Philippe MEURIN Raymond ROUDAUT - e-cordiam.fr°5... · risque cardiovasculaire (infarctus ou AVC)...

CORDIAM

AVRIL 2015

UNE REVUE MENSUELLE DU GROUPE IMPACT MEDICOM

N ° 5 A V R I L 2 0 1 5 I I S S N 2 4 2 5 - 7 2 4 9

LE POINT SUR...Pathologies du péricarde : la colchicineest-elle indispensable ou inutile ? Philippe MEURIN Les diabètes monogéniques Claire CARETTE Quand faut-il intervenir dans le RAC à partir des données écho-doppler ? Raymond ROUDAUT

Mesure du glucose en continu Hélène HANAIRE

Cardiomyopathie de Tako-Tsubo et complications rythmiques Nicolas MANSENCAL

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Comité d’organisation / Steering committee: Erwan Donal, Stéphane Lafi tte, Nicolas Mansencal, Jean-Luc Monin, Ludivine Perdrix, Catherine Sportouch-Dukhan

Comité scientifi que / Scientifi c committee: Eric Abergel, Philippe Acar, Jean-François Aviérinos, Fabrice Bauer, Eric Brochet, Didier Bruère, Anne Brunet, Chistophe Chauvel, Ariel Cohen, Benoît Diebold, Jean-Chistophe Eicher, Bruno Gallet,Corinne Gautier, Pascal Guéret, Gilbert Habib, Thierry Le Tourneau, Franck Lévy, Marie-Christine Malergue, Arnaud Maudière, David Messika-Zeitoun, Juliette Paziaud, Patricia Réant, Raymond Roudaut,

Franck Thuny, Thierry Touche, Christophe Tribouilloy, Claude Scheublé

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Rédacteur en chef Nicolas Danchin

Rédacteurs en chef adjoints Michel FarnierPaul ValensiComité éditorialNadia Aissaoui Eric Bonnefoy CudrazSerge Boveda Bertrand Cariou François CarréBernard CharbonnelYves Cottin Sébastien Czernichow Erwan DonalLaurent FauchierBruno Guerci Pascal GueretYves Juillière Jean-Yves Le HeuzeyJean-François LeclercqPascal Leprince Eloi Marijon Nicolas Meneveau Jean-Luc Monin Pascal Poncelet Etienne PuymiratAlban RedheuilPhilippe RomejkoDavid RosenbaumCoordination médicale Sarah CohenPaule GuimbailResponsable numérique Stéphanie LécolierContact commercial Suzanne RicardTél. : +33 (0)1 40 88 94 48Direction artistique Françoise GentonImprimerie : Grafeez5, rue Paul Napoléon Roinard92 400 Courbevoie

Cordiam est une publication d’Impact MédicomAbonnement : 1 an/10 numéros : 49€www.e-cordiam.frN° de Commission Paritaire : 1116 T 92545

[email protected] boulevard Paul-Emile Victor92200 Neuilly-sur-SeineTél. : +33 (0)1 47 22 52 20Fax : +33 (0)1 46 41 05 21SAS au capital de 30 000€

Directeur de la publication Patricia Lhote

ouffrir, peut-être, mais pas pour de mauvaises raisons…

On pourra difficilement me faire le procès de ne pas aimer les études d'observation, dont les cohortes FAST-MI sont un exemple typique. Cela ne veut pas dire pour autant qu'il ne faut pas prendre beaucoup de précautions dans leur interprétation.

Tout récemment, les médias se sont emparés du dossier paracétamol, en affirmant que ce médicament augmentait notablement le risque d'infarctus. L'emballement médiatique vient d'une méta-analyse publiée dans Annals of Rheumatic Diseases incluant uniquement 8 études d'observation (aucune étude randomisée) qui ont évalué les effets secondaires d'une dose quotidienne de 2 à 4 g de paracétamol(1). Première constatation, les auteurs qualifient eux-mêmes la qualité des données sur les effets secondaires de faible ou très faible … Deuxième constatation, 4 seulement de ces 8 études ont analysé les événements cardiovasculaires, et encore, de façon très diverse. Ceci étant posé, les conclusions de ce travail, abusivement appelé méta-analyse, sont qu'il paraît exister une relation "dose-effet" entre l'exposition au paracétamol et le risque d'hypertension artérielle, d'infarctus, ou d'accident vasculaire cérébral. Ainsi, dans la Nurses Health Study(2), le risque cardiovasculaire (infarctus ou AVC) est majoré de 44 % chez les femmes prenant du paracétamol plus de 22 jours par mois par rapport à celles n'en prenant jamais.

En réalité, la difficulté d'interprétation de telles études d'observation est considérable, tant les biais sont nombreux. S'agissant du paracétamol, disponible en vente libre dans la plupart des pays, la première source de confusion vient du fait que les différentes études s'appuient sur les prescriptions remboursées du médicament ; les groupes de référence "sans paracétamol" sont donc susceptibles d'inclure des personnes qui en ont pourtant utilisé, ce qui peut atténuer la différence entre les groupes. Mais ce biais est probablement assez limité s'il s'agit d'évaluer l'impact d'une utilisation au long cours du traitement, qui a beaucoup de chances de faire l'objet d'une prescription. L'essentiel des sources de confusion vient en réalité d'ailleurs : à l'évidence, pour qu'il y ait une prescription au long cours de fortes doses de paracétamol, il faut bien qu'existe une pathologie réelle, somatique ou psychique, qui a de fortes chances d'avoir un impact sur la santé, notamment cardio-vasculaire. Or, les facteurs d'ajustement pris en compte dans les différentes études ne comprennent pas de tels paramètres, et en particulier ni le niveau de stress, ni le niveau de la symptomatologie douloureuse qui peut avoir justifié la prescription. A cet égard, la comparaison avec l'aspirine dans la Nurses Health Study est édifiante : pour le paracétamol, on constate une augmentation de risque d'environ 38 % chez les gros consommateurs (plus de 22 jours par mois) par rapport à ceux utilisant peu ce médicament (1 à 4 jours par mois) ; avec l'aspirine, dont l'effet protecteur cardiovasculaire est connu, l'augmentation du risque cardiovasculaire chez les gros consommateurs par rapport aux faibles consommateurs est de 34 %, tout à fait comparable à ce qui est constaté pour le paracétamol…

En somme, la frénésie médiatique est avant tout le fruit d'une lecture très superficielle d'un article qui n'est qu'une compilation d'études déjà connues, et qui reconnaît d'ailleurs lui-même ses propres limites. Retenons donc surtout qu'il est extrêmement difficile de tirer des données d'observation la preuve de l'imputabilité d'un médicament sur le risque cardio-vasculaire, notamment parce que les variables d'ajustement sont souvent notoirement insuffisantes. Ici, les études randomisées au long cours manquent, même si un essai récent chez 1500 patients lombalgiques a montré qu'un traitement d'un mois par 4 g de paracétamol n'avait pas plus d'effets indésirables que le placebo(3). Il faut donc admettre que nous restons largement ignorants : ne refusons donc pas la prescription d'un traitement antalgique aux personnes qui souffrent, mais évitons aussi de prescrire au long cours un traitement à la sécurité incertaine chez les personnes qui n'en ont pas réellement besoin.

1. Roberts E, et al. Ann Rheum Dis 2015; doi 10.1136/annrheumdis-2014-2069142. Chan A, et al. Circulation 2006; 113: 1578-873. Williams CM et al. Lancet 2014; 384: 1586-96

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ÉDITORIAL

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LE POINT SUR...

05 Pathologies du péricarde : la colchicine est elle indispensable ou inutile ?........ Philippe Meurin 10 Les diabètes monogéniques .......................................................... Claire Carette13 Quand faut-il intervenir dans le RAC à partir des données écho-doppler ? Raymond Roudaut 18 Mesure du glucose en continu .................................................... Hélène Hanaire21 Cardiomyopathie de Tako-Tsubo et complications rythmiques .......... Nicolas Mansencal

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24 Motorcycle Heart .......................................................................... Pascal Gueret

IMAGE DU MOIS

26 Une seule coronaire, cela peut suffire .............................................. Fanny Perez

COMMENT FAIT-ON ?

28 Comment je fais l’ablation d’un Bouveret nodal ? ................... Jean-François Leclercq

CONGRES ACC

32 PEGASUS ................................................................................... Nicolas Danchin36 PROMISE ..................................................................................... Pascal Gueret39 OSLER 1 et 2, ODYSSEY LongTerm ................................................ Michel Farnier41 TOTAL .............................................................................. N. Danchin/D.Carrié

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SOMMAIR

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Nous avons proposé aux membres du Comité éditorial de nous communiquer les références de la publication qui leur a paru la plus intéressante dans leur domaine pour l’année 2014.

L’ARTICLE DU MOIS : Laurent FAUCHIERRadio-frequency ablation as primary management of well-tolerated sustained monomorphic ventricular tachycardia in patients with structural heart disease and left ventricular ejection fraction over 30%.Maury P, et al. Eur Heart J. 2014 Jun 7;35(22):1479-85.Cette étude rétrospective européenne expose le devenir de patients avec cardiopathie structurelle et FEVG>30% bénéficiant d'une procédure d'ablation par radiofréquence à la suite d'un épisode de tachycardie ventriculaire soutenue monomorphe bien tolérée.166 patients avec cardiopathie structurelle et FEVG>30% présentant une TV soutenue monomorphe bien tolérée ont bénéficié d'une procédure d'ablation par radiofréquence, sans pose de DAI. Il s'agissait majoritairement d'hommes (84%), âgés en moyenne de 62 ans et qui présentaient les caractéristiques suivantes : FEVG moyenne 50%, cardiopathie ischémique dans 55% des cas, DVDA (12%). Un groupe contrôle de 378 patients ont été implantés avec un DAI durant la même période. La mortalité toute cause était de 12% (20 patients) durant un suivi de 32 ±27 mois avec 8 décès de cause non-cardiovasculaire, 8 décès de causes cardiaques non-arythmiques et 4 morts subites. La mortalité toute cause dans le groupe contrôle était également de 12%. Vingt-sept patients (16%) ont présenté une récidive non fatale (délai médian : 5 mois), tandis que 20 patients (12%) ont nécessité l'implantation d'un DAI dont 4 (20%) décédèrent.L'avis de Laurent Fauchier : Chez les patients avec une TV soutenue monomorphe bien tolérée, avec cardiopathie structurelle mais avec FEVG> 30%, l'ablation primaire de la TV, sans pose de DAI en back-up, est associée à un bon pronostic et entraine un taux de décès par arythmie très faible, les récidives étant généralement non fatales. Une prise en charge avec ablation mais sans mise en place de DAI pourrait donc changer le traitement proposé actuellement à certains de ces patients. Un essai clinique prospectif randomisé pour évaluer le bénéfice potentiel et la rentabilité d'une stratégie initiale d'ablation par radiofréquence sans implantation de DAI serait nécessaire.

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Pathologies du péricarde :la colchicine est-elle indispensable ou inutile ?Philippe Meurin, Les Grands Prés, Villeneuve Saint Denis [email protected]

LE POINT SUR...

olchiques dans les prés, Fleurissent, fleurissent, Colchiques dans les présC'est la fin de l'été

Un peu d’histoire Comme le dit la comptine, la colchique, plante à fleurs blanches ou violettes fleurit dans les prairies en automne. On la considère comme une plante médicinale depuis l’antiquité. Initialement, dans le pays de Colchis (partie de la Georgie bordant la mer noire), il s’agissait plutôt semble-t-il d’un poison, peut être même celui utilisé habituellement par Médée la sorcière, femme de Jason, chef des Argonautes en quête de la toison d’or(1).

A Byzance (ancienne Istanbul) capitale de l’empire romain d’orient, on a ensuite décrit ses propriétés antigoutteuses dès le IVème siècle après Jésus Christ. Cette pratique est transmise aux médecins occidentaux pendant les croisades et pendant l’occupation espagnole par les Maures. Ainsi, en France, Ambroise Paré (XVIè siècle) en signale l’utilisation, puis, juste avant la révolution, on trouve la trace d’une eau médicinale, suspension de colchique.

Finalement, le principe actif est isolé par des pharmaciens français en 1820 et la production industrielle est lancée en 1884 par Houdé, débutant ainsi l’histoire de cette société pharmaceutique bien connue.

Aux Etats Unis aussi, la colchicine était vendue depuis la fin du 19ème siècle, mais elle n’avait jamais été formellement approuvée par la FDA, le traitement de première intention de la crise de goutte reposant là bas sur les anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS). En 2007, une société pharmaceutique a conduit un essai clinique portant sur 185 patients suivis pendant une semaine lors d’une crise de goutte. Cette étude a prouvé (il était temps!), la supériorité de la colchicine par rapport à un placebo. Ces résultats permirent l’enregistrement officiel de la molécule comme traitement antigoutteux. Mais l’exclusivité de la vente de la colchicine

sur le territoire nord américain étant accordée à cette compagnie, le prix du comprimé (dosé à 0.6 mg) fut multiplié par…50, passant de 0.09 à 4.85 dollars !!!(2)

En France, le comprimé à 1 mg est vendu 0.17 euros…

Depuis le début des années 1970, la colchicine à faible dose (0.5 à 1mg par jour) est le traitement de fond de la fièvre familiale méditerranéenne(3). Puisque cette “maladie périodique” est caractérisée par la survenue de crises paroxystiques douloureuses qui peuvent comprendre entre autres des douleurs thoraciques secondaires à une atteinte péricardique, il était alors tentant de tester cette molecule comme traitement des péricardites aiguës idiopathiques ou virales.

Les 3 premiers cas furent publiés dans le Lancet en 1987 (4).

Dans cette étude préliminaire incluant trois patients souffrant de péricardite récidivante (2 idiopathiques et 1 lupique) résistante aux AINS et à la corticothérapie, l’administration de la colchicine (1 mg/j) a permis un sevrage de la corticothérapie. Par ailleurs, aucunerechute sous colchicine n’était observée au cours du suivi (15-35 mois). Depuis, une dizaine d’études (5,6), ont été publiées, simples registres puis études randomisées, démontrant l’utilité de la colchicine en prévention des récidives. Finalement, l’étude ICAP (que nous détaillerons dans cet article) publiée par le New England Journal of Medicine fin 2013 (7) a définitivement prouvé que la colchicine est un élément essentiel du traitement de première intention et de prévention des rechutes des péricardites aiguës.

Mécanisme d’action et toxicité Dans les services de cardiologie, la colchicine a longtemps été perçue comme un produit anodin prescrit par l’interne, à des doses fortes (jusqu’à 3 mg le premier jour), aux patients souffrant d’une crise de goutte déclenchée par le lasilix.

En fait, il s’agit d’un poison du fuseau qui se fixe aux microtubules (liaison à la tubuline, protéine ubiqui-taire) empêchant ainsi leur polymérisation et bloquant la mitose en métaphase. Elle a une concentration

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LE POINT SUR...très élevée dans les globules blancs ce qui modifie-rait plusieurs de leurs fonctions (chimiotactisme, phagocytose,dégranulation…) et serait responsable de son effet anti-inflammatoire. Mais, ce mécanisme d’action particulier, s’il explique l’efficacité du produit, peut aussi entraîner une toxicité multiviscérale en cas de surdosage assez fréquent en raison d’une fenêtre thérapeutique étroite.

A ce propos, l’ANSM a publié deux mises en garde en 2011 et 2013(8.9). Il faut en particulier éviter d’associer la colchicine aux inhibiteurs du cytochrome P450-A4(macrolides, antifungiques imidazolés, isoniazide, verapamil, certains anti HIV…) ainsi qu’à la cyclospo-rine, et éviter de l’administrer aux insuffisants rénaux et hépatiques grâves. Il faut aussi bien comprendre que la diarrhée n’est pas un effet indésirable inéluctable mais que c’est le premier signe de surdosage. Sa surve-nue doit donc absolument faire modifier la posologie. Les véritables intoxications aiguës sont rares en France (plus fréquentes dans les pays méditerranéens où le produit est plus largement distribué dans le cadre du traitement chronique de la maladie périodique) mais sont graves. Elles associent des atteintes neurolo-giques (convulsions…), digestives (diarrhées, vomisse-ments…), cardiaques (choc cardiogénique), hémato-logiques (toxicité médullaire entraînant leucopénie et thrombopénie)… Néanmoins, dans le cadre du traite-ment de la péricardite aiguë, le risque de surdosage est assez modeste en raison des faibles posologies utilisées (0.5 à 1 mg/j).

Traitement des péricardites aiguës L’étude ICAP (7) apporte des preuves très solides.

Il s’agit d’une étude prospective et multicentrique qui a inclu 240 patients souffrant d’un premier épisode de péricardite aiguë, c’est un nombre impressionnant

à l’échelle de la pathologie. Les critères diagnostiques étaient stricts : il fallait présenter au moins deux des 4 éléments suivants:

• douleur typique (améliorée par la position assise),

• frottement péricardique,

• modifications électriques (sus décalage de ST ou sous décalage de PR diffus) • épanchement péricardique à l’échocardiographie.

Les patients porteurs d’une péricardite tuberculeuse, néoplasique ou purulente étaient exclus. Finalement la péricardite aiguë des patients était étiquetée dans 77% des cas comme péricardite idiopathique, dans 20% des comme un “post injury syndrome” (syndrome de Dressler post infarctus ou syndrome post péricardiotomie) et pour les derniers 3 % comme due à une connectivite.

Ces patients recevaient le traitement AINS conventionnel de la péricardite : aspirine 800 mg ou ibuprofène 600 mg administrés per os 3 fois par jour pendant 10 jours puis arrêtés progressivement en 3 à 4 semaines (au pire, en cas de contre indication aux AINS, la prednisone à la dose de 0.2 à 0.5 mg/kg/j était autorisée).Ils étaient alors randomisés pour recevoir en plus, dès le premier jour de traitement, la colchicine (0.5 mg par jour pour les patients pesant jusqu’à 70 kilos ou pour ceux qui présentaient un effet secondaire à la dose de 1 mg/j et 0.5 mg 2 fois par jour chez les plus de 70 kg) pendant 3 mois.

