Pneumonie staphylococcique nécrosante PVL +

Pr Yves Gillet

Service d’Urgences et de Réanimation Pédiatrique

HFME - Lyon

Panton-Valentine Leucocidin (PVL)

Toxine rare : < 5% des souches de S. aureus en Europe

Cible : polynucléaires et macrophages

‒ Activation via ouverture de canaux calcique

• Activité pro-inflammatoire

‒ Lyse cellulaire par formation de pores

• Action nécrosante

‒ Apoptose PN via caspases mitochondriales : leucopénie

Miles, Biochemistry 2001

1999 : 1er lien entre PVL et pneumonie

‒ 172 souches issues du CNR des staphylocoques de 85 à 98

‒ 27 cas de pneumonie

‒ 22 pneumonies PVL + / 8 cas analysables

• Sujets jeunes sans antécédents

• Formes sévères (6 cas fatals / 8)

• Lésions nécrotiques et hémorragiques

Vignette clinique

Enfant de 14 ans, aucun antécédent

‒ Sd grippal (toux + fièvre) depuis 48h

‒ Tt par paracétamol

Aggravation brutale dans la nuit

‒ Fièvre à 40°

‒ Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa

A l’arrivée

‒ Détresse respiratoire marquée

‒ Opacités alvéolaires bilatérales

‒ Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie

‒ Mise sous VNI + ATB large spectre

‒ Décision intubation

Hémoptysie massive à l’intubation

SDRA avec hypoxémie réfractaire

Décès à H12

Autopsie

‒ Aspect de pneumonie nécrosante diffuse

‒ Hemocultures + aspi trachée + pvts autopsiques

=> culture pure de S aureus Méti S

Comparaison des pneumonies à S. aureus

en fonction de la présence ou non de laleucocidine de Panton-Valentine

Résultats

‒ 52 patients analysés

‒ 36 cas PVL négatifs

‒ 8 nouveaux cas PVL+ poolés avec les 8 cas précédents

‒ Caractéristiques cliniques

PVL –(n = 36)

PVL +(n = 16)

P

Age médian 70,1 14,8 0.001

Pathologies associé (%) 20 (55) 0 (0) 0.0001

Sd pseudo grippal initial (%) 3 (8) 12 (75) <0.0001

Signes de détresse vitale (%) 5 (14) 9 (56) < 0.0001

Hémorragie des voies aériennes (%) 1 (3) 6 (38) 0.005

Radiologie et biologie

‒ Radiologie

‒ Similaire à l’admission : infiltrats alvéolaires bilatéraux

‒ Évolution : SDRA chez 7 cas vs 3 contrôle (p = 0.02)

‒ apparition d’un épanchement pleural : 4 cas vs 0 (p= 0.006)

‒ Données biologiques

‒ Leucopénie initiale pour 12 des 16 cas

‒ Leuco. mini = 1.85 G/L vs 7.4 G/L contrôles (p=0.001)

‒ Hypoxémie plus sévère

‒ PaO2/FiO2médiane = 41 vs 150 (p< 0.001)

Mortalité

‒ Globale

‒ 75% vs 47% (p=0.11)

‒ En l’absence d’antécédents

‒ 75% vs 36% (p= 0.05)

‒ Durée médiane de survie

‒ 4 jours vs 25 jours (p=0.005)

Anatomopathologie

Larynx

‒ Ulcérations muqueuses

Trachée

‒ Nécrose muqueuse

Poumons

‒ Nécrose des alvéoles

‒ Hémorragie alvéolaire

S. aureus

Pneumonie staphylococcique nécrosante

Contexte de survenue

‒ Enfant et adultes jeunes, sans antécédents

‒ Au décours d’une infection virale (grippe notamment)

