des iso-enzymes CK-MM ou -MB ne permet pas de différencier une éventuelle atteinte myocardique (les fibres musculaires en cours de régénération sécrétant l'iso-enzyme MB). La myoglobinémie, représente un index sensible et précoce de nécrose musculaire avec des taux sériques corrélés à ceux des CPK. Cependant, l’intérêt réel de son dosage est très faible compte tenu de l’existence de marqueurs sériques simples (CPK) et peu coûteux.

Les facteurs rhumatoïdes sont positifs dans 20 % des PM/DM. Les facteurs anti-nucléaires et anti-cytoplasmiques sont

présents dans 30 à 50 % des cas (tableau 4). Il peut s’agir d’anticorps dirigés contre les protéines musculaires ou d’autres protéines nucléaires non spécifiques des PM/DM (comme les anticorps anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-SSA/Ro et anti-SSB/La, anti-Ku), également présents dans d’autres affections auto-immunes, et particulièrement dans les syndromes de chevauchement, où ces anticorps semblent plus fréquents (77 %), que dans les DM (62 %) ou les PM (40 %). Il s’agit ensuite d’anticorps plus spécifiques de myosite, qui peuvent être divisés en 2 groupes majeurs au cours des PM, constituant des entités "clinico-épidémio-immunologiques" (14-16) :

- des anticorps anticytoplasmiques dirigés contre les enzymes aminoacyl-t-RNA-synthétases qui permettent de fixer chaque acide aminé à son t-RNA lors de la synthèse protidique cytoplasmique. Il s'agit des anticorps anti-JO1 (histidyl-RNA) (de loin le plus féquent), PL7 (thréonyl t-RNA), PL12 (alanine t-RNA), OJ (isoleucil t-RNA), EJ (glycyl t-RNA), KS (asparaginyl-t-RNA), anti-JS (Glutaminyl t-RNA), anti-ZO (phenylalanyl t-RNA) et anti-YRS (Tyrosyl t-RNA). Ces anticorps sont retrouvés dans 10 à 30 % des PM, constituant le syndrome anti-JO1 ou des anti-synthétases.

- les anticorps anticytoplasmiques anti-SRP. Les anti-SRP sont dirigés contre une ribonucléoprotéine cytoplasmique formée de 6 peptides, qui, assure le guidage des ribosomes et des chaînes polypeptidiques vers le réticulum endoplasmique. Ces anticorps anti-SRP sont notés dans 5 % des myosites, essentiellement chez les jeunes femmes noires (17) ou dans les myopathies nécrosantes. Ce sous-groupe se caractérise par une faiblesse musculaire proximale prédominante, des taux de CPK extrêmement élevés, l’absence habituelle d’inflammation sur la biopsie musculaire, la fréquente association à une myocardite, la résistance ou la dépendance aux traitements corticoïdes et immunosuppresseurs. Cette entité semble être de plus mauvais pronostic (25 % de survie à 5 ans).

- D’autres anticorps anticytoplasmiques : les anti-Mas et les anti-KJ, anti-Fer (eEF1), anti-Wa et anti-CADM p140 sont exceptionnels (cf Tableau 4). Compte tenu du développement de la recherche d’anticorps spécifiques des myosites et

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de leurs caractéristiques, des classifications nouvelles des myopathies inflammatoires associées à des anticorps ont vu le jour (cf tableaux classifications).

L'électromyogramme (EMG) permet de mettre en évidence des anomalies très évocatrices dans les territoires cliniquement atteints en faveur du caractère myogène du déficit :: au repos : abondance de l'activité de fibrillation, nombreux potentiels spontanés provenant de fibres musculaires isolées, de potentiels de fibrillation, potentiels lents de dénervation, et salves pseudo-myotoniques ; et lors de la contraction musculaire : réduction de la durée et de l'amplitude des potentiels d'unité motrice, avec présence d'indentations sur les phases montantes et descendantes des potentiels d'unité motrice. Il objective par ailleurs un signe négatif important : l'absence d’atteinte neurogène associée.

Les radiographies articulaires sont normales, sauf chez les patients ayant un syndrome des anti-synthétases avec anticorps anti-PL7 et PL12 qui peuvent avoir des déformations et/ou des destructions ostéo-articulaires.

L'électrocardiogramme peut mettre en évidence une atteinte cardiaque infraclinique, avec des anomalies du segment

ST, des troubles de conduction auriculo-ventriculaire, notamment bloc de branche, déviation de l'axe électrique, troubles du rythme, généralement supra-ventriculaires. Les troubles de conduction peuvent être responsables de mort subite. Ils justifient l'exploration du faisceau de His devant la découverte de toute anomalie de conduction à l'ECG. L'échocardiographie peut objectiver une valvulopathie, une cardiomyopathie dilatée, ou une péricardite. La place de l’IRM cardiaque reste encore à définir dans cette indication.

La radiographie thoracique systématique recherche des complications pulmonaires de la myosite. La découverte d'un syndrome interstitiel justifie une exploration tomodensitométrique (figure 1) (10, 18) et des investigations pulmonaires. Les explorations fonctionnelles respiratoires montrent un syndrome principalement restrictif souvent précédé d'une altération de la DLCO en cas d’atteinte interstitielle. Le lavage broncho-alvéolaire montre, dans les formes aiguës évolutives, une hypercellularité faite essentiellement de polynucléaires neutrophiles ou de lymphocytes, accessibles à une thérapeutique puis à un stade tardif séquellaire, d'éosinophiles puis de macrophages. La biopsie pulmonaire peut être utile pour classer la pneumopathie interstitielle. C’est surtout le scanner thoracique haute résolution qui permet d’orienter le diagnostic de pneumopathie interstitielle et son sous-type, et de suivre, avec les EFR, l’atteinte pulmonaire.

L'examen tomodensitométrique des masses musculaires objective sur des coupes musculaires transversales, une

disparition de la structure normale avec remplacement du muscle par un signal graisseux et/ou une amyotrophie. L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) musculaire avec les séquences : Gadolinium, fat-sat T2 et/ou STIR (8, 9); permet de mettre en évidence des anomalies évocatrices de PM et de DM, et principalement des hypersignaux multifocaux ou diffus, au sein du tissu musculaire et prédominant au niveau de la partie proximale des membres, en séquences pondérées T2 (8,9). Au cours des PM, les séquences pondérées spin T1 montrent une infiltration graisseuse et une atrophie musculaire modérée avec un aspect festonné du fascia (signe du "drapeau") ; les séquences T2 révèlent une inflammation en rapport avec de l'œdème (> 70% des cas), intéressant préférentiellement les muscles proximaux de manière symétrique sous la forme de lésions focales ou diffuses. L’IRM musculaire permet éventuellement de guider une biopsie musculaire, et de suivre ces patients afin de différencier évolutivité ou rechute et myopathie cortisonique en cas de doute diagnostique (8, 9). La spectroscopie couplée à l'IRM montre des anomalies des taux de phosphates organiques.

I- 5 Biopsie musculaire et histo-immunologie des polymyosites : La biopsie musculaire chirurgicale d’un muscle proximal permet d'affirmer le diagnostic (tableau 5). Elle est

indispensable, avant tout traitement pour poser le diagnostic de myopathie inflammatoire, et éliminer ainsi une autre affection musculaire. Certaines anomalies histologiques sont communes aux PM et DM, d'autres sont plus spécifiques et permettent de les distinguer histologiquement. Les anomalies communes associent typiquement : des foyers de nécroses focales des fibres musculaires ; des foyers de régénération des fibres musculaires, à différents stades ; des infiltrats inflammatoires de cellules mononucléées. Le siège des nécroses cellulaires et des infiltrats inflammatoires, la présence éventuelle de lésions endothéliales et le type de cellules mononucléées varient selon le type de myosite.

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Dans la PM, les infiltrats inflammatoires (figure 2 et 3) prédominent dans les régions endomysiales périnécrotiques, sans topographie vasculaire, avec rareté des cellules B et CD4+, mais prédominance de lymphocytes cytotoxiques T CD8+ et de macrophages (20-22). Les lymphocytes T CD8+ entourent et détruisent focalement les fibres musculaires dans les zones non-nécrotiques, avec un aspect de tunellisation centro-myocytaire. Les myocytes expriment de manière diffuse le HLA de classe I (23), ce qui semble, en expérimentation animale, le mécanisme initiateur principal du déclenchement de la maladie. Il n'existe pas de microangiopathie, de dépôts d'immunoglobulines, de complexes immuns, ni de lésions ischémiques myocytaires comme dans la DM. La destruction des myocytes serait liée au phénomène d'exocytose granulaire et à la libération de perforine par les lymphocytes cytotoxiques T CD8+ situés au contact des myocytes (23, 24), à l’origine d’une lyse osmotique des myocytaire par perforation de la membrane myocytaire (24) Ces constatations ont fait évoquer une atteinte primitive des fibres musculaires, médiée par un mécanisme cellulaire cytotoxique, électivement dirigé contre les myofibrilles, dans les PM de l'adulte.

NOUVEAUX CRITERES DIAGNOSTIQUES

Les critères diagnostiques des PM et DM jusqu'alors les plus utilisés, et en premier lieu ceux de Bohan et Peter de 1975 (1), sont désormais dépassés. En effet, de nombreuses autres affections musculaires proches des myopathies inflammatoires primitives, ont été individualisées depuis, telles que : les myosites à inclusions, les dystrophinopathies, sarcoglycanopathies, calpaïnopathies, et dysferlinopathies. De fait, les critères diagnostiques précédents ne permettaient pas de différencier ces myopathies d'authentiques PM et DM, dont elles peuvent tout à fait mimer les caractéristiques, cliniques et/ou histologiques, et dont la prise en charge thérapeutique est pourtant radicalement différente.

Les progrès immunopathogéniques, une meilleure définition des paramètres électromyographiques et immunologiques et l’émergence d’outils diagnostiques, désormais disponibles en pratique clinique, au cours des PM et des DM (IRM musculaire, auto-anticorps spécifiques des myosites) ont permis une meilleure définition des myosites primitives. Un consensus Américano-Européen a permis l’élaboration de nouveaux critères diagnostiques des PM et DM intégrant l’ensemble de ces nouvelles connaissances (Tableau 2) (85). Finalement, ces critères, plus rigoureux et spécifiques des PM et DM, permet de les distinguer des autres myopathies inflammatoires ou génétiques connues (85). Ce groupe a également permis de valider des critères internationaux et consensuels, d’évaluation de l’évolutivité et de traitement des PM et DM, établis par l'IMACS (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group). Il faut noter que d’autres classifications essentiellement histopathologiques, incluant notamment les myosites nécrosantes, ont été publiées (136, 137).

I- 6) Physiopathogénie : Le répertoire des cellules T CD8+ diffère dans la PM et la DM. Dans le cas de la PM mais non de la DM, seules

certaines familles de récepteurs antigéniques (TCR) α et β sont recrutées dans le muscle à partir du pool circulant. Ce

caractère oligoclonal du répertoire T CD8+ indique une sélection spécifique et une expansion clonale in situ sous l’action d’autoantigènes spécifiques du muscle (20, 25, 86). L’anomalie du répertoire T est également détectée dans le sang circulant et le poumon (26, 86). Un cas de PM médiée par des cellules T exprimant les récepteurs (TCR) γ/δ à activité

cytotoxique a été rapporté (23). L’expression membranaire des antigènes HLA de classe I (absent dans le muscle normal) est déterminante. Dans le modèle murin, l’hyperexpression des molécules HLA de classe I, induite par manipulation génétique, est suffisante pour induire une myopathie inflammatoire avec anticorps anti-tRNA synthétase (23). Dans le cas des myopathies inflammatoires humaines, l’expression HLA I ne suffit pas pour entraîner un processus destructif musculaire : la présence de l’infiltrat inflammatoire est indispensable (20). Ainsi dans des PM/DM chroniques traitées et devenues inactives, les infiltrats inflammatoires ont disparu, mais les antigènes de classe I sont toujours exprimés (20). Il semblerait exister une corrélation entre polymorphisme du locus de cytokines pro-inflammatoires et du HLA, facteur de risque de développement d’une myosite, phénotype clinique et sévérité potentielle de la maladie (87).