Le critère principal d’évaluation additionnait les péricardites persistantes et les rechutes. Les résul-tats ont été spectaculaires ( tableau 1) : globalement, ces deux risques ont été divisés par 2; par ailleurs, il faut noter que l’efficacité de la colchicine était très rapide puisque 80% des patients étaient asympto-matiques à la 72ème heure dans le groupe AINS + col-chicine contre 60% dans le groupe AINS +placebo. L’acceptabilité a été excellente, des troubles gastro intestinaux survenant chez 9.2% des patients sous colchicine contre 8.3% sous placebo (p = 0.67).

RÉSULTATS DE L’ÉTUDE ICAP (7) : APPORTS DE LA COLCHICINE AU TRAITEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE HABITUEL DE LA PÉRICARDITE AIGUË

Traitement conventionnel + Placebo (n = 120)

Traitement conventionnel + Colchicine (n = 120) p

Critère primaire: péricardite incessante + péricardite récurrente 37.5% 16.7% < 0.001

Péricardite incessante 16.7% 7.5% < 0.046

Péricardite récurrente 20.8% 9.2% < 0.02

Persistance des symptomes à la 72ème heure 40% 19.3% < 0.001

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Ces résultats confirment ceux de l’étude COPE (qui était une étude préliminaire réalisée en ouvert) en ce qui concerne les premiers épisodes de péricardite et viennent s’ajouter aux études CORE, CORP et CORP-2 (6) qui ont démontré l’efficacité de la colchicine pour traiter les pé-ricardites récidivantes.

Colchicine en post opératoire de chirurgie cardiaque : peu d’intérêt La colchicine présente peu d’intérêt dans les pathologies péricardiques post chirurgie cardiaque, deux pathologies péricardiques très différentes peuvent survenir : il s’agit des syndromes postpéricardiotomie (péricardite aiguë post opératoire ou post pericardiotomy syndrome : PPS) et des épanchements péricardiques post-opératoires asymp-tomatiques (post operative pericardial effusion : POPE).

Péricardite aiguë post opératoire

Le véritable PPS est une complication exceptionnelle, qui, à l’instar du syndrome de Dressler après infarctus du myocarde fait partie des “post injury syndromes” péricardiques. Il s’agit d’une maladie de mécanisme très probablement auto-immun (comme le soulignent les recommandations européennes) qui survient géné-ralement entre la 2ème semaine et la 8ème semaine post-opératoire.

C’est une véritable péricardite qui se caractérise par, des douleurs thoraciques de la fièvre et une élévation souvent majeure de la CRP. L’existence d’un épanche-ment péricardique est inconstante, il est alors généra-lement de petite taille et le risque de tamponnade est quasi-nul.

L’étude COPPS-2(10) a été menée afin d’évaluer l’impact d’une administration de colchicine (même posologie que dans ICAP) débutée 48 à 72 heures avant le geste chirurgical et poursuivie pendant un mois. Au total, 360 patients ont été inclus dans cet essai multicentrique randomisé contre placebo.

Le critère principal d’évaluation était la survenue d’un PPS dans les 3 mois. Sa fréquence a été moindre dans le groupe traité par colchicine (19,4% versus 29,4%, p = 0,03). Cependant, il y a dans cette étude un pro-blème de critère diagnostique de ce PPS qui est ici beaucoup moins rigoureusement défini que dans l’étude ICAP. En effet, la simple existence d’un épan-chement péricardique minime et asymptomatique et d’un épanchement pleural minime et asymptoma-tique, même 2 ou 3 jours après la chirurgie permet-tait d’affirmer l’existence d’un “PPS”. Or ces petits

épanchements sont banalissimes dans la semaine qui suit la chirurgie et ne nécessitent ni d’être traités ni d’être prévenus puisque les patients sont asymptoma-tiques et que le risque de tamponnade est négligeable.

Par ailleurs, dans cette étude, la colchicine s’est mon-trée inefficace en terme de réduction des épanche-ments péricardiques de taille significative qui, eux, constituent un vrai danger puisqu’ils sont précurseurs des tamponnades. L’intérêt de cette étude COPPS-2 résidait donc surtout dans la tentative de prévention des fibrillations atriales post opératoires (qui était le second critère d’évaluation principal de cette étude), mais ici, les résultats ont été négatifs.

Enfin, les effets indésirables gastro-intestinaux de la colchicine ont été très fréquents (20 % vs 11,7%, p=0,034), probablement car le médicament a été donné très tôt chez des patients encore instables et recevant de multiples autres traitements (antibiotiques…). L’auteur de cette étude conclut que, “puisque la majorité de ces syndromes post péricardiotomie sont sans danger et sans symptômes, il ne sert à rien de tenter de les prévenir”.

Epanchements péricardiques post opératoireCes épanchements sont plus fréquents.

L’épanchement péricardique post-opératoire persis-tant après la fin de la première semaine post-opéra-toire, c’est-à dire après la sortie du service de chirurgie cardiaque (POPE), est une complication toute autre.

Le patient est par définition asymptomatique (la présence de symptômes : asthénie, dyspnée… signant une compression cardiaque et imposant un drainage). Cependant, le risque de tamponnade est élevé : si l’épanchement n’est pas minime (Grade II, III ou IV sur une échelle graduée de I à IV), c’est à dire s’il est circonférentiel de plus de 5 millimètres ou localisé de plus de 10 mm, le risque de drainage dans les 2 semaines qui suivent (donc grossièrement entre J8 et J30) est de 10%.

Chez ces patients, les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont inefficaces(11) et ne doivent donc pas être utilisés, d’autant plus qu’ils sont dangereux dans cette situation. En effet, en particulier à cause des traitements associés, ces patients sont à haut risque hémorragique (par aspirine ou anticoagulants associés) ou rénal (diurétiques et/ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion).

L’étude POPE-2 (présentée en Hot-line au congrés de L’ESC 2014, soumise à publication) a bien montré l’inutilité de la colchicine dans cette situation.

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LE POINT SUR...

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Plus de 8000 patients consécutifs ont bénéficié d’une échographie de screening systématique deux semaines après chirurgie cardiaque.

Parmi eux, 252 présentaient encore un épanchement péricardique de grade II à IV. Une cinquantaine d’entre eux ont été exclus (contre indication à la colchicine ou nécessité hémodynamique d’un drainage immédiat ou refus du patient) et finalement 197 ont été randomisés pour recevoir la colchicine (1 mg/j) ou un placebo pendant 2 semaines.

L’évolution des 2 groupes a été similaire quel que soit le paramètre suivi : la colchicine ne permet pas une réduction significative de volume des épanchements péricardiques (Figure 1), ni une réduction du nombre de drainages péricardiques à 14 jours de traitement et après 6 mois de suivi (Figure 2).

Ces résultats concernent des patients beaucoup plus sévèrement atteints que dans l’étude COPPS-2 (puisqu’il s’agissait ici de traiter des épanchements à risque et non de prévenir un PPS) ce qui est confirmé par un nombre beaucoup plus élevé de tamponnades dans l’étude POPE-2.

En résumé, au regard des résultats de ces 2 études, en post opératoire, la colchicine n’a aucune place en prévention d’une pathologie péricardique ou d’une fibrillation auriculaire ; elle est aussi inutile pour traiter les épanchements péricardiques post opératoires. En revanche, comme cela avait été montré dans l’étude ICAP, elle est très efficace pour traiter les véritables péricardites aiguës symptomatiques (Figure 3), même si celles-ci (et c’est très rare) sont dues à une chirurgie cardiaque.

Fig 1: Evolu?on du volume des épanchements péricardiques post-‐opératoires dans l’étude POPE-‐2: la colchicine n’est pas supérieure au placebo

chirurgie Inclusion (Jour 16 ± 5) Fin de l’étude

(Jour 29.0 ± 7.0) 4

Echo5

1

2

3

Placebo

Colchicine -1.1

14 jours de traitement

Echo n°2

-1.3

Grade moyen Placebo Colchicine Mean (95% CI) p

Ini-al 2.9±0.8

3.0±0.8

) Final 1.8±1.3

)

1.7±1.2

)

0Différence entre les groupes: -0.19 (-0.55 à 0.16); p = 0,23

EVOLUTION DU VOLUME DES ÉPANCHEMENTS PÉRICARDIQUES POST-OPÉRATOIRES DANS L’ÉTUDE POPE-2 : LA COLCHICINE N’EST PAS SUPÉRIEURE AU PLACEBO

Figure 2

LA COLCHICINE NE RÉDUIT PAS LE NOMBRE DE TAMPONNADES EN POST OPÉRATOIRE DANS L’ÉTUDE POPE-2

Fig 2: La colchicine ne réduit pas le nombre de tamponnades en post opératoire dans l’étude POPE-‐2

Tamponades après 14 jours de traitement: N = 13 (6,6%)

Drainages péricardiques après 6 mois de suivi N = 22 (11,2%)

Fig 1: Evolu?on du volume des épanchements péricardiques post-‐opératoires dans l’étude POPE-‐2: la colchicine n’est pas supérieure au placebo

chirurgie Inclusion (Jour 16 ± 5) Fin de l’étude

(Jour 29.0 ± 7.0) 4

Echo5

1

2

3

Placebo

Colchicine -1.1

14 jours de traitement

Echo n°2

-1.3

Grade moyen Placebo Colchicine Mean (95% CI) p

Ini-al 2.9±0.8

3.0±0.8

) Final 1.8±1.3

)

1.7±1.2

)

0Différence entre les groupes: -0.19 (-0.55 à 0.16); p = 0,23

Figure 1

1.81.7

2.9

3.0

Tamponnade après 14 jours de traitement: N = 13 (6,6%)

Drainage péricardique après 6 mois de suivi N = 22 (11,2%)

Fig 2: La colchicine ne réduit pas le nombre de tamponnades en post opératoire dans l’étude POPE-‐2

Tamponades après 14 jours de traitement: N = 13 (6,6%)

Drainages péricardiques après 6 mois de suivi N = 22 (11,2%)



Prob

abili

té d

e su

rvie

san

s év

ènem

ent

Prob

abili

té d

e su

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s év

ènem

ent

p = 0.801 log-rank test p = 0.801 log-rank test



Jours Jours

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1

1

1 1

J1 à J10 J10 à J20 J20 à J30 J30 à J90

TRAITEMENT DE LA PÉRICARDITE AIGUË (7)

RéféRences 1 - Fabre JA. Le colchique, deux millénaires d’actualité.Histoire des Sciences médicales 2005; 39(2): 143-51

2 - Kesselheim AS, Solomon DH. Incentives for drug development. The curious case of colchicine. N Engl J Med 2010; 362: 1855-8

3 - Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972; 287: 1302

4 - Rodríguez de la Serna A, Guindo Soldevila J, Martí Claramunt V, Bayés de Luna A.Colchicine for recurrent pericarditis. Lancet 1987; 2(8574):1517

5 - Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Spodick D, Adler Y. Colchicine for pericarditis: hype or hope? Eur Heart J 2009; 30: 532-9.

6 - Imazio M, Belli R, Brucato A, Cemin R, Ferrua S, Beqaraj F. Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2014; Published Online March 30 2014 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(13)62709-9

7 - Imazio M, Brucato A, Cemin R, Ferrua S, Maggiolini S, Beqaraj F, et al; ICAP A randomized trial of colchicine for acute pericarditis. N Engl J Med. 2013; 369:1522-8.

8 - Mise en garde pour les spécialités à base de colchicine Point d’information ANSM Septembre 2011

9 - Surdosage avec les spécialités contenant de la colchicine : Importance du respect des règles de bon usage Pointd'information ANSM Décembre 2013

10 - Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P, Pullara A, Adler Y, Barosi A et al, COPPS-2 Investigators. Colchicine for prevention of postpericardiotomy syndrome and postoperative atrial fibrillation: the COPPS-2 randomized clinical trial.JAMA. 2014 Sep 10;312(10):1016-23. doi: 10.1001/jama.2014.11026.

11 - Meurin P, Tabet JY, Thabut G, Cristofini P, Farrokhi T, Fischbach M,et al. Non-Steroidal Anti-inflammatory drug Treatment for Postoperative Pericardial Effusion. Ann Intern Med 2010; 152: 137-43

12 - Maisch B, Seferović PM, Ristić AD, Erbel R, Rienmüller R, Adler Y et al. Task Force on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases. Full text. The task force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European Society of Cardiology.Eur. Heart J. 2004;25:587-

• La colchicine est indispensable dans le traitement des péricardites aiguës mais quasiment toujours inutile en post opératoire de chirurgie cardiaque

• Traitement de la péricardite aiguë : 1 mois d’anti- inf lammatoire non stéroïdien à posologie décroissante et 3 mois de colchicine systémati quement. Eviter les corticoïdes

• Traitement de l’épanchement péricardique post- opératoire asymptomatique : aucun traitement n’est efficace, il convient de fairer une surveillance échographique bihebdomadaire car le risque de tamponnade est élevé.

Points forts :

Aspirine 800 mg

Colchicine 0,5 à 1 mg

Figure 3

Aspirine (ou Ibuprofène) : diminution progressive des doses en 3 à 4 semaines + colchicine à dose fixe pendant 3 mois

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AVRIL 2015 10

Les diabètes monogéniques

Claire Carette, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne [email protected]

LE POINT SUR...

es diabètes monogéniques représentent un groupe d’affections génétiques en rapport avec différentes mutations en-traînant soit un défaut d’insulino-sé-crétion soit une anomalie de la réponse à l’insuline. Les diabètes monogéniques

pourraient représenter 1 à 2% des diabètes mais le diagnostic différentiel avec un diabète de type 1 ou 2 n’est pas toujours fait.

La classification classique des MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) fait référence aux diabètes monogéniques impliquant un dysfonctionnement de la cellule beta de survenue précoce avec une transmission autosomique dominante. Le nombre de gènes impliqués dans les MODY s’est accru avec le temps et l’avancée de nos connaissances (Figure 1). Parmi ceux-ci, les mutations des gènes GCK et HNF1A respectivement responsables des MODY de type 2 et 3, sont de loin les plus fréquents représentant à eux deux environ 80% de ces diabètes (1, 2, 3).

Une hétérogénéité clinique en relation avec une hétérogénéité génétiqueL’ensemble des diabètes monogéniques est hétérogène sur le plan clinique et génétique (4, 5, 6). Sur le plan clinique, ces diabètes monogéniques avec dysfonctionnement de la cellule sont extrêmement variables tant sur l’âge d’apparition que sur le mode de transmission avec par exemple des formes autosomiques dominantes (par définition dans les MODY 2 et 3) ou de transmission maternelle (diabète mitochondrial) ; au contraire, dans les MODY 5 en rapport avec des mutations de HNF1B, les mutations peuvent être transmises de façon autosomique dominante mais elles sont le plus souvent spontanées de novo et donc non transmises. Sur le plan génétique, les gènes impliqués dans les diabètes monogéniques avec défaut d’insulino-sécrétion sont nombreux, mais la plupart de ceux-ci codent pour des facteurs exprimés dans la cellule avec un rôle possible et parfois démontré dans la différentiation cellulaire et/ou dans la physiologie de l’insulino-sécrétion (Figure 2).

Les MODY 2 et 3 représentent 80 % de ces diabètes monogéniquesMODY 2Dans le MODY 2 l’hyperglycémie est généralement modeste, asymptomatique et découverte lors d'un examen systématique. L'HbA1c est en général très modestement élevée, en moyenne de l'ordre de 6.5 %.

Le diabète gestationnel est une circonstance fréquente de découverte du MODY 2. Le diagnostic peut être fait pen-dant la grossesse ou après l'accouchement devant la persis-tance d'une hyperglycémie modérée à jeun. Le MODY 2 est en rapport avec des mutations du gène de la glucokinase (GCK) modifiant ainsi le "glucose sensor" de la cellule β pancréatique et donc le seuil à partir duquel se déclenche la sécrétion d'insuline. Un traitement est rarement nécessaire au cours du MODY 2 et il semble qu’il n’y ait pas de reten-tissement de cette hyperglycémie chronique notamment sur le plan microangiopathique. Au cours de la grossesse, le MODY 2 pose des problèmes thérapeutiques spécifiques : si le fœtus n'a pas hérité de l'allèle muté de sa mère, il est ex-posé à des niveaux d'hyperglycémie qui induiront une aug-mentation de la sécrétion d'insuline fœtale et une macroso-mie. A l'inverse, si le fœtus a hérité de la mutation maternelle, son seuil de sécrétion d'insuline sera réglé au même niveau que celui de sa mère et l'enfant sera de poids normal.

MODY 3Classiquement, le MODY 3 est évoqué chez un adolescent ou un adulte jeune chez lequel un diabète est découvert avec forte histoire familiale de diabète de diagnostic pré-coce et sans marqueur d’auto-immunité pouvant faire évoquer un diabète de type 1. Il s’agit du diabète mono-génique le plus fréquent chez l’adulte. Le diagnostic est par-fois difficile, du fait de la grande variabilité des phénotypes associés aux mutations du gène HNF1A et parce que le dia-gnostic différentiel avec un diabète de type 2 de survenue précoce se pose de plus en plus souvent. Contrairement au MODY 2, dans le MODY 3, le déficit d'insulino-sécrétion tend à s'aggraver avec le temps et les glycémies ainsi que l'HbA1c peuvent être très élevées.


Le risque de complications microangiopathiques est important, directement corrélé au niveau du contrôle glycémique comme dans les autres formes classiques de diabète de type 1 ou 2. Une sensibilité particulière aux sulfamides hypoglycémiants a été montrée et c’est donc le traitement de choix dans le MODY 3 permettant parfois d’arrêter une insulinothérapie introduite initialement par confusion diagnostique avec un diabète de type 1.

