Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer. I. … · Groupe de recherche en gériatrie...

Office canadien de coordination de l’évaluation des technologie de la santé

Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer. I. Analyse comparative d’essais cliniques

Christina Wolfson, Ph. D.1,2

Yola Moride, Ph. D.1,3

Anne Perrault, M. Sc.1

Franco Momoli, M. Sc.1,2

Louise Demers, Ph. D.1

Mark Oremus, M.A.1,2

mai 2000

Soutien technique assuré par : Carole Bohbot, Irina Lazariciu, Alexander Tsertsvadze

1. Centre d’épidémiologie clinique et d’études communautaires, Hôpital général juif-Sir Mortimer B. Davis, Montréal, (Québec)

2. Départements associés d’épidémiologie et de biostatistique et de santé professionnelle, Université McGill, Montréal (Québec)

3. Faculté de pharmacie, Université de Montréal, , Montréal, (Québec)

i

TABLE DES MATIÈRES

EXAMINATEURS ....................................................................................................................................................................1

SOMMAIRE ...............................................................................................................................................................................2

1 INTRODUCTION.............................................................................................................................................................4

1.1 INTRODUCTION............................................................................................................................................................. 4 1.2 OBJECTIVES................................................................................................................................................................... 5 1.3 EFFICACITÉ THÉORIQUE PAR RAPPORT À EFFICACITÉ PRATIQUE........................................................................... 5 1.4 SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES................................................................................................. 6 1.5 GROUPE DE RECHERCHE.............................................................................................................................................. 6

2 MÉTHODOLOGIE..........................................................................................................................................................8

2.1 PHARMACOTHÉRAPIE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER............................................................................................ 8 2.2 STRATÉGIE DE RECHERCHE......................................................................................................................................... 8

2.2.1 PERUSE – Université McGill............................................................................................................................9 2.2.2 Cochrane Library................................................................................................................................................9 2.2.3 Exposés de synthèse.............................................................................................................................................9 2.2.4 Autres publications............................................................................................................................................10

2.3 RÉSULTATS.................................................................................................................................................................. 10 2.3.1 Mode de sélection des essais à examiner.......................................................................................................10

3 DESCRIPTION MÉTHODOLOGIQUE ET SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES DES ESSAIS SUR LE TRAITEMENT DE LA DÉMENCE ...........................................14

3.1 INTRODUCTION........................................................................................................................................................... 14 3.2 DONÉPÉZIL .................................................................................................................................................................. 15

3.2.1 Méthodologie......................................................................................................................................................16 3.2.2 Résultats ..............................................................................................................................................................18

3.3 MÉTRIFONATE............................................................................................................................................................. 23 3.3.1 Méthodologie......................................................................................................................................................24 3.3.2 Résultats ..............................................................................................................................................................28

3.4 RIVASTIGMINE ............................................................................................................................................................ 32 3.4.1 Méthodologie......................................................................................................................................................32 3.4.2 Résultats ..............................................................................................................................................................36

3.5 SÉLÉGILINE ET VITAMINE E....................................................................................................................................... 41 3.5.1 Méthodologie......................................................................................................................................................42 3.5.2 Résultats ..............................................................................................................................................................47 3.5.3 Alpha-tocophérol (vitamine E)........................................................................................................................58

3.6 LÉCITHINE.................................................................................................................................................................... 60 3.6.1 Méthodologie......................................................................................................................................................60 3.6.2 Résultats ..............................................................................................................................................................61

3.7 PROPENTOFYLLINE..................................................................................................................................................... 63 3.7.1 Méthodologie......................................................................................................................................................63 3.7.2 Résultats ..............................................................................................................................................................64

3.8 LINOPIRDINE................................................................................................................................................................ 67 3.8.1 Méthodologie......................................................................................................................................................67 3.8.2 Résultats ..............................................................................................................................................................68

3.9 GINGKO BILOBA (EGB 761)...................................................................................................................................... 69 3.9.1 Méthodologie......................................................................................................................................................70 3.9.2 Résultats ..............................................................................................................................................................73

3.10 EFFETS INDÉSIRABLES............................................................................................................................................... 83

ii

4 SOMMAIRE DES RÉSULTATS DE LA SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES .............................................................................................................................................95

4.1 DONÉPÉZIL .................................................................................................................................................................. 99 4.2 MÉTRIFONATE........................................................................................................................................................... 100 4.3 RIVASTIGMINE .......................................................................................................................................................... 102 4.4 GINGKO BILOBA ....................................................................................................................................................... 103 4.5 DERNIÈRES OBSERVATIONS.................................................................................................................................... 104

5. SOURCES DE RÉFÉRENCE................................................................................................................................... 106

6. BIBLIOGRAPHIE PAR AUTEURS ...................................................................................................................... 116

ANNEXE A............................................................................................................................................................................. 128

ANNEXE B............................................................................................................................................................................. 130

BIBLIOGRAPHIE DES ECR REJETÉS...................................................................................................................... 132

ANNEXE C............................................................................................................................................................................. 137

ANNEXE D : NOTE DE LA TRADUCTION .............................................................................................................. 139

1

EXAMINATEURS

Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le présent rapport. Toutefois, l’OCCETS assume l’entière responsabilité de sa forme et de son contenu définitifs.

Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS Dre Gina Bravo Institut de gériatrie Université de Sherbrooke Sherbrooke (Québec) Dr David Persaud Université Dalhousie Halifax (Nouvelle-Écosse)

Examinateurs externes Dr Richard Gladstone Université de Toronto Toronto (Ontario) Dr Willie Malloy Groupe de recherche en gériatrie Université McMaster Hamilton (Ontario)

REMERCIEMENTS

L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) a

financé la présente étude, tandis que le Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ), par

l’entremise de l’Équipe prioritaire de l'épidémiologie de la démence chez les personnes âgées,

a assuré en partie la rémunération de Carole Bohbot et d’Alexander Tsertsvadze.

2

SOMMAIRE

La maladie d’Alzheimer, affection invalidante touchant principalement les personnes

âgées, représentera de toute évidence un important problème de santé publique au Canada au

cours des deux prochaines décennies. En effet, selon des prévisions récentes, le nombre de cas

de maladie d’Alzheimer au Canada passera de 160 000 à plus de 380 000 d’ici 2020. Ces

prévisions sont fondées sur l’hypothèse voulant que l’incidence de la maladie d’Alzheimer

demeure inchangée.

De vastes initiatives de recherche au Canada et dans le monde entier sont axées sur

l’étiologie de la maladie et la découverte d’un traitement curatif. D'ici à ce que ces recherches

soient fructueuses, des milliers de personnes âgées au Canada continuent néanmoins de

souffrir de la maladie d’Alzheimer. C’est pourquoi la recherche actuelle est également centrée

sur la mise au point de traitements médicamenteux susceptibles de ralentir la progression de la

maladie chez ces personnes.

Dans le présent rapport, nous examinons des essais cliniques publiés caractérisés, à

notre avis, par une rigueur méthodologique telle qu’ils offrent les meilleures données

probantes qui soient sur l’efficacité du donépézil, du métrifonate, de la rivastigmine, de la

sélégiline, de la vitamine E, de la lécithine, de la linopirdine, de la propentofylline et du

Gingko Biloba dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Par la recherche documentaire, nous avons relevé 27 essais cliniques randomisés qui

répondent aux critères méthodologiques appropriés.

Nous concluons, d'une part, que les données publiées ne permettent pas d’établir

l’efficacité de la sélégiline, de la vitamine E, de la lécithine, de la linopirdine et de la

propentofylline.

D’autre part, d’après les faits probants examinés, le donépézil, le métrifonate et la

rivastigmine procurent tous trois une amélioration modeste, statistiquement significative, du

rendement cognitif et du fonctionnement global de personnes âgées atteintes de la maladie

d’Alzheimer probable, qui satisfont aux critères d'admissibilité d’essais cliniques. Dans tous

ces cas, l’ampleur de l’effet est du même ordre. Quant au Gingko Biloba, les résultats des

essais sont prometteurs, mais l'effet de cet extrait n'est pas aussi marqué que celui des

médicaments mentionnés ci-dessus.

3

Quoique tous ces médicaments soient bien tolérés, quant à la fréquence d’effets

indésirables, le taux d’abandon est élevé dans certains cas, d’où une surestimation possible de

l'efficacité thérapeutique apparente.

Il importe de souligner que le présent rapport n’est fondé que sur les résultats d’essais

publiés et que, de ce fait, il peut être marqué d’un biais de publication. Plus précisément, s’il

est vrai qu’il est moins probable que les essais ne démontrant pas d'effet thérapeutique soient

publiés, nos constatations surestimeraient alors l’efficacité en raison de l’inclusion sélective

d’essais positifs. Par contre, le rejet d’essais non publiés pour cause de faiblesse

méthodologique n’entraîne vraisemblablement pas de biais, puisqu’il est fort peu probable que

ces essais auraient répondu à nos critères de rigueur méthodologique.

Dans le rapport complémentaire (Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer. II.

Examen des instruments de mesure utilisés dans les essais cliniques), nous étudions les

qualités psychométriques des instruments de mesure principaux et secondaires de ces essais, et

nous ne pouvons que constater à regret l’utilisation d’une vaste gamme d’échelles qui n'ont

pas fait l'objet d'une évaluation psychométrique appropriée. Bien que la fiabilité et la validité

d’un grand nombre de ces échelles ne fassent aucun doute, leur sensibilité au changement n’a

pas été évaluée de façon appropriée. C’est pourquoi la portée clinique des écarts médicament:

placebo demeure imprécise.

L’aptitude à effectuer une analyse comparative de médicaments employés dans le

traitement de la maladie d’Alzheimer ne repose pas uniquement sur la comparabilité de la

structure, de la durée et des instruments de mesure des essais, mais dépend également des

modes de présentation des résultats. À cet égard, la présentation des résultats des essais sur la

maladie d’Alzheimer, même des essais effectués par le même groupe de chercheurs, n’est pas

uniforme. Tout en sachant que les revues spécialisées préconisent leurs propres lignes

directrices en matière de rédaction, nous proposons que les rapports d’essai clinique sur des

médicaments employés dans la maladie d’Alzheimer se conforment à un mode de présentation

des résultats normalisé, afin d’accroître la possibilité de comparer les résultats de diverses

études.