Les cytokines produites par les cellules inflammatoires de l’infiltrat ont un rôle pathogène important. Certains auteurs ont souligné le rôle cytotoxique synergique in vitro sur les cellules musculaires humaines de l'interféron-γ et du TNF-α libérés par les cellules mononucléées de l'infiltrat inflammatoire (27, 28). Ces 2 molécules induisent par ailleurs l'expression des molécules HLA de classe I et de classe II de type DR, qui permettraient la présentation de l'antigène aux cellules immunocompétentes par les macrophages, mais également par les cellules musculaires elles-mêmes, ainsi que l'expression de certaines molécules d'adhésion ICAM-1 et LFA-1 par ces myocytes. Les TH17 et l’interleukine 17 semblent

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jouer un rôle dans la réponse thérapeutique aux Immunoglobulines intraveineuses (130). L'expression de molécules d'adhésion à la surface des cellules musculaires permettrait leur interaction avec les ligands lymphocytaires et ainsi l’adhésion des lymphocytes T aux fibres musculaires. L’apoptose semble peu en cause dans la mort cellulaire myocytaire des myosites : des molécules anti-apoptotiques Bcl2, hILP et FLIP sont même hyperexprimées dans le muscle des PM (20). En dehors du phénomène de lyse cellulaire liée au système de la perforine des CD8 (24), d’autres mécanismes de mort cellulaire ont été rapportés, notamment une mort cellulaire autophagique par le système TRAIL et l’activation de la voie NF-κB (138). L’identification des peptides antigéniques reconnus par les lymphocytes T et la nature des facteurs responsables de la rupture de tolérance et de l’autosensibilisation des lymphocytes T demeurent inconnus.

I-7) Modèles animaux La physiopathologie des maladies autoimmunes du muscle (myosite) est complexe et phénotypiquement et physiopathogéniquement hétérogène chez l’homme selon notamment la population étudiée, le type de myosite, les facteurs environnementaux déclenchants et le caractère aigu ou chronique de l’affection. Ceci rend compte de la très grande difficulté de développer des modèles animaux reproduisant la PM ou DM humaine. Différents modèles expérimentaux spontanés, induits ou trangéniques de myopathie inflammatoire ont été développés chez l’animal à partir d’un mécanisme physiopathogénique unique : par exemple myosite expérimentale chez la souris déficiente en IL-6, induite par la protéine myosine ou la laminine (103, 104) ; souris atteinte de myosite allergique expérimentale et aggravée par la déplétion des lymphocytes T régulateurs ; myosite auto-immune expérimentale murine ou du rat Lewis par immunisation avec le fragment 334-363 du peptide SC2 de la protéine C squelettique recombinante (105-107) ; modèle expérimental de myosite chez la souris transgénique par l’expression spécifique dans le muscle d’un néo-antigène (ovalbumine) et de lymphocytes T TCR-transgéniques CD8 effecteurs dirigés contre l'ovalbumine transgénique (anti-ovalbumine). Ces modèles animaux permettent l’étude des mécanismes physiopathogéniques des myosites dans ce domaine mais aussi des thérapeutiques possibles. Ainsi le modèle de souris transgénique immunisé par l’ovalbumine a permis de disséquer les mécanismes de rupture de tolérance et de survenue des lésions, d’étudier le contrôle des lymphocytes T CD8 effecteurs par des lymphocytes T CD4+ TCD25+ régulateurs dirigés contre cet antigène et d’évaluer l’intérêt des lymphocytes T régulateurs comme agent biothérapeutique à visée immunorégulatrice des maladies autoimmunes chez l’homme. Plus récemment un modèle murin de myosite auto-immune induite par immunisation par le polypeptide histidyl-tRNA synthetase (Jo-1), a été développé qui constitue le modèle le plus proche de la myosite humaine, avec manifestations extra-musculaires associées (atteinte pulmonaire) (108). De nombreux autres modèles ont ainsi été développés ces dernières années, notamment pour les PM et myosites à inclusions (109-113). Mais il n’y a pas de modèle animal efficace pour les DM. Cependant, aucun modèle animal unique ne permet de reproduire toutes les caractéristiques et la complexité de la myosite humaine. Ainsi, dans le modèle animal de myosite induite par la protéine C chez la souris C57BL/6, l’atteinte musculaire disparaît en cas de déplétion en lymphocytes CD8 ou d’inhibition de l’interleukine-1 alpha/beta (IL-1alpha/beta) alors que le tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) n’a aucun rôle dans ce type de modèle animal (105). A l’opposé, dans d’autres modèles animaux et chez l’homme, l’IL-1 aurait un rôle modéré tandis que le TNF alpha jouerait un rôle central (114, 115). Ces résultats discordants soulignent ainsi les limites des modèles animaux uniques. La myosite humaine semble être liée à une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale, sur un terrain génétique prédisposé. Si ces modèles animaux développés à partir d’un mécanisme physiopathogénique unique, ne rendent pas entièrement compte (loin s’en faut) de la complexité de la myosite humaine, ils ont permis de mieux appréhender la physiopathogénie de la maladie chez l’homme, notamment de certains sous-groupes de myosite. Le développement dans le futur de modèles animaux transgèniques plus efficients et une plus grande connaissance des facteurs environnementaux permettront une meilleure compréhension de la physiopathogénie des myosites aboutissant à une prise en charge plus efficace et spécifique.

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I- 8) Les formes secondaires ou associées : A) Cancers : Une association entre PM et cancer est retrouvée dans 15 à 20 % des cas (13, 29, 30, 169), surtout après 40 ans et

pour les PM aiguës et isolées. Cette association n’est pas retrouvée pour les syndromes de chevauchement et les PM chroniques. La PM précède l'apparition du cancer dans 70 % des cas. Le délai moyen entre la survenue du cancer est le plus souvent inférieur à 1 an, mais peut dépasser les 2 ans. Il s’agit surtout de cancers du sein, poumon, utérus ou des ovaires chez la femme ; et de lymphomes non hodgkiniens, de tumeurs épithéliales bronchiques, prostatiques ou digestives (colon, rectum, pancréas) chez l'homme (13, 30, 139). L'absence habituelle de parallélisme évolutif entre les pathologies musculaires et tumorales ne permet pas de considérer les myopathies inflammatoires comme des syndromes paranéoplasiques. Toute myosite chez un sujet de plus de 40 ans impose un bilan carcinologique répété à 6, 12 et 18 mois, incluant systématiquement et au minimum une radiographie de thorax, une échographie prostatique ou endovaginale, une mammographie, un dosage des PSA ou CA 125, et une coloscopie. L'existence d'une dysphagie devra nécessairement faire pratiquer une fibroscopie oeso-gastrique avant d'attribuer ce symptôme à la myosite Les carcinomes du naso-pharynx constituent les tumeurs les plus fréquemment associées à une myosite en Asie du Sud-Est, Chine et en Tunisie.

B) Maladie de système associée : L'association à une maladie de système (connectivite) caractérise les syndromes de chevauchement qui représentent 10

à 20 % de l'ensemble des myopathies inflammatoires. Sclérodermie, syndrome de Goujerot-Sjögren, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite et cirrhose biliaire primitive sont, dans l’ordre, les principales affections rencontrées (3, 31). Dans la série de Bohan et al (3), ces syndromes de chevauchement représentaient 21% des cas de myopathies inflammatoires et se singularisaient par une prédominance féminine (9/10), un plus jeune âge de début (35 ans), la fréquence élevée des arthralgies, de la sclérodactylie, du syndrome de Raynaud et des myalgies. Ces 4 symptômes sont trouvés dans l’association sclérodermie-myosite qui peut également comporter une calcinose et une atteinte myocardique. Des auteurs ont insisté sur la bénignité de certaines observations et leur bonne réponse au traitement (32).

C) Virus et infections : Le rôle de certains entérovirus, notamment coxsackie B ou A9 ou virus Echo, dans le déclenchement des myopathies

inflammatoires a été évoqué, principalement chez des sujets atteints d'hypogammaglobulinémie. Cependant, la recherche par PCR du génome d'entérovirus n'a jamais permis de confirmer cette hypothèse. Des PM peuvent être observées au cours d'infections par les rétrovirus VIH et/ou le virus HTLV-1. L’infection par le virus VIH peut induire une polymyosite ayant les mêmes critères cliniques (déficit proximal, myalgies) et histologiques (infiltration lymphocytaire T CD8+, expression des antigènes HLA de classe I) que ceux de la PM idiopathique (33). La chronologie entre l’infection par le virus HIV et la survenue de la PM est très variable, cette dernière pouvant se manifester tardivement ou, à l’inverse, être le mode de révélation de l’infection par le VIH. Cette PM est de mécanisme plus immunologique que directement viral car on ne décèle pas en microscopie électronique, de particules virales dans les fibres musculaires ou les cellules lymphoïdes, et seulement de manière occasionnelle des antigènes viraux, par diverses techniques immuno-histochimiques, tandis que les recherches en PCR du virus VIH ne s’avèrent positives que dans quelques cellules lymphoïdes ou dans les septa endomysiaux, mais non dans le muscle (33). L’affection répond aux corticoïdes et aux perfusions d’immunoglobulines. La PM associée à l’infection par le VIH doit être distinguée des autres atteintes musculaires du SIDA : 1) myosites infectieuses ; 2) myopathie mitochondriale due à l’AZT ; 3) myopathie à bâtonnets ; 4) Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome, associant adénopathies, splénomégalie, hypertrophie des glandes salivaires, hyperlymphocytose T CD8+ circulante et myosite dans 1/4 des cas ; 5) cachexie du SIDA ; 6) exceptionnels lymphomes musculaires. Toutefois la PM associée au VIH et la myopathie à l’AZT sont souvent associées. Le virus HTLV1 induit une PM, également médiée par les lymphocytes T cytotoxiques, qui affecte préférentiellement les populations des Caraïbes où la présence du virus est endémique (34). L’association à une myélite liée au HTLV1 est fréquente et caractéristique dans ce contexte.

La toxoplasmose peut affecter le muscle sous forme d’une PM, préférentiellement chez le sujet immunodéprimé. La présence de kystes toxoplasmiques dans le muscle est très évocatrice mais inconstante. De rares observations de PM ont été rapportées dans la maladie de Lyme, les légionelloses (5).

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D) Toxiques : De nombreuses observations de PM déclenchées par des médicaments, principalement D-pénicillamine et cimétidine,

des antalgiques (pentazocine), des statines, des implants dermiques de silicone ou de collagène, ainsi que certains facteurs toxiques (colles au cyano-acrylate, silice) ont été rapportées. Toutefois la D-pénicillamine semble constituer le principal médicament inducteur de PM (35). Certains médicaments, notamment hypocholestérolémiants (fibrates et inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase), la colchicine, la zidozudine, les antimalariques, les stéroïdes, peuvent être responsables de myopathies médicamenteuses, mais qui n’ont pas les caractéristiques histologiques des PM, ni des PM induites par la D-pénicillamine.

Enfin, les myosites aux statines sont encore discutées et ne rentrent pas encore dans les définitions de myotoxicité des statines (154, 155, 156). Il pourrait s’agir de maladies musculaires inflammatoires isolées, d’origine dysimmunitaire, précipitées par la prise de statine [157]. Dans certains cas, on peut observer l’apparition d’anticorps anti-HMG-reductase faisant discuter le rôle de la statine dans le déclenchement d'une authentique myosite aux statines (158, 159, 160). Un nombre croissant de myopathie nécrosante avec anticorps anti-HMGCR, (anticorps parfois observés dans des myosites indépendamment de la prise de statines), est actuellement rapporté dans la littérature (161).

E) Formes particulières de myosites : Les myosites associées à certains anticorps

Le syndrome des anti-ARNt-synthétases Le syndrome des ARNt-synthétases est la forme la plus fréquente de myosite associée à des anticorps. Ce syndrome est caractérisé par des anticorps anti-aminoacyl-ARNt-synthétases dirigés contre des enzymes ayant une fonction cellulaire bien déterminée car ils participent à l’amino-acylation peptidique et donc la synthèse peptidique dans le cytoplasme cellulaire. Dans 60 à 80% des cas, il s’agit d’anticorps dirigés contre l'enzyme histidyl-ARNt-synthétase, appelé Jo-1 ou PL1. L'appellation anti-Jo-1 correspondant aux initiales du premier patient, un homme atteint de polymyosite avec présence de cet anticorps. Les 20 à 40% restants sont des anti-PL-7 (10-15%), des anti-PL-12 (5-10%), des anti-EJ, OJ, KS, ZO ou YRS (5-15%). Ces auto-anticorps ne sont jamais associés entre eux. Classiquement, leur présence exclut une myosite paranéoplasique, mais quelques observations d’associations à des cancers ont été rapportées. Ces auto-anticorps peuvent aussi être observés dans 5% des myosites associées à des connectivites. En revanche, ces auto-anticorps n’ont jamais été observés dans des myopathies d’origine génétique. Au cours d’un syndrome des anti-synthétases, l’atteinte musculaire est parfois tardive, voire infraclinique. l’atteinte pulmonaire pouvant être au premier plan. Le syndrome des Anti-ARNt-synthétases se caractérise par l’association inconstante au cours d’une polymyosite, d’une pneumopathie interstitielle, de signes articulaires (avec parfois arthropathies déformantes des doigts) et des manifestations cutanées spécifiques comme les mains "mécaniques" (mechanic's hands) (hyperkératose parfois fissuraire de la pulpe des doigts). Il existe différents sous-types histologiques de pneumopathie interstitielle dans le cadre du syndrome des antisynthétases : principalement OP (pneumopathie organisée) (ex-BOOP), PINS (pneumopathie interstitielle non spécifique) ou UIP (pneumopathie interstitielle usuelle), plus exceptionnellement DAD (dommage alvéolaire diffus) responsable d’un Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu (SDRA). Cette association d’une pneumopathie interstitielle aux anti-Jo-1 n’est pas constante. Dans une étude rétrospective portant sur 156 myosites, 23% des patients avaient une atteinte interstitielle, dont moins de 50 % avaient des anti-Jo-1 (119). Il n’y avait pas dans cette étude de différence majeure entre les pneumopathies interstitielles avec ou sans anti-Jo-1 [119]. Globalement, ce syndrome a un pronostic assez sévère car la mortalité, liée à l’atteinte pulmonaire est 3 fois plus élevée que celle des myosites sans anti-ARNt-synthétase (120). Le taux d'anti-ARNt-synthétase (en particulier de Jo-1) peut varier avec l'évolution de la maladie et sa disparition sous traitement est de bon pronostic. Les myopathies nécrosantes à médiation immune associées aux anti-SRP Nous avons vu que les anticorps anti-SRP sont dirigés contre une ribonucléoprotéine cytoplasmique. Cette ribonucléoprotéine est formée de 6 peptides dont un peptide dominant de 54 kDa et un petit ARN (7 SL RNA) et s’associe aux ribosomes pour assurer le guidage des ribosomes et des chaînes polypeptidiques vers le réticulum endoplasmique.