Importance du diagnostic génétique en pratique cliniqueCet ensemble des diabètes monogéniques est donc hétérogène au plan clinique et au plan génétique et certaines formes peuvent être confondues avec des dia-bètes de type 1 ou de type 2. Il est important d’iden-tifier les patients présentant un diabète monogénique pour des raisons tenant à la fois au pronostic, à la prise en charge thérapeutique, à la présence d'anoma-lies associées au diabète et bien sûr à l'éventualité d'un dépistage familial.

L’exemple des diabètes néonatals permanents associés à des mutations des gènes KCNJ11 ou ABCC8 (Figure 1) est édifiant car il a été montré que les patients affec-tés pouvaient être traités par des sulfamides et que ce traitement était même plus efficace que l’insulinothé-rapie pour le contrôle du diabète. Il a donc été pos-sible de remplacer des traitements par insulinothérapie (injections sous-cutanées pluriquotidiennes) par des traitements per os par des sulfamides hypoglycémiants avec une amélioration du contrôle glycémique chez ces patients dont la qualité de vie et le pronostic ont été transformés (7,8).

Diabètes monogéniques : quelle relation avec la génétique du diabète de type 2 ?

Même si la prévalence de chacun des différents diabètes monogéniques est modeste, l’éclairage qu’ils peuvent apporter sur la physiopathologie de la cellule β est important et ce d’autant plus qu’ils affectent un grand nombre de facteurs impliqués dans la fonction et le développement de la cellule β (Figure 2).

Par opposition, le diabète de type 2 est une maladie très fré-quente et multifactorielle même sur le plan génétique (poly-génique). L’identification de variants génétiques associés au diabète de type 2 a connu une croissance exponentielle ces dernières années en raison de l’avènement des grandes études d’associations pangénomiques (GWAS ou Genome Wide Association Studies). Celles-ci ont été rendues possibles grâce au développement des puces à haute densité et par la connais-sance de la séquence du génome humain depuis le début des années 2000 permettant de construire les cartes haplotypiques des variations génétiques fréquentes dans des populations de différentes origines géographiques (projet international Hap-Map http://www.hapmap.org/). Ainsi les GWAS ont per-mis d’identifier des loci de susceptibilité au diabète de type 2 par centaines. Le locus TCF7L2 est le facteur génétique le plus répliqué de l’histoire de la génétique du diabète de type 2 (9) ; de nombreuses études fonctionnelles ont ensuite identifié un rôle possible pour TCF4 le produit protéique de TCF7L2 dans le développement du pancréas et la sécrétion d’insuline.

Concernant les gènes dont les mutations sont respon-sables de diabètes monogéniques, ils avaient, pour cer-tains déjà, été démontrés comme associés au diabète de type 2 par les anciennes approches « gènes candidats » car ils étaient des facteurs qu’il était logique de tester dans ces premiers travaux. Plus récemment, l’avènement des GWAS a permis de retrouver des associations pour de nombreux loci dont HNF1A (10). En effet, le locus du gène HNF1A a été associé avec de mul-tiples traits cliniques tels que le diabète de type 2 lui-même (avec un p=2.10-8), le taux de protéine C-réactive (CRP), la maladie coronarienne et le taux de cholestérol LDL. En tant que facteur de transcription d’expression hépatique, HNF1A régule de nombreux gènes impliqués dans l’inflammation et dans le métabolisme des lipides dans le foie.

Ces démonstrations d’association génétique sont un lien supplémentaire entre ces différents dysfonction-nements métaboliques déjà connus sur le plan épidé-miologique. Très récemment, une analyse à très large échelle de l’exome humain dans une population de patients latino-américains a identifié un variant rare

MODY3

glucose

insuline

ATPGG-‐-‐ 66-‐-‐ PP

GCKK+

Ca++

pyruvatepyruvate

Krebs

glucoseglucose

Cellule β

Canauxcalciques

voltage-‐dép

Canaux potassiquesATP-‐dép

(ABCC8, KCNJ11)

HNF1A

MODY2

Figure 1 : Diabètes monogéniques MODY 2 et 3: mutations de gènes codant pour des protéines impliquées dans le développement et le fonctionnement de la cellule β. Figure 1 :

Diabètes monogéniques MODY 2 et 3 : mutations de gènes codant pour des protéines impliquées dans le développement et le fonctionnement de la cellule.

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de HNF1A comme étant associé au diabète de type 2 avec un OR très élevé (>5) (11). Ce variant rare c.1522G>A (p.E508K) semble spécifique à la population latino-américaine et il a un effet fonctionnel en diminuant l’activité de transactivation de HNF1A. Il reste à démontrer que les patients diabétiques de type 2 porteurs de ce variant bénéficient d’une réponse particulière aux sulfamides hypoglycémiants comme dans le MODY 3 en rapport avec des mutations du gène HNF1A.

D’autres gènes identifiés comme associés aux diabètes de type 2 (comme PPARG et KCNJ11) sont déjà connus pour être des cibles des thérapeutiques utilisées dans le diabète de type 2 (thiazolinediones et sulfamides hypoglycémiants respectivement) ouvrant le champ de la pharmacogénomique qui devrait se développer dans les années à venir.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES DES PRINCIPAUX DIABÈTES MODY (MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG)

MODY Gène Année Caractéristiques cliniques

MODY1 HNF4A 1996

RareDiabète familial de survenue précoce avec réponse aux sulfamides hypoglycémiants proche du MODY3Poids de naissance élevé et hypoglycémies néonatales

MODY2 GCK 1992

Fréquent (forme monogénique la plus fréquente chez l’enfant)Elévation stable et modérée de la glycémie présente dès la naissance et sans évolution avec le tempsFaible élévation de la glycémie au cours de l’HGPO (<4,5mM à 2h)Pas de traitement habituellement (en dehors de la grossesse)

MODY3 HNF1A 1996

Fréquent (forme monogénique la plus fréquente chez l’adulte)Diabète familial de survenue précoce avec réponse aux sulfamides hypoglycémiants ou diabète insulino-dépendant sans marqueurs d’autoimmunité Hyperglycémie évoluant avec le temps source de complicationsElévation de la glycémie au cours de l’HGPO >4,5mM à 2h

MODY4 PDX1 1997 Très rareInsuffisance pancréatique exocrine et atrophie du pancréas

MODY5 HNF1B 1997Diabète et/ou anomalies de développement des reins (kystes), du pancréas (atrophie et insuffisance pancréatique exocrine) et des voies uro-génitalesPectus excavatus

KCNJ11 2005 Cause fréquente de diabète néonatal et très rare de diabète familial de survenue précoce

INS 2008Diabète néonatal (<6 mois) ou diabète insulino-dépendant sans marqueurs d’autoimmunité ou diabète familial de survenue précoce proche du MODY3

ABCC8 2012 Cause fréquente de diabète néonatal et cause rare de diabète familial de survenue précoce (proche des MODY2 ou 3)

RéféRences 1. Velho G, Froguel P, Clement K, Pueyo ME, Rakotoambinina B, Zouali H, Passa P, Cohen D, Robert JJ. Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet 1992;340(8817):444–448. 2. Page R, Hattersley A, Turner R. Beta-cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene. Lancet 1992;340(8828):1162–1163. 3. Yamagata K et al. 4. Colclough K, Saint-Martin C, Timsit J, Ellard S, Bellanné-Chantelot C. Clinical utility gene card for: Maturity-onset diabetes of the young. Eur. J. Hum. Genet. 2014;22(9). doi:10.1038/ejhg.2014.14. 5. Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008;4(4):200–213. 6. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008;51(4):546–553. 7. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert J-J, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Søvik O, Polak M, Hattersley AT, Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N. Engl. J. Med. 2006;355(5):467–477. 8. Babenko AP, Polak M, Cavé H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2006;355(5):456–466. 9. Grant SFA et al10. Grarup N, Sandholt CH, Hansen T, Pedersen O. Genetic susceptibility to type 2 diabetes and obesity: from genome-wide association studies to rare variants and beyond. Diabetologia 2014;57(8):1528–1541. 11. SIGMA Type 2 Diabetes Consortium, Estrada K et al. Association of a low-frequency variant in HNF1A with type 2 diabetes in a Latino population. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2014;311(22):2305–2314.

Figure 2HNF4A, hepatocyte nuclear factor 4 αα ; GCK, glucokinase ; HNF1A, hepatocyte nuclear factor 1α; PDX1, pancreatic and duodenal homeobox 1α; HNF1B, hepatocyte nuclear factor 1α; KCNJ11, potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11 ; INS, insuline ; ABCC8, ATP-binding cassette transporter sub-family C member 8. HGPO : hyperglycémie par voie orale avec mesure de la glycémie au temps 0 puis 2h après ingestion orale de 75g de glucose. L’année indiquée correspond à l’année de la publication de la première identification du gène impliqué comme responsable d’un possible MODY.

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Quand faut-il intervenir dans le rétrécissement aortique calcifié à partir des données échocardiographiques Doppler ?Raymond Roudaut, Hôpital Cardiologique du Haut-Lévêque - [email protected]

e rétrécissement aortique valvulaire (RAV) est la valvulopathie la plus fré-quente. En Europe, l’étiologie la plus fréquente est la maladie de Möncke-berg sur valve tricuspide. Le rhumatisme articulaire aigu (RAA)

est devenu une cause rare. Quant à la bicuspidie, il s’agit d’une valvulopathie congénitale qui concerne 1% des naissances et qui peut poser des problèmes spécifiques, en particulier lorsque la valvulopathie est associée à une maladie annulo-ectasiante.L’évaluation écho-Doppler est une étape essentielle dans la prise en charge d’une sténose aortique valvulaire. Les recommandations de l’ESC placent l’échocardiographie en position clef dans l’algorithme décisionnel (1-2).Comme toujours en médecine, les données de cet examen doivent être discutées en fonction de la clinique. En cas de discordances entre les différents paramètres écho-Doppler, il ne faut pas hésiter à refaire l’examen ou à demander un avis d’expert.La stratégie thérapeutique, en particulier dans les cas litigieux, devra être discutée en staff multidisciplinaire (Heart Team - valvulopathies).

Un interrogatoire policierL’échocardiographie-Doppler a pris une place de choix dans le diagnostic positif et le diagnostic de gravité d’un RA. Même s’il existe des situations où l’évaluation écho-cardiographique est difficile, voire discordante en ce qui concerne les différents paramètres mesurés, en règle cet examen associé à la clinique oriente la conduite à tenir.

En ce qui concerne la clinique, elle consiste essentielle-ment en un interrogatoire policier afin de rechercher une symptomatologie à type de dyspnée , de douleurs tho-raciques, de lipothymies. Autant de critères qui signent un tournant évolutif dans l’histoire naturelle, car leur apparition est corrélée au risque de mort subite. Chez un patient totalement asymptomatique, l’épreuve d’ef-fort ou l’échocardiographie d’effort peuvent être utiles pour démasquer une mauvaise adaptation cardiaque et tensionnelle.

Enfin, il ne faut pas oublier que le passage en fibrilla-tion auriculaire (FA) parfois asymptomatique ou qu’une dégradation de la fonction ventriculaire gauche (parfois a ou pauci symptomatique) sont des critères de gravité, véritable tournant évolutif de la maladie.

L’évaluation du contexte clinique global avec calcul de l’EuroSCORE est recommandée.

En fonction de ces éléments, plusieurs situations peuvent être rencontrées en pratique.

Les données écho-doppler Critères écho-Doppler concordant en faveur d’un RAC serré. Plusieurs situations existent :

Le patient est symptomatique et le RA est serré (Figure 1 – Tableaux 1-2-3) : Il faut envisager une levée du barrage aortique (recommandations de classe I). Classiquement, il s’agit d’une chirurgie de remplacement valvulaire par prothèse biologique ou mécanique. En cas de contre-indication à la chirurgie du fait d’un EuroSCORE très élevé ou d’un thorax hostile, un TAVI doit être discuté. Le TAVI est indiqué chez les patients ayant un rétrécissement aortique calcifié (RAC) sévère et symptomatique chez qui la chirurgie cardiaque est récusée par la « Heart Team » à condition que l’espérance de vie du patient soit supérieure à 1 an avec un espoir raisonnable d’une amélioration de la qualité de vie après TAVI (classe I).

Le patient est asymptomatique – plusieurs situations existent (Tableau 4) : • Le RA est serré asymptomatique mais il existe une

dysfonction quiescente du VG (FE < 50%) la chirurgie est recommandée en l’absence d’autres causes (recommandations classe I).

• Cas particulier de RA critique : il s’agit de RA à gradientmoyen très élevé de l’ordre de 80-100 mmHg, Vmax > 5 m/s, surface < 0,6 cm² ou 0,3 cm²/m², HVG sévère,

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calcifications valvulaires sévères. Ces patients corres-pondent souvent à des progresseurs rapides. Beau-coup d’arguments plaident en faveur d’une chirurgie d’autant plus que le risque opératoire est faible (re-commandations de classe IIa).

• Le patient est asymptomatique et physiquement actif : en dehors d’un RA critique, il est recommandé de réaliser une épreuve d’effort. L’apparition de symp-tômes, l’absence d’ élévation ou a fortiori une chute de la TA, l’apparition d’une ischémie myocardique sévère ou de troubles du rythme ventriculaire ont une valeur péjorative et conduiront à pousser plus loin les investigations (recommandations de classe I).

• La chirurgie peut être discutée chez des patients asymp-tomatiques en l’absence de dysfonction VG, d’anoma-lie au test d’effort et en cas de faible risque opératoire associé à l’un des critères suivants (classe IIb) :

- taux élevé de BNP lors de dosages répétés, sans autre cause,

- élévation du gradient moyen transvalvulaire > 20 mmHg à l’échocardiographie d’effort,

- HVG concentrique sévère en l’absence d’HTA.

La décision est difficile et doit prendre en compte :

- le taux du BNP, marqueur biologique de l’insuffisance cardiaque,

- la présence de facteurs de risque (progression rapide, dilatation de l’aorte…),

- le risque de la chirurgie qui augmente avec l’âge,

- le souhait du patient.

C’est bien sûr dans toutes ces situations difficile que la « Heart Team - valvulopathies » a une place capitale.

Critères écho-Doppler discordants Plusieurs situations existent :

Notion de RA sévère en bas débit Il s’agit de formes évoluées de RA caractérisées par une surface fonctionnelle < 1 cm², alors que le gradient est < 30 mmHg, dans un contexte de dégradation de la fonction VG , FE < 40%.

Il faut s’assurer de la réalité de la sténose serrée fixe. C’est tout l’intérêt d’une échocardiographie sous faibles doses de Dobutamine à la recherche d’une viabilité et

PRISE EN CHARGE DU RA SÉVÈRE (ESC 2012)

Figure 1FEVG= fraction d’éjection ventriculaire gauche ; SA= sténose aortique ; RVA= remplacement valvulaire aortique ; TAVI= implantation de valve aortique percutanée ; TM= traitement médical.

RA sévère

OUI

Symptômes

Test d’effort

Symptômes ou baisse de la tension artérielle sous les valeurs initiales

RVA contre-indiqué

RVA associé à un risque élevé

Faible espérance de vie

OUI

OUINON

OUI

OUI

OUI

OUI

NON

NON

NON

NON

NON

NON

OUI

Nouvelle évaluationbdans 6 moisRVA ou TAVIRVA

TAVI TM

Activité physique

Présence de facteurs de risque et risque chirurgical individuel faible/intermédiaire

NON

FEVG < 50 %

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d’une absence de « réouverture » de la valve à la faveur d’une augmentation du débit.

Comme l’a montré l’étude multicentrique française de Monin (3), ces RA serrés en bas débit doivent en règle être opérés sous peine d’une évolution très péjorative. Selon l’étude de Quéré (4), l’absence de réserve de contractilité ne doit pas être une contre-indication à la chirurgie.

Les modalités de l’intervention : chirurgie classique, TAVI, doivent être discutées par l’équipe multidisciplinaire.

Notion de RA serré à bas débit paradoxal Cette situation a été décrite en 2007 par Hachicha et Dumesnil (5-6).

Il s’agit de patients dont la surface valvulaire aortique fonctionnelle est inférieure à 1 cm², mais dont le gradient moyen transvalvulaire est < 30 mmHg, alors même que la FE est normale, ceci s’explique par un remodelage concentrique du VG qui entraîne une diminution du volume d’éjection systolique (< 35 ml/m²) et donc un faible gradient. Selon l’équipe de Dumesnil, le profil hémodynamique serait l’apanage de patients âgés, hypertendus, avec altération de la compliance artérielle.

Ce concept a été largement discuté dans la littérature, il représenterait environ 10% des RA. La conduite à tenir n’est pas toujours facile car il s’agit de patients qui présentent des comorbidités (HVG, coronaropathie…) et dont le pronostic spontané ou chirurgical n’est pas excellent. La décision sera prise au cas par cas en réunion de concertation multidisciplinaire.

Notion de discordance gradient/surfacevalvulaire, en dehors d’un bas débit paradoxal. Il faut éliminer une erreur de mesure d’un ou plusieurs paramètres de l’équation de continuité : diamètre sous-aortique, ITV sous-aortique, Vmax transvalvulaire aortique et gradient moyen. Les mesures doivent être effectuées de façon méticuleuse en multipliant les incidences des approches.

A noter que l’étude allemande de Minners (7) a confronté les données de pic de vitesse, de gradient moyen et de surface valvulaire dans une population de 2.400 patients à FE conservée (3.500 échocardiographies). Il ressort de cette étude qu’un pic de vitesse > 4 m/s correspond en règle à un gradient moyen > 40 mmHg et à une surface valvulaire ≤ 0,8 cm². Dans cette étude, en cas de surface aortique < 1 cm², le pic de vitesse est < 4 m/s et le gradient moyen < 40 mmHg dans respectivement 25 à 30% des cas ! Ces données suggèrent qu’un RA serré correspond en règle à une surface valvulaire ≤ 0,8 cm² et non 1 cm².