4

1 INTRODUCTION

1.1 Introduction

La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection débilitante entraînant le déclin de la

mémoire à court terme et de la mémoire des faits récents, et la détérioration d’autres

fonctions cognitives supérieures, telles l’attention. Avec le temps, l’amnésie est d’une telle

ampleur qu’elle occasionne la perte d’autonomie totale. Les données les plus récentes sur la

prévalence de la MA au Canada sont tirées de l’Étude sur la santé et le vieillissement au

Canada (ESVC), qui a pris fin en 1992 (1). Dans cette enquête auprès d’un échantillon

représentatif de la population, on a procédé au dépistage du déficit cognitif en administrant la

version modifiée du mini-examen de l'état mental (3MS) à des groupes de personnes âgées

de 65 ans et plus, sélectionnées de façon aléatoire (2). Les personnes chez qui on a décelé un

déficit cognitif et un échantillon aléatoire de personnes n'accusant pas ce déclin ont subi une

évaluation clinique pour déterminer la présence de démence et établir un diagnostic. Le

diagnostic de démence a été établi d’après les critères du Manuel diagnostique et statistique

des troubles mentaux (DSM-IIIR) (3) et celui de la MA selon les critères du National

Institute of Neurological Disease and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disease

Association (NINCDS/ADRDA) (4). Les résultats de l’évaluation de 9 008 personnes âgées

vivant dans la collectivité indiquent que la prévalence de la MA est de 1 % chez les

personnes âgées de 65 à 74 ans, de 7 % chez les personnes âgées de 75 à 84 ans et de 26 %

chez les personnes de plus de 85 ans.

Les résultats de l’ESVC quant à la prévalence concordent avec ceux d’études

effectuées ailleurs. On estime que, au moment de l’étude, plus de 78 000 personnes âgées

canadiennes vivant dans la collectivité étaient atteintes de la MA. Selon les prévisions de

cette même étude, fondées sur l’hypothèse voulant que l’incidence et la survie demeurent

stables, le nombre total de personnes atteintes de la MA au Canada (au sein de la collectivité

ou en établissement) passera d’environ 161 000 (1992) à plus de 387 000 d’ici 2020, de sorte

que cette maladie représentera un important problème de santé publique au cours du nouveau

millénaire.

Avant la dernière décennie, il n’existait aucun médicament efficace dans le traitement

de la maladie d’Alzheimer (MA). En septembre 1993, la Food and Drug Administration

5

(FDA) des États-Unis a approuvé l’utilisation de la tacrine (Cognex®) dans le traitement de la

MA. Puis, en novembre 1996, l’organisme approuvait l’utilisation du donépézil

(ARICEPTMD). À ce sujet, le Canada a emboîté le pas en août 1997, sans toutefois approuver

l’utilisation de la tacrine. À l’heure actuelle, d’autres médicaments en sont à l’étape des

essais et certains d’entre eux semblent prometteurs. Dans le présent rapport, nous examinons

les données les plus concluantes concernant l’efficacité d’un certain nombre de médicaments

dans le traitement de la MA. L’évaluation des médicaments employés dans le traitement de la

MA est complexe en raison de la disparité des aspects méthodologiques des essais (p. ex., la

structure de l’essai, les critères d’inclusion, les instruments de mesure des résultats, les doses,

la durée de l’essai, la taille de l’étude, etc.) ainsi que de l'hétérogénéité des modes de

présentation des techniques d'analyse et des résultats détaillés dans la documentation publiée.

Dans une étude antérieure sur la tacrine (5), nous constatons qu’il n’est pas judicieux de

regrouper des essais en vue d’effectuer une méta-analyse standard à cause de la disparité des

méthodes utilisées.

1.2 Objectives

Le projet comporte trois objectifs principaux :

1 : Évaluer les données probantes sur l’efficacité clinique de divers médicaments dans le

traitement de la MA.

2 : Comparer l’efficacité clinique de ces médicaments dans le traitement de la MA.

3 : Examiner, dans le rapport complémentaire, les données sur la fiabilité et la validité

des instruments de mesure principaux et secondaires utilisés dans les essais

sélectionnés à la partie I.

1.3 Efficacité théorique par rapport à efficacité pratique

L’efficacité théorique d’un traitement pharmacologique ou médical se définit comme

l’étendue de l’effet bénéfique produit par une intervention particulière dans des conditions

idéales. En règle générale, la détermination de l’efficacité théorique constitue le but des

essais cliniques randomisés. L’efficacité théorique est le préalable à l’efficacité pratique, qui

se définit comme la mesure de l’étendue de l’effet bénéfique produit par une intervention

particulière dans des conditions qui s’apparentent à la « situation réelle ». L’extrapolation,

6

soit la transposition des données sur l’efficacité théorique en indication d’efficacité pratique,

est complexe et nécessite l’étude non seulement d’un certain nombre de caractéristiques de

l’essai (p. ex., les critères d’exclusion, l’observance du régime thérapeutique, le taux

d’abandon de l’étude, la surveillance de l’observance, etc.), mais également des

renseignements sur l’acceptation du traitement par les patients, les dispensateurs de soins et

les médecins traitants.

1.4 Synthèse des données les plus concluantes

C’est un fait admis depuis longtemps que les études descriptives traditionnelles ne

constituent pas la démarche idéale pour évaluer l’efficacité de stratégies thérapeutiques.

Aussi a-t-on vu apparaître au milieu des années 1970 la méta-analyse, mécanisme de

synthèse des constatations de diverses études sur le même sujet en vue d’améliorer la qualité

de l’évaluation des données probantes. Même si la méta-analyse comme moyen d’évaluer

l’efficacité d'études interventionnelles s’est répandue comme une traînée de poudre, ce type

d’analyse comporte ses propres limites et suscite des problèmes. Les lecteurs intéressés par

ce sujet sont priés de consulter l’excellente étude de Slavin (6) pour plus de renseignements.

À titre de solution au problème des conclusions trompeuses découlant des méta-

analyses, Slavin propose une démarche appelée « synthèse des données les plus

concluantes », qui englobe nombre des aspects avantageux de la méta-analyse tout en

conservant des éléments importants des études descriptives « avisées et approfondies ».

Cette démarche de synthèse des données les plus concluantes comprend la sélection

judicieuse d’études d’après des critères de rigueur méthodologique et la synthèse de la

documentation choisie, mais ne débouche pas sur la présentation d’un sommaire de données

statistiques fondées sur une analyse quantitative.

1.5 Groupe de recherche

L’étude s’est tenue au Centre d’épidémiologique clinique et d’études communautaires

(CECEC) de l’Hôpital général juif – Sir Mortimer B. Davis de Montréal (Québec) au

Canada. Voici les quatre chercheurs : Dre Christina Wolfson, neuroépidémiologiste et

professeure agrégée au Département d’épidémiologie et de biostatistique de l’Université

McGill; Dre Yola Moride, pharmacoépidémiologiste et professeure adjointe à la faculté de

7

pharmacie de l'Université de Montréal; Anne Perrault, épidémiologiste et chargée de

recherche au CECEC; Franco Momoli, étudiant au programme de doctorat au Département

d'épidémiologie et de biostatistique de l'Université McGill. L’étude amorcée, Louise Demers,

ergothérapeute, boursière en perfectionnement postdoctoral au CECEC et experte en matière

d’échelles fonctionnelles, s’est jointe à l’équipe. Le coordonnateur du projet est Mark

Oremus, étudiant au programme de maîtrise au Département d’épidémiologie et de

biostatistique de l’Université McGill. Deux assistants à la recherche, Irina Lazariciu,

étudiante au programme de maîtrise au Département de mathématiques et de statistique de

l’Université McGill, et le Dr Alexander Tsertsvadze, étudiant au Département

d’épidémiologie et de biostatistique de l’Université McGill, ont assuré le soutien technique.

Enfin, Carole Bohbot a exercé les fonctions de secrétaire.

8

2 MÉTHODOLOGIE

2.1 Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer

Pour recenser les divers médicaments employés dans le traitement de la MA, nous

avons d’abord consulté le Web, des manuels médicaux généraux et des manuels traitant de la

MA et de la démence. Comme nous avons sélectionné les médicaments sans égard à leur

mécanisme d’action, nous en avons relevé 86. En accord avec l’OCCETS, nous avons axé la

stratégie de recherche de rapports d’essai publiés sur des médicaments commercialisés ou qui

en sont à l’étape des essais cliniques de phase III de sociétés pharmaceutiques. Par

commercialisés, nous entendons des médicaments disponibles soit sur ordonnance ou en

vente libre. L'approbation du médicament par la Direction générale de la protection de la

santé de Santé Canada ou son inscription sur une liste de médicaments d’un régime

d’assurance-médicaments provincial ne constituent pas des préalables au respect du critère de

commercialisation. Ainsi, des 86 médicaments relevés, nous en avons conservé 14

(tableau 2.1).

Tableau 2.1 : Médicaments employés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer – Commercialisés ou en essai clinique de phase III

donépézil métrifonate

rivastigmine galantamine

lécithine

vitamine E sélégiline

Gingko Biloba œstrogène aspirine

indométhacine prednisone

linopirdine propentofylline

2.2 Stratégie de recherche

La stratégie de recherche comporte quatre axes précis : (i) PERUSE – Université

McGill; (ii) Cochrane Library; (iii) exposés de synthèse; (iv) autres publications. Les essais

cliniques publiés avant 1986 sont rejetés d'emblée. Vu que les critères diagnostiques de

recherche NINCDS/ADRDA (4) de la MA ont été publiés en 1984, nous sommes d’avis qu’il

9

aurait été difficile d’établir la validité des diagnostics de MA des essais effectués avant cela.

Nous avons également écarté les rapports non publiés et les études parues exclusivement

sous forme de résumé.

2.2.1 PERUSE – Université McGill

PERUSE est un moteur de recherche des bibliothèques de l’Université McGill qui

offre l’accès à plusieurs bases de données dans les domaines des sciences sociales, des

sciences de la vie et des sciences physiques. Nous l’avons utilisé pour consulter les bases de

données suivantes : Applied Science and Technology, CINAHL (soins infirmiers et

paramédicaux), Core Biomedical Collection, Core Biomedical Collection III, HealthSTAR,

MEDLINE et PsycINFO.

Les noms des médicaments présentés au tableau 2.1 sont les mots-clés utilisés lors de

la recherche. De plus, chaque nom de médicament a été associé aux mots-clés « Alzheimer »

et « randomized ». Dans toutes les bases de données, nous avons également utilisé le

syntagme général de MeSH, « Alzheimer's Disease/drug-therapy », afin de relever des

exposés de synthèse et d’autres essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR).

2.2.2 Cochrane Library

La Cochrane Library est une série de bases de données mises à jour à intervalles

réguliers, qui renferment des études méthodiques et actuelles d’ECR. Pour repérer d’autres

ECR et exposés de synthèse que ceux relevés par l’entremise de PERUSE, nous avons utilisé

le Cochrane Controlled Trial Register (CCTR), bibliographie d’essais cliniques au sein de la

vaste base de données. Dans ce cas, le syntagme de recherche était « Alzheimer-disease-

drug-therapy ».

2.2.3 Exposés de synthèse

Les deux recherches documentaires mentionnées ci-dessus nous ont permis de relever

40 exposés de synthèse, que nous avons dépouillés manuellement pour cerner d’autres ECR.

Dans ce cas, nous avons dépisté surtout des essais cliniques publiés avant 1990.