Clinique

‒ Pneumonie extensive sévère avec détresse respiratoire

‒ Hémoptysies parfois massives

Biologie

‒ Leucopénie initiale profonde

Sévérité

‒ Mortalité importante et précoce

Facteurs associés à la gravité despneumonies nécrosantes à S. aureus

producteurs de PVL

Résultats comparés 2002 - 2007

1ère étude (16 patients)The Lancet 2002

2e étude (50 patients)Clinical Infectious Diseases 2007

Age médian 14,8 ans 14,5 ans

ATCD furoncles 18,7% 23,5%

Sd pseudo grippal initial 75% 67,3%

Pneumonie bilatérale 75% 79%

Eruption cutanée 12,5% 10%

Hémorragie voies aériennes 38% 44%

Nadir médian des leucocytes 1,85 G/L 3,9 G/L

Médiane PaO2/FiO2 le plus bas 41 69

Mortalité 75% 56%

Facteurs associés à la mortalité

‒ Non spécifiques

‒ Scores de gravité généraux

• PRISM II

• SAPS II

‒ Recours à une ventilation invasive / inotropes

‒ SDRA

‒ Plus spécifiques de la pneumonie nécrosante

‒ Hémoptysie (p <0,001)

‒ Rash cutané (p = 0,059)

‒ Leucopénie (p <0,001)

Influence de la leucopénie sur la survie

n=12 n=11 n=12 n=12

Caractéristique commune

‒ Présence des gènes codant la PVL

Evolution épidémiologique

‒ Émergence mondiale

‒ Succès variable selon les régions

‒ Restent peu fréquent en Europe

‒ « Explosion » aux Etats Unis (USA300)

Conséquences : certains amalgames…

‒ PVL = Résistance

‒ Sévérité = SARM-C

‒ S. aureus PVL + = USA300

Problème des SARM communautaires

Rôle de la résistance à la méticilline dansla sévérité des pneumonies nécrosantes àS aureus PVL +

Résultats

Augmentation apparente de l’incidence des SARM

‒ 161 patients dont 124 métiS (77%) et 37 métiR (24%)

‒ SARM = clone européen ST80

‒ Confirmation des caractéristiques (133 patients)

‒ Facteurs lié à la mortalité (analyse multi variée)

‒ Leucopénie (p=0,001)

‒ Hémorragie des voies aériennes (p=0,004)

‒ Absence de traitement « antitoxinique » (p=0,002)

S sensibles (n=104) SARM (n= 29) p

Age médian 22 ans 22,5 ans 0,717

Absence d’antécédents (%) 88,5 75,9 0,111

Sd pseudo grippal 59,8 65,5 0,669

Hémoptysie (%) 44,2 24,1 0,056

Leucopénie < 3 G/L (%) 36,9 44,8 0,580

Mortalité (%) 39,4 37,9 0,884

Les questions résolues

Une pathologie nouvelle ?

Pneumonies staphylococciques hémorragiques décrites depuis > 90 ans

‒ Lors de la pandémie de 1918 (Camp Jackson)Chickering, JAMA 1919

‒ Dans les séries autopsiques des années 30-40Mc Gregor, Arch Dis Child 1936 // Wollenman, Am J pathol 1943

‒ « Staphylococcie suraiguë du grand enfant » en 1970Lambertz, Pédiatrie 1971

Lien avec la PVL non établi

‒ Non recherché…

‒ La toxine existait déjà

Une entité spécifique ?

Une seule étude clinique comparative PVL+/PVL-

‒ Épidémiologie propre

• Jeune âge

• Absence d’antécédents

‒ Symptomatologie particulière, en lien avec la PVL et avec la sévérité

• Fréquence des hémoptysies

• Leucopénie initiale

• Lésions nécrosante (pneumatocèles)

Données issues d’autres études

‒ Nombreux « case report » depuis 2002

‒ Séries de cas (USA) Hageman EID 2006 // Kallen ann emerg med 2009

Problème : Les pneumonies à S aureus

PVL + ne sont pas toutes gravissimes

Staphylococcie pleuro pulmonaire et PVL

‒ PVL dans les souches «80/81» Robinson, Lancet 2005

• Type prédominant dans les SPP des années 60

‒ Infections respi. à S. aureus PVL+ Carillo-Marquez, Pediatrics 2011

• Peu sévères (mortalité < 1%)

• Nourrissons < 1 an

• 30% de lésions cavitaires // 90% épanchement pleural

‒ « Réapparition » des SPP en France Lemaitre PIDJ 2013

• � des pneumonies à S. aureus de l’enfant

• Enfants jeunes

• Mortalité faible

Différence P. « simples » et P. nécrosantes : Hypothèses

Différences de virulence ?

