Physiopathologie du sepsis et prise en charge

Pr Eric Maury Réanimation Médicale Hôpital Saint-Antoine

eric.maury@sat.aphp.fr

•  Plusieurs types d’infections •  Importance du terrain •  Physiopathologie complexe : cascade de

l'inflammation •  Avancées connaissance …démenties par

les essais cliniques •  Maladie hétérogène +++

Un syndrome et non pas une maladie

Sepsis: un peu de syntaxe

•  Foyer infectieux + SIRS =sepsis

•  Sd Réponse systémique inflammatoire =SIRS

Syndrome de réponse inflammatoire systémique SRIS ou SIRS

•  Température > 38.2°C ou < 36°C •  Fréquence cardiaque > 90/min •  Fréquence respiratoire > 20/min •  Polynucléose neutrophile > 12 000 ou <

4000

•  2 ou 3 = SIRS

Dysfonction d’organe du sepsis sévère

Critères diagnostiques du sepsis; Intensive Care Med 2013;39:165-228

PAS< 90 mmHg ou diminution de 40mmHg par rapport à la PAS habituelle

•  Si absence de correction après remplissage vasculaire

nécessitant catécholamine= choc septique

•  Défaillance multiviscérale •  Décès

•  Coût annuel 24,3 Milliards US $ •  Une maladie pas si rare •  Des thérapeutiques nouvelles coûteuses •  300/100 000, mortalité 28.6% Angus 2005 •  81/100 000 Martín 2000 •  134/100 000, mortalité 37,7% Dombrovsky

2003

Crit Care Med 2013 ;41:1167

Estimations (Etats-Unis)

•  800 000 sepsis en 2014 •  1 600 000 en 2050 alors que la population aura

augmenté de 33% •  Sepsis sévères choc septique: 15% admissions •  Choc septique 5 à 8% •  25% sepsis => Choc septique •  50à 75% des sepsis sévères => choc septique

Kumar Virulence 2014

L’endotoxine ou LPS

Gram positif Gram négatif

Endotoxine

Taveira da Silva AM et al, NJEM 1993; : 1457-1460

Taveira da Silva AM et al, NJEM 1993; 328: 1457-1460

Limulus polyphemus

Pas de confirmation

...en fait

Et pourtant….

Mira JP , JAMA 1999

Cytokines et endotoxineintraveineuse

Evolution des taux de cytokines plasmatiques après injection d’endotoxine chez l’animal

Cytokines et endotoxineintraveineuse

Stegenga, Blood 2008

Sepsis : variabilité dans le temps

Le chaînon manquant

Pas de domaine intracellulaire

PAMP

PRR

Bloquer TLR-4: une bonne idée?

•  Récepteur du LPS (N meningitidis) •  Souris C3H/HeJ: résistante au LPS •  Substitution Pro712-->His •  C57Bl/10ScCr : absence de TLR4 (délétion) •  Très grande sensibilité aux bactéries •  Dose létale bactérienne1000 fois moindre

Mi-ange mi-démon

Protéine C

Protéine C activée (PCa) et sepsis

PCa TNF

NFκB

ICAM-1 E-selectin

VCAM-1

Fractalkine Protéines

d’adhésion ↓Gènes pro-apoptotiques ↑Gènes anti-apoptotiques

C. Endothéliale

En théorie intéressant au cours du sepsis…

APC: bien plus qu’un anticoagulant

APC anti apoptotique

Et pourtant !

•  Timing •  Patients hetérogenes •  Infections hétérogènes

Souris KO /MyD88 : annulation production CK: TLR-4, maintien activation de NF-kB:

Induction de:1) gènes inductibles par l’interféron IP-10, CXC Activation du facteur de transcription IRF-3

(IFN regulatory factor)

NOD: N Oligonucleotid domain NLR:intra cytosolique

Un médiateur tardif: HMGB-1...

Administration d’éthyl pyruvate 12h après le début d’un choc endotoxinique

En 2015 …rien de tout cela…

•  Identifier le sepsis sévère •  Reanimation circulatoire •  Expansion volémique/catécholamine •  Antibiothérapie •  Thérapeutiques adjuvantes •  Corticoïdes •  Insulinothérapie

Signes de sepsis

SRIS

Dysfonction d’organe

microcirculation

La pression artérielle est basse

Mortalité

SI =Fc/SBP??

•  796 vs 804 patients

?

Diurèse?

-2.5<IC<3.5 L/mn - IC> 4.5 L/mn - SvO2>70%,

Monnet X CCM 2013;41:1412-1420

Crit Care Med 2004 ;32:1825C

Same cardiac index between survivors and non survivors

154 patients 77 esmolol HR 80 and 94/mn

Macro vs microcirculation

•  Macro: BP, cardiac index, CVP..

•  Microcirculation: skin, sublingual, gut, brain

•  Integrated diuresis

Lancet 2002; 360: 1395–96

8 patients Stable Nitroglycerin 2mg/h MAP decrease 20 mmHg Corrected by fluids

Macrocirculation vs microcirculation

Sublingual microcirculation

Macrocirculation

Microcirculation

Crit Care Med 2004 ;32:1825C

Perfused vessels rate

survivors improved microcirculatory impairment

Sublingual assessment Cytoscan ARII (Cytometrics, Philadelphia, PA)

Inspectra Tissue oxygenation monitor

Knee threshold Sto2 of more than 48% Predicts Day 14

survival with a sensitivity of 96% and a specificity of 77%

Threshold 5s

La perfusion de PCa améliore la perfusion microcirculatoire indépendamment de l’amélioration des paramètres macrocirculatoires

Protéine C activée et choc septique

De Backer et al., Crit Care Med 2008

% de petits vaisseaux perfusés

Avant PCA Après PCA

Corrélation PAM/perfusion

Expansion Volémique

•  Oui bien sur! •  Quel produit? •  Cristalloïdes vs Colloïdes? •  Coût effets délétères •  Quels volumes?

