Place de la Radiologie dans le traitement des

AVC ischémiques:La revascularisation

cérébrale

Serge BRACARD

CHU Nancy

2009

Plan

• Techniques

• Indications

• Organisation

Techniques

• Thrombolyses chimiques– Thrombolyse IV– Thrombolyse IA– Thrombolyse IV + IA – Anti Gp IIb-IIIa

• Thrombolyses mécaniques

• Associations

Résultats

1. Taux de reperméabilisationconcept: la restauration du flux permet les conditions

favorables à la récupération…

2. % parenchyme sauvé

3. Résultats cliniques

4. Complications

Taux de recanalisation des occlusions du tronc de l’ACMaprès traitement par rt-PA iv

26.121.2Recanalisation %

+ 60 min< 8 hDélai examen 2

< 8 h< 6 hDélai examen 1

ArtériographieArtériographieTechnique

4666N

del Zoppovon Kummer

Augmentation de la pénétration du thrombolytique dans le thrombus par application trans-crânienne d’ultrasons

• CLOTBURST

– 126 Patients rTpa IV

– Randomisation +/- ultra-sons (DTC continu 2 MHz)

– Reperméabilisation 49% versus 30%

– Pas de différence sur la récupération cliniqueAlexandrov NEJM 2004,351,2170-8

• Intérêt des microbulles Molina stroke 2006,37,425-429

– MUST (Microbubbles and Ultrasound in Stroke Study)

– Etude multicentrique, française (PHRC), contrôlée, randomisée

– Occlusions M1, alteplase iv <3h vs alteplase + Doppler transcrânien + microbulles iv < 3h

• Augmentation du risque hémorragique ?

Thrombolyse IA: PROACT II• 180 patients avec occlusion ACM < 6h

• R-proUK IA + héparine vs héparine

• Pas de thrombolyse mécanique

R-proUK + héparine

Héparine

TIMI 2-3 >2h 66% 27%

TIMI 3 > 2h

19% 2%

mRs 0-2 à 3 mois 40% 25%

ICH sympto 10% 2%

Door to ia treatment time : 5,3 h

Recanalisation

4

19

2

63 66

18

0

10

20

30

40

50

60

70

Complete TIMI 3 Complete + partialTIMI 2+3

rProUK 1hrProUK 2hControl

Association IV +IA

• IA est plus efficace en termes de reperméabilisation mais nécessite 1h pour sa mise en route

• IV est moins efficace mais plus rapide à mettre en œuvre

IV +IA devrait associer les bénéfices des deux…

Interventional Management Study (IMS)

• Rt-PA iv 0.45 mg/kg < 3 h + ia 22 mg en 2 h

• 80 patients

• Seulement 5% des patients étaient recanalisés après traitement iv

• Injection dans thrombus

• TIMI 3 : 11%

• TIMI 2-3 : 56%

• Délai traitement ia : 217+/-46.7 min

Interventional Management Study II (IMS II)

• Rt-PA iv 0.6 mg/kg < 3 h + ia 22 mg en 2 h

• 76 patients

• Injection dans thrombus

• + sonde à ultrasons EKOS

• TIMI 2-3 : 69%

• Récupération, mortalité= NINDS

Interventional Management Study III (IMS III)

• IV vs IV+IA+ EKOS ou MERCI (en cours)

Thrombus

Exposition de thrombine

Activation plaquettaire

rt-PAFibrinolyse

•Thrombus fibrino-plaquettaire•Libération PAI-1

Anti-GP IIb-IIIa

Association de produits avec des cibles différentes

En cardiologie: TIMI 14Traitement TIMI 3 %

(90 min)

Hémorragie majeure %

Alteplase 100 mg 57 6

Abciximab 32 3

SK faible + abciximab 34 10

SK fort + abciximab 46 10

Alteplase 50 mg+ abciximab

77 7 (1)

Rien n’est démontré en neurologie…

Efficacité: taux de reperméabilisation

• Variable

• rTpa IV seul – d’autant plus efficace que l’occlusion est distale– insuffisant pour les « gros troncs »