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Ces auto-anticorps rares sont décrits dans 5% des myosites plutôt de type PM. Elles sont caractérisées par une atteinte myogène surtout proximale, particulièrement sévère (avec parfois rhabdomyolyse) et résistante au traitement (corticoïdes). L’atteinte musculaire histologique se distingue des PM habituelles par l’absence d’infiltrat inflammatoire, mais par la présence de zones ischémiques multifocales [121], avec dépôts fréquents du complexe d’attaque membranaire C5bC9 et expression faible du HLA de classe I (162). Ces formes se caractérisent par une atteinte myocardique "saisonnière", à l’origine d’une mortalité de 75% à 5 ans. D’autres études, notamment Japonaises, ont rapporté des formes de myosites avec anti-SRP, dirigés exclusivement contre le 7 SL RNA moins sévères, et avec pneumopathie interstitielle associée. Il n’y avait pas d’atteinte cutanée ou articulaire ce qui la distingue du syndrome des anti-ARNtsynthétases. Outre, les anti-SRP, on peut observer des anticorps anti 200/100 de signification inconnue, ou des anti-HMGC (3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme A) au cours des myopathies nécrosantes.

Les myosites associées aux autres auto-anticorps anti-cytoplasmiques (anti-KJ, Fer et Wa) et anti-Mas

Les anticorps (anti-KJ, Fer et Wa) sont dirigés contre différents antigènes cytoplasmiques impliqués dans la translocation (peptide KJ) ou des facteurs d’élongation (peptide Fer ou eEF1) [122]. Ces auto-anticorps recherchés que dans certains laboratoires très spécialisés, sont associés à des formes cliniques moins bien identifiées, proches du syndrome des ARNt-synthétases.

Les anticorps anti-Mas (1 à 3% des PM/DM) sont dirigés contre un complexe ARN de transfert-protéine de petite taille (48 kDa), impliqué dans la translocation protéique. Ces auto-anticorps, sont aussi observés dans d’autres situations cliniques, en particulier dans des hépatites chroniques auto-immunes et au décours de rhabdomyolyses non immunologiques (alcooliques).

I- 9) Diagnostic différentiel des polymyosites (cf tableau 1) : Mis à part les DM, les MI et la myofasciite à macrophages qui font chacune l’objet d’un chapitre ci-dessous, certaines

formes cliniques ou atteintes musculaires peuvent mimer un tableau de PM. Les PM avec déficience en cytochrome-oxydase (complexe IV de la chaîne respiratoire) s’individualisent par les

caractères suivants : âge de survenue tardif (autour de 60 ans), évolution lente, déficit quadricipital avec amyotrophie au premier plan, présence d’un pourcentage élevé (jusqu’à près de 30%) de fibres dépourvues de cytochrome oxydase, délétions de l’ADN mitochondrial par PCR, réponse au traitement immunosuppresseur mauvaise pour les uns (36), relativement favorable pour d’autres (37). L’infiltrat inflammatoire est celui de toute PM. Le tableau est proche d’une myosite à inclusions, mais il n’y a pas de vacuoles bordées.

Les PM à éosinophiles sont rares et se traduisent par un déficit musculaire douloureux, proximal ou diffus, un érythème cutané parfois photosensible et une altération sévère de l'état général. Elles s'intègrent généralement dans le cadre d'un syndrome hyperéosinophilique avec atteinte pluriviscérale : cardiaque (souvent prédominante), pulmonaire, cutanée, hématologique (anémie). La biopsie montre une nécrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en éosinophiles (38). Le pronostic est sévère avec une mortalité élevée.

La myosite de la GVHD (graft versus host disease) est due à l’agression par les lymphocytes du donneur des muscles du receveur, survenant à la phase chronique de GVHD, 3 mois à plus de 4 années après une transplantation de moelle osseuse (39). La survenue d’une myosite après greffe autologue a été exceptionnellement rapportée (40). Sur le plan immunohistologique, l’expression musculaire d’antigènes HLA de classe II est particulière à cette myosite.

La myosite granulomateuse s'observe principalement au cours de la sarcoïdose, exceptionnellement dans la maladie de Crohn et la myasthénie avec thymome. On peut en rapprocher les myosites au cours d’autres maladies autoimmunes (lupus érythémateux, maladie de Goujerot-Sjögren, sclérodermie...).

La myosite nodulaire focale est caractérisée par des collections de cellules inflammatoires en situation périvasculaire, au début localisées puis disséminées. Elle se traduit par des masses musculaires douloureuses, en règle du mollet ou de la cuisse, d’extensions rapides et souvent récidivantes.

Enfin, le diagnostic peut parfois hésiter dans les formes précoces avec certaines dystrophies musculaires, ou une myopathie thyroïdienne. Parmi les myopathies génétiques, les dysferlinopathies occupent une place à part, car pouvant mimer dans leur forme proximale, une polymyosite corticorésistante, avec déficit moteur proximal, élévation très importante

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des CPK, aspect inflammatoire à l’IRM musculaire et la biopsie musculaire (153). L’absence d’aspect pathognomonique en histologie musculaire (tunellisation myocytaire) et le dosage de la protéine permettent de rétablir le diagnostic.

I- 10) Pronostic :

Avant l'ère de la corticothérapie, les myosites constituaient un groupe d'affections particulièrement graves, dont les taux de survie spontanée étaient inférieurs à 40 % (41). Les principales causes de mortalité sont le cancer et le sepsis, notamment d’origine pulmonaire et favorisé par l’immunodépression induite par les traitements (13). Danko et al. ont analysé les taux de survie actuels de ces myopathies (41’). Les cancers associés, les complications pulmonaires et cardiaques constituent les principales causes de mortalité, ainsi que les complications infectieuses non négligeables (131). Les infections souvent à pyogènes (après pneumopathies de déglutition) ou à germes opportunistes, sont favorisées par une atteinte oesophagienne, une insuffisance ventilatoire, un cancer sous-jacent ou une lymphopénie (131). Le taux de survie global était respectivement de 95%, 92%, et 89 % à 1, 5 et 10 ans d’évolution. La survie se réduisait à 71 % à 5 et 10 ans dans les myosites avec cancer, entre 70 et 85 % à 10 ans dans les formes avec atteinte pulmonaire et entre 20 et 50 % pour les formes avec manifestations cardiaques.

En l'absence de pathologie tumorale sous-jacente, les myosites de l'adulte constituent désormais des affections de pronostic relativement favorable, avec des taux de survie à 5 ans de l'ordre de 90 % (13). Les facteurs de mauvais pronostic sont: l'existence d'une pathologie tumorale associée, l'âge élevé, l’ethnie noire, une dysphagie, une atteinte cardiaque, une pneumopathie interstitielle ou une faiblesse des muscles respiratoires accessoires, un début brutal et très fébrile, la présence d’anticorps anti-synthétase ou anti-SRP, une thérapeutique initiale inadéquate. Une récupération complète n'est cependant observée que dans 50 % des patients, avec évolution fréquente vers la chronicité et/ou persistance d'un déficit fonctionnel variable. L’absence de réponse thérapeutique doit conduire à remettre en doute le diagnostic. Si les traitements ont transformé le pronostic, la morbidité qu’ils entraînent est élevée (41). La survenue d'une grossesse au cours d'une myosite évolutive peut être à l'origine d'une exacerbation de la maladie, et de complications materno-foetales à type d'avortement spontané, de mortalité néo-natale, retard de croissance in utero et d’accouchement prématuré (42). Le risque semble nettement moindre en cas de grossesse chez une femme ayant une myosite inactive. A l'opposé, une myosite peut se révéler au début d'une grossesse ou dans le post-partum immédiat et peut évoluer alors sur un mode suraigu. En général, le pronostic fœtal est fonction de l’activité de la maladie maternelle d’où l’intérêt d’intensifier la thérapeutique afin de contrôler la myosite en cas de grossesse, surtout lorsqu’on se rapproche du terme. Le traitement repose avant tout sur les corticoïdes et les immunoglobulines intraveineuses. Le methotrexate et le cyclophosphamide sont contre-indiqués chez la femme enceinte et la femme sans contraception adaptée. Il ne parait pas y avoir d’augmentation du risque de pré-éclampsie ou d’éclampsie au cours des myosites, comme dans d’autres maladies systémiques. Un accouchement par voie basse est possible et doit rester la règle, car les muscles utérins ne sont classiquement pas atteints dans les myosites. Aucun cas de myosite néonatale chez un nouveau-né de mère atteinte de myosite n’a été rapporté.

I- 11) Traitement : Corticoïdes : La corticothérapie à forte dose (1 mg/kg/j de prednisone) associée aux mesures hygiéno-diététiques usuelles constitue

le traitement de première intention, actif dans plus de 70 % des PM (43). L'efficacité clinique est lente (3 à 6 semaines), l’amélioration pouvant mettre jusqu'à 3 mois avant d’être constatée. Cette dose doit être maintenue jusqu'à la régression de l'ensemble des signes cliniques et la nette diminution (voire pour certains auteurs la normalisation) du taux des enzymes musculaires. Une augmentation de la posologie à 1,5 voire 2 mg/kg/j ne semble pas utile dans les PM de l’adulte. Une décroissance lente de la corticothérapie peut ensuite être entreprise, de 10 % au maximum de la dose prescrite tous les 15 jours, avec une étroite surveillance de la récupération motrice et du taux des enzymes musculaires. Cette décroissance sera poursuivie jusqu'à la dose minimale efficace, qui devra être maintenue plusieurs mois. La survenue d'une rechute clinique lors des évaluations musculaires répétées justifie la réascension des doses de prednisone, sachant qu'il faudra toujours se poser la question d'une rechute de l’affection initiale ou de l’existence d'une autre myopathie, notamment cortisonique (43). Par contre, de simples fluctuations des taux des CPK ne justifient pas systématiquement une modification de la thérapeutique en cours.

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Les bolus de méthylprednisolone, précédant la corticothérapie orale, même s'ils sont fréquemment utilisés en pratique clinique notamment dans les formes sévères, n'ont jamais fait la preuve absolue de leur intérêt (44).

Cependant, au fur et à mesure de l’évolution, 40 à 60 % des PM et DM vont développer une résistance primitive ou secondaire, une intolérance ou une dépendance aux corticoïdes, justifiant alors l’adjonction d’une seconde ligne thérapeutique : agent immunosuppresseur ou IgIV.