‒ Pas de différence démontrée entre les sous-type de PVL

‒ Effets d’autres facteurs de virulence

• Possible pour USA300

• Peu probable en Europe (polyclonal)

Facteurs liés à l’hôte ?

• Génétiques (récepteurs, réponse inflammatoire ?)

• Immunité acquise ?

Rôle de la voie de contamination ?

‒ Hématogène (PP) vs voie aérienne (P. nécrosante)

Voie aérienne vs voie hématogène

• Atteinte diffuse via l’arbre bronchique

• Atteinte des zones d’échange gazeux

• Lésions plus localisée

• Atteinte du tissu de soutien (abcès)

Rôle de la grippe et des virus ?

Rôle de la grippe

Aspects cliniques

‒ Syndrome pseudo grippal dans les jours précédents

‒ Majorité des cas en hiver

‒ Peu de données virologiques

Lien épidémiologique

‒ Lien grippe/ S aureus établi depuis 1918

• Pandémies & grippes saisonnières

• Pas d’études avec la PVL

‒ +/- confirmé lors d’études récentes

• � surinfections S. aureus = � décès (Finelli, Pediatrics 2008)

• Pandémie 2009 : 1ere cause de décès par surinfection de grippe (Rice, Crit care med 2010 ; Randolph, Pediatrics 2011)

Collaboration virus grippal et S aureus PVL +

(Niemann, JID 2012)

1- Influenza v.

2- S. aureus PVL+

Afflux de PNN

Lyse des PNN� Destruction de l’épithélium

Aspects thérapeutiques

Le problème

‒ Gillet CID, 2007

Les causes

‒ lésions nécrotiques à fort inoculum

‒ => Problème de diffusion au site de l’infection

‒ Rôle de la PVL / effet inducteur de certains ATB

Antibiotiques et toxines

ATB inducteurs ou ATB inhibiteurs ?

les antibiotiques « antitoxine »

Lincosamides Oxacilline

RifampicineVancomycine

Induction de la production de l’hémolysine

Effet inhibiteurde la Lincosamide

Diapo empruntée au Dr P. Bidet, Bactériologie, H Ro bert Debré Paris

Dumitrescu JNI 2009

Dumitrescu JNI 2009

Objectifs du tt anti infectieux

Réduire l’inoculum

‒ Drainage précoce de tout ce qui est drainable

‒ Antibiothérapie bactéricide à bonne diffusion pulmonaire

Inhiber la production de toxine

‒ Au moins un antibiotique « antitoxine »

‒ Associé à une molécule bactéricide

Limiter les effets « systémiques » de la PVL

‒ Utilisation des Immunoglobulines polyvalentes

‒ Efficacité démontrée in vitro (Gauduchon JID, 2004)

‒ Quelques « cases report » prometteurs

Indication théoriques

Tableau évocateur sévère, avant documentation

‒ Drainage si épanchement

‒ Discuter transfert réa/USC

‒ Amox-clav, Vanco, Clinda (enfant) ou Linézolide (adulte)

⇒on ne peut pas exclure un pneumo ou un strepto A

Pneumopathie communautaire à S aureus Méti S

‒ Péni M + Clinda / Péni M + Linezolide

‒ Ne pas oublier les drainages

‒ Apyréxie lente, Stérilisation idem

Conclusions

La pneumonie staphylococcique nécrosante

‒ Est une entité spécifique liée à la production de PVL

‒ Elle possède des caractéristiques clinique et biologiques propres

‒ La principale cible thérapeutique doit être l’inhibition ou la neutralisation de la PVL

Persistance de nombreuses interrogations

‒ Quelle définition exacte ?

‒ Quels sont les facteurs favorisant la survenue et/ou la sévérité ?

‒ Quelle est la meilleure stratégie thérapeutique dans les différentes situations ?

Merci de votre attention

yves.gillet@chu-lyon.fr