Physiopathologie de lurticaire et nouvelles approches thérapeutiques Frédéric BERARD Allergologie...

Physiopathologie de l’urticaire et nouvelles approches thérapeutiques

Frédéric BERARDAllergologie et Immunologie Clinique

CHU Lyon-SudPierre Bénite – France

JDP 2010

DEFINITIONS - GENERALITES

• Dermatose inflammatoire chronique (comme le psoriasis)

• Papules (ou œdèmes), prurigineuses, migratrices et fugaces, moins de 24 heures

• L’urticaire chronique n’est pas une maladie allergique mais une maladie atopique chez 40% des patients

• Sa prise en charge est clinique et thérapeutique

• Durée moyenne 1 à 5 ans• Ne pas chercher la cause de l’urticaire. • Le terme « urticaire chronique

idiopathique » est un pléonasme. Préférer « urticaire chronique commune »

URTICAIRE – Les points importants (1/3)

ETIOPATHOGENIE

• Correspond à des mastocytes cutanés « chatouilleux »• Concept de mastocytes faciles à activer favorisé par :

– Atopie– Autoimmunité

PHYSIOPATHOLOGIE

• Sur ce terrain de « mastocyte activable »,• Des facteurs activateurs multiples induisent:

– L’ activation mastocytaire complète – L’apparition des lésions d’urticaire.


TRAITEMENT: Simple

• Antihistaminiques à dose AMM et au delà si besoin (+++)• But: amélioration >75%, traitement symptomatique• Si inefficace, éliminer une corticothérapie générale cachée ou non

déclarée• Puis, suivre un des nombreux algorithmes thérapeutiques non encore

parfaitement consensuel• Moins de 10% d’échec thérapeutique

EDUCATION THERAPEUTIQUE: Indispensable

• Expliquer au patient sa maladie; lui remettre des documents simples – cf fiche www.sfdermato.org/pages/Services/fiche-patient.asp

• L’adresser pour prise en charge éducation thérapeutique


Maurer et al. Allergy 2010

http://www.sfdermato.org/pages/Services/fiche-patient.asp

Bref rappel : physiopathologie de l’urticaire

Œdème du derme / Vaisseaux

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’URTICAIRE

Dégranulation mastocytaire

Activation mastocytaire

Activation non immunologique Activation immunologique

CD88CD88TLRTLR

C5a

Neuropeptides (stress, effort)

Infections

Opiacés (morphine, codéine)

Histaminolibérateurs (médicaments, aliments)

FcFcεεRIRI

FcFcγγRR

CMH CMH

I et III et II

TCRTCR Lymphocyte T

IgG

IgE +++

CIC

Protéines de la coagulation (thrombine, FVIIa)

PARPAR

De 3 à 6 heuresMédiateurs lipidiques :

ProstaglandinesLeucotriènes

Après 6 heuresProduction de cytokines,

chimiokinesRecrutement infiltrat

inflammatoire

Libération immédiateDégranulation :

Histamine (TNF-, Protéases, Héparine)

Conséquences de l’activation

Activation immunologique ou non

De 3 à 6 heuresMédiateurs lipidiques :

ProstaglandinesLeucotriènes

Après 6 heuresProduction de cytokines,

chimiokinesRecrutement infiltrat

inflammatoire

Libération immédiateDégranulation :

Histamine (TNF-, Protéases, Héparine)

Les cibles thérapeutiques

Activation immunologique ou non

IgE

AntihistaminiquesAnti autres médiateurs Antileucotriènes

AINSciclo, MTX, MMF,

APS, colchicine, dapsone, Anakinra

OmalizumabTégélines

Induction de tolérance

UC : concept du « mastocyte activable »UC : concept du « mastocyte activable »

Etat de pré-activation mastocytaire

FcFcεεRIRI

IgG

Atopie (30- 40% des UC)

Liaison des IgE à des récepteurs activateurs

FcFcεεRIRI

IgE

Autoimmunité (40% des UC)