Les immunosuppresseurs : Les immunosuppresseurs sont actuellement les plus employés en seconde intention, notamment l’azathioprine et le

méthotrexate, dont l'efficacité n'a été rapportée dans la littérature qu'au cours d'études ouvertes non comparatives (43, 45). Le recours à l'azathioprine pour traiter des PM corticorésistantes semble parfois utile. Des améliorations ont été rapportées dans environ 50% des cas dans ces études ouvertes. Les doses utilisées sont généralement de 2 à 3 mg/kg/j per os. La tolérance est bonne, sous réserve d’une surveillance attentive, notamment hématologique, digestive, hépatique et infectieuse. Le méthotrexate a également montré une efficacité de 50 à 70 % des cas, l’amélioration ne survenant souvent qu’au bout de 6 à 12 semaines, mais supérieure à celle induite par l'azathioprine dans certains sous-groupes de myosites associées aux anti-synthétases (45). L'administration s'effectue par injection hebdomadaire intramusculaire ou per os à la posologie moyenne de 0,3 à 0,4 mg/kg/semaine, soit de l’ordre de 15 à 40 mg/semaine selon la corpulence du sujet. La co-prescription systématique de folates doses pour doses dans les jours suivants la prise de méthotrexate est indispensable. En cas de résistance au méthotrexate, certains auteurs ont montré l’intérêt dans des petites études ouvertes, de l’association méthotrexate et azathioprine à faible dose, ou du méthotrexate intraveineux forte dose associée à la leucovorine (46). Le cyclophosphamide a été utilisé en association avec la prednisone dans le traitement des myosites compliquées de pneumopathies interstitielles (47). Plusieurs études ouvertes sur de faibles effectifs ont conclu que la ciclosporine pourrait aussi être efficace dans 50 à 70 % des myosites corticorésistantes (43, 48, 49). Certains auteurs suggèrent même de l’utiliser en première intention (50). Le Mycophenolate mofetil (30 mg/kg/j) est une prodrogue inactive qui, après hydrolyse libère de l'acide mycophénolique bloquant la prolifération des lymphocytes B et T en inhibant sélectivement et de manière réversible la synthèse des nucléosides guanosiques. Il inhiberait également la production de diverses cytokines et molécules d'adhésion. Plusieurs séries ouvertes ont montré des résultats intéressants concernant son efficacité dans les myosites, au prix d’une excellente tolérance (90, 91) justifiant désormais son emploi dans cette indication.

Les immunoglobulines intraveineuses : L'intérêt des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) dans les myosites corticorésistantes a été rapporté depuis de

nombreuses années (51, 52), ces perfusions ayant été créditées d’une efficacité dans 60 à 70 % des PM. Les IgIV sont utilisées à la dose de 2 g/kg/cure mensuelle pendant au moins 6 cures, puis de manière dégressive (passage à demi-dose) avant l’arrêt (53).

Les IgIV permettent une épargne cortisonique et peuvent éviter, diminuer ou retarder l'instauration des immunosuppresseurs.

Les IgIV sont ainsi actuellement proposées en alternative aux immunosuppresseurs, ou en cas d'échec de ceux-ci. Elles peuvent également être proposées dans les situations d’urgence (notamment les dysphagies) du fait d’une rapidité d’action supérieure aux immunosuppresseurs (132), voire même dans les pneumopathies interstitielles spécifiques (142). Leur tolérance est excellente, mais leur prescription doit être réfléchie compte tenu de l'origine biologique humaine des IgIV, de leur coût et de leur tolérance variable selon les modes de fabrication (133). Leur efficacité en première intention semble moindre (54). Les PM cortico-résistantes, comme les dermatomyosites cortico-résistantes sont désormais considérées comme des indications des IgIV dans le cadre d’une situation temporairement acceptable (Protocole Thérapeutique Temporaire - PTT) dans les dernières recommandations de l’ANSM. L’utilisation, actuellement en cours d’évaluation, des Immunoglobulines Sous-Cutanées en immunomodulation dans cette indication pourrait intéressante en termes de tolérance et de compliance (177, 178).

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Autres thérapeutiques : Le cyclophosphamide oral ou intraveineux et le chlorambucil semblent inefficaces sur l’atteinte musculaire des myosites. Certains auteurs ont rapporté l’intérêt du cyclophosphamide en association avec la prednisone dans les pneumopathies interstitielles des PM/DM, qui constituent la principale indication de cet immunosuppresseur dans les myosites (92).

Après les premiers résultats encourageants de quelques études ouvertes sur l'intérêt éventuel des plasmaphérèses, une étude comparative randomisée concluait à l'inefficacité des échanges plasmatiques dans les myosites chroniques (55), sauf rares cas de myosites aiguës et graves, systématiquement associés alors à un traitement immunosuppresseur, ou des perfusions d’IgIV (56, 57).

L'irradiation corporelle totale a été utilisée dans des myosites sévères et rebelles (58). La survenue possible d'effets indésirables graves (voire mortels) de ces irradiations en restreint toutefois fortement les indications.

Les nouveaux immunosuppresseurs (tacrolimus…), les inhibiteurs du TNFα (anticorps monoclonaux anti-TNFα et agonistes des récepteurs solubles du TNFα) et des anticorps monoclonaux anti-CD20 (dirigés contre les lymphocytes B) ont été tentés avec succès dans quelques observations, incitant à la réalisation d’études contrôlées (55, 56). Ainsi, l’apparition des molécules anti-TNFα récemment développées, constituent une alternative thérapeutique probablement

intéressante. Plusieurs publications initiales ont été rapportées au cours des myosites, de traitement par des agents inhibant spécifiquement le TNFα : anticorps monoclonaux dirigés contre le TNFα de séquence humanisée (cA2-Infliximab) ; et les agonistes des récepteurs solubles du TNFα (Etanercept). L’Etanercept, et l’infliximab ont été utilisés avec succès à court terme dans des myosites (PM et DM) réfractaires aux corticoïdes et certains traitements immunosuppresseurs, avec une excellente tolérance du produit (55a – 55g, 143). Hengstman et coll rapportent plusieurs observations de myosite corticorésistante (1 PM et 1 DM) traitée par infliximab avec amélioration clinique et biologique significative et sans effet secondaire notable (55a, 55g). La biopsie musculaire après traitement mettait en évidence une régression significative des nécroses myocytaires et des infiltrats inflammatoires. D’autres études ouvertes ont montré des résultats plus controversés justifiant la réalisation d’études randomisées. (93, 94, 95)

Le rituximab est un anticorps monoclonal (mAC) chimérique (domaines constants humains et de domaines variables murins) dirigé contre la molécule CD20 présente à la surface des cellules B du stade pré-B au stade de lymphocyte B mature. Il appartient à une famille d’anticorps anti-CD20 qui comprend également à ce jour l'ocrelizumab (mAC humanisé en cours d’étude dans la PR) ofatumumab (HuMax-CD 20): mAC humain anti CD 20, également en essai clinique. Le rituximab induit une déplétion lymphocytaire B, avec récupération d’un pool lymphocytaire B normal survenant 9 à 12 mois après la fin du traitement. L'efficacité est corrélée globalement à la déplétion B qui est liée à l'affinité de Fcγ RIIIA du patient. Le répertoire est modifié avec une réduction des LB autoréactifs (VH4-34) circulants. Différentes réactions allergiques et cytokiniques ont été rapportées avec le rituximab, détresses respiratoires, vascularites cutanées, cytopénies ; mais également des processus infectieux et notamment des réactivations virales parfois graves voire mortelles (leuco-encéphalites, hépatite par réactivation du VHB) (144). Plusieurs séries ouvertes ont été publiées objectivant l’intérêt du rituximab dans certaines PM et DM, avec un recul en règle limité et un effet en règle suspensif (96-102). Les modalités thérapeutiques, les critères de réponse, les testing musculaires utilisés variaient d’une publication à l’autre. En cumulant les différentes séries ouvertes et observations rapportées dans la littérature, 65 % des myosites ont répondu à court terme à l’anti-CD20. Les patients répondeurs s’amélioraient en moyenne à partir du 1er au 4ème mois. Près de 50 % des patients ayant répondu initialement au rituximab ont nécessité de nouvelles cures du fait de rechutes, survenant en moyenne dans les 8 à 10 mois après les premières cures de rituximab. Il s'agissait dans tous les cas d'études ouvertes sur un court terme. Le rituximab constituent une alternative thérapeutique probablement intéressante dans les myosites. L’expérience issue des différentes études ouvertes publiées permettent de dégager un certain nombre de conclusions. Son efficacité, inconstante semble comparable aux corticoïdes, immunosuppresseurs et IgIV. Son efficacité est suspensive dans la majorité des cas : le faible recul rapporté dans la littérature montre qu’à 10 mois, la moitié des patients nécessite une reprise du traitement. Surtout, l’absence de recul évolutif à long terme avec cette nouvelle thérapeutique, notamment en terme de tolérance, ne justifie son emploi qu’en dernière extrémité. Enfin, compte tenu du nombre d’études ouvertes rapportées, des études randomisées ainsi qu’une évaluation de l’efficacité et surtout de sa tolérance à long terme sont en

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cours. Les premiers résultats intéressants sans être spectaculaires (163). Son efficacité semble moindre dans les PM que dans les et paraît moins utile dans les déficits moteurs au premier plan (176). Autres thérapeutiques futures : Le rôle central de l’interleukine 1 dans le processus inflammatoire et immunitaire ont conduit à proposer les anti-IL-1 dans de nombreuses patholgoies dysimmunitaires, incluant les myosites. Les premiers résultats encourageants (164) ont conduit à l’élaboration d’un protocole international randomisé versus placebo dans les PM et DM débuté fin 2013 dont les premiers résultats sont attendus en 2015. Quelques observations de traitement de myosites par de nouvelles molécules, l’Alemtuzumab (Campath-1H) (116), le mizoribine (117) ou l’abatercept (146) ont été rapportés, justifiant de nouvelles études. La cytokine BAFF (B-cell activating factor de la famille du TNF family, ou BLyS) est impliquée dans la différentiation et la survie des lymphocytes B. Elle pourrait jouer un rôle dans le déclenchement d’affections dysimmunitaires. Son implication dans les maladies auto-immunes a été objectivée notamment dans le lupus érythémateux systémique ou la polyarthrite rhumatoïde. Il existe des taux sériques élevés de la cytokine BAFF dans les myosites, notamment dans les formes évolutives, les DM, les myosites avec pneumopathie interstitielle diffuse et les myosites anti-JO-1 positifs (118). Des molécules anti-BAFF (anticorps monoclonaux anti-BAFF et protéines de fusion) ont été développées et sont en cours d’évaluation dans certaines maladies auto-immunes. Leur place dans les myopathies inflammatoires sera à préciser. Citons enfin les molécules anti-métalloprotéinases en cours de développement, et les futurs modulateurs des voies de signalisation, notamment les MAP-kinases (mitogen activated protein kinases) qui participent à la régulation des cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1 ou le TNFa. Leurs stimulations via des récepteurs membranaires, aboutissent à l’activation de nombreux gènes impliqués dans la différenciation cellulaire, la réponse immunitaire, la croissance cellulaire et tissulaire. De nombreux inhibiteurs sélectifs de ces voies de signalisation sont en cours d’expérimentation chez l’animal et pour certains d’entre eux, en phase I-II chez l’homme. Leur place dans les myosites sera également à préciser.

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DANS LES PM ET DM : IMPORTANCE DE LA REEDUCATION MUSCULAIRE PRECOCE (+++) La survenue de troubles de déglutition impose l'arrêt de l'alimentation par voie orale, une alimentation entérale ou

parentérale et une surveillance dans une unité disposant de moyens de réanimation. La prévention des pneumopathies d'inhalation, la kinésithérapie (rééducation musculaire active contre résistance) et l'ergothérapie sont indispensables (146). Ainsi, plusieurs études ont montré l’intérêt de la réadaptation musculaire progressive dans de nombreux types de myopathies, et notamment les myopathies inflammatoires (56’, 146). Il existe dans les myopathies inflammatoires, une part de dysfonctionnement métabolique à l’effort limitant la tolérance à l’exercice et en grande partie responsables des myalgies (56’’). l’exercice musculaire est bénéfique, en terme de gain musculaire en amélioration la microvascularisation musculaire, mais aussi en luttant contre le processus inflammatoire et fibrosant péri-myocytaire (88). Différents types d’exercices sont bénéfiques dans les myosites et doivent faire partie intégrante de la prise en charge thérapeutique de la maladie (56’), et non seulement pour lutter contre la myopathie cortisonique. Ces exercices doivent être réalisés au moins 3 fois par semaine, durant 30 à 40 minutes, avec une intensité limitée à 60 % des capacités physiques du patient.

CAS PARTICULIERS DES FORMES GRAVES DE PM OU DM :

Les formes sévères ou avec mauvais pronostic (dysphagie voire pneumopathie de déglutition, pneumopathie interstitielle, atteinte cardiaque, formes musculaires très rapidement évolutives ou avec déficit sévère) doivent justifier d’emblée d’une bi- voire d’une trithérapie associant corticothérapie et/ou immunosupresseurs et/ou IgIV.

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II - LES DERMATOMYOSITES II- 1) Epidémiologie : Les DM sont rares, avec une incidence annuelle un peu plus grande que celle des PM (6), estimée entre 5 et 10 cas par

million d'habitants, et une prévalence de 6 à 7 cas pour 100 000 personnes. Les DM touchent également plus souvent la femme avec un sex ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir à n'importe quel âge avec deux discrets pics de fréquence: l'enfant entre 5 et 14 ans, et l'adulte dans la 5e ou 6e décennie (1, 2, 5, 59).