10

2.2.4 Autres publications

Nous avons consulté divers journaux, coupures de presse et magazines rassemblés par

le chercheur principal afin de dépister des sources de référence portant sur des essais

cliniques ou des exposés de synthèse.

2.3 Résultats

Par la recherche documentaire, nous avons relevé 65 essais cliniques (tableau 2.2).

2.3.1 Mode de sélection des essais à examiner

Pour circonscrire les essais à examiner, nous avons procédé à l'évaluation à l'aveugle

de la qualité des 65 essais et à l'examen des critères diagnostiques utilisés dans ces essais.

Avant d’amorcer ce processus, trois examinateurs (CW, YM et FM) ont effectué une étude à

l’aveugle indépendante d’un traitement de la MA qui n’est pas soumis à la présente analyse.

Un assistant à la recherche a donc extrait divers renseignements d’un essai clinique sur la

thiamine (7), soit le résumé, l’année, le nom de la revue, le nom des auteurs, la section des

résultats et des observations. L’évaluation de la rigueur méthodologique de l’essai repose sur

l'utilisation de l’échelle Jadad (8). À la conférence de concertation qui a suivi l’examen de

l’essai sur la thiamine, nous avons convenu de conserver les renseignements de la section des

résultats portant sur les malades perdus de vue en période post-thérapeutique, les abandons et

les effets indésirables dans les rapports soumis à l'évaluation à l’aveugle. Cet exercice a

également permis d’éclaircir le mécanisme de cotation de l’échelle Jadad, décrit comme « un

indice quantitatif de la probabilité que la méthodologie et les résultats présentés dans un

[essai] sont dénués de biais » (9). Déterminer par cotation la qualité d’un essai clinique

constitue une façon de s’assurer que seuls les essais les plus rigoureux sur le plan

méthodologique sont choisis en vue d’une étude méthodique (10).

À cet égard, nous avons choisi l’échelle Jadad en raison de sa facilité d’utilisation et

de sa construction appropriée. Dans leur examen de 24 instruments de mesure de la qualité,

Moher et collab. (9) constatent que l’échelle Jadad est le seul instrument qui répond à leurs

critères d’élaboration rigoureuse. Ces critères sont les suivants : le compte rendu précis du

mode de sélection initiale des items de l’échelle et des motifs du choix définitif, et

11

l’explication de la façon dont l’instrument distingue les ECR les uns des autres sur le plan de

la qualité. Il existe deux versions de l’échelle Jadad, la version à trois items et celle à six

items. Le tableau 1 de l’annexe A renferme les trois questions (à propos de la randomisation,

du mécanisme à double insu et du taux d’abandon) de l'échelle à trois items. Dans la présente

étude, nous utilisons l’échelle à six items (qui comprend les questions des tableaux 1 et 2 de

l’annexe A), dont les scores vont de 0 à 8.

D'après Jadad et collab. (8), la fidélité inter-juges de leur échelle est de passable à

bonne. Dans leur étude, les auteurs déterminent la fiabilité en demandant à sept examinateurs

d’évaluer 36 essais de recherche sur la douleur et à huit autres examinateurs de les évaluer à

l’aveugle (masquage des noms de l’auteur et de la revue ainsi que des résultats). Les

coefficients de corrélation intraclasse (CCI) vont de 0,56 à 0,76 quant à l’analyse des

versions à trois items et à six items de l’instrument. Une étude récente (11) de 76 essais dans

le domaine des transfusions sanguines au cours d’interventions chirurgicales révèle que la

fidélité inter-juges de l’échelle Jadad est faible (coefficients kappa de 0,37 à 0,39), lorsque

deux ou quatre évaluateurs examinent les articles publiés, que ce soit à l’aveugle ou de façon

ouverte. La suppression de l'item concernant la description appropriée des abandons

s'accompagne d'une hausse de la fidélité inter-juges (coefficients kappa de 0,53 à 0,59).

Même si la fiabilité inter-juges de l’échelle Jadad diffère dans les deux études

mentionnées ci-dessus, nous avons tout de même choisi cet instrument en raison de sa

structure rigoureuse et de sa facilité d’utilisation. De plus, nous avons conservé l'item sur les

abandons parce que la détermination de l’efficacité d’un médicament devrait tenir compte de

l’incidence des abandons. À notre avis, la question sur les abandons ne compromet pas

nécessairement la fiabilité de l’échelle Jadad, car la fidélité inter-juges varie d’un domaine de

recherche à un autre. Le piètre rendement d’un item dans ce domaine ne signifie pas

automatiquement qu’il en sera de même dans un autre domaine. Nous avons examiné la

fidélité inter-juges une fois que tous les essais ont été notés, pour voir en rétrospective s’il y

avait matière à préoccupation.

À la suite de la session de formation concernant l’essai sur la thiamine, un adjoint à la

recherche a remis une copie masquée de la section méthodologique des 65 essais aux

examinateurs. Il leur a également transmis la partie des résultats décrivant les abandons et les

12

suivis impossibles. Pour masquer les copies, on a extrait toutes les mentions de l’auteur, de la

revue et de l’endroit. Chaque examinateur a évalué à l’aveugle de façon indépendante les

65 essais. De plus, nous avons tenu une conférence de concertation afin de déterminer les

écarts de cotation de certaines études et de résoudre ce problème le cas échéant; mais aucun

problème de cette nature ne s’est présenté.

À cette conférence, les examinateurs ont convenu de rejeter les essais dont la cote de

qualité était inférieure à 5. Compte tenu du mécanisme de cotation de l’échelle Jadad, cette

façon de procéder ferait en sorte que les rapports d’essai retenus seraient presque à coup sûr

randomisés et à double insu. En outre, ces rapports contiendraient à tout le moins des

renseignements sur certaines autres caractéristiques jugées importantes (par les

examinateurs) dans l’évaluation de traitements médicamenteux (p. ex., les abandons, les

effets indésirables, les critères d’inclusion/d’exclusion et les analyses statistiques).

Dans une évaluation distincte, l’un des examinateurs (CW) a passé en revue les

critères diagnostiques utilisés dans les essais. Outre le fait d’obtenir une cote de 5 ou plus sur

l’échelle Jadad, les essais retenus devaient mentionner l’utilisation des critères diagnostiques

NINCDS/ADRDA (4) dans le diagnostic de la MA. Étant donné que la MA est un syndrome

plutôt qu’une maladie comportant ses propres marqueurs biologiques décelables avant le

décès, il importait de s’assurer que les essais avaient recours aux mêmes critères

diagnostiques dans la sélection de leurs participants afin d’optimiser la comparabilité des

essais sur le plan des caractéristiques des malades. À cet égard, plusieurs des études sur le

Gingko Biloba (12-14) n’indiquent pas clairement si les participants satisfont aux critères

NINCDS/ADRDA. Nous avons consulté un neurologue spécialiste de la cognition afin de

déterminer la justesse des critères diagnostiques utilisés dans ces essais. En fin de compte,

nous avons écarté les essais qui n’utilisent pas les critères NINCDS/ADRDA, quelle que soit

leur cote de qualité.

Le tableau 2.2 présente les essais retenus. Les motifs de rejet figurent à la section

portant sur les médicaments (chapitre 3) et à l’annexe B.

Selon les examinateurs, l’échelle Jadad est facile à utiliser puisqu'ils ont pu évaluer

les essais en moins de 10 minutes chacun. À partir des données des études à l’aveugle, nous

13

avons évalué la fidélité inter-juges en déterminant le coefficient de corrélation intraclasse

(CCI) (15). Celui-ci s’établissant à 0,9, la fidélité inter-juges est excellente.

Parallèlement au processus d’évaluation à l’aveugle, trois autres chercheurs (AP, LD

et MO) ont commencé l’examen des qualités psychométriques des instruments de mesure

principaux et secondaires utilisées dans les essais sélectionnés lors de la recherche initiale.

Étant donné l’échéancier du projet, ce dernier groupe a passé en revue des essais qui ont été

écartés en bout de ligne.

Tableau 2.2 : ECR relevés lors de la recherche documentaire et ECR retenus Médicament

donépézil métrifonate rivastigmine galantamine lécithine sélégiline (y compris vitamine E) Gingko Biloba œstrogène aspirine indométhacine prednisone linopirdine propentofylline

TOTAL

Nbre d’ECR relevés

4 8 2 0 12 21 7 4 0 1 0 2 4

65

Nbre d’ECR retenus

4 6 2 0 1 7 3 0 0 0 0 1 2

26

14

3 DESCRIPTION MÉTHODOLOGIQUE ET SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES DES ESSAIS SUR LE TRAITEMENT DE LA DÉMENCE

3.1 Introduction

Le présent chapitre présente les résultats de l’examen méthodique des essais contrôlés

et randomisés choisis portant sur le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA). Les

médicaments sont regroupés en fonction du mode d’action. Nous examinons d’abord les

inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, métrifonate et rivastigmine), puis les antioxydants

(sélégiline et vitamine E). L’examen se poursuit par l’étude de la lécithine (un précurseur

cholinergique), de la propentofylline (un agent qui stimulerait le facteur de croissance

neuronale) et de la linopirdine (un composé qui favorise la libération présynaptique

d’acétylcholine endogène). Enfin, nous évaluons les essais cliniques portant sur un extrait de

Gingko Biloba, un produit en vente libre qui aurait des propriétés antioxydantes.

La logique de l’utilisation d’inhibiteurs de la cholinestérase dans la MA repose sur

l’hypothèse cholinergique. En vertu de cette hypothèse, il serait possible de restaurer

l’activité biochimique déficiente dans la MA en stimulant le système cholinergique. On

espère, de cette façon, ralentir ou stopper le dysfonctionnement. L'une des stratégies

thérapeutiques en matière d’inhibition de la cholinestérase consiste à maximiser la quantité

d’acétylcholine disponible en contrecarrant sa dégradation. Aux États-Unis, deux inhibiteurs

de la cholinestérase, la tacrine et le donépézil, ont été approuvés dans le traitement de la MA.

Au Canada, la Direction générale de la protection de la santé de Santé Canada a approuvé le

donépézil dans cette indication, mais pas la tacrine en raison de ses effets indésirables et de

son efficacité clinique limitée. Quant au métrifonate, il est à l’étude mais son utilisation

clinique est interrompue afin d'évaluer le risque posé par quelques cas de faiblesse

musculaire proximale (entretiens personnels; Bayer Inc.). La rivastigmine est à l’étude

également.