Présence d’anticorps IgG anti IgE

ou IgG anti récepteur aux IgE (FcRI)

+ Facteurs activateurs multiples Etat de pré-activation mastocytaire

CD88CD88TLRTLR

C5a

Neuropeptides (stress, effort)

Infections

Opiacés (morphine, codéine)

Histaminolibérateurs (médicaments, aliments)

FcFcεεRIRI

IgG

Atopie (30- 40% des UC)

Liaison des IgE à des récepteurs activateurs

Protéines de la coagulation (thrombine, FVIIa)

PARPAR

FcFcεεRIRI

IgE

Autoimmunité (40% des UC)

Présence d’anticorps IgG anti IgE

ou IgG anti récepteur aux IgE (FcRI)

Activation complète

URTICAIRE

Et bien d’autres….

UC : concept du « mastocyte activable »UC : concept du « mastocyte activable »

Nouveautés dans la prise en charge de l’urticaire chronique

(UC)

Anti H1 non sédatifs

Si inefficace >2 sem

Recommandations européennes 2009 Prise en charge de l’urticaire chronique

D’après Zuberbier et al Allergy 2009

Anti H1 (x4) + Antileucotriène

Si inefficace >1 à 4 sem

Anti H1 (jusqu’à dose x4) ++++Desloratadine AERIUS®

Levocetirizine XYZALL ®Rapatadine WYSTAMM ®

Augey et al. Ann Dermatol Vénéréol 2008

Effet délétère de la corticothérapie générale dans l’UC

L’inefficacité des Anti H1 n’est que temporaireLa résistance aux AntiH1 peut être favorisée par la corticothérapie

Algorithme de prise en charge de l’UC

omalizumab

Anti H1 non sédatifs

Anti H1 (jusqu’à dose x4)

Arrêt de la corticothérapie générale+++

Intérêt potentiel APS

Colchicine Dapsone

A vérifier

Intérêt potentiel APS

Colchicine Dapsone

A vérifier

MTX>MMF>ciclosporineSauf si forme systémique sévère ou action rapide

requise : ciclo d’emblée

Anti H1 (x4) + Antileucotriène

Si inefficace >2 sem



Si inefficace >3 à 4 mois

Autres traitementsAnti H2

Levothyrox®Photothérapie

Tégélines ®Anakinra ®

Pas de bénéfice majeur en pratique

Autres traitementsAnti H2

Levothyrox®Photothérapie

Tégélines ®Anakinra ®

Pas de bénéfice majeur en pratique

Evaluation de l’efficacité à 4 mois

D’après Zuberbier et al Allergy 2009

1. Methotrexate

2. Omalizumab (XOLAIR®)

3. Anticoagulants

– 13/16 (80%) patients corticodépendants répondeurs, sans antiH1 de base– Amélioration « considérable » de l’urticaire– Diminution des corticoïdes– 10 à 15 mg/sem, dose cumulée moyenne efficace 135 mg [15-600]

Perez et al BJD 2010

Intérêt du MTX: • Peu onéreux • Souvent prescrit en pratique dermatologique

Efficacité retardée (3 mois en moyenne) étudiée sur un faible effectif

PHRC français (CHRU Tours) en cours

1. Methotrexate

Se fixe de manière sélective aux IgE libresBlocage de la liaison des IgE à leur récepteur FcεRI sur le mastocyteDiminue l’expression du FcεRI sur le mastocyteSe fixe sur des récepteurs inhibiteurs du mastocyte (FcSe fixe sur des récepteurs inhibiteurs du mastocyte (FcγγRIIB). RIIB).

IgG humaniséeanti-IgE: IgG1 kappa150 kD (omalizumab)

5,4% d’acides aminés de souris

2. Omalizumab (Xolair®)

Efficacité du Xolair® dans l’UCMéthodologie• Etude monocentrique prospective ouverte• Avril 2009 à Janvier 2010• 11 Patients présentant une urticaire

chronique • Resistance à au moins quatre lignes de

traitement• Auto-immunité ou non• DLQI altéré+++

• Dose adaptée aux IgE selon protocole asthme (150 à 300mg/15 jours), augmentée à 375mg/15 jours à partir de la 3ème injection si rémission partielle. Durée de 4 mois puis phase d’entretien.