CRITÈRES ÉCHOCARDIOGRAPHIQUES DE STÉNOSE VALVULAIRE SÉVÈRE

RA

Surface valvulaire (cm2) <1,0

Surface valvulaire indexée (cm2/m2) <0,6

Gradient moyen (mmHg) >40

Vitesse maximale (m/s) >4,0

Indice de perméabilité <0,25

Tableau 1D'après Guidelines ESC 2012

INDICATIONS OPÉRATOIRES EN CAS DE RÉTRÉCISSEMENT AORTIQUE SÉVÈRE

(PATIENTS MAJORITAIREMENT SYMPTOMATIQUES)

Recommandations Classe

La chirurgie est indiquée en cas de RAC sévère associé à des symptômes clairement liés au RAC I

La chirurgie est indiquée chez les patients ayant un RAC sévère et devant être opérés de pontages ou autre chirurgie cardiaque

I

La chirurgie doit être envisagée chez les patients ayant un RAC modéré et devant être opérés de pontages ou autre chirurgie cardiaque

IIa

La chirurgie doit être envisagée chez les patients ayant un RAC serré à haut risque opératoire, pour qui le TAVI est envisageable mais pour lesquels la « Heart Team » considère que la chirurgie est la meilleure option

IIa

La chirurgie doit être envisagée chez les patients symptomatiques ayant un RAC avec bas débit /bas gradient (< 40mmHg) malgré une FEVG pré-servée après confirmation de la sévérité du RAC

IIa

La chirurgie doit être envisagée chez les patients symptomatiques ayant un RAC sévère avec bas débit/bas gradient et FEVG basse en cas de ré-serve contractile VG

IIa

La chirurgie peut être envisagée chez les patients symptomatiques ayant un RAC sévère avec bas débit/bas gradient et FEVG basse en l’absence de réserve contractile VG

IIb

Tableau 2 En bleu : nouveautés apparues dans les guidelines ESC 2012

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• L’écho-Doppler est l’examen clef du diagnostic positif et de sévérité du rétrécissement aortique (RA).

• Cet examen doit être méticuleux car des erreurs de mesures (diamètre et vélocité de la chambre de chasse) peuvent aboutir à des paramètres discordants.

• Les données écho-Doppler associées à celles de la clinique et de l’évaluation du risque opératoire (EuroSCORE) conduisent à définir plusieurs situations à bien identifier :

- RA serré symptomatique à fraction d’éjection conservée, à opérer,

- RA serré asymptomatique pour lequel il faudra envisager un test d’effort,

- Paramètres écho-Doppler discordants : il faut éliminer une erreur de mesure puis rechercher un RA à bas débit paradoxal apanage du sujet âgé hypertendu avec remodelage VG concentrique,

- Le RA serré en bas débit représente une situation difficile car il faut s’assurer de la réalité de la sténose fixe, rechercher une viabilité. La chirurgie est à haut risque.

• Soulignons que depuis la publication des recommandations de l’European Society of Cardiology 2012, le TAVI fait partie des thérapeutiques validées.

Ce qu’il faut retenir

INDICATIONS À L’IMPLANTATION

D’UNE PROTHÈSE AORTIQUE TRANSCATHETER(TAVI)


Une activité de TAVI n’est envisageable qu’au sein d’une équipe multidisciplinaire « Heart Team » associant cardiologues, chirurgiens cardiaques et toutes autres spécialités néces-saires à cette activité

I

Une activité de TAVI n’est envisageable qu’au sein d’un centre médico-chirurgical disposant de la chirurgie cardiaque sur site

I

Le TAVI est indiqué chez les patients sympto-matiques ayant un RAC sévère et chez qui la chirurgie cardiaque est récusée par la « Heart Team », sous réserve d’une espérance de vie supérieure à 1 an avec espoir raisonnable d’une amélioration de qualité de vie après TAVI

I

Le TAVI doit être envisagé chez les patients ayant un RAC serré à haut risque opératoire, pour qui la chirurgie est envisageable mais pour lesquels la « Heart Team » considère que le TAVI est la meilleure option

IIa


INDICATIONS OPÉRATOIRES EN CAS DE RÉTRÉCISSEMENT

AORTIQUE SÉVÈRE ASYMPTOMATIQUE


La chirurgie est indiquée en cas de RAC sévère asymptomatique avec dysfonction VG(FE<50%) en l’absence d’autre cause

I

La chirurgie est indiquée en cas de RAC sévère asymptomatique en cas de test d’effort anormal démasquant des symptômes clairement liés au RAC

I

La chirurgie doit être envisagée chez les patients asymptomatiques en l’absence de dysfonction VG et d’anomalie au test d’effort en cas de faible risque opératoire associé à l’un des critères suivants :- RAC critique défini par une Vmax >5,5 m/s- Calcification valvulaire sévère avec progression rapide de la Vmax >0,2 m/s dans l’année

IIa

La chirurgie peut être envisagée chez les patients asymptomatiques en l’absence de dysfonction VG et d’anomalie au test d’effort en cas de faible risque opératoire associé à l’un des critères suivants :- Taux élevé de BNP/NT-pro BNP plasmatique lors de dosages répétés sans autre cause- Elévation du gradient moyen transvalvulaire > 20mmHg à l’échographie d’effort- Hypertrophie concentrique VG sévère en l’absence d’hypertension

IIb


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A B O N N E M E N T À L A R E V U E C O R D I A M

P o u r v o u s a b o n n e r à l a r e v u e , r e n d e z - v o u s s u r l e s i t e i n t e r n e t h t t p : / / w w w . e - c o r d i a m . f r / a b o n n e m e n t /

RéféRences 1. Vahanian H, Alfieri O, Andreotti F et al. Guidelines on the management of valvular heart diseases. Eur Heart J 2012;33:2451-2496.

2. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis : EAE/ASE recommendations for clinical practice. Eur J Echocardiogr 2009;10:1-25.

3. Monin JL, Quéré JP, Monchi M et al. Low-gradient aortic stenosis : operative risk stratification and predictors for long-term outcome : a multicenter study using dobutamine stress hemodynamics. Circulation 2003;108:319-24.

4. Quere JP, Monin JL, Levy F et al. Influence of perioperative left ventricular contractile reserve on postoperative ejection fraction in low gradient aortic stenosis. Circulation 2006;113:17.8-44.

5. Hachicha Z, Dumesnil JG, Bogaty P et al. radoxical low-flow, low-gradient severe aortic stenosis despite preserved ejection fraction is associated with higher afterload and reduced survival. Circulation 2007;115:2856-2864.

6. Dumesnil JG, Pibarot P, Carabello B. Paradoxical low flow and/or gradient severe aortic stenosis despite preserved left ventricular ejection fraction: implications for diagnosisand treatment. Eur Heart J 2010;31:281-289.

7. Minners J, Allgeier M, Gohlke-Baerwolf C et al. Inconsistencies of echocardiographic criteria for the grading of aortic valve stenosis. Eur Heart J 2008;29:1043-48.

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Mesure du glucose en continu

Hélène Hanaire, Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques et NutitionHôpital Rangueil, CHU de Toulouse - [email protected]

LE POINT SUR...

a mesure du glucose en continu est une évolution majeure dans les techniques d’évaluation de l’équilibre glycémique. Elle repose sur l’utilisation d’une électrode mise en place directement dans le tissu sous-cutané, qui mesure la

concentration de glucose dans le tissu interstitiel de façon continue. L’électrode est couplée à un transmetteur qui transfère les données à un moniteur externe. En fonction des dispositifs utilisés (Figure 1), la durée de l’enregistrement va de 5 à 7 jours et les données sont accessibles, soit en temps réel, soit de façon rétrospective.

La mesure continue du glucose : quelles modalités pour quels objectifs ?La mesure continue du glucose peut être réalisée sur une courte période de temps, avec un objectif diagnostique. Il s’agit de la modalité holter, tout comme le holter ECG ou la mesure ambulatoire de la pression artérielle. Le holter glycémique permet ainsi de diagnostiquer des fluctuations hyper et hypoglycémiques et de mettre le doigt par exemple sur des hypoglycémies nocturnes non ressenties, ou encore par exemple sur des hyperglycémies post-prandiales qui surviennent à un moment où l’autosurveillance glycémique est moins volontiers pratiquée par le patient (Figure 2). Cette modalité d’utilisation de la mesure continue du glucose permet d’apporter au médecin une aide pour l’ajustement du traitement, surtout dans le diabète de type 1 mais également dans le diabète de type 2, voire dans des situations particu-lières telles que la variabilité glycémique après chirurgie de l’obésité ou les hypoglycémies en dehors du diabète.

La mesure continue du glucose peut aussi et surtout être utilisée en ambulatoire et au long cours par les patients avec accès en temps réel aux données : il s’agit d’un outil d’auto-adaptation thérapeutique apportant une aide à l’ajustement de l’insulinothérapie au jour le jour qui devrait à terme compléter voire remplacer l’autosurveil-lance glycémique (1).

Mesure continue du glucose et HbA1c Plusieurs études interventionnelles randomisées, comparant l’utilisation de la mesure continue du glucose en temps réel à l’autosurveillance glycémique conventionnelle, chez des patients diabétiques de type 1 traités par pompe à insuline ou par injections multiples, apportent des résultats concordants. Ces études d’une durée de 3 à 12 mois indiquent que la mesure continue du glucose permet de réduire d’environ 0.5 % l’HbA1c (2,3). Le succès est d’autant plus grand que l’observance au port du capteur est bonne.

Figure 1 : Les dispositifs de mesure continue du glucose



LES DISPOSITIFS DE MESURE CONTINUE DU GLUCOSE

Figure 1 : Les dispositifs de mesure continue du glucose Figure 1 : Les dispositifs de mesure continue du glucose



Figure 1

18


Figure 2 : Courbe de holter glycémique

Pics d’hyperglycémie postprandiale

Hypoglycémie nocturne

COURBE DE HOLTER GLYCÉMIQUE(7)

On recommande donc au patient de porter le capteur au moins 70 % du temps, et l’adhésion à ce type de dispositif peut être très rapidement évaluée, dès le premier mois de prescription. Les autres facteurs de réussite sont une éducation optimale à la gestion du traitement en fonction des résultats obtenus, et le traitement par pompe à insuline qui permet davantage de souplesse dans l’adaptation du traitement en réponse aux données de surveillance glycémique fournies par le capteur.

Mesure continue du glucose et hypoglycémies Plusieurs études montrent chez les patients diabétiques de type 1 une réduction du temps passé en dessous d’une valeur seuil de 0.60 ou 0.70 g/l grâce à la mesure continue du glucose en temps réel(4). Ceci est particulièrement vrai chez les patients initialement bien équilibrés en terme d’HbA1c, et qui peuvent obtenir une réduction de moitié du temps passé en hypoglycémie.

Si l’on s’intéresse aux hypoglycémies sévères, menaçant particulièrement les patients qui ne ressentent pas bien leurs hypoglycémies, la mesure continue du glucose, via une régulation du traitement par pompe à insuline, peut apporter des bénéfices. Dans ce système intégré, la pompe est informée en temps réel des données de la mesure continue du glucose, et son débit peut être arrêté automatiquement pendant 2 heures quand la concentration du glucose franchit une limite prédéfinie par exemple de 0.60 g/l.

La pompe reprend ensuite spontanément son débit habituel.

Deux études se sont attachées à évaluer l’intérêt de ce dispo-sitif chez des patients à haut risque d’hypoglycémie sévère ou présentant des hypoglycémies nocturnes non ressenties.

Toutes deux démontrent de façon impressionnante que l’utilisation du dispositif intégré supprime totalement les hypoglycémies sévères, ce qui représente une avancée majeure pour ces patients (5).

Mesure continue du glucose en pratique : les clés de la réussite Comme tout dispositif, les capteurs de glucose nécessitent du patient un apprentissage technique : mise en place du capteur dans le tissu sous-cutané, calibration appropriée de celui-ci avec des glycémies capillaires….

Un autre point important consiste à anticiper la question de l’observance, dont nous avons vu qu’elle est déterminante pour la qualité des résultats obtenus. Pour cela, une période test d’environ 1 mois permet de déterminer très rapidement quels sont les patients qui réussiront à porter le dispositif de façon durable et quels sont ceux qui auront du mal à l’accepter.

Ce sont souvent les patients qui surveillaient déjà très fréquemment leur glycémie capillaire qui seront les plus enclins à porter de façon importante le dispositif de mesure continue du glucose.

Enfin, il est important d’apprendre à adapter le traitement en fonction des résultats. Il est « facile »

Figure 2

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LE POINT SUR...d’adapter au fur et à mesure le traitement en fonction des résultats obtenus : ceci peut être efficace notamment pour réduire rapidement les épisodes hyperglycémiques et pour anticiper les hypoglycémies. Ceci peut aussi être délétère si les ajustements sont trop fréquents, susceptibles d’entraîner en eux-mêmes une variabilité glycémique dans les heures suivantes (Figure 3).

Au-delà de l’analyse des résultats et des prises de décision au fur et à mesure, il faut donc aussi être capable d’analyser rétrospectivement les données pour prendre des décisions de fond sur le traitement. Les outils informatiques mis à disposition par les industriels aident à l’interprétation globale des données et à la prise de décision.

RéféRences 1 - Benhamou PY, et al; Société Francophone du Diabète; Société Française d'Endocrinologie; EVAluation dans le Diabète des Implants ACtifs Group. Real-time continuous glucose monitoring (CGM) integrated into the treatment of type 1 diabetes: consensus of experts from SFD, EVADIAC and SFE. Diabetes Metab. 2012;38 Suppl 4:S67-83.

2 - Riveline JP,et al ; EVADIAC Sensor Study Group. Assessment of patient-led or physician-driven continuous glucose monitoring in patients with poorly controlled type 1 diabetes using basal-bolus insulin regimens: a 1-year multicenter study. Diabetes Care. 2012;35:965-71.

3 - Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised controlled trials using individual patient data. BMJ. 2011;343:d3805.

4 - Battelino T, Conget I, Olsen B, Schütz-Fuhrmann I, Hommel E, Hoogma R, Schierloh U, Sulli N, Bolinder J; SWITCH Study Group. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2012;55:3155-62.

5 - Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH,Ahmann AJ, Welsh JB, Lee SW, Kaufman FR; ASPIRE In-Home Study Group. Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med. 2013;369:224-32.

ConclusionLa mesure continue du glucose est une avancée majeure pour la prise en charge des patients diabétiques. Son utilisation au quotidien est indiquée chez les patients diabètiques de type 1 dont l’HbA1c reste trop élevée ou qui présentent des hypoglycémies sévères malgré un traitement intensif bien conduit. Elle s’adresse donc aux patients pratiquant déjà les éléments indispen-sables à un traitement intensif, c'est-à-dire une auto-surveillance glycémique soutenue et une modalité mo-derne d’insulinothérapie. L’utilisation optimale passe par une éducation thérapeutique appropriée et la pro-position d’outils d’aide à l’ajustement du traitement.

Les dispositifs de mesure continue du glucose associés à une pompe à Insuline ont permis d’élaborer la première étape du pancréas artificiel ou boucle fermée grâce à l’interruption possible du débit de base de la pompe en fonction de l’apparition d’une hypoglycémie.

De nombreuses études sont en cours pour tester des algorithmes permettant de réguler de façon plus complète l’administration d’insuline par une pompe en réponse à la mesure continue du glucose. Les premiers résultats sont très encourageants et de nombreuses études sont menées aujourd’hui y compris en ambulatoire.

Figure 3 : adaptation inappropriée du traitement

Injec9ons très fréquentes d’insuline (barres vertes), instabilité glycémique induite

ADAPTATION INAPPROPRIÉE DU TRAITEMENT(7)

Figure 3


Cardiomyopathie de Tako-Tsubo et complications rythmiquesNicolas Mansencal*, hôpital Ambroise Paré, Boulogne Billancourt [email protected]

a cardiomyopathie de stress de Tako-Tsubo mime un syndrome coronaire aigu et se définit par une sidération myocardique réversible, survenant le plus souvent après un stress(1). Plusieurs noms (syndrome du cœur

brisé, « apical ballooning », cardiomyopathie de stress etc…) ont été proposés, mais actuellement, ce terme de cardiomyopathie de Tako-Tsubo doit être privilégié(2). Tako-Tsubo signifie piège à poulpe et correspond à un vase de pêche traditionnelle japonaise. Dans sa forme typique, l’aspect morphologique du ventricule gauche en systole ressemble à ce vase. Des complications peuvent survenir. Le but de cette mise au point est d’une part de faire une synthèse sur la cardiomyopathie de Tako-Tsubo, ainsi qu’un état des lieux des connaissances actuelles d’une complication potentielle du Tako-Tsubo, des troubles du rythme à la phase aiguë.

DiagnosticLe diagnostic de la cardiomyopathie de Tako-Tsubo peut parfois être difficile à poser et doit reposer sur les critères de la Mayo Clinic (3) :

• Dysfonction ventriculaire gauche transitoire touchantles portions moyennes (± les portions apicales) du ventricule gauche ; cette dysfonction n’est pas systématisée et ne correspond donc pas à un territoire coronaire. Un facteur déclenchant (stress) est classiquement retrouvé mais n’est pas toujours présent.

• Absence de lésion coronaire significative ou de rupturede plaque coronaire. En raison de l’âge des patients présentant une cardiomyopathie de Tako-Tsubo, des lésions coronaires peuvent parfois être présentes, mais la localisation des troubles de cinétique segmentaire ne doit pas correspondre au territoire des lésions coronaires retrouvées.

• Apparition de modifications électriques (troubles de larepolarisation) et/ou élévation modérée de la troponine cardiaque.

• Absence de phéochromocytome ou de myocardite.

La cardiomyopathie de Tako-Tsubo touche la femme ménopausée dans la très grande majorité des cas (près de 90 %)(2), avec un âge moyen de 70 ans. Son incidence dans une population générale (région Ile-de-France) est estimée à environ 30 nouveaux cas par million d’habitants et par an (4). La présentation clinique de la cardiomyopathie de Tako-Tsubo mime un syndrome coronaire aigu et un stress est souvent retrouvé, mais n’est pas systématique.