• rTpa IA plus efficace

• Associations +++

• Limite actuelle : 60-70%

Study N Fibrinolytic Time window

Mortality________________Active Placebo

Rankin 0-1_______________Active Placebo

ECASS 620 rt-PA- 1.1 mg/kg 6 h 17.9%£ 12.7%£

(14.6%) (11.7%)22.4%££ 15.8%££

(19.4%) (14.8%)

0 difference(0 difference)

NINDS 624 rt-PA – 0.9 mg/kg 3 h 17%££ 21%££ + 13%

ECASS II 800 rt-PA – 0.9 mg/kg 6 h 10.3%££ 10.5%££ 54,3%* 46,1%

ATLANTIS 547 rt-PA – 0.9 mg/kg 3-5 h 11%££ 6.9%££ 36% 34%

SK: Streptokinase; UK: Urokinase; rt-PA: recombinant tissue plasminogen activator; : intent-to-treat population, ( ): target population (intent-to-treat population less protocol violations);ECASS II : analyse post hoc ( but initial: Rankin 0, pas de différence)

Efficacité :Résultats cliniques

Méta analysesNombre de malades

Mort (OR) Mort ou dépendance

Tous les essais

5216 1,31 0,83

rt-Pa < 6h 2688 1,24 0,79

rt-Pa < 3h 869 0,95 0,55

Study N Fibrinolytic Time window

Mortality________________Active Placebo

Symptomatic ICH_______________Active Placebo

MAST-E 310 SK - 1.5 M 6 h 34%* 18%*45%§ 35%§

21%* 2.6%*

MAST-I 622 SK - 1.5 M Aspirin

6 h 27%* 12%*36%$ 26%$

8% 1.3%

ASK 340 SK - 1.5 M 4 h 36%££ 20%££ 12.6% 2.4%

ECASS 620 rt-PA- 1.1 mg/kg 6 h 17.9%£ 12.7%£

(14.6%) (11.7%)22.4%££ 15.8%££

(19.4%) 14.8%)

19.8%£ 6.5%£

(19.4%) (6.8%)

NINDS 624 rt-PA – 0.9 mg/kg 3 h 17%££ 21%££ 6.4% 0.6%

ECASS II 800 rt-PA – 0.9 mg/kg 6 h 10.3%££ 10.5%££ 8.8% 3.4%

ATLANTIS 547 rt-PA – 0.9 mg/kg 3-5 h 11%££ 6.9%££ 7% 1.1%

PROACT II 180 IA Pro-UK 6 h 25%££ 27%££ 10% 2%

Cleveland group 54 IA UK 6 h 24%££ - 17% -

SK: Streptokinase; UK: Urokinase; rt-PA: recombinant tissue plasminogen activator; IA: intra-arterial;*: at day 10; § : at day 108; $: at 6 months; : intent-to-treat population, ( ): target population (intent-to-treat population less protocol violations); £ at 1 month; ££: at 3 months; : no placebo group; only PROACT II and the Cleveland group’s study evaluated intra-arterial thrombolysis while the other studies reported in this table evaluated intravenous thrombolysis.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 - 9 0 9 1 -1 8 0 1 8 1 - 2 7 0 2 7 1 -3 6 0

B o t h t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f r t - P A in a c u t e i s c h e m ic s t r o k e

a r e d e p e n d e n t o n t i m e t o t r e a t m e n t

A d j u s t e d o d d s r a t io f o r a f a v o r a b le o u t c o m ea c c o r d in g t o t im e t o t r e a t m e n t

R a t e ( % ) o f P H 2 a c c o r d in gt o t im e t o t r e a t m e n t ( m in )

M e ta a n a ly s i s o f E C A S S I a n d I I , A T L A N T IS , a n d N IN D S s tu d y . H a c k e e t a l . L a n c e t 2 0 0 4

Thrombolyse IV: délai de 3h?• Délai légal AMM

• Méta analyse Hacke 2004 bénéfice au delà?

• ECASS III: efficacité entre 3 et 4h30– 821 patients rTpa vs placebo

– Rankin 0-1 à 90 jours: 52,4% vs 45,2% p=0,04

– Hémorragies symptomatiques: 2,4 vs 0,12 p=0,008

– Mortalité: 7,66 vs 8,44%Hacke NEJM 2008,359, 1317

• EPITHET– Thrombolyse IV 3-6h chez des patients avec un mismatch en IRM.