II- 2) Terrain génétique et facteurs favorisants : Les DM pourraient résulter d’une activation chronique du système immunitaire induite, sur un terrain génétique

prédisposé, par un stimulus environnemental (ou endogène dans le cas des DM associées à des cancers). En effet, plusieurs études ont mis en évidence une fréquence significativement accrue de certains antigènes HLA dans les DM, notamment DR3 et B8, ainsi que les antigènes DR7, DQA1*0201, DRw53 en cas de DM avec anticorps anti-Mi2. Les principaux facteurs environnementaux sont développés au chapitre : formes secondaires.

II- 3) Manifestations cliniques : La survenue de manifestations cutanées (figures 4-8) caractérise la DM (1, 2, 5). Elles peuvent précéder parfois de

plusieurs mois ou années les manifestations musculaires. Il s'agit essentiellement d'un érythro-oedème, photosensible et prédominant sur les zones découvertes (visage, face antérieure du cou, épaules, face d'extension des membres). L'érythème orbitaire en lunettes (coloration liliacée prédominant sur les paupières supérieures) est quasi pathognomonique. Les papules de Gottron sont présentes dans 30% des cas, sous forme de plaques érythémateuses ou violacées, de la face dorsale des articulations interphalangiennes et métacarpophalangiennes, plus rarement aux coudes et genoux. Ces papules de Gottron peuvent persister après une poussée évolutive de la maladie. Enfin, l'érythème péri-unguéal, douloureux à la pression (signe de la manucure) est très évocateur de DM. L'œdème cutané, qui peut parfois prédominer, peut masquer une éventuelle amyotrophie à l'origine d'un aspect pseudo-myxoedémateux. Cet œdème ne prend pas le godet.

D'autres manifestations cutanées sont possibles : vascularite leucocytoclasique (surtout dans les formes infantiles, pouvant aboutir à des ulcérations et nécroses cutanées), photosensibilisation, hémorragies unguéales en flammèches, érythème lichénoïde du dos et des épaules, atteinte muqueuse. Un syndrome de Raynaud, en règle modéré, est présent dans 10 à 15 % des PM/DM et peut parfois précéder la maladie de plusieurs années. Il peut s'accompagner d'un aspect sclérodermiforme des doigts au cours des DM associées à une sclérodermie (scléro-DM). La calcinose est une complication redoutable qui s'observe quasi-exclusivement chez l'enfant, où elle serait notée dans 30 à 50 % des cas. Elle peut survenir chez des enfants guéris de leur maladie musculaire. Il s'agit de calcifications sous-cutanées, siégeant soit au sein des muscles, soit au voisinage des articulations (notamment les coudes et genoux), se traduisant par des dépôts crayeux, fermes et indurés à la palpation. Ces calcifications apparaissent en moyenne 6 mois à 7 ans après le début de la maladie musculaire. Ces calcifications siègent dans les tissus conjonctifs et graisseux, dans les tissus interstitiels aponévrotiques, dans les tendons et les fascias, plus exceptionnellement dans les fibres musculaires elles mêmes. Il s'agit de dépôts granuleux de calcium (cristaux d'apatite ou d'hydroxyapatite), entourés d'une réaction inflammatoire chronique à corps étranger et d'une fibrose. La physiopathologie n’en est pas connue. Cette calcinose diffuse respecte les viscères et est indépendante du squelette ce qui permet de la distinguer des myosites ossifiantes et des calcifications métastatiques. Initialement asymptomatique, elle est uniquement visible sur les radiographies (image ovalaire allongée "en os de seiche"), elle peut devenir rapidement invalidante, réalisant un blindage sous cutané pierreux des membres. Ces nodules peuvent s'ulcérer, se fistuliser à la peau, entraînant l'extériorisation d'un liquide crayeux blanchâtre.

Le déficit moteur touche la musculature striée de façon bilatérale, symétrique et non sélective. Il est comparable à celui des PM : déficit prédominant sur les muscles proximaux (ceintures scapulaires, pelviennes et muscles cervicaux). Le début est souvent plus aigu que dans les PM et parfois très rapide avec rhabdomyolyse (5, 7).

L’existence de manifestations neurologiques associées, sauf circonstances fortuites, doit faire évoquer, soit une vascularite compliquant la DM, soit une maladie de système associée.

Les troubles œso-pharyngés, les manifestations articulaires, cardiaques, pulmonaires potentielles sont superposables à ceux observés dans la PM (cf supra).

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Cours semaine n°15

II- 4) Examens complémentaires : Comme dans les PM, on note un syndrome inflammatoire modéré inconstant et une élévation des enzymes musculaires

– créatine kinase (CK ou CPK) surtout, mais aussi aldolase, lactate déshydrogénase (LDH) et transaminases – témoignant de la nécrose musculaire, dans 75 à 85 % des DM.

Sur le plan immunologique (tableau 4), il existe des facteurs anti-nucléaires et anti-cytoplasmiques dans 30 à 50 % des cas. Il peut s’agir d’anticorps non spécifiques des PM/DM, dirigés contre les protéines musculaires ou d’autres cibles (comme les anticorps anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-SSA et anti-SSB, anticorps anti-Ku), également présents dans d’autres affections auto-immunes.

D’autres anticorps, principalement anti-nucléaires beaucoup plus spécifiques, sont observés dans 20 à 25 % des DM. Les anticorps appelés anti Mi-1 et anti Mi-2, dirigés contre une protéine de 220 KD du complexe nucléaire, s'observeraient dans 5 à 15 % de DM classiques, classiquement très corticosensibles et d'un excellent pronostic (14). Les anticorps anti-synthétases sont rares au cours des DM (5 à 10 %). D’autres anticorps à priori spécifiques des DM (anti-SAE, anti-CADM, anti-MJ/NXP-2) sont de signification imprécise. Les anticorps anti-SAE semblent s’observer plus volontiers dans les DM amyopathiques (134).

Il faut noter la découverte récente d’un anticorps, qui à l’opposé des autres auto-anticorps, semblerait plutôt lié à la présence d’un cancer associé à une DM. Cet anticorps est dirigé contre une protéine de 155 Kd (125, 140). Selon une étude de la littérature cumulant 6 publications et 312 DM, la sensibilité de l’anticorps anti-p155 dans la DM associée à un cancer est de 78 % (IC 95 % de 45 à 94) et sa spécificité de 89 % (IC 95% de 82-93), avec un Odd Ratio de 27,26. La valeur prédictive positive de cet Ac anti-p155 est de 58 % et la valeur prédictive négative de 95 % dans le risque de survenue d’un cancer au cours d’une DM (140).

Les autres examens complémentaires peuvent mettre en évidence diverses anomalies, comme au cours des PM (cf

supra). A l’IRM, la distribution des lésions de DM, qui sont caractérisées par une inflammation sans infiltration graisseuse, est similaire à celle des PM ; d'autres anomalies peuvent être relevées, comme l'existence de calcifications sous-cutanées ou de collections liquidiennes.

II- 5) Histo-immunologie dans les dermatomyosites : La biopsie musculaire chirurgicale proximale permet d'affirmer le diagnostic. En dehors, des anomalies musculaires

communes aux PM/DM (foyers de nécroses focales des fibres musculaires ; foyers de régénération ; infiltrats inflammatoires mononucléés) les anomalies histologiques musculaires des DM constituent typiquement des zones de myolyse d'origine ischémique avec atrophie périfasciculaire, micro-infarctus et vacuoles ischémiques à l'emporte pièce. Les lésions et les infiltrats inflammatoires se situent essentiellement dans les régions périvasculaires (figure 9) avec nette prédominance des lymphocytes B et des lymphocytes CD4+ par rapport aux cellules CD8+. Dans les zones d'infiltrats périvasculaires à prédominance B et T CD4+, on observe de façon caractéristique des lésions des cellules endothéliales capillaires avec destruction capillaire endomysiale, raréfaction de la trame vasculaire, avec diminution du nombre de capillaires, artérioles et veinules. Il existe par ailleurs des microthrombus des petits vaisseaux intramusculaires, avec dépôts intravasculaires d'immuns-complexes IgG / IgM et/ou C3 et surtout du complexe d'attaque membranaire du complément C5b-9 (MAC) (21, 60). Les myocytes sont le siège de lésions ischémiques avec atrophie myocytaire périfasciculaire, de micro-infarctus et de vacuoles ischémiques à l'emporte pièce, témoignant d’une atteinte primitive des capillaires médiée par un mécanisme humoral et responsable d'une ischémie musculaire à prédominance périfasciculaire où l’expression des molécules HLA de classe I est prédominante. D’autres tissus que le muscle peuvent être concernés : peau, reins, poumons, cœur, appareil digestif.

Nouveaux critères diagnostiques des DM Comme pour les PM, l’ENMC a permis l’élaboration de nouveaux critères diagnostiques, reposant sur les nouvelles données cliniques, immunologiques et histologiques des DM (tableau 2).

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II- 6) Physiopathogénie : La dermatomyosite juvénile est une vasculopathie caractérisée par une atteinte primitive des capillaires musculaires,

médiée principalement par un mécanisme humoral (lymphocytes B et TCD4+) et le complexe d’attaque membranaire du complément (MAC, fragment lytique terminal C5bC9). Cette vasculopathie est responsable d’occlusions capillaires puis d'une ischémie et d’une nécrose musculaire. Plusieurs auteurs avaient montré un rôle prépondérant de certaines cytokines pro-inflammatoires dans le déclenchement de l’affection, notamment interleukine (IL)-1-α et IL-1-β, tumor necrosis factor (TNF)-α, macrophage inflammatory proteins (MIP)-1-α, interféron (IFN)-γ ainsi que des inhibiteurs cytokiniques : transforming growth factor (TGF)-β (27, 28, 61, 166).

Parmi ces cytokines, le TNFα semble jouer un rôle déterminant dans la pathogénie de la DM (27, 61). La combinaison de TNFα et d’IFNγ libérés par les cellules mononucléées de l'infiltrat inflammatoire a un effet cytotoxique (synergique) in vitro sur les cellules musculaires humaines. L'IFN-γ et le TNF-α induiraient également l'expression des molécules d'adhésion ICAM-1 à la surface des cellules musculaires et augmenteraient l'expression de leurs ligands lymphocytaires, notamment LFA-1 (Leukocyte function associated antigen 1), à la surface des leucocytes permettant l'adhésion des lymphocytes T aux fibres musculaires (27, 61, 166).

Des publications récentes ont permis d’apporter un éclairage nouveau sur le rôle central du TNFα, notamment dans la DM juvénile. Certains auteurs (62) ont en effet mis en évidence un polymorphisme du locus du TNFα dans la région promotrice 308 (G A) chez certains patients atteints de DM juvéniles, par étude des allèles du TNFα-308 par PCR (polymerase chain reaction) chez 37 DM juvéniles et 29 sujets témoins. L’allèle TNFα-308A était mis en évidence chez 18 des 37 DM et seulement 5 des 29 témoins (p < 0,009). La présence de l’allèle TNFα-308A était significativement associée à des occlusions capillaires plus sévères dans les tissus musculaires, une production accrue de TNFα intra-musculaire, une durée prolongée de la maladie et l’existence d’une calcinose sous cutanée, surtout chez les homozygotes TNFα-308AA par rapport aux DM TNFα-308AG ou TNFα-308GG (62). Cette prédisposition génétique du gène TNFα-308 s’observe lors de méta-analyse, dans toutes les populations et ethnies, mais prédomine en Europe (165).

La thrombospondine-1 (TSP-1) est une glycoprotéine responsable de thromboses et d’hyperplasie des cellules musculaires lisses vasculaires. Certains auteurs ont montré que les taux de TSP-1 étaient 6 fois plus élevé chez les DM juvéniles comparés aux témoins, et que les taux les plus élevés étaient observés chez les patients porteurs de l’allèle TNFα 308A, témoignant du rôle du polymorphisme du TNFα dans la genèse des DM juvéniles (63).

Ces résultats argumentent en faveur d’une prédisposition génétique déjà fortement suspectée dans les myosites, et d’un mécanisme physiopathogénique particulier mettant en jeu le TNFα dans les DM juvéniles.