Le diagnostic de cardiomyopathie de Tako-Tsubo estun diagnostic d’élimination et ne doit être retenu que lorsque les autres diagnostics différentiels (syndrome coronaire aigu, myocardite, spasme coronaire, infarc-tus à coronaires saines) ont été éliminés.

Les examens complémentaires habituellement réalisés sont l’électrocardiogramme, le dosage biologique des marqueurs cardiaques (CPK, troponine), l’échocardio-graphie trans-thoracique, la coronarographie éventuel-lement couplée à la réalisation de ventriculographie et l’IRM cardiaque.

La coronarographie (associée à la ventriculographie) est l’examen de référence pour d’une part s’assurer de l’absence de lésion coronarienne et d’autre part pour affirmer la dysfonction ventriculaire gauche caractéris-tique de cardiomyopathie de Tako-Tsubo.

A partir de l’analyse morphologique ventriculaire gauche (ventriculographie, échocardiographie, IRM), uniquement trois types de Tako-Tsubo existent :

La forme typique (Figure 1) : akinésie des portions apicales et moyennes de toutes les parois du ventricule gauche et seule la collerette basale se contracte (70 à 80 % des cas).

La forme médiane (Figure 1) : akinésie ne touchant que les portions moyennes du ventricule gauche, avec une atteinte circulaire médiane (20 à 30 % des cas).

La forme inverse : akinésie des portions basales du ventricule gauche (1 % des cas).

LE POINT SUR...

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PRÉVALENCE DES TROUBLES DU RYTHME DANS LA CARDIOMYOPATHIE DE TAKO-TSUBO

Cardiomyopathie de Tako-Tsubo

Présentation clinique - Mort subite 1 %

Troubles du rythme supraventriculaire - Fibrillation atriale - Flutter atrial - Tachycardie atriale

7 %1 %1 %

Troubles du rythme ventriculaire - Tachycardie ventriculaire - Fibrillation ventriculaire

3 %1 %

ANGIOGRAPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE D’UNE FORME TYPIQUE DE CARDIOMYOPATHIE DE TAKO-TSUBO ET D’UN TAKO MÉDIAN. VG = VENTRICULE GAUCHE.(7)

Figure 1

Complications Des complications peuvent survenir à la phase aiguë et sont essentiellement : le choc cardiogénique, l’insuffi-sance cardiaque, l’insuffisance mitrale, le gradient intra-ventriculaire gauche, la dysfonction ventriculaire droite associée, la constitution d’un thrombus intra-ventricu-laire gauche (avec ses complications thromboembo-liques) et la survenue de troubles du rythme (1-3). L’incidence précise des troubles du rythme dans la car-diomyopathie de Tako-Tsubo est encore incertaine. Quelques cas cliniques et de très rares études ont été publiés, les connaissances sur ce sujet sont donc assez limitées et risquent de se modifier dans le futur (5-7).Le Tableau 1 est une synthèse des connaissances actuelles sur la prévalence des différentes complications rythmiques rencontrées à la phase aiguë de la cardiomyopathie de Tako-Tsubo. Ce que l’on sait, c’est que la mort subite post-Tako peut exister, que des troubles du rythme supra-ventriculaire et ventriculaire ont été décrits et qu’un allongement du QT est fréquent à la phase aiguë du Tako-Tsubo.

Mort subite et Tako-TsuboEst-il possible de mourir de peur ? Il semble que ce soit vrai. Quelques cas cliniques ont décrit cette éventualité et lors d’un stress aigu important, la survenue d’une car-diomyopathie de stress de Tako-Tsubo peut exception-nellement se compliquer d’un arrêt cardiorespiratoire,essentiellement par trouble du rythme ventriculaire mal toléré (tachycardie ventriculaire soutenue ou fibrillation ventriculaire).

Cette présentation initiale (arrêt cardiorespiratoire post-Tako) est actuellement estimée à près de 1 % des Tako, mais, avant de conclure à ce diagnostic de Tako-Tsubo, il convient d’éliminer les diagnostics différentiels de mort subite (syndrome coronaire aigu, myocardite, hémorragie méningée, etc…).

Troubles du rythme supra-ventriculaireLe principal trouble du rythme rencontré à la phase aiguë d’un Tako-Tsubo est la fibrillation atriale. Son incidence semble être entre 7 et 10 % (5,7).

Plusieurs explications permettent de comprendre ce pourcentage assez élevé :

• d’une part, cette population est âgée, en moyenne71 ± 10 ans et la fibrillation atriale est classique à cet âge ;

• d’autre part, une des complications du Tako-Tsuboest l’insuffisance cardiaque, nécessitant la mise sous diurétiques et l’hypokaliémie induite peut favoriser le passage en fibrillation atriale.

D’autres troubles du rythme supra-ventriculaire peuvent survenir mais demeurent beaucoup plus rares.Tableau 1

Forme typique Tako médian

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Troubles du rythme ventriculaireL’incidence de la survenue de tachycardie ou fibrillation ventriculaire à la phase aiguë du Tako-Tsubo est actuellement estimée à 3,4 % dans une méta-analyse (5).

Aucune étude prospective n’a pour le moment étudié précisément cette complication.

A la phase aiguë, dans la majorité des cas, l’électro-cardiogramme se modifie presque quotidiennement (Figure 2), avec apparition/disparition de sus-décalages du segment ST, d’ondes T négatives, de sous-décalages du segment ST. Très fréquemment, un allongement du QT est retrouvé, malgré une kaliémie normale et de très rares cas de torsade de pointe ont été décrits dans la littérature.

Pronostic et récupérationLa mortalité intra-hospitalière est de l’ordre de 3 %. Il semble que le pronostic des hommes soit moins bon lorsqu’un trouble du rythme ventriculaire survient. Enfin, la survenue d’un trouble du rythme (supra-ventriculaire ou ventriculaire) est associée à un pronostic moins favorable, une durée d’hospitalisation plus longue et un coût supérieur. La phase de récupération dure quelques semaines et une récupération complète doit être objectivée. En cas de séquelle ventriculaire gauche, ce diagnostic de cardiomyopathie de Tako-Tsubo devra être remis en cause.Concernant le pronostic à long terme, les données de la littérature sont contradictoires (pronostic similaire à la population générale ou pronostic moins bon, en fonction des études), et le taux de récidive est de l’ordre de 11 % à 4 ans (8).

ConclusionLa cardiomyopathie de Tako-Tsubo se définit par une dysfonction ventriculaire gauche caractéristique réversible. Des complications peuvent survenir à la phase aiguë et doivent être systématiquement recherchées. Le principal trouble du rythme est la fibrillation atriale. Un trouble du rythme ventriculaire peut également survenir et la présence d’un trouble du rythme est associée à un pronostic moins bon à la phase aiguë.

Correspondance : Pr. Nicolas MansencalAP-HP, Hôpital Ambroise ParéService de Cardiologie et des Maladies Vasculaires Pôle V Thorax Vasculaire Digestif MétabolismeCentre de Référence des Maladies Cardiaques Héréditaires9 avenue Charles de Gaulle 92100 Boulogne, Francee-mail : [email protected]

RéféRences 1 - Mansencal N, Dubourg O. Cardiomyopathie de Tako-Tsubo. Presse Med 2013;42:1050-7.2 - Pilgrim TM, Wyss TR. Takotsubo cardiomyopathy or transient left ventricular apical ballooning syndrome: A systematic review. Int J Cardiol 2008;124:283-92.3 - Prasad A, Lerman A, Rihal CS. Apical ballooning syndrome (Tako-Tsubo or stress cardiomyopathy): a mimic of acute myocardial infarction. Am Heart J 2008;155:408-17.4 - Mansencal N, Auvert B, N'Guetta R, et al. Prospective assessment of incidence of Tako- Tsubo cardiomyopathy in a very large urban agglomeration. Int J Cardiol 2013;168:2791-5.5 - Syed FF, Asirvatham SJ, Francis J. Arrhythmia occurrence with takotsubo cardiomyopathy: a literature review. Europace 2011;13:780-8.6 - Murakami T, Yoshikawa T, Maekawa Y. Characterization of predictors of in-hospital cardiac complications of takotsubo cardiomyopathy: Multi-center registry from Tokyo CCU Network. J Cardiol 2014;63:269-73.7 - Pant S, Deshmukh A, Mehta K. Burden of arrhythmias in patients with Takotsubo Cardiomyopathy (Apical Ballooning Syndrome). Int J Cardiol 2013;170:64-8.8 - Elesber AA, Prasad A, Lennon RJ, Wright RS, Lerman A, Rihal CS. Four-year recur rence rate and prognosis of the apical ballooning syndrome. J Am Coll Cardiol 2007;50:448-52.

Figure 2

ASPECT ECG D’UN PATIENT PRÉSENTANT UNE CARDIOMYOPATHIE DE TAKO-TSUBO. ÉVOLUTION ECG DANS LES DÉRIVATIONS V1-V6.

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heART

Motorcycle heart. Niki de Saint Phalle Pascal Gueret, CHU Henri Mondor, Créteil - [email protected]

otorcycle Heart est une étude préparatoire pour King Kong, créé par Niki de Saint Phalle en 1963, au moment de la crise politique de la baie des cochons, pour alerter sur les menaces d’un

nouveau conflit armé entre les grandes puissances.

Dans cette œuvre de grandes dimensions, le singe King Kong est ici remplacé par Godzila, monstre créé par un artiste japonais dans les années 50, en référence aux bombardements nucléaires. Il est attaqué par l’aviation au sommet des gratte-ciels new-yorkais, sous l’œil des dirigeants politiques de l’époque (Kennedy, Khrouchtchev, de Gaulle). Dans la partie gauche de l’œuvre, l’artiste a représenté les joies menacées de la vie quotidienne : des enfants jouant au ballon, un couple de jeunes mariés, une femme accouchant et ce motocycliste surmonté d’un cœur sanguinolent.

L’étude est plus colorée que le modèle retenu pour King Kong. Dans un format vertical, le cœur est composé, selon l’habitude de l’artiste, de plâtre et d’objets divers incrustés parmi lesquels on reconnaît des fleurs, des bustes d’homme et une multitude de petits cœurs. Il surmonte un motocycliste sur lequel tombent les

coulures rouges et vertes de peinture échappées du cœur soumis à des tirs de carabine. Alors qu’ils n’ont été effectués que pendant une courte période, entre 1961 et 1963, ces tableaux-tirs Niki de Saint Phalle sont au moins aussi connus que l’ensemble de ses autres œuvres dont les nanas.

La première séance « où l’on fait de la peinture à la carabine » se déroule le 12 février 1961 derrière l’impasse Ronsin à Paris, où vivait Niki. L’artiste tire sur des cibles composées de modèles en plâtre préparés et contenant des sachets de peinture de plusieurs teintes qui, sous l’impact des balles, laissent s’écouler leur contenu. De très nombreuses séances de tirs seront organisées les mois suivants, dans un cercle restreint d’amis invités à participer aux tirs, puis rapidement lors de mises en scène véritablement hollywoodiennes à Los Angeles ou à Malibu, en passant aussi par la Suède et même par les locaux de l’Ambassade des USA à Paris. Ayant compris la portée symbolique de ce geste créateur, le critique d’art Pierre Restany accueille cette jeune artiste dans le cercle restreint et très masculin des Nouveaux Réalistes.Bien que techniquement différent, ce procédé évoque les « drippings » de Jackson Pollock, mais cette nouvelle modalité d’expression artistique revêt chez

King Kong - 1963 Peinture, plâtre et objets divers sur panneau (276 x 611 cm)


heART

Motorcycle heart (study for King Kong) - 1962 Peinture, plâtre, plastique et objets divers sur panneau (196 x 122cm)

Niki de Saint Phalle de nombreuses signif ications. Le recours à la balle de carabine lui permet d’exprimer et de dénoncer la violence sociale et politique, parfois féministe voir autobiographique. A une époque où la société française est secouée de convulsions violentes, en particulier la guerre d’Algérie, Niki traduit son désir de « tirer » sur la société mais aussi sur elle-même afin d’exorciser ses souffrances. « En tirant sur moi, je tirais sur la société et ses injustices. En tirant sur ma propre violence, je tirais sur la violence du temps… Quelle thérapie cela fut pour moi ! » déclarait-elle en 1992.Pour cette anglo-américaine, le mot français « tir » se prononce de la même façon que « tears », les larmes en anglais, mais aussi avec une phonétique légèrement différente, il peut signifier « déchirures ».

Ainsi, le « tir » à la carabine crée une « déchirure » dans le tableau préparé d’où s’écoulent des « larmes » de peinture. « Pureté blanche. Victime. Prêt ! A vos marques ! Feu ! Rouge, jaune, bleu, la peinture pleure, la peinture est morte. J’ai tué la peinture. Elle est ressuscitée. Guerre sans victime » (1987).

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IMAGE DU MOIS

Une seule coronaire, cela peut suffire…Fanny Perez, CHRU de Tours, Christophe Thuaire, CH Louis Pasteur, ChartresPierre Aubry, Hôpital de Gonesse

Une femme de 34 ans, tabagique, est hospitalisée pour une douleur thoracique suspecte. L’examen clinique et l’électrocardiogramme sont sans particularités. La troponine T est discrètement augmentée (0,13 ng/ml, 99° percentile <0,11).

Une épreuve d’effort, sous maximale, est négative.Un scanner coronaire (Somaton Definition - Siemens Healthcare) montre une artère coronaire unique avec un seul ostium situé en position normale dans le sinus de valsalva antérodroit (Fig. A, B, C, D).

SCANNER CORONAIRE

A B

C D


IMAGE DU MOIS

RéféRences Aubry P, Amami M, Halna du Fretay X, Dupouy P, Godin M, Juliard JM. Single coronary ostium: single coronary artery and ectopic coronary artery connected with the contra-lateral artery. How and why differentiating them? Ann Cardiol Angeiol 2013;62:404-10Isolated anomalous connections of the coronary arteries: an observational cohort of more than 450 young people or adults (ANOCOR study)Pierre Aubry, Xavier Halna du Fretay, Patrick Dupouy, Guillaume Leurent, Matthieu Godin, Loïc Belle, Philippe Couppie, Phalla Ou, Jean-Michel Juliard, for the ANOCOR inves-tigators; Arch Cardiovasc Dis Supplements 2015;7:91-104

La coronaire gauche est connectée à l’artère interventriculaire postérieure avec un remplissage rétrograde de l’artère interventriculaire antérieure. L’artère circonflexe est connectée à cette dernière et il n’existe pas de tronc commun. Le réseau coronaire est indemne d’athérome.

La coronarographie a confirmé ces données (Fig. E, F). Une IRM cardiaque de stress sous adénosine n’a pas montré d’ischémie ou de réhaussement tardif. Le traitement s’est limité à un sevrage tabagique et à de l’aspirine faible dose pendant 6 mois.

Une artère coronaire unique est une anomalie congénitale très rare dont la prévalence angiographique est estimée à 0.04%.

De découverte généralement fortuite, elle doit être considérée comme une anomalie à risque faible ou nul d’événement cardiaque grave car son trajet emprunte les sillons habituels auriculoventriculaire et interven-triculaire. Au contraire d’autres anomalies avec un ostium unique où une artère coronaire peut cheminer entre les troncs artériels.

CORONAROGRAPHIE

E F

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COMMENT JE FAIS... ?

L’ablation d’un Bouveret nodalJean-François Leclercq, Paris et Le Chesnay [email protected]

Je commence par confirmer le diagnostic. Oui, je sais, je suis vieux jeu, mais je fais toujours le diagnostic avant le traitement… C’est souvent très facile et rapide : avec 2 sondes, une atriale et l’autre sur le His qu’on peut pous-ser pour stimuler le ventricule. J’envoie un extrastimulus atrial sur rythme imposé, que je rapproche pour voir s’il y a une dualité de conduction antérograde (jump de plus de 50ms pour un raccourcissement de 10ms), avec ou sans écho. Souvent on déclenche d’emblée le rythme réciproque. Mais si l’on n’a qu’un écho unique, c’est un diagnostic de présomption et non de certitude et il vaut mieux continuer : on introduit un 2e extrastimulus (après avoir calé le premier de façon à ce qu’il passe par la voie rapide) que l’on rapproche pour démasquer la voie lente. Si ça ne marche pas, penser à tester la conduction rétrograde en stimulant le ventricule : elle est souvent absente à l’état de base et il faut la faire apparaître en passant un peu d’Isu-prel. Une fois le rythme réciproque déclenché, on confirme son caractère nodal classique (slow-fast) sur 2 critères :

• l’oreillette est synchrone du ventricule (l’activité atriale au niveau du His est comprise dans le qrs)

• la capture par extrastimulation ventriculaire est impossible avec un seul extrastimulus (figure 1).

On peut alors passer au traitement, qui est l’ablation de la voie lente. Je reste définitivement partisan de la technique de radiofréquence, que je trouve plus facile d’emploi, plus rapide, plus prédictible et plus efficace que la cryoabla-tion. Son seul problème est le risque de lésion de la voie rapide si on l’applique trop haut. Il est donc fondamental de bien se repérer :

• sur la radio : c’est la raison pour laquelle dans mon équipenous mettons systématiquement la sonde atriale dans le sinus coronaire par voie haute, en piquant la jugu-laire interne droite(et pas la sous-clavière, ce qui évite le risque de pneumothorax). De cette façon, la sonde s’applique sur la partie inférieure du sinus coronaire et avec la sonde en position hisienne, on dégage au mieux la totalité du triangle de Koch. A l’inverse, si l’on cathétérise le sinus par voie fémorale, comme on le fait par exemple pour une ablation de FA, la sonde va s’appliquer sur la partie supérieure du sinus et on aura une vue tronquée de l’anatomie du triangle de Koch, et de plus variable d’un patient à l’autre.