– A 3 mois volume infarctus non diminué mais pronostic meilleurDavis Lancet neurol 2008, 7, 299-309

PROACT II - Patients

rProUKN=121

ControlN=59

Age 64±10 64±10

Female sex 42 39

NIHSS 17 17

Median time 5,3 h 5,1 h

Intracranial hemorrhage

10,2%

1,9%

10,2%

3,7%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

24 h 10 days

rProUKControl

90-day Modified Rankin Outcome

25% 41% 34%

40% 26% 35%

0-2 3-4 5-6

control

rProUK

P=0,043

Autres études

• Urokinase: – MELT

Ogawa Stroke 2007,38, 2633

– Iv vs IA nancyDucrocq 2005 J of Neuroradiology

– Etude cas témoin (mRs 0-2: 50,5 vs 34%)Inoue cerebrovasc dis 2005

• rTpa– Études observationnelles

IV ou IA

• Pas d’étude randomisée importante

• Etude de 83 patients avec une ACM hyperdense– Thrombolyse IV: meilleur pronostic avec IV si

pas de MCA hyperdense– Thrombolyse IA: pas de différence

Agarwal Cerebrovas Dis 2004, 17, 182

Association IV+IA: rt-PA iv 0.45 mg/kg < 3 h + ia 22 mg en 2 h

Efficacité sur le plan clinique

Limite actuelle: 40% de patients autonomes à 3 mois

- IV Toutes occlusions confondues

- IA et associations : sur les « gros troncs »

FACTEURS PRONOSTIQUES

• CIRCULATION COLLATERALE

• DELAI

• TOPOGRAPHIE

VALEUR PREDICTIVE du CBF• CBF >55% : récupérable > 6 heures

• CBF > 35%: récupérable < 6 heures

• CBF< 35% : Résultats ?

Risques d’hémorragie

Ueda, J Cereb Blood Flow Metab 1999,19,99-108

Thrombolyse: localisations

Total 43 Good outcome

ICA 9 3

MCA 23 17

BA 5 5

Other factors: NIHSS <20, LIT started <4h

Gonner F Stroke 1998,29,1894-900

Basilar artery Clinical evolution

Favourable Deficit Death

Treated 50 20% 16% 64%

No recanalization 14 0 7% 93%

recanalization 36 32% 21% 47%

recanalization thrombosis 66% 16% 24% 60%

recanalization embolic 92% 55% 9% 36%

Thrombolysis - results

600000 IU 900000 IU

900000 IU

J7

CBF CBV MTT

Occlusion en T de la carotide:

pronostic effroyable• Evolution spontanée :

– mortalité : 41-50%, dépendance sévère : 29-51%

• Control group of the Duplex sonography in acute stroke study (27 patients avec traitement médical seul )– Recanalisation (6h) 1/27

– Hémorragies 6/27 (18%)

– Évolution clinique (3 mois)• mRS 0-2 0

• mRS 3-5 17/27 (63%)

• décès 10/27 (37%) Wunderlich MT et al Cerebrovascular diseases 2005;20:355-361

Occlusion en T de la carotide: pronostic effroyable

• Pourquoi?

• Deux facteurs principaux– Intéresse les artères lenticulostriées– Pauvreté de la circulation collatérale: l’artère

communicante antérieure est elle perméable?

• Etude rétrospective de 21 patients traités dans les 6 heures– 14 femmes, 7 hommes

– Age: 58.4 ans (31-84)

– NIHSS à l’admission: 18.9 (12-33)

– Délai de traitement: 262.4 minutes (180 – 330)

– maladie cardio-embolique : 10 patients (47,7%)

OCCLUSION du « T » CAROTIDIEN : RESULTATS DE LA THROMBOLYSE INTRA-ARTERIELLE CHEZ

21 PATIENTS

• circulation collatérale – Artère communicante antérieure

• Présente 14• Absente 7

– Opacification rétrograde de l’ACM• Jusqu’à la région insulaire 3 cas• Incompléte 9 cas• Absence 9 cas

• Technique• thrombolyse Mécanique 6 cas

• Mécanique +chimique 15 cas

* Urokinase (900.000 UI): 7 cases

* Actilyse (0,9 mg/kg): 8 cases

+ 1/15 stenting carotidien cervical (sténose >90%)