II- 7) Les formes secondaires ou associées de dermatomyosites, les formes amyopathiques : Une association entre DM et cancers est retrouvée dans 20 à 30 % des cas (13, 29, 30), plus fréquemment après 40

ans. Il n’a pas été démontré que les syndromes de chevauchement et les DM de l'enfant étaient plus souvent associés à une néoplasie, même si quelques observations de DM avec cancer chez l’adolescent ont été publiées (64). Le risque relatif d’avoir un cancer chez un patient DM est de 5.50 (IC 95 % : 4.31-6.70) (169). La DM précède l'apparition du cancer dans 70 % des cas. Le délai moyen entre la survenue des 2 affections est le plus souvent inférieur à 1 an. Les cancers mammaires, utérins et ovariens chez la femme, et les tumeurs épithéliales bronchiques, prostatiques et digestives chez l'homme prédominent, comme au cours des PM. L'absence de parallélisme évolutif entre les pathologies musculaire et tumorale ne permet pas de considérer les myopathies inflammatoires comme des syndromes paranéoplasiques. Le cancer représente la première cause de décès des DM de l'adulte, imposant une enquête étiologique exhaustive devant la découverte d'une myosite après 40 ans (13). Le caractère nécrotique des lésions cutanées est plus fréquemment observé dans les DM avec cancer (129). Ce bilan comporte dans tous les cas un examen clinique complet comprenant un examen gynécologique et un toucher rectal, les examens biologiques et hématologiques habituels, une radiographie thoracique, associée à une mammographie et une échographie abdomino-pelvienne (et endo-vaginale) chez la femme de plus de 40 ans. Le dosage de certains marqueurs sériques tumoraux, notamment le CA 125, peut être utile. L'existence d'une dysphagie devra nécessairement faire pratiquer une fibroscopie oeso-gastrique avant d'attribuer ce symptôme à la myosite.

L'association à une maladie de système est observée de manière analogue aux PM.

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Un facteur déclenchant médicamenteux ou rétroviral semble plus rarement observé dans les DM. Un certain nombre de patients ne développe jamais de manifestations musculaires, malgré l'existence de lésions

cutanées typiques de DM caractérisant la DM amyopathique (DMA), ou DM sine myositis (65-67). D'individualisation récente, la DMA est définie par l'existence de lésions cutanées caractéristiques associée à une histologie typique, évoluant depuis au moins 2 ans sans myosite clinique associée. La DMA peut être associée à une pathologie tumorale, avec pour certains auteurs, une fréquence des néoplasies associées comparable à celle des DM classiques. Une pneumopathie interstitielle de mauvais pronostic peut également être associée (89). Le traitement de la DMA repose principalement sur l'hydroxychloroquine et les traitements locaux.

II-8) Dermatomyosites et auto-anticorps (cf tableau)

Les DM associées aux anti-Mi-2 Les anti-Mi-2 sont dirigés contre un complexe macromoléculaire nucléaire formé de 8 peptides de 240 à 34 kDa, impliqué dans la transcription. Ces différents constituants (Mi-2 α et β) exercent des fonctions de type hélicase et acétylase-déacétylase qui régulent la fixation des facteurs de transcription sur l'ADN. Le constituant Mi2 β encore appelé NURD (nucleosome remodeling histone deacetylase) est un complexe qui intervient dans le "remodelage" de la chromatine. Dans un modèle de souris transgénique original, Mi-2 était impliqué dans le développement de la membrane basal de l'épiderme, ce qui suggère l'importance de cet auto-antigène dans l'apparition des lésions cutanées des myosites [123]. Les anticorps anti-Mi2 sont identifiés dans 5 à 15% des myosites (en ELISA). Leur intérêt majeur est qu’ils sont très spécifiques des DM [124] : 97% des patients avec anti-Mi2 ont une DM de l’enfant ou de l’adulte. Le pronostic de ces formes est en règle excellent. Il n’y a pas de cancer généralement associé. Les DM associées aux anti-SAE Les anti-SAE sont dirigés contre une "small ubiquitin-like modifier activating enzyme" qui comprend 2 formes : la SAE1 (40 kDa) et la SAE2 (90 kDa). Ces auto-anticorps sont surtout observés au cours de dermatomyosites le plus souvent initialement amyopathiques. Cependant, dans la plupart des cas, la myopathie apparaît ultérieurement avec souvent une dysphagie. Les atteintes systémiques, notamment pulmonaires, sont très rares. Ces anti-SAE sont corrélés à l'haplotype HLA DRB1*04-DQA1*03-DQB1*03. Les DM associées aux anti-p155/p140 (anti-TIF1-γ) Les anti-p155/p140 sont dirigés contre un peptide p155 ou p155/p140 qui correspond à un facteur de transcription nucléaire appelé TIF1-γ (transcriptionnal intermediating factor 1-γ), impliqué dans la différenciation cellulaire [125, 168]. Les auto-anticorps anti-TIF1-γ s’observent au cours de DM avec d'importantes manifestations cliniques, notamment pneumopathie interstitielle, et surtout, chez l'adulte, associées à un cancer avec un OR de 23.2 à 27,2 selon les études [125, 140, 168]. A l’opposé, chez l'enfant, cet auto-anticorps, qui est fréquemment observé dans les DM juvéniles, n'est jamais en relation avec un cancer. même si les signes cutanés sont plus sévères (ulcérations cutanées,) [126]. Ces anti-TIF1-γ sont associés à l'haplotype HLA DQA1*0301. Les dermatomyosites associées aux anti-CADM p140 (MDA-5) et anti-MJ (p140) Les anti-p140 (ou anti- MDA-5 pour melanoma differentiation-associated gene 5) sont associés à des formes amyopathiques de dermatomyosite d'où l'appellation CADM (clinically amyopathic dermatomyositis) ou DMA (Dermatomyosite Amyopathique) [127]. Ils semblent spécifiques des DM. Ces auto-anticorps anti-p140 (ou Anti-MDA-5) avec CADM sont fréquemment associés à une atteinte pulmonaire interstitielle plus rapidement progressive (167). Des anticorps anti-p140 appelés anti-MJ dirigés contre une protéine de la matrice nucléaire (NXP-2) ont également été rapportés dans 20% des DM juvéniles mais ces anticorps ont une cible antigénique différente du peptide p140 auto-antigénique de l'adulte [128].

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II- 9) Diagnostic différentiel : Mis à part les PM (cf supra), les MI et la myofasciite à macrophage (cf infra), certaines formes cliniques ou atteintes

musculaires peuvent mimer une DM. La myosite granulomateuse s'observe principalement au cours de la sarcoïdose, exceptionnellement dans la maladie de Crohn et la myasthénie avec thymome. La PM à éosinophiles se traduit par un déficit musculaire douloureux, proximal ou diffus, un érythème cutané parfois photosensible et une altération sévère de l'état général. Elle s'intègre généralement dans le cadre d'un syndrome hyperéosinophilique avec atteinte cardiaque prédominante. La biopsie montre une nécrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en éosinophiles.

Le lupus érythémateux systémique peut poser quelques problèmes diagnostiques du fait de nombreuses similarités concernant l’atteinte cutanée ou musculaire.

II- 10) Pronostic des dermatomyosites : Avant l'ère de la corticothérapie, les myopathies inflammatoires constituaient un groupe d'affections particulièrement

graves, dont les taux de survie spontanée étaient inférieurs à 40 %. En l'absence de pathologie tumorale sous-jacente, les myosites de l'adulte constituent désormais des affections de pronostic relativement favorable, avec des taux de survie à 5 ans actuels de l'ordre de 90 % (13). Les facteurs pronostiques sont similaires à ceux de la PM (cf supra). Là aussi, les séquelles fonctionnelles à type de déficit résiduel sont observées chez 30 à 50 % des patients.

Chez l'enfant, les vascularites de la DM peuvent être responsables de complications gravissimes à type de perforations ou hémorragies. L'évolution des calcinoses étendues est généralement péjorative (68). L'évolution se fait dans la majorité des cas vers l'aggravation progressive ou au mieux la stabilisation malgré les différentes thérapeutiques, responsable d'une invalidité résiduelle.

II- 11) Traitement des dermatomyosites : Le traitement des dermatomyosites et l’utilisation de la corticothérapie, des immunosuppresseurs et des

immunoglobulines intraveineuses (IgIV) est identique à la prise en charge de la PM. Concernant les IgIV dans les DM corticorésistantes, leur efficacité est estimée à 60-70 % des cas (51, 52). Les IgIV sont

utilisées à la dose de 2 g/kg/cure mensuelle. Les IgIV sont actuellement proposées en alternative aux immunosuppresseurs, ou en cas d'échec de ceux-ci. Leur tolérance est excellente, mais leur prescription doit être réfléchie compte tenu de l'origine biologique humaine des IgIV et de leur coût. Il s’agit de la seule thérapeutique ayant montré son efficacité versus placebo dans les DM (69). Au cours de cette étude contrôlée chez 15 DM réfractaires de l'adulte traités par IgIV, Dalakas et coll. ont montré que l'amélioration clinique des DM était accompagnée d'une diminution significative de dépôts intravasculaires du C5bC9, de l'expression du CMH de classe I par les myocytes et d'une augmentation de la densité vasculaire aux biopsies musculaires réalisées après IgIV (69, 70). L'efficacité des IgIV semble moindre en première intention. Les DM corticorésistantes font partie des indications (PTT) des IgIV dans le cadre des recommandations de l’AFSSAPS.

Les plasmaphérèses ne sont plus indiquées sauf cas exceptionnels de myosites aiguës, graves et rebelles, en association systématique à un agent immunosuppresseur ou à des IgIV pour éviter tout rebond à l'arrêt. L'hydroxychloroquine peut être utile dans les lésions cutanées de DM, mais ne possède aucune action sur les manifestations musculaires.

Les DM amyopathiques ne relèvent que d’une thérapeutique locale, sauf pour les formes sévères pouvant justifier de traitements systémiques.

De multiples traitements ont été tentés sans succès dans les calcinoses de l'enfant. Les poussées inflammatoires peuvent être parfois en partie contrôlées par les AINS, la colchicine et certains biphosphonates. En fait, seule la chirurgie plastique peut être utile dans les formes ulcérées ou volumineuses.

III - LES MYOSITES A INCLUSIONS III- 1) Epidémiologie : Deux formes de myosites à inclusions ont été décrites. La première est la forme « sporadique inflammatoire » primitive

(sMI) qui est la forme la plus fréquente, et concerne le plus souvent l’homme (sex ratio de 2 pour 1), après 50 ans (moyenne 61 ans) (71). La seconde forme est héréditaire, autosomique récessive ou dominante, non inflammatoire, et touche le sujet jeune. C’est une maladie rare qui, dans sa forme inflammatoire, représente 16 à 28 % des myopathies inflammatoires

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idiopathiques, avec une prévalence estimée à 4.9 cas par million d’habitants dans une étude néerlandaise (72), allant jusqu’à 33 cas par million d’habitants en Suède, avec une incidence de 2.2 cas par million et par an (73).

III- 2) Terrain génétique : Aucun facteur génétique n’a été objectivé de façon reproductible dans les MI. Certaines des MI héréditaires sont liées à

des anomalies sur le chromosome 9. Des associations entre sMI et certaines molécules HLA ont été retrouvées, notamment les allèles A*03, B*08, DRB1*03, DQB1*05, DR52 et DQ2 (74).

III – 3) Manifestations cliniques : La myosite à inclusions est une myopathie chronique indolore ou peu douloureuse, sans atteinte cutanée (tableau 3).

Le tableau associe typiquement un déficit de type myogène et une atrophie musculaire d'installation progressive voire insidieuse, bilatérale, souvent asymétrique, avec un déficit à la fois proximal et distal d'emblée, alors que le déficit distal est généralement tardif au cours des PM. Le caractère asymétrique de la distribution et l'atteinte sélective de certains muscles est parfois évocateur : atteinte du tibial antérieur et du quadriceps aux membres inférieurs, fléchisseurs du poignet et des doigts, palmaires, biceps et triceps aux membres supérieurs (5, 75, 76).

Une dysphagie est notée dans 15 à 20 % des cas, surtout dans les formes tardives, au cours desquelles les troubles de déglutition peuvent aboutir à une pneumopathie d’inhalation.

Les atteintes viscérales semblent moins fréquentes qu’au cours des PM et DM, mais des cardiomyopathies ont été décrites.

Une neuropathie périphérique clinique et/ou électrique est souvent présente. La sMI doit être systématiquement évoquée devant toute « PM » survenant chez un sujet âgé, ou résistante au

traitement entrepris. Outre le caractère insidieux des manifestations musculaires, le tableau clinique présenté apparaît parfois très superposable à celui d’une PM classique, augmentant ainsi le délai diagnostique, qui varie de 5,2 à 8 ans depuis les premiers signes (72).

III – 4) Examens complémentaires : Les enzymes musculaires (CPK, aldolase, transaminases) sont le plus souvent modérément augmentées, ou

normales. Un syndrome inflammatoire modéré est présent dans moins de 30 % des cas, et on retrouve dans 40 % des cas, selon certaines séries, des auto-anticorps divers. On n’observe pas d’auto-anticorps spécifiques des myosites à inclusions.

L’électromyogramme objective un tracé myogène, ou parfois mixte en rapport avec un processus de dénervation associé.

Le scanner et surtout l’IRM musculaire des membres inférieurs peut montrer des anomalies diffuses, souvent asymétriques et à prédominance distale, à type d’infiltration graisseuse avec hypersignal dans les séquences pondérées en T1 et une atrophie (19).