La mise au point de médicaments antioxydants tient en grande partie à la mise en

évidence d’un stress oxydatif chez les personnes atteintes de la MA. Deux médicaments

examinés dans le présent rapport se rangent dans cette catégorie, à savoir la sélégiline et la

vitamine E. La vitamine E (tocophérol) est une substance liposoluble qui bloque la

peroxydation des lipides. Quant à la sélégiline, appelée également l-déprényl (Eldepryl® aux

15

É.-U.), il s’agit d’un inhibiteur irréversible de la monoamine oxidase (IMAO) à action

centrale et périphérique. Son profil pharmacologique est inhabituel, car à faible dose

(10 mg/jour), la sélégiline inhibe de façon sélective la MAO-B – principale forme de MAO

dans le cerveau humain –, tandis qu’à doses plus élevées, elle inhibe à la fois la MAO-A et la

MAO-B. C’est un fait connu que le taux de MAO-B dans le cerveau s’élève de façon

naturelle avec l’âge, et qu’il est accru de façon importante chez les personnes atteintes de la

MA. À des niveaux très élevés, cette enzyme peut entraîner une lésion neurochimique

fonctionnelle réversible.

Pour chaque médicament, l’examen comporte la description de la structure des essais

sélectionnés (p. ex., à contrôle parallèle ou en chassé-croisé, multicentrique ou

monocentrique, la durée, la taille et les critères d’inclusion/d’exclusion), du protocole

thérapeutique et des instruments de mesure. Les résultats des essais sont présentés sous forme

de résultats cognitifs, de résultats globaux et d’autres résultats secondaires. L’examen

comprend également la compilation des effets secondaires du médicament, qui sont présentés

de façon uniforme dans des tableaux à la section 3.10. Le choix et le mode d’utilisation des

instruments de mesure dans les essais cliniques portant sur la MA soulèvent des inquiétudes.

C’est pourquoi l’étude englobe un examen approfondi des instruments de mesure utilisés

dans les essais sur la MA retenus. L’appréciation de la justesse des instruments de mesure est

indiquée en regard de chaque médicament examiné, mais l’étude des instruments de mesure,

en raison de son ampleur, est présentée à l’OCCETS dans un document distinct

(Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer II : Examen des instruments de mesure utilisés

dans les essais cliniques).

3.2 Donépézil

Le chlorhydrate de donépézil (ARICEPTMD) est un inhibiteur de la cholinestérase mis

au point précisément pour le traitement de la MA. Contrairement à la tacrine, le donépézil

fait preuve d'une sélectivité marquée pour la cholinestérase cérébrale et, comme il n’exerce

pas d’activité périphérique, il ne cause pas d'effets indésirables liés à l’inhibition de la

cholinestérase périphérique, à tout le moins aux doses utilisées dans les essais examinés. En

outre, il n’entraîne pas de toxicité hépatique, comme le fait la tacrine. Le médicament a un

début d’action rapide et l'inhibition décroît de façon linéaire, d’où l’administration

16

uniquotidienne. Le pic sérique est atteint en trois ou quatre heures après l’administration, et

la demi-vie du médicament est de 70 ou 80 heures. Vu que le taux d’inhibition de la

cholinestérase membranaire des érythrocytes reproduit l’inhibition de la cholinestérase

corticale, on utilise le taux d’inhibition dans les érythrocytes comme marqueur de l’efficacité

clinique du donépézil.

3.2.1 Méthodologie

3.2.1.1 Structure des essais Dans la présente analyse, nous examinons quatre essais à contrôle parallèle et à

double insu sur le donépézil, dont un de phase II (16) et trois de phase III (17-19). Les

sociétés Eisai America Inc. et Eisai Co. Ltd. (Tokyo) ont financé ces essais, et plusieurs des

auteurs (qui ont pris part à chacun des essais) sont au nombre des employés de Eisai. L’essai

de phase II, publié en 1996, consiste surtout en une étude de dose conçue pour étudier

l’efficacité possible et l’innocuité du donépézil dans le traitement de la MA. Outre la phase

sous placebo, cet essai comporte trois volets thérapeutiques : 1 mg/jour, 3 mg/jour et

5 mg/jour. Les autres essais comprennent deux volets thérapeutiques, soit 5 mg/jour et

10 mg/jour. La phase à double insu est d’une durée qui varie de 12 semaines (16;18) à

24 semaines (17;19), suivie d’une période d’élimination par placebo d’une durée de deux

semaines (16), de trois semaines (18) ou de six semaines (17;19). De nombreux centres ont

participé à ces essais, qu’il s’agisse des États-Unis (16-18) ou d’autres pays (p. ex., le

Canada, l’Australie, la Nouvelle-Zélande, l’Afrique du Sud et l’Europe) (19). L’essai de

phase II compte 161 patients (16), alors que le nombre de patients répartis de façon aléatoire

dans les essais de phase III s’échelonne de 473 (17) à 818 (19). Tous les essais font état

d'analyses selon le principe de vouloir traiter, fondées sur le report prospectif des dernières

constatations. Les renseignements concernant les résultats principaux et secondaires ne sont

pas uniformes d’un essai à un autre, ce qui entrave l’analyse comparative.

Les critères d'admissibilité des quatre essais sont semblables, à savoir un diagnostic

de MA probable d’intensité légère ou modérée, degré de gravité déterminé par le MMSE

(scores 10-26) et l'échelle CDR (score de 1 ou 2). Dans trois des essais, la participation est

limitée aux personnes de 50 ans ou plus (17-19), tandis que dans le plus ancien (16), les

participants sont âgés de 55 à 85 ans. On compte un certain nombre d’autres critères

17

d’exclusion, en vue surtout d'écarter les malades atteints d’autres formes de démence et les

personnes prenant des médicaments agissant sur le système nerveux central. Au moment de

référence, la moyenne d’âge des participants des quatre essais varie de 70,6 ans à 74,6 ans.

Pour la majorité, les participants sont des femmes dans une proportion allant de 52 % à 69 %.

Les scores moyens MMSE au moment de référence varient de 18 à 20, alors que les scores

moyens ADAS-cog vont de 25,3 à 29,2. Dans leur essai, Burns et collab. (19) ne mentionnent

pas les scores ADAS-cog de référence.

3.2.1.2 Protocole thérapeutique L’essai de phase II (16), d’une durée de 12 semaines, porte sur des doses de donépézil

de 1 mg/jour, 3 mg/jour et 5 mg/jour, administrées une fois par jour le soir. La phase à

double insu est suivie d’une phase d’élimination par placebo de deux semaines. L’évaluation

de l’efficacité a lieu au début de l’essai (référence), puis aux semaines 1, 3, 6, 9, 12 et 14. La

concentration plasmatique du donépézil est également mesurée à toutes les consultations.

Quant aux essais de phase III (17-19), ils examinent l’efficacité et l’innocuité du donépézil à

des doses de 5 mg/jour et de 10 mg/jour par comparaison au placebo. Le médicament est

administré une fois par jour le soir. Les participants du groupe de 10 mg/jour ont d’abord

reçu le médicament à raison de 5 mg/jour pendant une semaine avant de passer à la dose de

10 mg/jour pendant le reste de la période à double insu. L’évaluation de l’efficacité a d’abord

lieu au début de l’essai, puis aux six semaines (17;19) ou aux trois semaines (18).

3.2.1.3 Instruments de mesure Dans tous les essais, le principal instrument de mesure du rendement cognitif est

l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer–cognitive (ADAS-cog). D’autre part,

l’échelle d’impression clinique de changement global (CGIC) est le principal instrument

d'évaluation globale dans l’essai de phase II. La notation de l'échelle CGIC est fondée sur

l’impression de cliniciens qui ne connaissent pas la performance des malades aux échelles

psychométriques. Les autres essais ont recours à l’échelle d’impression clinique de

changement relevée en entrevue, conjuguée à l’apport des dispensateurs de soins (CIBIC-

plus), sous-échelle du CGIC. Le questionnaire CIBIC-plus comprend les renseignements

fournis par les dispensateurs de soins. Les essais ont tous recours à l’échelle d'évaluation

clinique de la démence – sommation des scores (CDR-SB) et à l’échelle d'évaluation de la

18

qualité de vie (QoL) en tant qu’instruments de mesure secondaires, et tous, à l’exception de

l’essai de Burns et collab. (19), ont recours au MMSE en tant qu’instrument de mesure

secondaire du fonctionnement cognitif. L’essai le plus ancien (16) comprend également une

mesure des activités de la vie quotidienne (ADL). Le groupe de l’essai international (19)

utilise une version modifiée de l’entrevue d'évaluation de la détérioration dans les activités de

la vie quotidienne dans la démence (IDDD), questionnaire sur l’incapacité fonctionnelle que

remplit le prestataire de soins. Dans trois des essais (16-18), le rapport entre l'inhibition de la

cholinestérase et la concentration plasmatique du donépézil est établi d'après la mesure de la

cholinestérase membranaire des érythrocytes

3.2.2 Résultats

3.2.2.1 Abandons et effets indésirables Le tableau ci-dessous indique le taux de participation complète dans les diverses

phases des essais.

Tableau 3.1 : Taux de participation complète dans les essais sur le donépézil

Source de référence de l’étude

(16) (17) (18)

(19)

Durée 12 semaines 24 semaines 12 semaines 24 semaines

Nbre de patients randomisés

161

473

468

818

Taux de participation complète

Global : 87,6 % Placebo : 87,5 % 1 mg : 80,9 % 3 mg : 95,0 % 5 mg : 87,2 %

Global : 77,8 % Placebo : 80,0 % 5 mg : 85,0 % 10 mg : 68,0 %



Il n’est pas surprenant de constater que la proportion de personnes ayant participé jusqu’à la

fin est plus élevée dans les études d’une durée de 12 semaines (87,6 % et 88 %) que dans les

études d’une durée de 24 semaines (77,8 %, et 77 %). Toutefois, il n’y a pas de lien direct

entre la dose et le taux de participation complète. Dans deux essais (17;18), les groupes

traités par le médicament à la dose la plus élevée sont marqués par le taux de participation

complète le plus faible.

19

De façon générale, le donépézil est bien toléré et ses effets indésirables sont

d’intensité légère ou modérée. La fréquence des effets indésirables est élevée, même dans les

groupes sous placebo (65 %, 69 %, 76 %), quoique l’essai de Rogers et collab. (17) ne

renferme pas d’information à ce sujet. L’essai de Burns et collab. (19) rapporte la fréquence

la plus élevée d’effets indésirables, soit 76 % des participants du groupe placebo qui

signalent des effets indésirables par rapport à 79 % du groupe du médicament à 5 mg et à

86 % du groupe du médicament à 10 mg. Les nausées, la diarrhée, les vomissements et les

effets indésirables touchant le système nerveux (p. ex., étourdissement, confusion ou

insomnie) sont plus fréquents dans le groupe traité à raison de 10 mg (voir la section 3.10).