• sur les signaux endocavitaires : on cherche un potentiel « lent », c’est à dire de basse fréquence, c’est à dire dont la dépolarisation prend du temps.

FIGURES

Figure 1 : Rythme réciproque nodal sur PR court. A gauche, l’extrastimulus atrial bloque dans la voie rapide et passe par la voie lente avec un allongement majeur de AH (astérisque). Il déclenche la tachycardie avec un électrogramme atrial synchrone du qrs. A droite, on envoie un extrastimulus ventriculaire très prématuré (190ms). Malgré cela, le cycle de la tachycardie reste inchangé à 810ms. On dégage la séquence de dépolarisation atriale: l’oreillette hisienne précède celle du sinus coronaire proximal. Le BBD paradoxal ne modifie pas non plus le cycle tachycardique.

RYTHME RÉCIPROQUE NODAL SUR PR COURT

Figure 1A gauche, l’extrastimulus atrial bloque dans la voie rapide et passe par la voie lente avec un allongement majeur de AH (astérisque). Il déclenche la tachycardie avec un électrogramme atrial synchrone du qrs. A droite, on envoie un extrastimulus ventriculaire très prématuré (190ms). Malgré cela, le cycle de la tachycardie reste inchangé à 810ms. On dégage la séquence de dépolarisation atriale: l’oreillette hisienne précède celle du sinus coronaire proximal. Le BBD paradoxal ne modifie pas non plus le cycle tachycardique.


De tels potentiels lents sont enregistrables dans une large zone du triangle de Koch, et à soi seul c’est donc un repère insuffisant. Il faut donc cartographier rapi-dement la région avec la sonde d’ablation : on repère le His, puis on descend jusqu’à le perdre et on a alors le tracé du nœud AV compact avec un potentiel précoce (avant le His), ample, de dépolarisation assez rapide (mais moins que le His), suivi éventuellement d’une dépolarisation lente. On descend encore et on perd la composante rapide pour n’avoir plus que le potentiel lent. On est alors sur la voie lente, ou si l’on préfère la corne inférieure du nœud AV des anatomistes. Voir les schémas de la figure 2 et les tracés de la figure 3.

Donc le repérage est anatomo-électrophysiologique. Il est basé sur la connaissance de l’anatomie, de la radio et de l’électro. Les anatomistes ont bien décrit que la corne inférieure du nœud AV s’étend très bas, en avant du sinus coronaire, entre celui-ci et la tricuspide. L’anneau tricuspide n’est pas dans un plan vertical mais oblique, sa partie haute étant plus en avant que sa partie basse. Donc comme quand on plie le cathéter, on recule sa partie terminale en même temps qu’on l’abaisse, si on n’est pas parti d’un point ventriculaire on risque de sortir de la zone d’intérêt. Il faut donc partir d’un His bien ventriculaire pour arriver entre la tricuspide et l’ostium du sinus. Souvent celui-ci est large et le cathéter d’ablation a tendance à s’y engouffrer. Une fois arrivé à bon port, il n’y a plus qu’à chauffer. La zone en question étant de taille limitée, il est évidem-ment exclu de prendre une sonde 8 mm ou irriguée, faute de quoi on s’exposerait à brûler tout le nœud AV, et c’est une 4 mm qu’il faut utiliser. La puissance et la

température doivent être modestes : 40 watts et 56° sont un bon standard. Ensuite, tout est fonction du contact que l’on obtient. Il est par nature imparfait, car même si la main de l’opérateur ne bouge pas, le cœur lui bouge et le patient respire…

Que cherche-t-on à obtenir ? d’abord la preuve que l’on est bien à l’endroit ad hoc : on veut brûler un tissu doué de propriétés automatiques et l’on doit donc avoir un Rythme Jonctionnel Actif (RJA) généré par cette brûlure. Ce RJA est caractérisé par un ventriculogramme fin

Figure 2 : Schémas de la région du nœud AV vue en OAD 30°. A gauche, on voit que l’anneau tricuspide est oblique, sa partie haute étant en avant et sa partie basse plus en arrière. La sonde d’ablation doit donc être pliée puis retirée vers l’arrière à partir de la position hisienne optimale pour se retrouver dans la zone d’intérêt, celle où l’on a les potentiels lents. A droite, reconstruction anatomique du nœud AV (en rouge) chez l’adolescent. La corne inférieure du nœud, siège de la « voie lente » descend très bas entre l’ostium du sinus coronaire et l’anneau tricuspide.

SCHÉMAS DE LA RÉGION DU NŒUD AV VUE EN OAD 30°

Figure 2A gauche, on voit que l’anneau tricuspide est oblique, sa partie haute étant en avant et sa partie basse plus en arrière. La sonde d’ablation doit donc être pliée puis retirée vers l’arrière à partir de la position hisienne optimale pour se retrouver dans la zone d’intérêt, celle où l’on a les potentiels lents. A droite, reconstruction anatomique du nœud AV (en rouge) chez l’adolescent. La corne inférieure du nœud, siège de la « voie lente » descend très bas entre l’ostium du sinus coronaire et l’anneau tricuspide.

TRACÉS ENDOCAVITAIRES

Figure 3A gauche, le cathéter d’ablation est sur le nœud AV compact, avec une déflection rapide (première flèche) précédant le His, suivie d’un potentiel lent (2e flèche). Un tir à cet endroit entraînerait un bloc AV immédiat. A droite, le cathéter d’ablation enregistre sur le dipôle distal une petite oreillette suivie d’un potentiel lent, et un grand ventricule. C’est un site possible d’ablation de la voie lente. Le dipôle proximal enregistre une oreillette suivie d’un potentiel lent ample, mais il n’y a pratiquement plus de ventricule.

Figure 3 : Tracés endocavitaires. A gauche, le cathéter d’ablation est sur le nœud AV compact, avec une déflection rapide (première flèche) précédant le His, suivie d’un potentiel lent (2e flèche). Un tir à cet endroit entraînerait un bloc AV immédiat. A droite, le cathéter d’ablation enregistre sur le dipôle distal une petite oreillette suivie d’un potentiel lent, et un grand ventricule. C’est un site possible d’ablation de la voie lente. Le dipôle proximal enregistre une oreillette suivie d’un potentiel lent ample, mais il n’y a pratiquement plus de ventricule.

Figure 2 : Schémas de la région du nœud AV vue en OAD 30°. A gauche, on voit que l’anneau tricuspide est oblique, sa partie haute étant en avant et sa partie basse plus en arrière. La sonde d’ablation doit donc être pliée puis retirée vers l’arrière à partir de la position hisienne optimale pour se retrouver dans la zone d’intérêt, celle où l’on a les potentiels lents. A droite, reconstruction anatomique du nœud AV (en rouge) chez l’adolescent. La corne inférieure du nœud, siège de la « voie lente » descend très bas entre l’ostium du sinus coronaire et l’anneau tricuspide.

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identique au qrs sinusal, avec une oreillette synchrone du qrs ou le suivant immédiatement. Si l’on n’a pas de RJA, on ne fait rien d’intéressant, donc ou bien on n’est pas au bon endroit, ou bien on ne chauffe pas assez, et il est inutile de poursuivre le tir après 10-15 sec. Si au cours du tir on a des extrasystoles avec de l’oreillette avant le ventricule c’est qu’on est trop atrial (souvent trappé dans l’ostium du sinus) et si l’on a du ventricule devant l’oreillette c’est qu’on est du mauvais côté de la tricuspide. Il faut se repositionner, et essayer d’avoir un meilleur contact.Le positionnement radiologique se fait sur les obliques, OAD et OAG, la première permettant de se situer par rapport à la tricuspide, la seconde par rapport au septum. Quand on a du RJA, on continue le tir, idéalement jusqu’à une minute.

Que cherche-t-on à éviter ? la brûlure de la voie rapide, qui exposerait à un risque de bloc AV. C’est la raison pour laquelle il est fondamental de surveiller l’activité atriale pendant le RJA. Il doit y avoir une oreillette pour chaque ventricule, car s’il manque une oreillette cela signifie que le rythme jonctionnel provoqué par la brûlure n’est plus conduit en rétrograde (figure 4). Cette conduction se faisant par la voie rapide, cela signifie qu’on est en train de la chauffer. Le tir doit donc être immédiatement stoppé, car si l’on continue 2 ou 3 secondes, on peut avoir un bloc. Donc, avant de brûler une voie lente, il est obligatoire d’avoir une activité atriale clairement distincte du ventriculogramme sur au moins une dérivation. Le plus souvent c’est sans problème sur le sinus coronaire avec une dépolarisation atriale plus ample et plus brève

que celle du ventricule qui est un « far-field » mousse. Mais cela peut parfois obliger à positionner une sonde sur l’oreillette droite. En tout cas il est interdit de chauffer sans bien voir l’oreillette. Comme celui qui tient la sonde d’ablation doit également surveiller sa position sur la radio pendant le tir, et que nous n’avons pas de caméléon dans l’équipe, nous avons pris l’habitude depuis 23 ans de faire toujours cette ablation à deux opérateurs seniors, l’un aux sondes, l’autre à la baie. Quatre yeux et deux cerveaux ne sont pas de trop pour ce geste.

Comment sait-on qu’on a gagné ? quand il n’y a plus de rythme réciproque déclenchable, quelles que soient les modalités de stimulation, y compris après isuprel. Souvent, il n’y a plus du tout de voie lente. Parfois il persiste un écho unique. S’il est inconstant (pour un couplage donné) ou s’il n’existe que pour une fenêtre de prématurité très courte, c’est tolérable et on s’arrête là. S’il y a deux battements de tachycardie réciproque ou plus, il faut retirer. C’est souvent le cas si le tir a dû être interrompu rapidement en raison d’un blocage rétrograde. Il vaut mieux dans ce cas délivrer plusieurs tirs brefs et « retester » ensuite. On a ainsi 95% de succès clinique (plus de crises ou quelques battements).

Voilà donc notre pratique quasi quotidienne. L’alternative est la cryo-ablation, si l’on ne veut prendre aucun risque, en sachant que c’est nettement plus long, qu’on ne sait pas prédire correctement le résultat (quand le tissu est gelé, il met longtemps

RYTHME JONCTIONNEL ACTIF PENDANT LE TIR DE RADIOFRÉQUENCE SUR LA VOIE LENTE

Figure 4On surveille sur la dérivation du sinus coronaire qu’il y a bien une oreillette pour chaque ventricule. Au niveau de la flèche, il manque une dépolarisation atriale. Le tir est immédiatement stoppé : le rythme jonctionnel actif s’arrête et on a un rythme sinusal avec PR normal.

Figure 4 : Rythme jonctionnel actif pendant le tir de radiofréquence sur la voie lente. On surveille sur la dérivation du sinus coronaire qu’il y a bien une oreillette pour chaque ventricule. Au niveau de la flèche, il manque une dépolarisation atriale. Le tir est immédiatement stoppé : le rythme jonctionnel actif s’arrête et on a un rythme sinusal avec PR normal.


à se réchauffer), et que le taux de rechute est donc nettement supérieur. Nous avons jugé que c’est incompatible avec notre activité supérieure à mille ablations par an.

Mais tout ceci est déjà le passé… car les techniques de repérage tridimensionnel ont changé notre façon de voir. Cartographier l’oreillette droite avec une sonde d’ablation ne prend que 5 minutes, et l’on peut se positionner beaucoup plus facilement qu’avec la radio dans la zone d’intérêt. La figure 5 montre ce que l’on obtient. Cette technique peut permettre de se passer totalement de scopie, et donc de faire l’ablation chez une femme enceinte, ce que nous avons fait à 2 reprises pour des crises de Bouveret invalidantes de fin de grossesse. Mais l’intérêt essentiel est le repérage plus précis et donc un rapport bénéfice/risque amélioré. Seul problème : le coût évidemment supérieur. Combien de temps faudra-t-il pour que les pressions des associations de patients ou des assureurs imposent la cartographie tridimensionnelle comme nouveau standard pour toute procédure d’ablation ? A mon sens pas très longtemps dans les pays développés…

Donc si j’avais à me faire faire une ablation de la voie lente, je commencerais par choisir soigneusement mon opérateur, et je lui demanderais de faire une procédure zéro-rayons avec un repérage tridimensionnel… (mais pour l’instant je n’ai pas de Bouveret).

Figure 5 : Cartographie tridimensionnelle chez une femme enceinte. La carte de l’oreillette droite et du sinus coronaire, ici en OAG 45°, permet de repérer aisément le His (point jaune), le nœud AV compact (point bleu), le potentiel de réflexion de l’oreillette sur la corne inférieure du nœud décrit par Jackmann (point vert). Trois tirs brefs sont délivrés sur des potentiels lents (points rouges) interrompus à chaque blocage rétrograde pendant le rythme jonctionnel. Au décours, il n’y avait plus de conduction par la voie lente, quelles que soient les modalités de stimulation.

CARTOGRAPHIE TRIDIMENSIONNELLE CHEZ UNE FEMME ENCEINTE.

Figure 5La carte de l’oreillette droite et du sinus coronaire, ici en OAG 45°, permet de repérer aisément le His (point jaune), le nœud AV compact (point bleu), le potentiel de réflexion de l’oreillette sur la corne inférieure du nœud décrit par Jackmann (point vert). Trois tirs brefs sont délivrés sur des potentiels lents (points rouges) interrompus à chaque blocage rétrograde pendant le rythme jonctionnel. Au décours, il n’y avait plus de conduction par la voie lente, quelles que soient les modalités de stimulation.

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CONGRÈS ACC

PEGASUS-TIMI 54 Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54

Contexte et hypothèse : Les études CURE, TRITON et PLATO ont montré l'intérêt clinique d'associer une double anti-agrégation plaquet-taire ciblant la voie du thromboxane (aspirine) et la voie du P2Y12 (thiénopyridines ou ticagrelor) pendant une durée d'un an après un syndrome coronaire aigu. Au-delà de cette période, l'intérêt de la double antiagrégation pla-quettaire n'a jamais été réellement évalué. L'étude PEGA-SUS a postulé qu'une double antiagrégation plaquettaire (aspirine et ticagrelor), chez des patients ayant eu un in-farctus entre un et trois ans avant l'inclusion permettrait de réduire la fréquence des événements ischémiques.

Critères d'inclusionInfarctus du myocarde spontané 1 à 3 ans avant l'inclusion• Age ≥ 50 ans• Au moins un facteur de risque supplémentaire :

- Age ≥ 65 ans- Diabète traité- Insuffisance rénale chronique (clearance < 60 ml/minute).

Critères d'exclusion• Nécessité de traitement par inhibiteur du P2Y12, dipyridamole, cilostazol ou anticoagulants• Antécédent d'AVC ischémique ou de saignement intracrânien• Maladie hémorragique• Tumeur du système nerveux central, anomalie vasculaire intracrânienne• Saignement gastro-intestinal au cours des 6 mois précédents

Plan d'étude et traitements étudiés Etude randomisée en double aveugle à trois bras : ticagrelor 90 mg deux fois par jour, ticagrelor 60 mg deux fois par jour, placebo. Tous les patients recevaient de l'aspi-rine (entre 75 et 150 mg par jour).

En cas de nécessité de traitement par un inhibiteur du P2Y12 en cours d'étude, les patients recevaient en aveugle soit du ticagrelor factice (pour les groupes ticagrelor) soit du clopidogrel.

En cas d'intervention chirurgicale non cardiovasculaire, le traitement d'étude était suspendu 5 jours avant le geste.

Critères de jugement Critère principal d'efficacité : décès cardiovasculaire, infarctus ou accident vasculaire cérébral • critères secondaires : mortalité cardiovasculaire, décès toute cause• autres critères pré-spécifiés : critères individuels du critère principal, revascularisation coronaire en urgence, hospitalisation pour angor instable, AIT

Critère principal de sécurité : saignement TIMI majeur• autres critères : hémorragie intracrânienne, hémorragie fatale

Taille de l'échantillon et hypothèses statistiques La taille de l'échantillon repose sur une hypothèse de sur-venue de 1360 événements, pour que l'étude ait une puis-sance de 90% de démontrer une réduction de risque de 20 % avec le ticagrelor 90mg et une puissance de 83 % pour dé-montrer une réduction de risque de 19 % avec le ticagrelor 60 mg. En raison du dessin à 3 bras et de l'analyse inter-médiaire faite par le comité de surveillance de l'étude, la valeur de P retenue comme déterminant la significativité de l'étude était de 0.026.Population Recrutement de 21 162 patients dans 31 pays et 1161 centres entre octobre 2010 et mai 2013.