Objectif principal• Evaluer l’efficacité du traitement à 4 mois selon

– Rémission complète : Amélioration des symptômes >75%

– Rémission partielle : Amélioration des symptômes entre 50 et 75%

– Echec : Amélioration <50%

Objectifs secondaires• Déterminer une baisse de la consommation des

autres traitements• Evaluer la tolérance

Nombre de patient

Pourcentage(%)

Nombre total 11

Antécédents

Dysimmunité 4 36

Atopie 7 63

Traitement de 4ème ligne

AntiH1 11 100

MTX ou ciclo 8 72

Corticoïdes 9 81

Non sevré 2 19

APS 4 36

Colchicine 1 9

Disulone 1 9

n %Efficacité de Xolair

Rémission Rémission complètecomplète

88 7272

Rémission partielle

1 9

Echec 2 19Sevrage autres traitements

Arrêt ou Arrêt ou diminution AntiH1 diminution AntiH1

99 8181

Arrêt corticoïdes 0/2 0Tolérance

Prise de poids 7 63 Bouffées de chaleur

3 27

IgE plasmatiq. 3 27 Céphalées 1 9

RESULTAT XOLAIR® sur 11 patients

• XOLAIR efficace dans les urticaires chroniques résistantes aux antiH1

• Arrêt ou diminution des antiH1

• Bonne tolérance+++• Rapport bénéfique

risque positif

Magerl et al JACI 2010 Sept

Effective treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab

Mais XOLAIR : pas la panacée• Peu d’efficacité sur les UC à la

pression• Effet uniquement suspensif :

traitement au long cours• Et donc son coût +++

Patiente avec dermographisme associée à l’UC

Cas clinique : Intérêt du sevrage cortisonique

•Patiente 80 ans avec urticaire chronique depuis Décembre 2008.

•Juillet 2009: Corticodépendance à 20 mg/j et résistance aux antihistaminiques (dose x4) et montelukast. Introduction de XOLAIR 150 mg/15 j

•Aout 2009: amélioration de 90% initiale à la 3ème injection (Cortancyl 5mg/j) •Poussée d’urticaire à la 4ème injection (Cortancyl 20mg/j)

•Septembre 2009: arrêt Xolair après 6 injections car mauvaise tolérance et perte d’efficacité. Reprise sevrage progressif du Cortancyl•Actuellement arrêt du Cortancyl. Sous antihistaminiques (AERIUS 10mg/j): Disparition de l’urticaire

L’escalade thérapeutique n’est pas justifiée tant que persiste une corticothérapie

• Urticaire chronique et protéines de la coagulation

Cugno et al. Autoimmunity 2010

(1999)

(1993,2005)

(2006)

3. Anticoagulants et UC3. Anticoagulants et UC

3. Anticoagulants et UC3. Anticoagulants et UC• Applications cliniquesApplications cliniques

Marqueurs d’évolutivité de l’UCMarqueurs d’évolutivité de l’UC– D-dimères, F1+2 : taux corrélés à l’activité de l’UC D-dimères, F1+2 : taux corrélés à l’activité de l’UC

Fujii et al. J Dermatol 2008Fujii et al. J Dermatol 2008Wang et al. JACI 2009Wang et al. JACI 2009

ThérapeutiqueThérapeutique- - Héparine non fractionnée SC (CALCIPARINE®) Héparine non fractionnée SC (CALCIPARINE®) Chua et al. BJD 2006Chua et al. BJD 2006

- - Warfarine (COUMADINE®)Warfarine (COUMADINE®)

- Pipyridamole (PERSANTINE®) - Pipyridamole (PERSANTINE®) Khalaf et al. JEADV 2008Khalaf et al. JEADV 2008