Tous les effets indésirables signalés constituent des effets prévisibles de médicaments

cholinergiques, et la plupart se sont dissipés sans modification du traitement. Rogers et

collab. (17) attribuent la fréquence élevée d’effets indésirables dans leur groupe du

médicament à 10 mg/jour à l’augmentation rapide de la dose (c.-à-d., 5 mg/jour pendant une

semaine suivi de 10 mg/jour pendant le reste de la période à double insu). Les chercheurs

fondent leur opinion sur un essai ouvert non publié où l’augmentation de la dose s’est

étendue sur une période de quatre ou six semaines, ce qui a permis d'éviter ces problèmes

(AriceptMD, Eisai Inc. [comprimés de chlorhydrate de donépézil], monographie, Teaneck,

NJ). Les types d’effets indésirables ayant provoqué des abandons ne sont pas précisés.

3.2.2.2 Efficacité Dans tous les essais sur le donépézil, le résultat cognitif principal est mesuré à l’aide

de la sous-échelle cognitive de l’échelle d’évaluation de la MA (ADAS-cog). Pour tous les

groupes des essais, on a compilé l’écart moyen entre les scores ADAS-cog du moment de

référence et les scores obtenus à la fin de l’étude (semaine 12 ou semaine 24). La

comparaison d’intérêt est celle établie entre l’écart de chaque groupe du médicament et

l’écart du groupe sous placebo. Le tableau 3.2 présente une synthèse des résultats. Il convient

de souligner que le mode de présentation des résultats n’est pas uniforme d’un essai à un

autre. En outre, le rapport de l’essai de Burns et collab. (19) ne contient pas les données sur

l’écart des scores des groupes; ces renseignements nous ont été transmis par Pfizer (entretien

personnel). Dans d'autres essais, les données sont présentées sous forme de moyennes

assorties d'un écart (16) ou de moyennes accompagnées de l’erreur-type (17;18). Quant à la

comparaison avec le placebo, les résultats sont présentés sous forme de valeurs prédictives

20

(16), d’écarts moyens avec un intervalle de confiance de 95 % (17) et d’écarts moyens

accompagnés de l’erreur-type (18).

Tableau 3.2 : Résultats - essais sur le donépézil


(16) (17) (18) (19)

Placebo 0,7 1,82 (0,49) 0,4 (0,43) 1,63

Médicament

1 mg : -0,9 3 mg : -1,4 5 mg : -2,5

5 mg : –0,67 (0,51) 10 mg : –1,06 (0,51)

5 mg : –2,1 (0,43) 10 mg : –2,7 (0,43)

5 mg : 0,08* 10 mg : –1,4*

Médicament contre placebo

1 mg : -1,6; NS# 3 mg 3 mg: -2,1; p<0,05 5 mg : -3,2; p<0,01

5 mg : –2,49; p<0,0001 10 mg : –2,88; p<0,001

5 mg : –2,5 [-3,59 à -1,29] 10 mg : –3,1 [-4,22, -1,92]

5 mg : –1,5; p=0,002 10 mg : –2,9; p<0,0001


#p>0,05 (erreur-type) (erreur-type) [IC de 95 %]

*chiffres fournis par Pfizer Canada

Dans deux essais, les scores ADAS-cog des participants s'améliorent, en moyenne,

pendant les trois premières semaines (16;18) et, dans deux autres essais, l’amélioration se

maintient pendant six semaines (17;19). Dans l’essai de phase II, les groupes du médicament

subissent une détérioration à compter de la 3e semaine, mais leurs scores demeurent

supérieurs aux scores de référence tout au long de la période à double insu. Par contre, les

scores du groupe sous placebo chutent en deçà des scores de référence à compter de la 9e

semaine et continuent de diminuer jusqu’à la fin de l’essai. La situation est semblable dans

les essais de Rogers et collab. (17) et de Rogers et collab. (18), sauf que le déclin s’amorce à

la 6e semaine. L’essai international est la seule étude où les scores de l'un des groupes du

médicament (le groupe de 5 mg/jour) se situent en deçà des scores de référence à la fin de

l’étude. Comme il fallait s'y attendre, la détérioration dans le groupe sous placebo est

moindre dans les essais d’une durée de 12 semaines que dans les essais de 24 semaines.

Malgré cela, l’écart entre le groupe de 5 mg et le groupe sous placebo est semblable dans les

essais de 12 semaines et de 24 semaines, soit -3,2 points, -2,49 points et -2,5 points, tous

statistiquement significatifs. À cet égard, l’essai de Burns et collab. (19) fait exception

puisque l’écart entre le groupe de 5 mg et le groupe du placebo après 24 semaines est de -1,5

(p=0,002). L’effet produit par le médicament à la dose de 10 mg/jour ne semble pas supérieur

21

à celui du médicament à 5 mg/jour. Ainsi, dans les essais comprenant des groupes du

médicament à cette dose élevée, l’écart entre le groupe 10 mg/jour et le groupe placebo est de

2,88 points, de 3,1 points ou de 2,9 points, tous statistiquement significatifs. Dans une autre

analyse, Rogers et collab. (17) indiquent que le nombre de participants qui manifestent une

amélioration de 4 points ou plus sur l’échelle ADAS-cog s’accroît dans les groupes du

médicament. Un peu plus du quart (26,8 %) des malades du groupe sous placebo obtiennent

ce résultat par rapport à 37,8 % des participants du groupe du médicament à 5 mg/jour et à

53,5 % du groupe du médicament à 10 mg/jour. Aucune mention n’est faite de la portée

statistique des écarts entre ces proportions. De plus, il n’est pas indiqué à quel moment de

l’étude cette amélioration de 4 points se produit, ni si elle se maintient.

Dans l’essai de phase II (16), l’évaluation de l'effet du donépézil sur l’état clinique

global des participants est fondée sur les échelles CGIC et CIBIC-plus. En tant qu’instrument

de mesure qui tient compte directement du changement dans son mécanisme de cotation, la

valeur d’intérêt est le score moyen de tous les groupes à la fin de l’essai. Le mode de compte

rendu de l’efficacité du donépézil quant à la mesure globale diffère d’un essai à un autre.

Dans l’essai de phase II d’une durée de 12 semaines (16), Rogers et collab. indiquent que la

proportion des participants des divers groupes chez qui le traitement est une réussite (définie

comme un score <5 sur l’échelle CGIC, soit aucun changement, amélioration minime, bonne

amélioration, grande amélioration) est de 80 % dans le groupe sous placebo, de 83 % dans le

groupe du médicament à 1 mg/jour, de 87 % dans le groupe de 3 mg/jour et de 89 % dans le

groupe de la dose la plus élevée (5 mg/jour). L’écart entre le groupe de 5 mg/jour et le

groupe sous placebo est significatif sur le plan statistique (p=0,039). Dans l’interprétation de

cette constatation, les auteurs affirment qu’étant donné que 12 semaines représentent une

période de stabilité relative, il est peu probable que l’échelle CGIC décèle des changements,

d’où la très faible proportion d’échec thérapeutique (20 %) dans le groupe sous placebo.

Dans deux des essais de phase III (18;19), l’efficacité thérapeutique est définie

comme une amélioration déterminée par l’échelle CIBIC-plus (à savoir un score de 1, 2 ou 3;

grande amélioration, bonne amélioration ou amélioration minime). Burns et collab. (19)

mentionnent que 14 % des participants du groupe du placebo, 21 % des participants du

groupe de 5 mg et 25 % des participants du groupe de 10 mg manifestent une amélioration

correspondant à cette définition. Ces résultats ne sont pas aussi spectaculaires que ceux

22

signalés par Rogers et collab. (18), soit que 18 % du groupe du placebo, 32 % du groupe de

5 mg/jour et 38 % du groupe de 10 mg/jour se sont améliorés. Dans tous les cas, l’écart entre

le groupe du médicament et le groupe sous placebo est statistiquement significatif. Par

contre, l’écart entre les groupes du médicament (c.-à-d., le groupe de 5 mg comparé au

groupe de 10 mg) ne l’est pas. Pour leur part, Rogers et collab. (17) définissent l’efficacité

thérapeutique comme ne donnant lieu à aucun changement OU comme une amélioration sur

l’échelle CIBIC-plus (à savoir un score de 1, 2, 3 ou 4). Dans cet essai, 55 % des participants

du groupe sous placebo, 67 % des participants du groupe de 5 mg/jour et 75 % des

participants du groupe de 10 mg/jour sont stables ou s'améliorent d’après l’échelle CIBIC-

plus. Le fait que la définition de l’efficacité thérapeutique diffère d'un essai à un autre rend la

comparaison entre les essais difficile, quoique Burns et collab. (19) fassent mention de la

proportion de patients ayant un score de 4 ou moins sur l’échelle CIBIC-plus, et ces

proportions sont inférieures à celles que mentionnent Rogers et collab. (17) (soit 49 % du

groupe du placebo, 57 % du groupe de 5 mg/jour, 63 % du groupe de 10 mg/jour).

Se fondant sur les scores CIBIC-plus réels, Rogers et collab. (17) constatent que tous

les groupes accusent en moyenne une détérioration pendant la phase à double insu, et que

cette détérioration est d’une plus grande ampleur dans le groupe du placebo. À la 24e

semaine, les groupes de 5 mg/jour et de 10 mg/jour éprouvent une moins grande détérioration

que le groupe sous placebo, qui est demeuré assez stable par rapport au moment de référence.

Les scores finals des groupes du placebo, de 5 mg/jour et de 10 mg/jour, qui sont

respectivement de 4,51 points, 4,15 points et de 4,07 points, reflètent cette situation. L’écart

médicament : placebo est statistiquement significatif tant pour le groupe de 5 mg (0,36;

p=0,0047) que pour le groupe de 10 mg/jour (0,44; p<0,0001). D’autre part, dans l’essai de

Rogers et collab. (18), tant le groupe de 5 mg que celui de 10 mg/jour manifestent une

amélioration par rapport au moment de référence, et cette amélioration se maintient jusqu’à

la fin de l’étude. La comparaison avec le groupe sous placebo est significative sur le plan

statistique (5 mg:placebo –0,3 (-0,5, -0,08), 10 mg:placebo –0,4 (-0,55, -0,13), la dose la

plus élevée ne produisant toutefois pas d'effet bénéfique accru. Une approximation établie

d'après les chiffres de l’essai de Burns et collab. (19) indique un écart 5 mg:placebo de 0,3

(p=0,0326) et 10 mg:placebo de 0,4 (p=0,0009).

23

L'efficacité du donépézil, déterminée d'après les résultats secondaires, n'est pas

constante. En effet, Rogers et collab. (16) ne constatent aucun effet thérapeutique significatif

d’après les scores des activités de la vie quotidienne (ADL). D’autre part, Rogers et collab.