III – 5) Histo-immunologie dans les myosites à inclusions : La biopsie musculaire chirurgicale proximale permet d'affirmer le diagnostic, en mettant en évidence, en microscopie

optique, des vacuoles bordées de 3 à 30 microns de diamètre, au contenu granulaire éosinophile, au sein de fibres musculaires normales ou atrophiques. Un infiltrat inflammatoire s’y associe au cours des sMI, prédominant dans l’endomysium et les régions périvasculaires, envahissant les fibres musculaires non nécrotiques, constitué principalement de macrophages et de lymphocytes T CD8+. On observe rarement des foyers de nécrose et de régénération. On observe fréquemment des anomalies mitochondriales sous forme de fibres rouges déchiquetées (ragged red fibres), ayant une activité cytochrome oxydase absente, et associées à des délétions de l’ADN mitochondrial. La microscopie électronique met en évidence des structures tubulo-filamentaires de 15 à 20 nm de diamètre à l'intérieur de ces vacuoles et correspondant aux granulations éosinophiles. Ces inclusions filamentaires intracytoplasmiques et/ou intranucléaires permettent de confirmer le diagnostic.

En immuno-histochimie, outre l’infiltrat inflammatoire témoignant d’une réaction immunitaire à médiation cellulaire, on observe une expression focale anormale des molécules du HLA de classe I sur le sarcolemme des fibres envahies non nécrotiques. La biréfringence des inclusions jaune-vert est caractéristique de dépôts de protéines amyloïdes de structure β-

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plissée, notamment la protéine β-amyloïde (A4), qui s’accumulent dans les fibres, sous le sarcolemme et à l’extérieur de la fibre sous forme de chapelets de matériel amorphe. D’autres protéines ont été mises en évidence en excès dans les cellules musculaires de sMI. L’ubiquitine, protéine physiologique de transport et de régulation de la protéolyse, est anormalement présente dans les tissus musculaires de myosites à inclusions, et notamment dans les vacuoles bordées. Une anomalie de destruction de cette protéine pourrait favoriser l’amyloïdogenèse. Une accumulation de protéines des microtubules (protéines MAP) a été observée, soit sous leur forme normalement phosphorylée (protéine tau), soit sous leur forme anormalement phosphorylée (protéine ALZ 50) (149), et anormalement détruites par des sécrétases ; semble à l’origine de ces dépôts de protéines amyloïdes dans les vacuoles bordées. Enfin, d’autres protéines précurseurs ou non de la protéine β-amyloïde peuvent s’accumuler : apolipoprotéine E, protéine prion, préséniline 1, α-synucléine. Ces dépôts sont strictement superposables aux dépôts observés dans les plaques séniles encéphaliques de la maladie d’Alzheimer (149, 151). Cependant, l’association clinique entre myosite à inclusions et maladie d’Alzheimer semble rare (150).

III – 6) Les formes cliniques :

Une association avec des maladies auto-immunes est notée chez 10 à 15 % des patients atteints de sMI, notamment le lupus, la maladie de Gougerot-Sjögren, la sclérodermie, le purpura thrombopénique idiopathique. Il n’existe pas d’association prouvée avec des infections, même si certains auteurs ont suspecté une origine virale (adénovirus de type 2, virus des oreillons). Seule l’amiodarone a été rapportée comme responsable de tableau proche des sMI (77). L’association des sMI avec les néoplasies n’est pas significative, au contraire des PM et DM.

III – 7) Diagnostic différentiel : Outre les MI héréditaires, dont plusieurs formes ont été décrites chez des sujets jeunes (MI associée à une leuco-

encéphalopathie périventriculaire, forme avec atteinte oculo-pharyngée…), le diagnostic différentiel principal est celui de PM. La sMI doit systématiquement être évoquée en cas de PM atypique ou cortico-résistante, d’autant que les vacuoles bordées peuvent être peu nombreuses ou non mises en évidence par la simple microscopie optique.

Les autres diagnostiques différentiels sont ceux des myopathies inflammatoires (tableau 1). III – 8) Pronostic des myosites à inclusions : L’évolution spontanée s’effectue généralement vers l’aggravation progressive sur 10 à 15 ans avec une grabatisation

(148), avec une perte des capacités musculaires de 1 % par mois en moyenne (147). Parfois une stabilisation, plus rarement une rémission, spontanée ou sous traitement, est obtenue, qui est malheureusement souvent transitoire (78). Les décès surviennent en règle générale suite à des troubles du rythme ou surtout des pneumopathies de déglutition secondaires à l’atteinte oesophagienne.

III – 9) Traitement des myosites à inclusions : Actuellement, aucune thérapeutique n’a apporté la preuve absolue de son efficacité au cours des sMI, qu’il s’agisse des

corticoïdes, des échanges plasmatiques, des immunosuppresseurs ou de l’irradiation corporelle totale (79, 80). Quelques résultats positifs ont été obtenus avec l’association corticoïdes et immunoglobulines intraveineuses, notamment en cas de troubles de déglutition, mais qui sont bien plus modérés sur l’évolution globale musculaire (81-83, 135). Cependant, l’évolution globale semble meilleure chez les patients traités par immunomodulateurs par rapport aux patients sans traitement (147).

Les traitements symptomatiques sont essentiels à la prise en charge de ces patients (ergothérapie, prévention des pneumopathies de déglutition). Notamment, comme dans les autres myosites, la kinésithérapie précoce avec rééducation musculaire à l’effort constitue un élément thérapeutique essentiel. Le traitement le plus simple et le plus efficace actuellement, comme pour la sarcopénie, repose sur l’exercice physique régulier contre résistance, (au moins 3 fois par semaine) d’intensité modérée à forte. L’exercice physique permet une augmentation de la masse musculaire, de la force musculaire, une réduction de la masse grasse, une augmentation de la vascularisation locale, de la synthèse protéique locale et des facteurs hormonaux anabolisants, notamment GH et IGF. Des séjours en centre de rééducation spécialisés sont également utiles.

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Cours semaine n°15

Tableau 1. Diagnostic différentiel des myopathies inflammatoires. I) Affections neuromusculaires

a. Dystrophies musculaires, dystrophies myotoniques, myopathies congénitales - Dystrophies musculaires progressives : dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne, dystrophie musculaire de Becker, dystrophinopathies, sarcoglycanopathies, calpaïnopathies ; dystrophie facio-scapulo-humérale (FSH) ; dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, liée à l’X ou dominante autosomique (laminopathie A/C) ; dystrophie musculaire oculo-pharyngée. - Dystrophies musculaires congénitales : dystrophies musculaires congénitales avec ou sans déficit en mérosine ; syndrome de la colonne raide ; dystrophie musculaire congénitale de type Fukuyama ; syndrome de Walker-Warburg ; syndrome Muscle-Eye-Brain. - Dystrophies myotoniques : dystrophie myotonique de Steinert, dystrophie myotonique de type 2 (PROMM). - Myotonies congénitales : myotonie congénitale de Thomson, myotonie congénitale de Becker, myotonie chondrodystrophique. - Myopathies congénitales : nemaline myopathie, myopathie congénitale à central core, myopathie congénitale centronucléaire, myopathie congénitale myotubulaire, myopathie congénitale à multi-minicores. - Myopathies distales : myopathie distale type Welander, type Markesbery-Griggs, type Miyoshi (dysferlinopathie), type Nonaka.

b. Myopathies métaboliques - Myopathies mitochondriales - Lipidoses musculaires : déficit en carnitine, déficit en carnitine palmitoyl transférase de type II, déficit en acyl-coA déshydrogénase. - Glycogénoses musculaires : maladie de Pompe (déficit en maltase acide), maladie de Mac Ardle (déficit en phosphorylase musculaire), maladie de Tarui (déficit en phosphosfructokinase musculaire), maladie de Cori (déficit en enzyme débranchante).

c. Maladies de la jonction neuromusculaire - Myasthénie (ptosis, diplopie, importance de la note bulbaire, variabilité de l’atteinte, CPK normaux, bloc neuromusculaire, présence d’anticorps contre le récepteur de l’acétylcholine, thymome), - Syndromes myasthéniques congénitaux (myasthénie infantile familiale, déficit en récepteur de l’acétylcholine, déficit en acétylcholinestérase, syndrome du canal lent, syndrome du canal rapide), - Syndrome de Lambert-Eaton (atteinte déficitaire des membres inférieurs au 1er plan diagnostic : dysautonomie (bouche sèche), CPK normaux, EMG : bloc neuromusculaire, potentiation à 10Hz).

d. Maladies du motoneurone et neuropathies

- Sclérose latérale amyotrophique. - Amyotrophies spinales infantiles (types I, I bis, II, III et IV). - Polyradiculonévrite chronique. - Neuromyotonie (maladie de Morvan, syndrome crampes-fasciculations, syndrome d’Isaacs). - Neuromyopathie paranéoplasique. - Neuropathies héréditaires sensitivo-motrices. - Neuropathies avec bloc de conduction.

II) Myopathies toxiques

1. Alcool, 2. Chloroquine, 3. Cimétidine, 4. Cocaïne,

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Cours semaine n°15

5. Colchicine, 6. Corticostéroïdes (taux de CPK normal , absence d’hypersignaux à l’IRM musculaire, atrophie des fibres de

type II et absence de nécrose et d’infiltrat à la biopsie), 7. Ethanol, 8. Hypocholestérolémiants (inhibiteurs de l’HMG-CoA Réductase), 9. Interferon alpha 10. lithium 11. L-tryptophane 12. D-Pénicillamine, 13. Procaïnamide, 14. Sels d’Or 15. TNF alpha 16. Zidovudine (AZT). Autres anti-rétroviraux . .

III) Myosites infectieuses

- Virales (VIH, VHB, HTLV1, influenzae, EBV, Echovirus, coxsackie…), - Bactériennes (staphylocoques, streptocoques, clostridia, legionellae…), - Parasitaires (toxoplasmose, trichinose, schistosomiase, cysticercose…).

IV) Maladie endocrinienne - Hypothyroïdie, - Hyperthyroïdie, - Syndrome de Cushing, - Maladie d’Addison.

V) Anomalies électrolytiques - Hypokaliémie, - Hypocalcémie, - Hypercalcémie, - Hypomagnésémie.

VI) Myopathie à bâtonnets acquise tardive (acquired nemaline / rod myopathy)

Profil clinique et évolutif identique aux PM/DM. Diagnostic : dysglobulinémie monoclonale IgG, biopsie : accumulation majeure de bâtonnets, dépôts d’IgG monoclonale sur la membrane myocytaire, absence d’infiltrat inflammatoire. Existence également de formes associées au VIH sans gammapathie monoclonale.

VII) Divers Pseudo-polyarthrite rhizomélique, Sarcoïdose, Maladie de Crohn, Maladies de système : lupus, maladie de Gougerot-Sjögren, sclérodermie, Sharp, Vascularites, Fibromyalgie, Syndrome éosinophilie- myalgie, Paralysies périodiques (paralysie périodique hyperkaliémique ou hypokaliémique, paramyotonie d’Eulenburg), Fibrodysplasie ossifiante progressive.

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Tableau 2 : Critères diagnostiques des myopathies inflammatoires. Tableau 2A : CRITERES de BOHAN ET PETER, 1975 (1, 2): 1° : Atteinte symétrique des muscles des ceintures avec ou sans atteinte pharyngée, 2° : Histologie musculaire montrant une nécrose des fibres avec une atrophie et des foyers de régénération associés à des infiltrats inflammatoires mononucléés, 3° : Elévation des enzymes musculaires , 4° : Triade électromyographique caractéristique : potentiels d'unités motrices courts et polyphasiques, fibrillation et décharges répétées à haute fréquence, 5° : Au cours des DM, présence d'un érythème péri-orbitaire, péri-unguéal, ou de la face d'extension des articulations. La polymyosite est certaine lorsque les 4 premiers critères sont présents. Le diagnostic de dermatomyosite requiert en plus la présence de signes cutanés. TABLEAU 2B : CRITERES de TANIMOTO, 1995 (84) : 1) Lésions cutanées : a) érythème liliacé des paupières b) papules de Gottron c) érythème de la face d'extension des grosses articulations périphériques (coudes, genoux) 2) Déficit moteur proximal 3) Elévation des enzymes musculaires : CPK ou aldolase 4) Myalgies spontanées ou provoquées 5) Tracé myogène a l'électromyogramme 6) Anticorps anti-JO-1 positifs 7) Arthralgies ou arthrites non destructives 8) Signes d'inflammation systémique (fièvre, élévation de la CRP ou de la VS > 20 mm/h) 9) Histologie musculaire caractéristique DERMATOMYOSITE : au moins un des critères a), b) ou c) de l'item 1, associé à au moins 4 des items de 2 à 9 : sensibilité de 94,1% et spécificité de 90,3 %. POLYMYOSITE : au moins 4 des items de 2 à 9 : sensibilité de 98,9% et spécificité de 95,2 %. TABLEAU 2C : Nouveaux critères diagnostiques des polymyosites et dermatomyosites proposés par les experts de l’ENMC (Octobre 2003) (85) : I. Critères cliniques : Critères d’inclusion :

a. Début généralement après 18 ans (post-puberté), début peut survenir chez l’enfant dans la DM et dans les myosites non-spécifiques

b. Caractéristiques du déficit moteur : bilatéral, symétrique, proximal > distal, fléchisseurs de nuque > extenseurs de nuque

c. Rash caractéristique de DM : éruption liliacée (± oedémateuse) des paupières supérieures, signe de la manucure, éruption érythémato-squameuse de la face d’extension des MCP et IPP, coude, genoux (papules et signes de Gottron), érythème des zones photo-sensibles

Critères d’exclusion : a. déficit moteur évocateur de myosite à inclusions (Griggs et al., Ann Neurol 1995;38:705-713) : déficit

asymétrique et sélectif, touchant préférentiellement les biceps, cubitaux antérieurs et fléchisseurs des doigts, quadriceps et tibiaux antérieurs.