Nouvelles voies thérapeutiques qui restent à confirmerNouvelles voies thérapeutiques qui restent à confirmer

Parslew et al. Parslew et al. Clin Clin Exp Allergy 2000Mahesh Exp Allergy 2000Mahesh et al. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009et al. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009

ConclusionConclusion

Devant une urticaire chronique:Devant une urticaire chronique:

1.1. SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIESEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE2.2. Traiter les patients (augmenter les doses Traiter les patients (augmenter les doses

d’antihistaminiques x4)d’antihistaminiques x4)3.3. Eviter les conduites attentistesEviter les conduites attentistes4.4. Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire

n’est pas une maladie mortellen’est pas une maladie mortelle5.5. Penser au Xolair® comme alternative Penser au Xolair® comme alternative

thérapeutiquethérapeutique

AngioedemeAngioedeme

• Urticaire profonde : plus on s’éloigne du nombril, plus il Urticaire profonde : plus on s’éloigne du nombril, plus il y a de mastocytes (donc visage, langue, mains, pieds, y a de mastocytes (donc visage, langue, mains, pieds, OGE)OGE)

• Si pas d’anaphylaxie, AO = bénin comme urticaire non Si pas d’anaphylaxie, AO = bénin comme urticaire non allergiqueallergique

• Causes d’AO avec risque vital :Causes d’AO avec risque vital :– AO anaphylactiqueAO anaphylactique– Déficit en C1qinh (mais pas d’urticaire superficielle associée)Déficit en C1qinh (mais pas d’urticaire superficielle associée)– AO sous IEC (CI de classe, éviter sartans)AO sous IEC (CI de classe, éviter sartans)

Anomalies du métabolisme de la Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK)Bradykinine (BK)

KININOGENES de haut KININOGENES de haut poids moléculairepoids moléculaire

KININESKININESDont Dont

BRADYKININE↗BRADYKININE↗

ANGIOEDEMEANGIOEDEMEFuite capillaire avec Fuite capillaire avec

gonflement des gonflement des tissus cutanés et tissus cutanés et sous-muqueuxsous-muqueux







KININOGENASESKININOGENASESContrôle la formation de la BKContrôle la formation de la BK

(angioedeme si excès)(angioedeme si excès)

Protéases à sérineProtéases à sérineKallicréineKallicréine Sous contrôle F12Sous contrôle F12PlasminePlasmineComplexe C1Complexe C1

++





KININASES: dégradent la BKKININASES: dégradent la BK(angioedeme si déficit)(angioedeme si déficit)

- Enzyme de conversion de l’angiotensine- Enzyme de conversion de l’angiotensine- Aminopeptidase P- Aminopeptidase P- Carboxypeptidase N- Carboxypeptidase N



KININOGENASESKININOGENASESContrôle la formation de la BKContrôle la formation de la BK

(angioedeme si excès)(angioedeme si excès)


++

--





KININASES: dégradent la BKKININASES: dégradent la BK(angioedeme si déficit)(angioedeme si déficit)

- Enzyme de conversion de l’angiotensine- Enzyme de conversion de l’angiotensine- Aminopeptidase P- Aminopeptidase P- Carboxypeptidase N- Carboxypeptidase N



C1 INHC1 INHKININOGENASESKININOGENASESContrôle la formation de la BKContrôle la formation de la BK

(angioedeme si excès)(angioedeme si excès)Contrôle les protéasesContrôle les protéasesGène = SERPING1/C1INHGène = SERPING1/C1INH


œstrogènes œstrogènes (action sur ERE dans gène F12)(action sur ERE dans gène F12)

++ --

--

++

IECIEC--

AO secondaire aux IEC et ARAIIAO secondaire aux IEC et ARAII

• 0,7% (0,2 - 2,2%) des patients traités0,7% (0,2 - 2,2%) des patients traités• Survenue imprévisible sous traitementSurvenue imprévisible sous traitement