(17) et Rogers et collab. (18) mentionnent une amélioration statistiquement significative des

scores MMSE des personnes du groupe du médicament à 5 mg/jour et des patients du groupe

de 10 mg/jour par rapport au groupe sous placebo correspondant. Plus précisément, dans

l’essai de 24 semaines (17), les écarts entre les scores MMSE à la fin de l’essai sont

respectivement de 1,21 point (p=0,0007) et de 1,36 point (p=0,0002) pour les groupes de

5 mg/jour et de 10 mg/jour. Dans l’essai le plus court (18), les écarts sont de 0,6 point

(p=0,004) et de 0,9 point (p=001). Quant à l’essai de phase II (16), les chercheurs font état

d’un écart statistiquement significatif entre les scores MMSE des groupes de 1 mg et de

5 mg, tandis qu’il n’y a aucune différence par rapport au groupe sous placebo. Dans deux des

quatre essais, il n’y a aucun effet manifeste d’après l’échelle CDR-SB (16;18), alors que dans

les deux essais les plus longs, les auteurs indiquent une amélioration statistiquement

significative des scores de l’échelle CDR-SB. Étant donné l'absence de données empiriques

sur la sensibilité au changement de cet instrument de mesure, nous ne pouvons aller bien loin

dans l’interprétation de ces résultats. Seul un des essais signale un effet statistiquement

significatif du donépézil sur la qualité de vie. Toutefois, même si une amélioration de la

qualité de vie se manifeste tant dans le groupe sous placebo que dans le groupe du

médicament à 5 mg/jour, ce n'est pas le cas du groupe du médicament à 10 mg/jour où la

qualité de vie se détériore, ce qui explique l’écart statistiquement significatif entre ce groupe

et le groupe sous placebo.

3.3 Métrifonate

Le métrifonate (Promem®) est un composé organophosphoré utilisé dans le traitement

de la schistosomiase depuis le début des années 1960. La découverte de son activité

d’inhibition de la cholinestérase est à l’origine de l’étude de ce médicament dans le

traitement de la MA. Administré par voie orale, le métrifonate est rapidement absorbé et

distribué au cerveau où sa transformation en 2,2 dichlorovinyle diméthyle phosphate produit

une inhibition enzymatique irréversible et une augmentation du taux d’acétylcholine. De

même qu’avec le donépézil, l’inhibition enzymatique dans les érythrocytes est directement

24

proportionnelle à l'inhibition de la cholinestérase cérébrale, et l’administration du

médicament une fois par semaine maintient l'état d’équilibre de l’inhibition de la

cholinestérase des globules rouges. Il faut amorcer le traitement au métrifonate par une dose

d’attaque afin que le niveau voulu d’inhibition de la cholinestérase dans les globules rouges

soit atteint assez rapidement. Sinon, cela peut prendre six ou huit semaines avant que

l’activité inhibitrice soit appropriée. Dans une étude (20), on examine l’avantage clinique de

la dose d’attaque. Selon les constatations de cette étude (mentionnées ci-dessous), le recours

à une dose de mise en charge n’accélère pas l'apparition des effets bénéfiques cliniques.

3.3.1 Méthodologie

3.3.1.1 Structure des essais Nous avons passé en revue huit études publiées (21) (20;22-27). Nous en avons rejeté

une (24), car elle ne répondait pas aux exigences minimales de rigueur méthodologique

d’après l’échelle Jadad (8). De plus, nous n’avons pas retenu le rapport de Pettigrew et

collab. (27), puisqu’il ne présente que les caractéristiques pharmacocinétiques et

pharmacodynamiques du métrifonate, ce qui est hors de propos dans le cadre du présent

rapport. Nous avons donc sélectionné aux fins d’examen approfondi six essais cliniques

randomisés, à double insu et à contrôle parallèle (21) (22) (20;23;25;26). Ces études sont

réparties entre deux groupes de chercheurs. Becker et collab. (28) ont publié la première

étude clinique (un essai ouvert) sur le métrifonate en tant que traitement médicamenteux

possible de la MA. Le même groupe, rattaché au Département de psychiatrie de la Faculté de

médecine de l’Université Southern Illinois, a ensuite publié en 1996 (21) un essai

monocentrique de trois mois comptant 38 participants atteints de la MA d’intensité légère ou

modérée, puis en 1998 (26) un essai monocentrique d’une durée de six mois auquel ont

participé 50 personnes. L’auteur principal (Robert Becker) détient un brevet sur le

métrifonate. Le National Institute of Mental Health et le National Institute of Aging

Alzheimer’s Center ont contribué au financement de ces deux études en accordant des

subventions. Le second groupe de chercheurs, le Metrifonate Study Group, a publié deux

essais en 1998 (23;25) et deux, en 1999 (20;22). Tous multicentriques, ces essais comptent

un nombre de participants atteints de la MA d’intensité légère ou modérée qui varie de 264

(22) à 480 (23). La division pharmaceutique de Bayer Corporation a financé ces études, et

plusieurs des auteurs sont au service de cette société. Ces études comportent toutes une

25

période de sélection préliminaire de deux semaines, mais la durée de leur phase à double insu

n'est pas la même. Dans le cas de Cummings et collab. (23), cette phase est d’une durée de

12 semaines, soit une période d’administration du médicament en dose d’attaque de deux

semaines et une période en dose d’entretien de 10 semaines. Pour leur part, les essais de

Morris et collab. (25) et de Raskind et collab. (22) sont d’une durée de 26 semaines. Le

premier (25) de ces essais comprend une phase de deux semaines en dose d’attaque suivie

d’une période en dose d’entretien de 24 semaines, alors que dans l’autre essai il n'y a pas de

phase de dose d’attaque. Le dernier essai de ce groupe (20) est axé principalement sur

l’examen des avantages, le cas échéant, d’une phase en dose d’attaque dans les essais

cliniques sur le métrifonate. Cet essai, auquel participent 395 personnes, consiste en une

période à double insu de six semaines. À l’exception de ce dernier, tous les essais comportent

une période de suivi post-thérapeutique de huit semaines.

Dans la plupart des cas, les motifs d’exclusion reposent sur la volonté d’écarter les

personnes souffrant d’une forme de démence autre que la MA. C'est ainsi que pour participer

aux études, les personnes devaient obtenir un score inférieur à 4 dans la version modifiée de

l’échelle d’évaluation de l’ischémie de Hachinski. L’objectif de cette évaluation consistait à

dépister les personnes souffrant de démence d'origine vasculaire. Trois des études appliquent

un critère d’âge, à savoir <90 ans (21;26) et entre 45 et 90 ans (20). Dans toutes les études du

Metrifonate Study Group, les participants devaient obtenir un score entre 10 et 26 au MMSE,

alors que dans les études de Becker et collab., le score devait être supérieur soit à 8 (21), soit

à 10 (26). Dans ces essais, les chercheurs excluent les personnes souffrant de toute autre

forme de démence, de même que celles qui ne bénéficient pas des services d’un dispensateur

de soins. Enfin, la prise de médicaments influençant la fonction cognitive constitue un motif

d’exclusion dans toutes ces études.

L’âge des participants varie de 71,4 ans à 75 ans et, à cet égard, il n’y a aucune

différence manifeste entre les essais ou entre les divers groupes de ces essais. À l’exception

de l’essai de Becker et collab. (26) auquel participent des hommes et des femmes en nombre

égal, les participants des essais sont principalement des femmes dans une proportion qui va

de 55 % à 68 %. Au moment de référence, les participants accusent un déficit modéré

s’exprimant par des scores MMSE moyens allant de 18,5 à 19,8. Le rapport de l’essai de

Cummings et collab. (23) n’indique pas les scores MSSE de référence.

26

3.3.1.2 Protocole thérapeutique Les essais comprennent tous une période de référence ou de présélection précédant la

randomisation, soit par placebo (20-23;23;25;25), soit par le métrifonate (26). Sauf un cas

(22), ils adoptent tous une stratégie posologique à deux étapes, à savoir une phase en dose

d’attaque suivie d’une phase en dose d’entretien afin d’atteindre un niveau minimal

prédéterminé d’inhibition de la cholinestérase. Le premier tableau qui suit renferme les

précisions sur le protocole thérapeutique des essais de Becker et collab. (21;26), tandis que le

second tableau présente les renseignements concernant les essais du Metrifonate Study

Group.

Tableau 3.3 : Protocole thérapeutique – Essais sur le métrifonate

Source de référence de l’étude (21) (26)

Période de présélection 3 semaines sous placebo 4 semaines sous métrifonate

Durée de la phase à double insu 12 semaines 24 semaines

Dose d’attaque 2 semaines 5 mg/kg (1 fois par semaine) 1 semaine 4,9 mg/kg (1 fois par semaine)

1 semaine (une fois par jour) * 2 mg/kg pendant 5 jours 0,95 mg/kg le 6e jour

Dose d’entretien 9 semaines 2,1 mg/kg (1 fois par semaine)

24 semaines 2,9 mg/kg (1 fois par semaine)

Objectif d’inhibition 40 % - 60 % 50 % - 70 % après une semaine

*La phase en dose d’attaque s’est déroulée pendant la période de présélection de 4 semaines.

27

Tableau 3.3 : Protocole thérapeutique – Essais sur le métrifonate


(23) (25) (22) (20)

Période de présélection

2 semaines 2 semaines 2 semaines 2 semaines

Durée de la phase à double insu

12 semaines 26 semaines 26 semaines 6 semaines

Dose d’attaque 2 semaines (1 fois par jour) Faible : 0,5 mg/kg Moyenne : 0,9 mg/kg Élevée : 2 mg/kg

2 semaines 2 mg/kg (1 fois par jour)

Aucune 2 semaines 100 mg ou 150 mg une fois par jour selon le poids

Dose d’entretien 10 semaines (1 fois par jour) Faible : 0,2 mg/kg Moyenne : 0,3 mg/kg Élevée : 0,65 mg/kg

24 semaines 0,65 mg/kg (1 fois par jour) (c.-à-d., 30 mg ou 60 mg)

26 semaines 50 mg (1 fois par jour)

4 semaines 50 mg (1 fois par jour) SDA* : 50 mg par jour pendant 6 semaines

Objectif d’inhibition

Faible : 30 % Moyenne : 50 % Élevée : 70 %

70 % Non mentionné 70 %

*Sans dose d’attaque

3.3.1.3 Instruments de mesure Dans tous les essais sur le métrifonate, les chercheurs ont recours à l’échelle ADAS-

cog comme instrument d'évaluation des changements de la fonction cognitive. En ce qui

concerne les essais publiés par Becker et collab. (21;26), il s’agit là du mode de

détermination principal de l’efficacité. Par ailleurs, ces chercheurs utilisent le MMSE,

l’échelle ADAS-noncog, l’échelle d’évaluation globale de l’amélioration (GIS), version

modifiée de l’échelle d’évaluation globale de l’amélioration clinique, et la liste de

vérification des activités de la vie quotidienne (ADLC) à titre d’instruments de mesure

secondaires. Soulignons que nous n’avons trouvé aucune documentation décrivant les

qualités psychométriques de la liste ADLC et que cet instrument de mesure n’est utilisé que

28

dans ces deux essais. Quant aux études de Cummings et collab. (23) et de Morris et collab.