Ticagrelor 90 (n=7050)

Ticagrelor 60 (n=7045)

Placebo(n=7067)

Âge moyen (années) 65,4 ± 8,4 65.2 ± 8.4 65.4 ± 8.3Femmes (%) 23.9 23.6 24.3

Poids (kg) 82 ± 17 82 ± 17 82 ± 17

Diabète (%) 31.8 32.8 31.9

Atteinte multitronculaire (%) 58.9 59.5 59.6

Antécédent d'angioplastie (%) 83.0 83.5 82.6

Artériopathie périphérique (%) 5.3 5.2 5.7

Clearance < 60 ml/min/1.73 m² 23.8 22.2 23.6

Délai médian depuis l'infarctus (années) 1.7 (1.2-2.3) 1.7 (1.2-2.3) 1.7 (1.2-2.3)

STEMI (%) 53.4 53.4 54.0Traitement à l'inclusion

Aspirine (%) 99.8 99.9 99.9Statine (%) 92.6 92.2 93.2Beta-bloquant (%) 82.4 82.3 83.2

IEC ou ARA2 (%) 80.9 79.9 80.6

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Résultats Critère de jugement principal :

Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.85 (IC 95 % : 0.75-0.96) ; P=0.008Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.84 (IC 95 % : 0.74-0.95) ; P=0.004

Critères secondaires :

• Mortalité cardiovasculaireTicagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.87 (IC 95 % : 0.71-1.06) ; P=0.15Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.83 (IC 95 % : 0.68-1.01) ; P=0.07

• Mortalité totaleTicagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 1.00 (IC 95 % : 0.81-1.16) ; P=0.99Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.89 (IC 95 % : 0.76-1.04) ; P=0.14

• Autres critères - AVC

Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.82 (IC 95 % : 0.63-1.07) ; P=0.14Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.75 (IC 95 % : 0.57-0.98) ; P=0.03

- Infarctus du myocardeTicagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.81 (IC 95 % : 0.69-0.95) ; P=0.01Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.84 (IC 95 % : 0.72-0.98) ; P=0.03

Résultats

� Critère de jugement principal :

Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.85 (IC 95 % : 0.75-‐0.96) ; P=0.008


� Critères secondaires : o Mortalité cardiovasculaire

Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.87 (IC 95 % : 0.71-‐1.06) ; P=0.15 Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.83 (IC 95 % : 0.68-‐1.01) ; P=0.07

o Mortalité totale



o Autres critères

§ AVC


§ Infarctus du myocarde


� Analyses de sous-‐groupes

Les résultats sont homogènes dans les différents sous-‐groupes

CRITÈRE PRIMAIRE CHEZ LES PATIENTS AVEC ANGOR DE CLASSE CCS≥II

Depuis 2004, notre connaissance approfondie des dyslipidémies nous a poussés à voir les choses en grand…

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Jean-Louis Gayet

La question de l'intensité de la bithérapie antiagrégante chez les patients coronariens, en dehors des périodes de déstabilisation de la maladie, a été abordée de façon récurrente au cours des 15 dernières années, à travers divers essais thérapeutiques. Après une tentative infruc-tueuse avec l'association aspirine-clopidogrel chez des patients athéroscléreux stables ou chez des sujets à haut risque cardiovasculaire en prévention primaire (étude CHARISMA), la plupart des essais se sont focalisés sur la population traitée avec des stents coronaires.Le récent essai DAPT a mis en évidence une réduction si-gnificative de tous les événements ischémiques lorsque le traitement double était prolongé au-delà d'un an après la pose du stent, mais de nombreuses interrogations se sont fait jour devant l'augmentation de la mortalité glo-bale lorsque le double traitement était prolongé, alors-même que la mortalité cardiovasculaire était moindre.

L'étude PEGASUS reprend le flambeau, avec un essai ambitieux, dans une population de patients ayant fait un infarctus entre un et trois ans avant l'inclusion, et ayant au moins un critère de risque élevé. Par rapport aux études les plus récentes, PEGASUS a deux origina-lités : d'une part, elle s'adresse à des patients stables, indépendamment d'un traitement par angioplastie ; d'autre part, afin de mieux apprécier la balance béné-fice/risque, deux doses de ticagrelor ont été testées.

Les résultats sur les événements ischémiques sont clairs : la mise en route du double traitement antiagrégant s'accompagne d'une réduction nette du risque, com-parable à ce qui avait été observé en phase aiguë et subaiguë dans PLATO. Les deux doses de ticagrelor ont une efficacité comparable. En revanche, les accidents hémorragiques sont moins fréquents avec la dose de 60 mg (mais toujours nettement supérieurs à ceux observés dans le groupe placebo). La conséquence en est claire : la balance bénéfice/risque est plus favorable avec la dose de 60 mg. Ainsi, si l'on observe la mortalité globale, il n'y a pas d'effet favorable avec la dose de 90 mg, alors qu'elle est numériquement plus faible que sous placebo avec la dose de 60 mg.

Ainsi, pour certains patients coronariens stables ayant des antécédents d'infarctus, au moins un facteur de risque associé et considérés comme à faible risque hé-morragique, une bithérapie par aspirine à faible dose et ticagrelor à la dose de 60 mg va très probablement deve-nir une réelle option thérapeutique.

RÉACTION

Nicolas Danchin HEGP Paris

CONGRÈS

Analyses de sous-groupes

Les résultats sont homogènes dans les différents sous-groupes

Evénements indésirables et tolérance

• Critère principal de sécurité : hémorragies TIMI majeuresTicagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 2.69 (IC 95 % : 1.96-3.70) ; P<0.001Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 2.32 (IC 95 % : 1.68-3.21) ; P<0.001

• Autres critères

- Hémorragie fatale ou hémorragie intracrânienneTicagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 1.22 (IC 95 % : 0.74-2.01) ; P=0.43Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 1.20 (IC 95 % : 0.73-1.97) ; P=0.47

- AVC hémorragiqueTicagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.51 (IC 95 % : 0.16-1.64) ; P=0.26Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.97 (IC 95 % : 0.37-2.51) ; P=0.94

- DyspnéeTicagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 3.55 (IC 95 % : 3.16-3.98) ; P<0.001Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 2.81 (IC 95 % : 2.50-3.17) ; P<0.001

Conclusion L'administration de ticagrelor, conjointement à celle d'aspirine, diminue le risque d'événements ischémiques chez des patients à risque et à faible risque hémorragique, ayant fait un infarctus 1 à 3 ans auparavant. Les deux doses testées ont une efficacité comparable.

La bithérapie antiagrégante s'accompagne d'une majoration nette du risque hémorragique, sans augmentation significative du risque d'hémorragie fatale ou de saignement intracrânien. Le risque hémorragique est numériquement moindre avec la dose de 60 mg deux fois par jour.


Jean-Louis Gayet

RÉACTION

Nicolas Danchin HEGP Paris

L’avenir en perspective

Déjà 10 ans Double Action sur la synthèse hépatique et l’absorption intestinale du cholestérol

Hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte non contrôlées de façon appropriée par une statine seule et le régime lorsque l’utilisation d’une association est appropriée. Un effet bénéfique d’ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n’a pas encore été démontré.

INEGY® 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, comprimé. PRESENTATION ET COMPOSITION (*) : ézétimibe (10 mg) ; simvastatine (20 mg ou 40 mg) ; lactose monohydraté. INDICATIONS : - Hypercholestérolémie : • INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une association est appropriée : patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule, ou patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe. • INEGY contient de l’ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires. Un effet bénéfique d’ézétimibe sur la morbi‑mortalité cardiovasculaire n’a pas encore été démontré. - Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : • INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (*) : • Suivre un régime hypolipidémiant adapté. • La posologie usuelle est 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. • La posologie doit être individualisée (si nécessaire, ajustements à intervalles d’au moins 4 semaines). • En association à une résine échangeuse d’ions, INEGY sera pris soit ≥ 2 h avant ou ≥ 4 h après. • En association avec de l’amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem, la posologie d’INEGY ne devra pas dépasser 10/20 mg/j. • Enfants et adolescents : le traitement doit être initié sous la surveillance d’un spécialiste. Adolescents ≥ 10 ans : la dose initiale recommandée est de 10/10 mg une fois par jour le soir (non disponible). La posologie recommandée est de 10/10 mg jusqu’à la dose maximale de 10/40 mg par jour. Non recommandé chez l’enfant ≤ 10 ans. • Insuffisant rénal modéré à sévère : prudence pour des posologies supérieures à 10 mg/20 mg/j. C.T.J. : 1,71 € à 1,82 € (INEGY 10 mg/20 mg), 1,89 € à 2,01 € (INEGY 10 mg/40 mg). CONTRE-INDICATIONS : • Hypersensibilité à l’ézétimibe, à la simvastatine ou à l’un des constituants du médicament. • Grossesse et allaitement. • Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques. • Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconasole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH [tel que nelfinavir] et néfazodone). • Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI (*) : - Des cas d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Informer les patients du risque d’atteinte musculaire. Doser la CPK : • avant le début du traitement chez les patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse • pendant le traitement chez tout patient présentant des symptômes musculaires. Arrêter le traitement si une atteinte musculaire est suspectée. Surveiller étroitement les patients sous acide fusidique, et suspendre éventuellement le traitement. - Des tests hépatiques doivent être pratiqués avant le début du traitement et ensuite si cela s’avère nécessaire cliniquement. - Non recommandé en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère ou de prise de fibrates. - Prudence en cas de prise d’AVK ou de fluindione. - Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés ; en cas de suspicion interrompre le traitement par statine. - En raison de la présence de lactose, utilisation déconseillée en cas d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS (*) : ‑ Associations contre-indiquées : • Itraconazole, kétoconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine, télitromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (tel que nelfinavir), néfazodone, ciclosporine, danazol, gemfibrozil. - Association déconseillée : • Autres fibrates. ‑ Associations nécessitant des précautions d’emploi : • cholestyramine • niacine • amiodarone • vérapamil • diltiazem • amlodipine • acide fusidique • anticoagulants oraux • jus de pamplemousse. GROSSESSE ET ALLAITEMENT (*) : INEGY est contre-indiqué. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES (*) : des étourdissements ont été rapportés. 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CONGRÈS ACCPROMISE*

PROspective Multicenter Imaging Study for Evaluation of chest pain.

Détection de la maladie coronaire chez les patients symptomatiques stables : tests fonctionnels ou imagerie anatomique ?

Contexte et hypothèse : Selon les recommandations internationales, la détec-tion de la maladie coronaire chez des patients sympto-matiques à risque intermédiaire peut avoir recours aux examens d’imagerie cardiaque (étude fonctionnelle) ou au scanner coronaire (étude anatomique). Jusqu’à présent, aucune étude randomisée n’avait comparé les 2 stratégies diagnostiques. C’est l’objectif de l’étude PROMISE.

Critères d'inclusion (tableau 1) Patients symptomatiques stables suspects de maladie coronaire, ressentant des douleurs thoraciques ou une dyspnée à l’effort. Sont exclus les patients instables au plan hémodynamique ou rythmique et nécessitant une évaluation urgente, les patients coronariens connus ou porteurs de cardiopathies diverses (valvulaires, congénitales, cardiomyopathies…)

Plan de l’étude Essai multicentrique conduit en Amérique du nord. Randomisation entre un test fonctionnel d’imagerie car-diaque (scintigraphie d’effort ou de stress pharmacolo-gique, échocardiographie de stress ou épreuve d’effort simple) ou le scanner coronaire (64 barrettes ou plus).

Critères de jugement Critère principal : évènements cardiovasculaires majeurs associant décès toutes causes, infarctus du myocarde, hospitalisation pour angor instable, complications des tests diagnostiques (AVC, hémorragies majeures, insuffisance rénale, choc anaphylactique).

Critères secondaires : combinaison des évènements du critère principal, coronarographies sans lésions coro-naires significatives (<50%), exposition aux rayons X.

Population Inclusion entre juillet 2010 et septembre 2013 dans 193 centres américains ou canadiens, de 10.003

patients symptomatiques stables à risque intermé-diaire de maladie coronaire (probabilité pré test :53.3+21.4 %) suivis 25 mois (médiane). Les 2 groupes sont comparables, sans aucune différence significative sur les paramètres cliniques (tableau 1). Parmi les patients soumis à un test diagnostique fonc-tionnel, 67.5% ont eu une scintigraphie myocardique, 22.4% une échocardiographie de stress et 10.2% un test d’effort simple.

Principales caractéristiques cliniques.

CaractéristiquesScanner

coronaire, N= 4996

Test fonctionnel,

N= 5007

Âge moyen (années) 60.7+8.3 60.9+8.3

Femmes (%) 51.9 53.4

Facteurs de risque vasculaire

HTA (%) 65 65

Diabète (%) 21.3 21.5

Dyslipémie (%) 67.4 67.9

Tabagisme (%) 50.7 51.4

Traitement médical

Béta-bloquants (%) 25.2 24.9

IEC ou Sartan (%) 43.7 44.0

Statines (%) 46.3 45.4

Aspirine (%) 45.2 44.2

Symptômes

Douleur thoracique (%) 73.6 71.9

Angor typique (%) 11.8 11.5

Angor atypique (%) 77.5 77.9

Douleur non angineuse (%) 10.7 10.6

Dyspnée d’effort (%) 14.3 15.5

Probabilité pré test (%) 53.4+21.4 53.2+21.4

Tableau 1

CORDIAM

AVRIL 2015

Résultats (tableau 2) Au cours du suivi, il n’a pas été observé de différence dans la survenue des évènements du critère composite principal : 3.3% parmi les patients examinés en scanner et 4.3% parmi ceux ayant bénéficié d’un test d’imagerie fonctionnelle, p=0.75). Une coronarographie diagnostique de confirmation est plus fréquemment effectuée chez les malades ayant eu un scanner (12.2 vs 8.1%), mais elle détecte moins de lésions coronaires non significatives (3.4 vs 4.3%,p=0.02). Pour l’ensemble

de la population, la valeur médiane de l’irradiation est légèrement plus faible chez les patients examinés en scanner (10.0 vs 11.3 mSv , p<0.001) mais comme 32.6% des patients ayant bénéficié d’un test fonctionnel n’ont pas été exposés aux rayonnements (échocardiographie de stress ou épreuve d’effort simple), le scanner coronaire expose finalement les malades à une irradiation plus élevée que la scintigraphie myocardique (12.0 vs 10.I mSv, p<0.001).

Critères de jugement

Critères de jugement Scanner Test fonctionnel HR (IC 95%) p

Critères cliniques - nombre patients

Critère principal 164 151 1.04 (0.83-1.29) 0.75

Décès toutes causes 74 75

IDM non mortel 30 40

Hospitalisation pour angor instable 61 41

Critère principal + lésions <50% à la coronarographie

332 353 0.91 (0.78-1.06) 0.22

Décès ou IDM non mortel 104 112 0.88 (0.67-1.15)

Décès, IDM, hospitalisation pour angor instable

162 148 1.04 (0.84-1.31) 0.70

Critères en rapport avec le test diagnostique

Lésions coronaires>50% sur la coronarographie (Nombre-%) 170 (3.4) 213 (4.3) 0.02

Exposition aux rayons X (mSv) 12.0±8.5 10.1±9.0 <0.001

Conclusion Chez les patients symptomatiques stables à risque intermédiaire de maladie coronaire et nécessitant une exploration diagnostique non invasive, aucune différence pronostique n’est mise en évidence entre

la stratégie reposant sur le scanner coronaire permettant une approche anatomique et celle des tests d’imagerie cardiaque explorant la fonction myocardique.

Tableau 2

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Depuis que le scanner coronaire a été largement validé en tant que méthode diagnostique, caractérisée en particulier par une très forte valeur prédictive négative, se pose la question de la meilleure stratégie, chez les patients stables et à probabilité intermédiaire de maladie coronaire, entre une approche anatomique et une approche fonctionnelle par les tests d’imagerie cardiaque. Alors que dans cette population, les recommandations récentes de l’ESC 2013 privilégient les tests fonctionnels sur le scanner, aucune étude comparative randomisée entre les 2 stratégies diagnostiques n’avait été rapportée jusqu’à présent.C’est l’objet de l’étude PROMISE qui a comparé l’évolution clinique et donc les répercussions pronostiques des 2 stratégies mais non pas leur performance diagnostique. L’hypothèse d’une supériorité de la stratégie anatomique sur la stratégie fonctionnelle, en terme de diminution du nombre d’évènements (-20%) du critère principal n’est pas vérifiée. Comment interpréter ces résultats et quelles peuvent en être les répercussions pratiques ?Notons tout d’abord que le taux d’évènements observés au cours du suivi est particulièrement faible. L’effectif de l’étude a été calculé sur une estimation de 8% d’évènements survenus au cours du suivi dans le groupe bénéficiant d’un test fonctionnel, alors que seulement 3% ont été observés. On peut évoquer le rôle favorable des statines sur l’évolution de la maladie et sur la survenue des événements du critère principal. En raison d’une dyslipémie présente chez 67% d’entre eux, une statine a été prescrite chez > 45% de ces patients à risque intermédiaire et décrivant pour la majorité d’entre eux des douleurs atypiques. Par ailleurs et bien que l’étude n’ait pas été prévue pour évaluer l’avantage d’une stratégie sur l’autre en terme de coronarographies de confirmation et a fortiori d’actes de revascularisation, ces données étaient pré-spécifées et donc analysables. Ces coronarographies ont été effectuées chez seulement 10% des patients (1015 sur 10 003), alors que la probabilité pré test de maladie coronaire était de 53%, ce qui est à mettre au crédit de l’approche non invasive préalable qui permet d’éviter un grand nombre de coronarographies.Alors qu’elles ont été effectuées plus souvent après

le scanner qu’après les tests d’ischémie, elles ont mis en évidence moins de lésions significatives (>50%), en raison de la forte valeur prédictive négative du scanner. En revanche, elles ont été suivies d’un plus grand nombre de revascularisations par angioplastie ou par pontage.L’analyse des résultats de l’exposition aux rayonnements est difficile et complexe car tous les patients devant être examinés en scanner ne l’ont pas été et, parmi les tests d’imagerie, seule la scintigraphie est irradiante. En dépit de très faibles différences d’une méthode à l’autre, il faut noter que, bien que cette étude ait été effectuée de 2010 à 2013 et en dépit des affirmations des centres experts souvent rapportées, l’exposition aux rayons X pendant le scanner reste élevée (12 mSv en moyenne) et plus importante que ce que sont supposés offrir les appareils les plus récents, surtout si les protocoles de réduction de dose sont appliqués.Les données médico économiques, qui ne sont pas détaillées dans l’article princeps, sont rapportées dans Medscape. Elles ne semblent pas en faveur du scanner, en raison en particulier du plus grand nombre de revascularisations myocardiques par angioplastie ou pontage coronaire.Finalement, l’étude PROMISE n’apporte pas la preuve escomptée de la supériorité de la stratégie privilégiant le scanner. Bien que 10 000 patients aient été inclus, les auteurs reconnaissent entre les lignes un possible manque de puissance de leur étude : «… en raison du bon pronostic à moyen terme de ces patients, la démonstration de la supériorité d’une stratégie diagnostique… nécessiterait un effectif de patients extrêmement important ». Si il est réellement nécessaire d’inclure plusieurs dizaines de milliers de patients pour faire cette démonstration, c’est peut-être le signe que dans cette population à risque intermédiaire, ces stratégies diagnostiques sont finalement assez proches et que le cardiologue clinicien peut continuer à guider son choix sur les critères habituels: prise en compte des contre-indications respectives de chacun de ces examens, disponibilité de l’appareillage et expertise des équipes auxquelles il confie ses patients.

* Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR et al for the PROMISE investigators. N. Engl. J. Med 14 March 2015, on line.

RÉACTION

Pascal GUERETHôpital Henri Mondor, Créteil

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CONGRÈS ACCRéduction des événements cardiovasculaires avec Alirocumab et Evolocumab dans des analyses exploratoires ODYSSEY Long-term Efficacy and Safety of Alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events

OSLER 1 ET 2 Open label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial

Deux publications simultanées du New England Journal of Medicine [1,2] annoncent une réduction non seulement des lipides, mais aussi des évènements cardiovasculaires avec les anticorps anti-PCSK9, Alirocumab et Evolocumab. D'où proviennent ces résultats alors que les études de prévention cardiovasculaire sont encore en cours ?

Dans le programme de phase III d'Alirocumab, un essai intitulé ODYSSEY Long-term a évalué en double aveugle Alirocumab 150 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines versus placebo pendant 78 semaines chez 2341 patients à haut risque cardiovasculaire, incluant des hypercholestérolémies familiales hétérozygotes, et qui recevaient déjà un traitement maximum par statine. A partir des évènements cardiovasculaires adjudiqués de cette étude, il a été réalisé une analyse post-hoc en prenant le même critère d'efficacité que celui de l'étude de prévention en cours ODYSSEY Outcomes.

Deux autres essais nommés OSLER 1 et OSLER 2 sont les études d'extension du programme de phase II et d'une partie des études de phase III d'Evolocumab. Quel que soit le traitement reçu pendant les phases II et III initiales, 4465 patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit un traitement standard seul, soit Evolocumab à la dose de 140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg toutes les 4 semaines associé au traitement standard. Les deux essais OSLER ont été analysés ensemble et présentés à l'ACC au moment de la publication des études. L'analyse rapportée est sur une médiane de suivi de 11.1 mois pour les études OSLER.

Par comparaison au placebo dans l'étude ODYSSEY Long-term ou au traitement standard dans OSLER, les anti-PCSK9 réduisent les taux de LDL-cholestérol en moyenne de 61 à 62%. De telles diminutions permettent d'atteindre des taux très bas de LDL-cholestérol et il a été analysé la sécurité d'emploi et le risque d'effets secondaires lorsque de tels taux sont atteints (données rapportées également à l'ACC avec Alirocumab en particulier). Les deux études ODYSSEY Long-term et OSLER ne montrent pas d'excès d'évènements indésirables dans les groupes traités par inhibiteur de PCSK9, et en particulier pour les patients atteignant un taux de LDL-cholestérol en-dessous de 0.25 g/l. Mais la durée de suivi reste encore relativement courte (1 an à 18 mois) et une évaluation à plus long terme

est indispensable, en particulier pour les évènements neurocognitifs.En dehors de la confirmation de l'efficacité biologique et de la sécurité d'emploi à moyen terme, l'apport de ces deux études est de montrer dans des analyses post-hoc ou exploratoires une réduction d'environ 50% des évènements cardiovasculaires à environ 1 an à 18 mois.

Dans l'étude OSLER, le taux d'évènements cardiovasculaires (décès, IDM, angor instable nécessitant une hospitalisation, revascularisation coronaire, AVC, AIT, et insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation) a été de 2.18% dans le groupe traitement standard et de 0.95% dans le groupe Evolocumab associé au traitement standard, réduction significative (-53%).

Dans l'étude ODYSSEY Long-term, le taux d'évènements cardiovasculaires (décès d'origine coronaire, IDM non mortels, AVC mortels ou non, angor instable nécessitant une hospitalisation), a été de 3.3% dans le groupe placebo et de 1.7% dans le groupe Alirocumab, réduction à nouveau significative (-48%).

Ces résultats très encourageants ne doivent toutefois pas être considérés comme une réponse définitive vis-à-vis de l'efficacité clinique et de la tolérance à long terme des inhibiteurs de PCSK9. En effet, le nombre d'évènements cardiovasculaires adjudiqués dans les études OSLER et ODYSSEY Long-term reste faible de même que la durée globale de suivi. Il faut attendre les résultats des essais de prévention cardiovasculaire FOURIER avec Evolocumab et ODYSSEY Outcomes avec Alirocumab pour obtenir la réponse définitive en termes de bénéfice clinique cardiovasculaire. Il faut également espérer que la durée de suivi de ces essais sera suffisante pour les données de tolérance à long terme, en particulier pour les patients atteignant des taux très bas de LDL-cholestérol.

Michel Farnier, Point Médical – Dijon

RéféRences 1. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. of ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; March 15: online

2. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. of Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; March 15: online

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Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge thérapeutique et l’amélioration des symptômes,l’insuffisance cardiaque progresse (2) :

La mortalité reste élevée : plus de 24% des patients décèdent dans l’année suivant le diagnosticet plus de 50% dans les 5 ans (3).

L’insuffisance cardiaque est la 1ère cause d’hospitalisation chez les patients de plus de 65 ansavec un fort taux de ré-hospitalisations (4,5).

L’insuffisance cardiaque retentit sur la qualité de vie des patients et de leurs proches en gênantleurs activités de tous les jours (1).

IL EST TEMPS D’AGIR(1) Ponikowski P, et al. The European Society of Cardiology. www.escardio.org/communities/HFA/Documents/whfa-whitepaper.pdf. Accessed July 7, 2014.(2) Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol. 2005;96(6A):11G-17G. (3) Levy D, et al. N Engl J Med. 2002;347(18):1397-1402. (4) Hunt SA, et al. Circulation. 2009;119(14):e391-e479. (5) Jencks SF, et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1418-1428. C

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L’INSUFFISANCECARDIAQUEBRISEDES MILLIONS DE VIE (1)

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CONGRÈS ACC

TOTAL Trial Of routine aspiration Thrombectomy with PCI versus PCI ALone in Patients with STEMI

Contexte et hypothèse Les études TAPAS et TASTE, qui ont toutes deux évalué l'intérêt de la thrombectomie associée à l'angioplastie pri-maire en phase aiguë d'infarctus ont abouti à des résultats discordants. L'essai TOTAL a été mis en place pour appor-ter une réponse plus définitive à la question.

Critères d'inclusion et exclusionPatients adressés pour angioplastie primaire dans les 12 heures suivant le début des symptômes d'un infarctus ST + (STEMI)

Plan d'étude et traitements étudiés Etude randomisée ouverte, avec adjudication des événe-ments en aveugle : angioplastie précédée d'une thrombec-tomie avec un système d'aspiration manuelle du thrombus (Export, Medtronic), ou angioplastie primaire directe (throm-bectomie autorisée en tant que procédure de sauvetage).

Critères de jugement Critère principal d'efficacité : - Décès cardiovasculaire, récidive d'infarctus, choc cardiogénique ou insuffisance cardiaque de classe IV NYHA à 180 jours.

Critères secondaires : - Critère principal + thrombose de stent ou revascularisation du vaisseau cible à 180 jours- Décès cardiovasculaire à 180 jours.

Critère principal de sécurité : - Accident vasculaire cérébral à 30 jours.

Analyses de sous-groupe préspécifiées : - Selon le volume du thrombus, la durée des symp- tômes, le flux TIMI initial, l'âge, la localisation de l'infarctus et le volume d'activité des centres participants.

Taille de l'échantillon et hypothèses statistiques La taille de l'échantillon initialement prévue reposait sur un taux d'événements attendus de 14 %. Après une ana-lyse intermédiaire montrant un taux de 7 % seulement, l'effectif a été porté à 10 700 patients, pour que l'étude ait une puissance de 80 % de détecter un bénéfice de 20 % sur le critère principal.

L'analyse principale repose sur une évaluation en inten-tion-de-traiter modifiée en n'incluant que les patients effectivement traités par angioplastie primaire. Des analyses secondaires (per-protocole, tel que traités et en intention de traiter non modifiée) étaient égale-ment prévues. La valeur de P pour considérer une diffé-rence comme significative est de 0,05.

Population Recrutement de 10 732 patients dans 20 pays et 87 centres entre août 2010 et juillet 2014.

Principales caractéristiques cliniques

Caractéristiques Thrombectomie (n=5033)

Pas de thrombectomie

(n=5030)

Age moyen (années) 61.0 ± 11.8 61.0 ± 11.9

Femmes (%) 23.2 21.8

Killip ≥ 2 à l'admission (%) 4.4 4.2

Diabète (%) 18.3 18.6

Hypertension (%) 50.3 50.0

Tabagisme actif (%) 44.6 46.8Antécédent d'infarctus 9.2 8.9

Antécédent d'angioplastie (%) 8.3 8.4

Infarctus antérieur (%) 39.0 40.9

Infarctus inférieur (%) 55.8 53.9

Accès radial (%) 68.2 68.2

Procédure en 6 F (%) 96.7 95.4

Héparine non fractionnée (%) 80.8 81.6

Bivalirudine (%) 18.7 17.3

GP IIb/IIIa systématique (%) 22.7 25.3

GP IIb/IIIa bail-out (%) 14.7 16.0

Flux TIMI 0 (%) 66.3 67.8

Stenting direct (%) 38.3 21.3

DES (%) 44.7 45.0

Durée angioplastie (médiane, minutes) 39 (29-53) 35 (26-50)

Pontage coronaire (%) 2.7 2.8

CPBIA (%) 1.9 2.2

Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge thérapeutique et l’amélioration des symptômes,l’insuffisance cardiaque progresse (2) :

La mortalité reste élevée : plus de 24% des patients décèdent dans l’année suivant le diagnosticet plus de 50% dans les 5 ans (3).

L’insuffisance cardiaque est la 1ère cause d’hospitalisation chez les patients de plus de 65 ansavec un fort taux de ré-hospitalisations (4,5).

L’insuffisance cardiaque retentit sur la qualité de vie des patients et de leurs proches en gênantleurs activités de tous les jours (1).

IL EST TEMPS D’AGIR(1) Ponikowski P, et al. The European Society of Cardiology. www.escardio.org/communities/HFA/Documents/whfa-whitepaper.pdf. Accessed July 7, 2014.(2) Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol. 2005;96(6A):11G-17G. (3) Levy D, et al. N Engl J Med. 2002;347(18):1397-1402. (4) Hunt SA, et al. Circulation. 2009;119(14):e391-e479. (5) Jencks SF, et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1418-1428. C

1511

0 -

Oct

obre

201

4

L’INSUFFISANCECARDIAQUEBRISEDES MILLIONS DE VIE (1)

C15110_A4_v4_Mise en page 1 13/04/15 14:59 Page1

CORDIAM

Résultats

Thrombectomie (n=5033) Pas de thrombectomie (n=5030)

Hazard ratio (IC 95 %) p

Critère principal à J 180: décès CV, infarctus, choc, NYHA IV 6.9 7.0 0.99 (0.85-1.15) 0.86

Mortalité CV à 180 j 3.1 3.5 0.90 (0.73-1.12) 0.34

Récidive d'infarctus 2.0 1.8 1.07 (0.81-1.43) 0.62

Choc cardiogénique 1.8 2.0 0.92 (0.69-1.22) 0.56

Thrombose de stent 1.5 1.7 0.88 (0.65-1.20) 0.42

AVC à 30 j 0.7 0.3 2.06 (1.13-3.75) 0.02

Analyses de sous-groupes :

Les résultats sont homogènes dans les différents sous-groupes étudiés.

Conclusion L'utilisation systématique d'un dispositif de thrombec-tomie manuelle avant angioplastie primaire ne diminue pas le risque de mortalité cardiovasculaire, récidive d'infarctus ou insuffisance cardiaque sévère, mais ma-jore le risque d'accident vasculaire cérébral.

CONGRÈS

Résultats

Thrombectomie (n=5033)


(n=5030)

Hazard ratio (IC 95 %)

p

Critère principal à J 180: décès CV, infarctus, choc, NYHA IV

6.9 7.0 0.99 (0.85-‐1.15) 0.86

Mortalité CV à 180 j 3.1 3.5 0.90 (0.73-‐1.12) 0.34 Récidive d'infarctus 2.0 1.8 1.07 (0.81-‐1.43) 0.62 Choc cardiogénique 1.8 2.0 0.92 (0.69-‐1.22) 0.56 Thrombose de stent 1.5 1.7 0.88 (0.65-‐1.20) 0.42 AVC à 30 j 0.7 0.3 2.06 (1.13-‐3.75) 0.02

AVC

Critère principal d'efficacité

CRITÈRE PRINCIPAL D'EFFICACITÉ AVC

Résultats

Thrombectomie (n=5033)


(n=5030)

Hazard ratio (IC 95 %)

p

Critère principal à J 180: décès CV, infarctus, choc, NYHA IV

6.9 7.0 0.99 (0.85-‐1.15) 0.86

Mortalité CV à 180 j 3.1 3.5 0.90 (0.73-‐1.12) 0.34 Récidive d'infarctus 2.0 1.8 1.07 (0.81-‐1.43) 0.62 Choc cardiogénique 1.8 2.0 0.92 (0.69-‐1.22) 0.56 Thrombose de stent 1.5 1.7 0.88 (0.65-‐1.20) 0.42 AVC à 30 j 0.7 0.3 2.06 (1.13-‐3.75) 0.02

AVC

Critère principal d'efficacité

AVRIL 2015

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CORDIAM

AVRIL 2015

Les résultats ne prêtent pas à discussion

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde en phase aiguë et qui bénéficient d’une angioplastie primaire, l’étude multicentrique TOTAL, randomisée ayant inclus 10 732 patients est la première étude d’aussi grande envergure.

Elle permet de confirmer que la thrombectomie manuelle systématique, comparée à l’angioplastie coronaire seule ne réduit pas à 6 mois le risque de mortalité cardio-vasculaire, la récidive d’infarctus du myocarde, le choc cardiogénique ou l’insuffisance cardiaque classe IV selon la classification NYHA mais par contre augmente le risque d’Accident Vasculaire Cérébral.

Pourquoi de tels résultats ?

Les études TAPAS, TASTE et INFUSE-AMI étaient concordantes pour retrouver dans le groupe thrombectomie une amélioration significative en termes de résolution du segment ST et d’embolisation distale.

Seule l’étude TAPAS monocentrique s’accompagnait d’une réduction de la mortalité. L’étude TOTAL retrouve la même amélioration au niveau du segment ST et de l’embolisation distale mais une fois de plus ces résultats à très large échelle ne se traduisent pas en termes de réduction de la mortalité cardiaque et/ou d’évènements cardio-vasculaires majeurs. Force est de constater que l’amélioration de l’ECG voire la perfusion coronaire distale sont des paramètres insuffisants pour réduire les évènements cardiaques majeurs.

De plus le risque d’AVC augmente de façon significative (HR 2.06, p<0.015) à 1 et 6 mois comme le soulignait déjà la méta-analyse d’études randomisées en 2010. Même si le nombre de passages de thrombo-aspiration n’est pas mentionné et que le ou les mécanismes d’AVC ne sont pas encore élucidés, l’hypothèse d’embolisations thrombotique ou gazeuse, au moins dans les 24 premières heures, semble prendre toute sa valeur.

La technique de thrombo-aspiration en l’état actuel doit-elle être définitivement abandonnée ?

Il est sûr que ces résultats globaux n’incitent plus à thrombo-aspirer systématiquement les artères coupables en phase aigüe d’infarctus. Les sceptiques diront que l’étude n’était pas réalisée en aveugle pour les cardiologues interventionnels, preuve de plus d’antiGP2B3A dans le groupe angioplastie seule , que c’était une étude de thrombectomie systématique et non pas sélective, que dans le bras contrôle il y a eu 7% de thrombectomie en bail-out pour échec d’angioplastie seule , que l’étude n’était pas conçue pour tester l’efficacité du bail-out et que le cathéter 6F (> 95% des cas) est discutable de par le diamètre trop faible de sa lumière interne. Tous ces arguments peuvent être entendus mais il semble raisonnable de penser qu’en dehors d’une situation de bail-out ou d’un flux TIMI 0 ou 1 avec volumineux thrombus au moment de débuter l’angioplastie primaire, la thrombectomie systématique lors de la phase aiguë d’infarctus n’a plus sa raison d’être.

Peut-on dire plus jamais ?

Le concept depuis une dizaine d’années semblait sé-duisant et si nous étions encore dans les années 2000 sans véritable étude randomisée, multicentrique à large échelle, tous les cardiologues interventionnels continueraient à vanter les mérites de cette technique. La preuve est apportée par la prolifération des cathé-ters de thrombo-aspiration actuellement disponibles sur le marché. La médecine nous a bien appris depuis longtemps que ce n’était pas une science exacte et qu’il fallait toujours raison garder. Peut-être que le méca-nisme d’aspirer simplement le thrombus est insuffi-sant, même s’il paraissait séduisant. Peut-être faut-il mieux cibler les sous-groupes redevables de cette technique ou peut-être faut-il totalement modifier le concept actuel ?L’avenir nous dira donc très prochai-nement ce que feront les cardiologues intervention-nels et les industriels vis-à-vis de cette technique… et d’une prochaine révolution interventionnelle à venir.

RÉACTION

Didier CARRIÉ, CHU Rangueil, Toulouse

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LA BIOTHERAPIE CONTRE LES MALADIES CARDIOVASCULAIRES

DEREK P, M.S.RESPONSABLE SCIENTIFIQUESTRUCTURE ET CARACTERISATION MOLECULAIRE

Pour en savoir plus :www.biotechnologie-amgen.fr

wORKINg FROM ThE hEART FOR ThE hEART*

* Je travaille au cœur de la recherche pour le cœur.

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Philippe MEURIN Raymond ROUDAUT - e-cordiam.fr°5... · risque cardiovasculaire (infarctus ou AVC)...

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