OCCLUSION du « T » CAROTIDIEN : RESULTATS DE LA THROMBOLYSE INTRA-ARTERIELLE CHEZ

21 PATIENTS

Thrombectomie mécanique « Catch , Balt»

+ 70 mg rTpa

Résultats

Recanalisation

• Immediate en Angiographie : – TIMI 0 6/21

– TIMI 1 5/21

– TIMI 2-310/21

• DTC à 24 heures:

Recanalisation - 13 cas (62%)

Hémorragies 9 cas

Transformation hémorragique 2/9 à 3 mois mRS 1 2/2

Hématome symptomatique 7/9 mRS 1 1/7 mRS 3-4 3/7 décès

3/7

28,6%

23,8%

9,5%38,1%

TIMI 1 TIMI 2 TIMI 3 O

EVOLUTION CLINIQUE

• A J7– 7 morts (33,3 %) (3 complications hémorragique)– 14 patients survivants avec un score NIH de 6.8

• A 3 mois (Modified Rankin Scale –mRS) – mRS 0-1 10 patients– mRS 2 1 patient– mRS 3-4 3 patients

• résultats

mRS 0-mRS 0-11

mRS 2mRS 2 mRS 3-mRS 3-44

mRS 6mRS 6

47.7 %47.7 % 4.8 %4.8 % 14.2 %14.2 % 33.3 %33.3 %

Recanalisation / Evolution Clinique

0% 50% 100%

TIMI 3

TIMI 2

TIMI 1

TIMI 0

mRS 0-1 mRS 2 mRS 3-4 mRS 5-6

Conclusions

• Le pronostic des occlusions en T de la carotide interne reste sévère

– recanalisation (TIMI 2 and 3) moins fréquente que pour M1

– complications hémorragiques plus fréquentes (7/21)

• La thrombolyse intra artérielle améliore le pronostic

• La thrombectomie mécanque améliore le taux de recanalisation et son délai

Carotide cervicale

THROMBO ASPIRATION

Après THROMBO ASPIRATION

stent + protection device + angioplastie

Destruction mécanique du caillot

• Thrombo-aspiration• Fragmentation

– Injections pulsées– Guides– Ballons: angioplasties– Stents– Ultrasons

• Retrait

AVANTAGES THÉORIQUES

• Temps: la thrombectomie peut être réalisée en quelques minutes alors que la dissolution chimique peut prendre jusqu’à 2 heures

– Extension de la fenêtre thérapeutique

• Pas d’effet anti thrombotique– Moins de complications hémorragiques– Moins de contre indications (chirurgie, saignement récent…)

• Efficacité en termes de reperméabilisation

Merci à René Chapot!

The MERCI retrieval system : - a retriever in a microcatheter- a 9F balloon guide catheter

1st step: the retriever is deployed inside the clot to ensnared the thrombus

2nd step: The ensnared clot is withdrawn

- occlusion of the carotid or vertebral artery

- continuous aspiration

• 151 patients treated– 10 adverse events: 3 dissections, 3 arterial perforations and 2 distal

embolisation. 2 patients died– Hemorrhages

• Symptomatic hemorrhage rate: 7.8% • Asymptomatic hemorrhage rate: 28.9%

– Recanalization: 46% (69/151)– Overall mortatity at 90 days: %

• Patients successfully revascularised: 32% • Patients not revascularised: 54%

– Modified Rankin score at 90 days• 46% of patients successfully revascularised had a mRs from 0 to 2• 10% of patients not revascularised

Thrombus Debulking and Aspiration

• Reperfusion Catheter and Separator™ System– Operator motion of Separator

clears catheter tip to allow continuous entry of thrombus

– Three sizes to match the site of occlusion: 041, 032, 026

– Optimizes inner diameter and flexibility for maximum aspiration & navigation

– Neuro-designed Separator tip softness

– Faster, easier revascularization when time is brain

QuickTime™ and aCinepak decompressor

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The Penumbra System™

QuickTime™ et undécompresseur Sorenson Video 3

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Baseline Characteristics No. of Patients Screened 856