(25), les instruments de mesure principaux sont les échelles ADAS-cog et CIBIC-plus, alors

que les instruments de mesure secondaires sont respectivement le MMSE, le CIBIS-plus,

l’instrument de cotation de l’évaluation gériatrique par les proches (GERRI), l’échelle

d’évaluation des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) et l’échelle

d’évaluation de l’autonomie physique (PSMS) (23), et la compilation neuropsychiatrique

(NPI), l’évaluation de l’incapacité dans la démence (DAD), l’échelle ADAS-noncog et le

MMSE (25). D’autre part, dans l’essai publié par Raskind et collab. (22), on ne peut savoir

quels sont les instruments de mesure principaux parmi les huit instruments utilisés, soit

l'échelle ADAS-cog, le MMSE, la NPI, l'échelle ADAS-noncog, l’échelle DAD, le CIBIC-

plus, le CIBIS-plus et l’échelle d’évaluation globale de la détérioration (GDS). Enfin, en ce

qui concerne l’essai de Jann et collab. (20), l’instrument de mesure principal est l'échelle

ADAS-cog, tandis que les instruments de mesure secondaires sont le MMSE, les échelles

ADAS-noncog, CIBIC-plus et CIBIS-plus.

3.3.2 Résultats

3.3.2.1 Abandons et effets indésirables De façon générale, la proportion des malades qui ont participé jusqu’à la fin des

essais est élevée. Dans les deux études de Becker et collab. (21;26), seuls 3 participants sur

53 et 1 participant sur 47 respectivement ne terminent pas l'étude. Environ 50 % des

participants de ces deux essais font mention d’effets indésirables. Ces effets, tous d’intensité

légère et de caractère transitoire, n’ont donné lieu à aucun changement de protocole

thérapeutique. Dans l’essai de 1998 (26), les effets indésirables sont plus fréquents dans le

groupe du métrifonate que dans le groupe sous placebo (14 personnes contre 8), alors que

dans l’essai antérieur (26), une proportion égale de personnes sont aux prises avec des effets

indésirables dans les divers groupes. Quant aux essais du Metrifonate Study Group, les

constatations sont de même nature. Il semble que la dose et la durée de l’essai aient exercé

une influence à cet égard. Les deux essais les plus courts (20;23) comptent le taux de

participation complète le plus élevé, soit 89 % (groupe sous métrifonate à dose élevée) et

96 % (groupe sous placebo) des personnes qui terminent l’essai de 12 semaines (23). Par

contre, les deux essais de 26 semaines (22;25) sont caractérisés par les taux de participation

29

complète les plus faibles, à savoir des taux de participation respectifs des groupes du

métrifonate et du placebo de 79 % et 88 %, et de 82 % et 84 %. La proportion de personnes

qui cessent leur participation par suite d’effets secondaires est faible dans les quatre essais;

elle varie de 2 % à 9 % dans les groupes sous placebo et de 7 % à 12 % dans les groupes sous

métrifonate. Les effets indésirables ressentis par les groupes sous placebo sont

principalement de nature gastrointestinale, alors qu'ils sont de nature diverse (p. ex.,

cardiovasculaires, respiratoires) dans les groupes du médicament. Dans l’essai de Cummings

et collab. (23), la survenue d’effets indésirables graves, quoique peu fréquents (c.-à-d., 5 %

dans le groupe sous placebo et 7 % dans le groupe du médicament à dose élevée), a suscité

une modification de la dose. Plus de la moitié des personnes du groupe du placebo font état

d’au moins un effet indésirable et 86 % du groupe du médicament à dose élevée éprouvent

des effets secondaires. Quant à l’étude de Morris et collab. (25), les constatations à cet égard

sont semblables. Dans leur essai (20), Jann et collab. indiquent que les personnes du groupe

ayant reçu une dose d’attaque ont ressenti plus d’effets indésirables que les personnes du

groupe sans dose d’attaque. Deux essais (23;25) mentionnent un ralentissement du rythme

cardiaque proportionnel à la dose.

3.3.2.2 Efficacité Tous les essais évaluent l’efficacité du métrifonate sur le plan du rendement cognitif

par l’utilisation de l'échelle ADAS-cog. Dans tous les cas, les chercheurs constatent que les

scores ADAS-cog à la fin de la phase à double insu sont révélateurs d’un effet

statistiquement significatif. Toutefois, l’ampleur du changement des scores ADAS-cog varie

considérable-ment d’un essai à un autre, en raison principalement des différentes modalités

thérapeutiques et de la durée des essais. Tout de même, les constatations indiquent que, de

façon générale, l’état du groupe sous placebo se détériore au fil du temps, tandis que l’état

des groupes du médicament demeure stable ou s'améliore. Les tableaux qui suivent

présentent les données concernant le changement moyen survenu entre le moment de

référence et la fin de la période de traitement dans les essais.

30

Tableau 3.4 : Résultats – Essais sur le métrifonate


Placebo 1,1 1,67

Groupe du médicament -0,75 0,0

Médicament par rapport à placebo 1,86; p<0,01 1,67; p<0,03

Durée 12 semaines 24 semaines

Tableau 3.4 : Résultats –– Essais sur le métrifonate (suite) Source de référence de l’étude

(23) (25) (22) (20)

Placebo ND 2,5 ND 0,5*

Groupe du médicament

ND ND ND SDA : 0,0* DA : -1,0*

Médicament par rapport à placebo

Faible : 1,5 [0,18; 2,83] Moyenne : 1,3 [-0,02; 2,62] Élevée : 2,94 [1,61; 4,27]

2,86 [1,37; 4,34] p=0,012 Dose d’attaque (DA) contre placebo 1,5* p=0,01


[IC de 95 %] *estimation tirée des chiffres

Compte tenu de la disparité des modes de présentation des résultats dans les essais du

Metrifonate Study Group, il est difficile d’établir des comparaisons directes. L’essai de

Raskind et collab. (22), qui n’indique pas l’ampleur du changement au fil du temps dans le

groupe sous placebo ni dans le groupe du médicament, ne mentionne que la valeur du test de

Student à titre de données objectives sur l’effet du métrifonate sur la cognition tel qu’il est

mesuré par l’échelle ADAS-cog. Les auteurs soulignent que le métrifonate produit une

amélioration statistiquement significative du rendement cognitif d’après l’échelle ADAS-cog

(p=0,012). En ce qui concerne les essais de durée semblable (p. ex., 24 ou 26 semaines), les

écarts de scores ADAS-cog entre le placebo et le médicament varient d’un écart faible de 1,5

(métrifonate à faible dose [23]) à un écart élevé de 2,94 entre le métrifonate à dose élevée et

le placebo. Morris et collab. (25) constatent un écart du même ordre, soit 2,86 points (IC de

31

95 % : 1,37 à 4,34) en comparant le groupe sous placebo à un seul groupe du métrifonate

selon le même protocole thérapeutique que le groupe du métrifonate à dose élevée de l’essai

de Cummings et collab. (23). Dans le seul essai examinant les avantages de la dose d’attaque

du médicament, les personnes prenant le médicament à la dose d’attaque manifestent une

amélioration moyenne de 1,5 point sur l’échelle ADAS-cog par comparaison aux personnes

du groupe sous placebo (p=0,01) après six semaines d’étude (20). Il n’y a par contre aucune

différence, que ce soit à la 4e ou à la 6e semaine, sur le plan du changement des scores

ADAS-cog entre le groupe de la dose d’attaque et celui sans dose d'attaque.

Dans tous leurs essais, les chercheurs du Metrifonate Study Group constatent que le

médicament produit un effet statistiquement significatif d’après l'échelle CIBIC-plus. Dans

l’essai de 12 semaines (23) toutefois, il n’y a aucune amélioration statistiquement

significative dans le groupe du médicament à faible dose : 0,04 (IC de 95 % : -0,16 à 0,24).

De fait, l’état du groupe sous placebo et celui du groupe du médicament à faible dose s’est

détérioré par rapport au moment de référence d’après l'échelle CIBIC-plus. C’est tout à fait le

contraire en ce qui concerne les groupes du médicament à dose moyenne et à dose élevée, qui

manifestent une amélioration constante à partir du moment de référence, et l’écart entre le

groupe du placebo et les groupes du médicament est respectivement de 0,29 point (IC de

95 % : 0,09 à 0,48) et de 0,35 point (IC de 95 % : 0,15 à 0,54) au questionnaire CIBIC-plus.

Morris et collab. (25) signalent un écart entre le groupe du médicament et le groupe sous

placebo de 0,28 point (IC de 95 % : 0,06 à 0,50). Dans cette étude, l'état du groupe du

médicament s’améliore assez rapidement pour ensuite se détériorer vers la 18e semaine. Par

opposition, les scores CIBIC-plus dans l’essai de Raskind et collab. (22) révèlent une

détérioration par rapport au moment de référence. Toutefois, comme ce déclin n’est pas aussi

spectaculaire dans le groupe du métrifonate que dans le groupe du placebo, l'écart entre le

médicament et le placebo à la 26e semaine est de 0,2 (p=0,039). Jann et collab. (20) font

mention d’une amélioration globale statistiquement significative des scores CIBIC-plus

quatre semaines et six semaines après le moment de référence chez les personnes du groupe

du métrifonate sans dose d’attaque. Ces chercheurs constatent également une amélioration

statistiquement significative chez le groupe ayant reçu une dose d’attaque du médicament par

rapport au groupe du placebo à la 6e semaine (p<0,05). Néanmoins, l’amélioration chez le

groupe ayant reçu une dose d’attaque (0,2; estimation tirée du graphique) n’est pas aussi

32

considérable que celle observée chez le groupe n’ayant pas reçu de dose d’attaque (0,4;

estimation tirée du graphique).

Les constatations concernant les résultats secondaires mesurés par le MMSE,

l’échelle ADAS-noncog, le GIS, l’ADL, la NPI, etc., ne sont pas uniformes et statistiquement

significatives de façon générale. Dans leur essai (23), Cummings et collab. signalent une

légère amélioration des scores MMSE après trois mois, amélioration qui s’exprime par un

écart de 1,11 point entre le groupe du médicament à faible dose et le groupe sous placebo, et

de 1,37 point entre le groupe du médicament à dose élevée et le groupe sous placebo. Dans

une autre étude (21), l’état du groupe sous placebo s’est détérioré en moyenne de 0,48 point

sur l’échelle d’amélioration globale par rapport au groupe du médicament où la détérioration

est beaucoup plus faible, soit de 0,02 point (p=0,02).

3.4 Rivastigmine

La rivastigmine (Exelon®, ENA 713) est un inhibiteur sélectif de la cholinestérase

cérébrale de type carbamate qui empêche la dégradation de l’acétylcholine dans la fente

synaptique par l’inhibition de l’acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase, facilitant

ainsi la transmission cholinergique. L’activité d’inhibition enzymatique cérébrale se déroule

principalement dans le cortex et l’hippocampe, et dure aussi longtemps que 10 heures après

l’élimination plasmatique du médicament (29). Le médicament provoque cette inhibition à

des doses peu susceptibles de causer des effets cholinergiques périphériques ou une toxicité

organique.