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b. Déficit des muscles oculo-moteurs, dysarthrie isolée, atteinte préférentielle des extenseurs de nuque par rapport aux fléchisseurs de nuque.

c. Myopathie toxique, endocrinopathie (hypo ou hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie), amylose, histoire familiale de dystrophie musculaire ou de neuropathie motrice proximale)

II. Elévation des enzymes musculaires CPK III. Autres critères paracliniques :

1) Electromyographie : Critères d’inclusion :

• Abondance de l’activité de fibrillation de repos. nombreux potentiels spontanés provenant de fibres musculaires isolées, potentiels de fibrillation, potentiels lents de dénervation, salves pseudo-myotoniques.

• lors de la contraction volontaire : réduction de la durée, et accessoirement de l’amplitude des potentiels d’unité motrice (PUMs), présence d’indentations sur les phases montantes et descendantes des PUMs.

Critères d’exclusion : • Salves myotoniques suggérant une dystrophie myotonique ou une chanelopathie • Analyse morphométrique montrant une augmentation de la durée ou de l’amplitude des PUMs. • Diminution du recrutement des PUMs 2) IRM musculaire: présence d’hypersignaux intramusculaire (œdème) diffus ou focaux, en séquence gadolinium, fat-sat T2 ou STIR 3) Auto-anticorps spécifiques des myosites dans le sérum

IV. Biopsie musculaire :

a. infiltrat inflammatoire T endomysial entourant et envahissant des fibres musculaires non nécrotiques (tunnellisation myocytaire)

b. lymphocytes T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non nécrotiques OU expression myocytaire diffuse du complexe MHC-I

c. atrophie périfasciculaire d. Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires, OU réduction de la

densité capillaire, OU inclusions tubulo-réticulaires dans les cellules endothéliales en microscopie électronique, OU expression du MHC-I par les fibres périfasciculaires

e. infiltrat inflammatoire T périvasculaire, périmysial f. infiltrats inflammatoires dispersés T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires

non nécrotiques g. nécrose musculaire prédominante sur le plan histologique. Les cellules inflammatoires sont rares sans

infiltrat périmysial ou périvasculaire net. Des dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires ou des capillaires en tuyau de pipe en microscopie électronique sont possibles, en règle sans inclusions tubulo-réticulaires dans les cellules endothéliales.

h. Vacuoles bordées, fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers RRR), fibres cytochrome oxydase négatives, suggérant une myosite à inclusions

i. Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans le sarcolemme de fibres musculaires non-nécrotiques, et autres éléments en faveur d’une dystrophie musculaire en immunopathologie.

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Myosite à inclusions :voir critères définis par Griggs et al. (Ann Neurol 1995;38:705-713). Polymyosite Polymyosite certaine

1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Elévation des enzymes musculaires CPK 3. Critères de biopsie musculaire incluant a, et excluant c,d,h,i

Polymyosite probable 1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Elévation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critères paracliniques (1 des 3) 4. Critères de biopsie musculaire incluant b, et excluant c,d,g,h,i

Dermatomyosite

Dermatomyosite certaine 1. Tous les critères cliniques 2. Critères de biopsie musculaire incluant c

Dermatomyosite probable 1. Tous les critères cliniques 2. Critères de biopsie musculaire incluant d ou e, ou élévation des enzymes musculaires CPK, ou autres

critères paracliniques (1 des 3) Dermatomyosite amyopathique

1. Rash typique de DM: érythème liliacé héliotrope des paupières, signe de la manucure, papules de Gottron

2. biopsie cutanée objectivant une réduction de la densité capillaire, des dépôts de MAC dans les artérioles et capillaires de la jonction dermo-épidermique

3. pas de déficit moteur musculaire 4. taux normaux de CPK 5. EMG Normal 6. Biopsie musculaire, si elle est faite, montrant l’absence de critères caractéristiques de DM certaine ou

probable. Dermatomyosite possible sine dermatitis

1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Elévation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critères paracliniques (1 des 3) 4. Critères de biopsie musculaire incluant c ou d

Myosite non-spécifique

1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Elévation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critères paracliniques (1 des 3) 4. Critères de biopsie musculaire incluant e ou f, et excluant les autres critères

Myopathie nécrosante dysimmunitaire

1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Elévation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critères paracliniques (1 des 3) 4. Critères de biopsie musculaire incluant g, et excluant les autres critères

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TABLEAU 2D : CLASSIFICATION DES MYOPATHIES INFLAMMATOIRES SELON LE TYPE D’ANTICORPS

DERMATOMYOSITES : ENFANT ADULTE PURE ASSOCIEE A UN

CANCER AMYOPATHIQUE

ANTICORPS Anti-Mi-2 Anti-NXP-2

Anti-Mi-2 Anti-SAE

Anti-TIF&-Gamma Anti-MDA-5

POLYMYOSITES – SYNDROME DES ANTI-SYNTHETASES

CLINIQUE ANTICORPS PM avec pneumopathie interstitielle, arthralgies ou arthrites, phénomène de Raynaud et hyperkératose fissuraire pulpe doigts

Anti-JO-1, Anti-PL7, Anti-PL12, anti-OJ, Anti-EJ, Anti-KS, Anti-Ha, Anti-Zo

MYOSITE A INCLUSIONS :

CLINIQUE ANTICORPS Myosite subaiguë, bilatérale mais asymétrique, proximal et rapidement distale, sélective (touchant certains muscles)

Auto-anticorps anti-muscle squelettique Anti-Mup-44 (Muscle Specific Protein 44)

MYOPATHIE NECROSANTE :

CLINIQUE ANTICORPS Myopathie sévère, rapidement progressive, résistance à la corticothérapie seule

Anti-SRP Anti-HMGCR

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Tableau 3 : Principales caractéristiques des polymyosites, dermatomyosites et myosites à inclusion.

POLYMYOSITES DERMATOMYOSITES MYOSITE A INCLUSIONS Age de début Adulte Enfant ou adulte Adulte > 50 ans Distribution de l’ ceintures ceintures proximale et distale atteinte musculaire non sélective non sélective sélective (quadriceps, fléchisseurs doigts) Manif. Cutanées absentes présentes absentes Association virale HIV, HTLV-I, absente exceptionnelle : Coxsackie HIV, HTLV1 Association cancer oui oui (adulte) non Auto-Anticorps antigènes cytoplasmiques antigènes nucléaires non Spécifiques Anti-synthétases, Anti-SRP anti-Mi-1 et Mi-2 Biopsie lésions endomysiales lésions périmysiales lésions endomysiales nécrose, régénération nécrose, régénération nécrose, régénération, atrophie périfasciculaire vacuoles bordées infiltrats périmyocytaires infiltrats périvasculaires infiltrats périmyocytaires CD8, macrophages B, CD4 et macrophages CD8, macrophages pas de microangiopathie microangiopathie pas de microangiopathie expression diffuse HLA I HLA I périfasciculaire expression focale HLA I dépôts capillaires C5b-9 dépôts amyloïdes Mécanismes immunité cellulaire immunité humorale 1) immunité cellulaire cytotoxique dirigée contre les capillaires cytotoxique contre le myocyte ischémie myocytes 2) processus dégénératif

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Tableau 4 : Principaux auto-anticorps au cours des myopathies inflammatoires primitives.

Auto-anticorps Prévalence Présentation clinique associée

Nucléaires

Anti-RNP 10-15% Raynaud, Sjögren, connectivite mixte

Anti PM-Sci (PM-1) 10% Raynaud, fibrose pulmonaire, scléro-DM

Anti-Ku CMixte 55% Connectivite mixte (scleroderma-polymyositis)

Anti-SSA/SSB 10% Connectivite mixte

Anti-Mi-1 et Mi-2 (Nuclear Helicase)

DM 5-10% DM très corticosensibles

Anti-MDA-5

Cytoplasmiques (cible): antisynthétases (syndrome des antisynthétases)

Anti-JO-1 (histidyl-ARNt) DM 25-45% PM < 5%

Fibrose pulmonaire, polyarthrite, Raynaud, mains de mécanicien

Anti-PL7 (thréonyl ARNt)

PM 3-5% Fibrose pulmonaire, Raynaud, arthrite

Anti-PL12 (alanine ARNt)

PM 5 % Raynaud, fibrose pulmonaire, arthrite

anti-OJ .(isoleucyl) . < 5 % Arthrites

Anti-EJ (Glycyl) < 5 % mains de mécanicien

Anti-KS (asparaginyl) < 5 % fièvre

Anti-Ha (Tyrosyl) < 1 % ?

Anti-Zo (phenylalanyl) < 1 % ?

Autres cytoplasmiques

Anti-SRP PM 5% (femmes noires +)

Myosite nécrosante

Déficit musculaire sévère, myalgies, cardiomyopathie, résistance aux stéroïdes

Anti-p155/140 10 à 30 % DM avec ulcérations cutanées

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Transcriptional intermediary factor 1 gamma (TIF1-γ )

DM avec pneumopathie interstitielle

DM avec cancer

Anti-p140 (Nuclear matrix protein 2 - NXP2)

Adulte : < 5 %

DM juvénile : 10-20 %

DM avec calcinose

Anti-SAE (Small ubiquitin-like modifi er activating enzyme - SAE)

8 % des DM Surtout DMA

Anti-CADM-140 = anti MDA-5 (Melanoma diff erentiation-associated gene 5 - MDA5)

> 50 % des DMA DMA (DM amyopathique) et pneumopathie interstitielle

Anti-200/100 (Unknown 100- and 200-kDa proteins)

< 10 % des myopathies nécrosantes

Myopathie nécrosante

Exposition aux statines

Anti-HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reductase)

Myopathies nécrosantes

Myopathie nécrosante

Exposition aux statines

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Tableau 5 : Les règles de la biopsie musculaire en cas de suspicion de myopathie inflammatoire.

• réalisation systématique avant tout traitement, • dans un territoire adéquat (au mieux dans une zone d’allure inflammatoire à l’IRM, à défaut dans un territoire

récemment déficitaire), • analysée en fonction des données cliniques (au mieux, présence de l’équipe clinique), dans un laboratoire très

spécialisé (laboratoire de ville à éviter). • biopsie portant sur le fascia et le tissu musculaire • nombre suffisant d’échantillons (fascia et muscle) et maîtrise des modes de conditionnement :

- paraffine (>4 fragments) - étude morphologique en congélation (2 à 3 échantillons congelés dans l’isopentane) - microscopie électronique - 2 fragments congelés immédiatement dans l’azote - 1 pour l’étude biochimique - 1 pour l’étude des protéines musculaires en Western-Blot

• techniques conventionnelles de coloration : hématéine (HES), Trichrome de Gomori, oxydatives (SDH, DPNH),

ATPases, PAS, Oil red O, Cytochrome-oxydase, rouge congo, phosphatase acide. • Immunomarquages : antigènes de classe I, lymphocytes B, T, CD4, CD8, macrophages, complexe C5bC9.

• En cas de formule clinique atypique, de non réponse au traitement étude des protéines membranaires en

immunomarquage et Western-Blot : dystrophine, sarcoglycanes (α, β, γ, δ), dysferline ; (Western blot seul) : calpaïne

• Si suspicion de myosite à inclusions : étude ultrastructurale

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Cours semaine n°15

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32

Cours semaine n°15

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Cours semaine n°15

132) Marie I, Menard Jf, Hatron Py, Hachulla E, Mouthon L, Tiev K, Ducrotte P, Cherin P. Intravenous immunoglobulins for steroid-refractory esophageal involvement related to polymyositis and dermatomyositis. A series of 73 patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ; 62: 1748-55.

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Cours semaine n°15

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Cours semaine n°15

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