No. of Patients Enrolled 125

Age ( Years) 63.5 ± 13.5

Female 49%

NIHSS at Baseline 17.6 + 5.2

mRS at Baseline 4.5 + 0.8

Target Vessel Locations: ICA 18% (23/125)

MCA 70% (87/125)

Vertebrobasilar 9% (11/125)

Other 3% (4/125)

TIMI 0 96% (120/125)

TIMI 1 4% (5/125)

Mean Time to Presentation (Hrs) 1.9 + 1.6

Primary EndpointTIMI Scores (N = 125)

BaselinePost

Treatment

TIMI 0 96% 10%

TIMI 1 4% 9%

TIMI 2 0 54%

TIMI 3 0 27%

TIMI 2 & 3 082%

(102/125)

Primary EndpointProcedural SAEs

EventN=125

N %

Perforation 2 1.6%

ICH 2 1.6%

Total 4 3.2%

• All 4 events were adjudicated by the Clinical Events Committee as not device related.

• There were no incidents of device malfunction or breakage.

Secondary EndpointsClinical And Functional Outcome

Outcome %

≥4 point improvement in NIHSS at discharge

58%

≥ 10 point improvement in NIHSS, or NIHSS 0-1 at discharge

27%

mRS ≤ 2 at 90 days 25%

Death at 30 days 26%

Death at 90 days 33%

Time to Revascularization (N=125)

Median Time from Symptom Onset to Arterial Puncture

4.1 hrs

Median Time Required for Revascularization 45 mins

INDICATIONS

SELECTION DES PATIENTS

CONTRE INDICATIONS

Sélection des patients

• Être efficace : y a t’il du parenchyme a sauver ?– Diffusion : nécrose définitive! discutable:

• diminution des zones d’anomalies de diffusion après thrombolyse IA

• Hétérogénéité des niveaux de baisse d’ADC à l’intérieur de la zone anormale

• diminution progressive de l’ADC de la périphérie vers le centre: notion de seuil?

– < 50 % : évolution vers la nécrose certaine

– >70-80% : récupérable si recanalisation

– Importance de l’évaluation de l’ischémie:• collatéralité en angiographie

• perfusion en IRM ou en scanner

Sélection des patientsimagerie

• Efficace– Est ce un AVC?

– Ischémique ou hémorragique?

– Mismatch?

– Occlusion persistante?

• Rapide < 15 minutes Time is brain!!– MRI: Diffusion+3d TOF MRA+ PerfusionMR

– CT scanner+angio CT+ perfusion CT

Sélection des patients

• Ne pas être dangereux: identifier les patients à haut risque d’hémorragie– Localisation profonde– Délai – Baisse de l’ADC: risques si ADC< 33%– Hypoperfusion sévère : CBF< 33%

Stroke survey46 centers

Belgium 2

Czech Republic 1

France 10

Germany 5

Hungary 1

Italy 8

Latvia 1

Norway 2

Portugal 2

Romania 1

Spain 4

Sweden 1

Switzerland 2

Serbia 1

Turkey 2

United Kingdom 3

Diagnosis in emergency

CT scan in emergency

64%11%

7%

18% 0% always

frequently

sometimes

rarely

never

75% use CT scan always or frequently!

• Angio CT

• Perfusion CT perfusion CT

11%

3%

14%

19%

53% always

frequently

sometimes

rarely

never

Angio CT

24%

22%

14%

26%

14%always

frequently

sometimes

rarely

never

Most often without CT angio or CT perfusion. Only 24% used systematically CTA and 19% CT perfusion

MRI in emergency

MRI

17%

26%

19%

21%

17%

always

frequently

sometimes

rarely

never

MRI is less often used in emergency with 43% using MRI always or frequently

cerebral MRA

56%23%

7%7% 7%

always

frequently

sometimes

rarely

never

With a cerebral MRAngiography in the same session in 79% 

Perfusion MRI

Perfusion MRI

33%

26% 7%

15%

19%

always

frequently

sometimes

rarely

never

Mismatch

50%

31%

19%

always

after 3h

never

The mismatch evaluation in 81% even in the first 3 hours in 50% of cases 

With an MR perfusion study in 60% of cases

Sécurité• La sélection sur l’IRM augmente t’elle la

sécurité de la thrombolyse?– Ringleb et al JNNP 2007;78:690-693

• 90 octogénaires• Hémorragies 9,4% avec CT , 0 avec IRM • 0 influence sur l’évolution globale