– En moyenne à 1 mois, jusqu’à 8 ans de traitementEn moyenne à 1 mois, jusqu’à 8 ans de traitement– Le risque persiste jusqu’à 4 ans après l’arrêt de l’IECLe risque persiste jusqu’à 4 ans après l’arrêt de l’IEC

• Environ 10% risque de récidive sous ARAIIEnviron 10% risque de récidive sous ARAII• Test thérapeutique à l’ExacylTest thérapeutique à l’Exacyl• Intérêt de l’icatibant (Firazyr®) : inhibition Intérêt de l’icatibant (Firazyr®) : inhibition

compétitive récepteur aux bradykininescompétitive récepteur aux bradykinines

Bas et al Ann Emerg med 2010Bas et al Ann Emerg med 2010

AO par déficit en C1q esterase inhAO par déficit en C1q esterase inh• Oedemes spontanés (non prurigineux, sans Oedemes spontanés (non prurigineux, sans

erythème) ou lors de traumatismes. Crises « pseudo erythème) ou lors de traumatismes. Crises « pseudo chirurgicales » abdominaleschirurgicales » abdominales

• 2 grands groupes étiologiques : 2 grands groupes étiologiques : – Génétique : AD, 50% s’expriment après 10 ansGénétique : AD, 50% s’expriment après 10 ans– Acquis : début > 40 ans et PAS DE CONTEXTE FAMILIALAcquis : début > 40 ans et PAS DE CONTEXTE FAMILIAL

• LymphomesLymphomes• Maladies auto immunes (Ac anti C1qinh)Maladies auto immunes (Ac anti C1qinh)• Pilule, IECPilule, IEC

DépistageDépistage

• Cascade d’activation voie classique non Cascade d’activation voie classique non réprimée : diminution du C4réprimée : diminution du C4

• Penser alors à doser C1qinh si contexte Penser alors à doser C1qinh si contexte clinique évocateurclinique évocateur– PondéralPondéral– fonctionnelfonctionnel

TraitementTraitement

• DANATROL (danazol) : stimule la production de DANATROL (danazol) : stimule la production de C1q inh par le foie. Traitement de fond. C1q inh par le foie. Traitement de fond. – CI : grossesse, Kc de prostate, hépatopathie, atcd CI : grossesse, Kc de prostate, hépatopathie, atcd

thrombosethrombose

• EXACYL (acide tranexamique) inhibe la EXACYL (acide tranexamique) inhibe la production de plasmine et l’activation de C1q production de plasmine et l’activation de C1q par la plasminepar la plasmine– CI : atcd thrombose, I RénaleCI : atcd thrombose, I Rénale

En urgenceEn urgence

• BERINERT (C1q inh issu de plasma humain)BERINERT (C1q inh issu de plasma humain)• RUCONEST (C1q inh recombinant)RUCONEST (C1q inh recombinant)

– CI si allergie à certains Ag de lapin (IgE spé de CI si allergie à certains Ag de lapin (IgE spé de routine)routine)

– Probable traitement du futur car production Probable traitement du futur car production illimitée et pas de souci viralillimitée et pas de souci viral

– Pour l’instant pas d’AMM chez l’enfantPour l’instant pas d’AMM chez l’enfant

ConclusionConclusion

Devant une urticaire chronique:Devant une urticaire chronique:

1.1. SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIESEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE2.2. Traiter les patients (augmenter les doses Traiter les patients (augmenter les doses

d’antihistaminiques x4)d’antihistaminiques x4)3.3. Eviter les conduites attentistesEviter les conduites attentistes4.4. Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire

n’est pas une maladie mortellen’est pas une maladie mortelle5.5. Penser au Xolair® comme alternative Penser au Xolair® comme alternative

thérapeutiquethérapeutique

Unité de recherche clinique en Unité de recherche clinique en immunologieimmunologie

Inserm U851Inserm U851

Service d’Allergologie et Immunologie CliniqueService d’Allergologie et Immunologie CliniqueCHU Lyon-Sud CHU Lyon-Sud www.allergolyon.org

http://www.allergolyon.org/

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