Intensive Care Med 2013;39:165-228

•  Etude plan 2X2 •  Effets de l’insulinothérapie intensive

(<110 mg/dL) vs insulinothérapie conventionnelle (<200 mg/dL)

•  Effets d’une expansion volémique par HEA 200 kD PM vs Ringer lactate

•  Arrêt prématuré de l’étude

•  Effets délétères des HEA de 200 kD

•  Poids moléculaire moindre •  Coefficient de substitution moindre •  33 ml/kg dose maximale journalière

•  1200 patients screenés

Donc pas d’amidon

•  Ringer lactate ou serum salé

Se méfier de l’acidose hyperchlorémique?

Quel volume?

•  Δpp •  ΔVES •  Picco

Interaction cœur poumon

Attention à la dysfonction ventriculaire droite

Prédiction de la réponse au remplissage

Ne prédit pas le pronostic L’amélioration du débit cardiaque n’entraine pas un meilleur pronostic 30 mL/kg puis vasopresseur +/ - inotrope

Deux essais randomisés Français Sepsis Study JP Mira: NS ALBIOS L Gattinoni :

•  Corticothérapie courte •  Choc septique •  Répondeur au test au synacthène

•  Accélère la réversibilité du choc

Quel vasopresseur?

•  La noradrénaline

Les antibiotiques.. C’est pas automatique

Retamar 2012 AAC

Concentration ou temps dépendance

Aminoglycosides Fluoroquinolones Daptomycine

Betalactamines Glycopeptides Linézolide Tygécycline

+++: Effet post-antibiotique:+

Allonger le temps de perfusion

Meropenem

•  Durée de stabilité de 4 à 6 heures •  2g/8heures pour infections sévères •  Injections courtes (30mn) •  Injections prolongées (3heures) •  Infusion continue •  Administration de meropenem réfrigéré

pompe entourée de deux pack de glaçage •  125mg/ (3g) 250 mg/h (6g)

Meropenem

•  Pour souches simples E coli, Klebsielle •  Peu d’intérêt à optimiser l’administration

•  Pour souches difficiles, CMI élevées « justes »

•  Augmentation du temps de perfusion 0.5 à 3h

•  Augmente le temps passé au dessus de la CMI de 58 à 73% pour une CMI à 4mg/L

Céfotaxime 2g> 3g!!

•  Céphalosporine •  Antibiotique temps dépendant •  Population BPCO •  2g en IVSE sur 24h •  1g en bolus /8heures •  Temps passé au dessus de la CMI est

plus important avec la dose de 2 G/j

Van Zanten Br J Clin Pharmacol 2007

PTZ MERO TCC

CrCl

Daily Dose

> 80 mL/min 50-80 mL/min 10-50 mL/min <10 mL/min CRRT

CAZ 2g q8h 2g q12h 1g q12h 0.5g daily 2g q12h CEF 2g q8h 2g q12h 1g q12h 0.5g daily 2g q12h PIP 4g q6h 4g q6h 4g q8h 4g q12h 4g q8h MERO 1g q8h 1g q12h 0.5g q12h 0.5g daily 1g q12h

Vd (L/kg) Cmax (µg/mL) CL (mg.h/mL) t ½ (h)

PIP 0.15 425 2.38 1.1 MERO 0.25-0.3 50 3.62 1 CAZ 0.25 165 1.60 2 CEF 0.2 150 1.90 2

•  Augmenter la dose unitaire? •  Dose de charge? •  Assurez vous que le médicament est bien

dans le malade

Influence du circuit de perfusion

•  Tubulure (175cm) •  Dosiflow (45 cm) •  Rampe (5 robinets: 20 cm) •  Prolongateurs (50 cm) •  Raccord avec robinet (45 cm) •  335 centimètres !!!

Sur la même voie de perfusion

Volume commun de 12,5 millilitres Si le volume administré est faible ou inférieur à 12.5ml « Purge »de la ligne et de tous les produits qu’elle contient

•  Administration en •  IVSE? •  Pochon?

Pochon +tubulure

•  Volume résiduel quand le soignant estime que le produit a été intégralement administré: 20ml!!!!!!

•  Pochon: 500ml,100 ml, 50ml: Quantité trappée: 4%, 20%, 40%

Près d’un cinquième des produits actifs ne sont pas perfusés au patient

•  Perfusion au bloc opératoire à En l’absence de protocole de rinçage

– Antibiotiques : 19% ± 6% de volume non perfusé •  Volume moyen de poche de 67 ± 24 mL

– Antalgique (paracétamol) : 10,8% ± 1,4% de volume non perfusé •  Volume du flacon de 100 mL

Optimisation des procédures

Bapteste L et al, Ann Fr Anesth Réa. 2008

Mono bithérapie?

•  4462 chocs infectieux •  Score de propension