– Schellinger et al Stroke 2007• 1210 patients (CT<3H:714, MRI<3h:316, MRI >3 h:180)• Hémorragies symptomatiques : 5,3%, 2,8% et 4,4%

• mortalité: 13,7% vs 11,7% avant 3h• Influence sur le taux d’évolution favorable après 3h

INDICATIONS

• Thrombolyse à la carte ! Ou plutôt indication personnalisée:– Clinique– Diffusion– Perfusion– Angio-RM

Dˇficit sˇv¸re

Lˇsion limitˇe:Mismatch /clinique

Occlusion persistante

Mismatch Diff/perfRisque hˇmorragique

THROMBOLYSE

Perfusion

Angio RM

Diffusion

CLINIQUE

Quelle technique pour quels patients?

• IV: NINDS • tous type d’AVC (résultats moins bons pour les

artères principales)• < 3h

• IA : PROACT II• NIHSS > 10• < 6h

• Mismatch ?• Risque hémorragique?

Quelle(s) technique(s) pour quels patients?

• NIHSS < 10• < 3h• IRM/CT ?• rTpa IV• +Abciximab?• + Ultrasons?

• NIHSS > 10• < 3h• IRM• rTpa IA• +Abciximab?• rTpa IV?

• NIHSS > 10• > 3h• IRM• Mécanique ± rTpa IA• ±Abciximab?

Quelle(s) technique(s) pour quels patients?Attitude nancéenne 2007

• IV– < 3heures– « mismatch » ?– M1 distal et au delà

• IA– > 3 heures : toutes localisations– < 3 heures : TB, ACI, M1 proximal– Mismatch diff/perf

Stroke survey46 centers

Belgium 2

Czech Republic 1

France 10

Germany 5

Hungary 1

Italy 8

Latvia 1

Norway 2

Portugal 2

Romania 1

Spain 4

Sweden 1

Switzerland 2

Serbia 1

Turkey 2

United Kingdom 3

Techniques

42

4

39

3

39

3

31

11

14

28

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

thrombolysis IV rTpa IA mechanical T IV+IA

no

yes

Indications

1

7

29

6 5 63

10

02 3 3

0

5

10

15

20

25

30

MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMTand IA

CT

M2 occlusion

< 3h

>3h

In M2 occlusion IV T is often preferred in the first 3 hours and IA rTpa after 3 hours

1

7

21

7

11

3 3 4 4

15

0

5

0

5

10

15

20

25

MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMT andIA CT

M1 occlusion

< 3h

>3h

In M1 occlusion, IVT is preferred in the first 3 hours, often associated with IA thrombolysis. After 3 hours a mechanical thrombectomy is proposed alone or combined with IA rTpa in 20 centers

2

4 45

7 7

34

16

10

54

0

2

4

6

8

10

12

14

16

MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMT andIA CTT occlusion of the ICA cervical ICA occlusion

In the same way, IA mechanical thrombolysis is proposed in 21 centers for T occlusion of ICA and only 4 centers used an IVT alone!

12

87

14

4

0

2

4

6

8

10

12

14

MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMT andIA CT

basilar tip occlusion

For a basilar tip occlusion an IVT is proposed in only 2 centers and IA in 33 with a mechanical device in 18.

Organisation:EN PRATIQUE !

Priorité de l ’établissement !

Organisation simple et économe en temps:•un seul point d’entrée

•accès direct à l’imagerie 24h/24

•un nombre limité d’intervenants

Objectifs

• Aller vite! aller vite! aller vite…

– Rester dans les délais

• PROACT II 5,3 h

• Nancy IA/IV 5,2 h IA/ 4,25 IV

– Efficacité: récupération fonction du délai

Objectifs

• Aller vite! aller vite! aller vite…?

1er médecin consulté

Hôpital de proximité

SAU

scannerIRMThrombolyse

neurologue

ObjectifsPatient-famille1er médecin consulté

Hôpital de proximité

scannerIRM

Thrombolyse

neurologue

15 - SAMU