3.4.1 Méthodologie

3.4.1.1 Structure des essais Initialement, trois études correspondaient aux critères de rigueur scientifique (29-31).

À la conférence de concertation, nous nous sommes rendu compte toutefois que l’étude de

Sramek et collab. (30) est en fait un essai sur l’innocuité et la tolérance qui ne présente pas de

résultats sur l’efficacité. Nous avons donc rejeté cette étude.

L’objectif des deux essais retenus (29;31) consiste à démontrer l’efficacité et

l’innocuité de la rivastigmine dans le traitement de la MA. Le Dr J. Corey-Bloom de

l’Université de la Californie a agi à titre de coordonnateur du ENA 713 B352 Study Group

33

(29), qui a mené une étude multicentrique ayant lieu à 22 endroits aux États-Unis. La

seconde étude (31), l’étude B303, est également un essai multicentrique, qui s'est tenu à 45

endroits en Europe et en Amérique du Nord. Novartis a financé les deux études, dont certains

des auteurs étaient au service de Novartis Pharmaceuticals Corporation au New Jersey (29)

ou de Novartis Pharma en Suisse (31).

Dans les deux cas, il s’agit d'essais cliniques parallèles à double insu, contrôlés par

placebo, d’une durée de 26 semaines. Les instruments de mesure, choisis de manière à

respecter les deux exigences de la FDA en matière d’efficacité s’appliquant aux essais sur la

MA, soit l’amélioration de la cognition détectée par un instrument de mesure du rendement

cognitif et la démonstration de la portée clinique de l’amélioration, sont les échelles ADAS-

cog et CIBIC-plus, et l’échelle de détérioration progressive (PDS). Les chercheurs ont évalué

l’efficacité aux semaines 12, 18 et 26, ou à la fin prématurée de la participation. Ils ont

procédé à trois types d’analyses statistiques : l’analyse selon le principe de vouloir traiter;

l’analyse selon le report prospectif des dernières observations, portant sur des patients

répartis de façon aléatoire et ayant subi au moins une évaluation en cours de traitement; et

l’analyse des cas observés, portant sur tous les patients ayant subi au moins une évaluation

pendant qu’ils prenaient le médicament à l’étude aux dates d’évaluation déterminées.

Les deux essais comptent plus de 600 participants chacun, soit 699 dans l’essai

américain (29) et 725 dans l’essai européen/nord-américain (31). Contrairement à la plupart

des autres essais sur des médicaments employés dans le traitement de la MA, ces deux études

n’ont pas écarté de personnes atteintes d’autres affections. Seuls les malades dont l’état était

grave et instable ont été rejetés. De plus, les chercheurs n’ont pas autorisé la participation de

malades prenant des anticholinergiques, des précurseurs cholinergiques sous forme de

suppléments nutritifs, des stimulants de la mémoire, de l’insuline ou des psychotropes (31),

ou n’ont pas autorisé ces malades à prendre ces médicaments pendant l'étude (29).

Malheureusement, la disparité des modes de présentation des caractéristiques des participants

entrave la comparaison directe entre les divers groupes des études. Ainsi, Corey-Bloom et

collab. (29) décrivent un grand nombre des caractéristiques des participants des divers

groupes au moment de référence (phase de présélection), alors que Rösler et collab. (31) ne

mentionnent les renseignements de base des divers groupes qu’en regard de deux mesures de

résultats, soit les échelles ADAS-cog et PDS.

34

De façon générale, les femmes forment la majorité des participants à ces essais. Dans

l’essai européen, 55 % des participants sont des femmes. Quant à l’essai américain, la

proportion des femmes va de 57 % dans le groupe du médicament à faible dose à 68 % dans

le groupe du médicament à dose élevée. La moyenne d’âge des participants est de 72 ans

(écart de 45 à 95 ans) dans l’essai européen (31), tandis qu'elle est un plus élevée, soit de

74,5 ans, dans l’essai américain (31), mais la fourchette d’âge n'est pas indiquée. Dans les

deux essais, environ 41 % des participants sont atteints de la maladie d’intensité légère, selon

les critères DSM-IV pour ce qui est de l’essai de Corey-Bloom et collab. (29), et d’après

l’échelle GDS (32) dans l’essai de Rösler et collab. (31).

3.4.1.2 Protocole thérapeutique Chaque essai comporte trois groupes : un groupe sous placebo, un groupe traité par le

médicament à faible dose, dose variant de 1 mg à 4 mg de rivastigmine par jour, et un groupe

traité par le médicament à dose élevée, soit entre 6 et 12 mg par jour. Tous les participants

prennent deux capsules deux fois par jour avec des aliments (repas du matin et du soir); le

rapport de l’essai de Rösler et collab. (31) ne contient pas cette information, que nous avons

obtenue par la suite dans un exposé de synthèse (33). L’essai américain comprend une phase

initiale d'augmentation graduelle de la dose de sept semaines. À la 7e semaine, les

participants devaient prendre au moins la dose minimale déterminée pour le groupe en

question (c.-à-d., 1 mg/jour dans le groupe du médicament à faible dose et 6 mg/jour dans le

groupe du médicament à dose élevée). La phase suivante d’une durée de 8 à 26 semaines est

la période de la dose d’entretien, où la dose augmente jusqu’au seuil maximal déterminé

(c.-à-d., 4 mg/jour dans le groupe de la dose faible ou 12 mg/jour dans le groupe de la dose

élevée) ou jusqu’à la dose maximale tolérée. Le protocole thérapeutique de l’essai européen

est semblable, soit des doses déterminées s’accroissant chaque semaine par paliers de

1,5 mg/jour au cours des 12 premières semaines de l’étude pour atteindre la dose cible à la

7e semaine. Au cours de cette période, aucune diminution de dose n’a été autorisée. Pendant

les 13 à 26 semaines subséquentes, on a établi une posologie d’entretien souple, soit en

augmentant ou en diminuant la dose en vue d’administrer la dose maximale tolérée dans

l’écart posologique particulier.

35

Étant donné que la façon de procéder des deux essais quant à la dose a pour objectif

de déterminer la dose maximale tolérée par chaque patient, il convient d’examiner la dose

réelle qu’ont reçue les personnes de chaque groupe. En ce qui concerne le groupe du

médicament à faible dose, on constate dans les deux essais que la dose maximale a été

atteinte. En effet, dans l’essai américain (29), 83 % des personnes de ce groupe prennent la

dose maximale de 4 mg/jour, et la dose moyenne du médicament dans ce groupe est de

3,5 mg/jour. De même, dans l’essai européen, 90 % des personnes de ce groupe prennent la

dose maximale, et la dose moyenne du médicament dans ce groupe est de 3,7 mg/jour. Par

contre, seuls 55 % (29) et 64 % (32) des personnes du groupe du médicament à dose élevée

prennent la dose maximale de 12 mg/jour. Dans les groupes du médicament à dose élevée des

essais américain et européen, la dose moyenne du médicament à la fin de l’étude est

respectivement de 9,7 mg/jour (29) et de 10,4 mg/jour (31).

3.4.1.3 Instruments de mesure Dans les deux essais, les instruments de mesure de l’efficacité sont les échelles

ADAS-cog, CIBIC-plus et PDS. Les évaluations ont lieu au moment de référence, à la 12e

semaine, 18e semaine et 26e semaine, ou à la fin prématurée de la participation. La FDA

recommande les deux premiers de ces instruments de mesure, car elle les juge essentiels dans

la détermination de l’efficacité de produits pharmaceutiques utilisés dans le traitement de la

démence dans les essais cliniques contrôlés. Dans les deux essais, l’utilisation de ces

instruments de mesure est appropriée. L’échelle de détérioration progressive (PDS) a été

mise au point en 1989 (34) afin d’évaluer la qualité de vie des malades atteints de la MA. Le

dispensateur de soins procède à la notation à l’aide d’une échelle analogique visuelle. Les

scores vont de 0 à 100, et plus les scores sont élevés, meilleure est la qualité de vie. L’échelle

est précisément conçue pour évaluer les changements sur le plan de la qualité de vie des

malades souffrant de la MA, selon la perspective du dispensateur de soins. Des études

démontrent que sa fiabilité et sa validité sont bonnes, quoiqu’elle puisse ne pas déceler des

changements minimes en raison de l’importante variance intraindividuelle (35). Son

utilisation dans ces deux essais semble avoir pour objectif de mesurer la capacité

fonctionnelle plutôt que la qualité de vie, et il faut souligner que le fait d’interpréter

l’amélioration des scores PDS comme une amélioration de la capacité fonctionnelle ne fait

pas l’unanimité (36).

36

Dans ces essais, les chercheurs utilisent deux instruments, le MMSE et l’échelle

GDS, en tant qu’instruments de détermination du stade de la maladie, et ils évaluent de la

sorte les participants au moment de référence et à la 26e semaine, ou à la fin prématurée de la

participation.

3.4.2 Résultats

3.4.2.1 Abandons et effets indésirables La proportion des malades répartis de façon aléatoire qui n’ont pas terminé l’essai est

semblable dans les deux études, et le taux d’abandon serait en rapport avec la dose utilisée.

En ce qui concerne le groupe sous placebo, 16 % des participants n’ont pas terminé l’étude

américaine par comparaison à 13 % dans l’étude européenne. Quant au groupe du

médicament à faible dose, les chiffres sont du même ordre puisque 15 % et 14 % des

participants n’ont pas terminé respectivement l’essai américain et l’essai européen. Dans le

groupe du médicament à dose élevée, 35 % des personnes réparties au hasard n’ont pas

terminé l’essai américain, tandis que 33 % n’ont pas terminé l’étude européenne. Dans

l’étude américaine, 43 % des abandons sont imputables aux effets indésirables, alors que ce

taux est de 52 % dans l’étude européenne. En ce qui a trait aux groupes du médicament à

faible dose, les abandons attribuables aux effets indésirables sont à peine plus élevés, soit

56 % des abandons dans l’étude américaine et 53 % des abandons dans l’essai européen.

Pour ce qui est des groupes du médicament à dose élevée, la grande majorité des abandons

(80 % dans l’essai américain et 70 % dans l’étude européenne) découle des effets

indésirables du médicament. Il importe de tenir compte des abandons attribuables aux effets

indésirables et du nombre de cessations prématurées reliées à la dose dans l’interprétation des

résultats de ces essais. Selon les auteurs de l’essai européen, le taux d’attrition dans le groupe

du médicament à dose élevée s’explique par l’augmentation fixe de la dose, qui ne constitue

pas une pratique clinique standard. En fait, l’objectif de cette augmentation forcée de la dose

consistait à faire en sorte que les participants passent outre leur dose maximale tolérée.

3.4.2.2 Efficacité Malgré la similarité de la procédure méthodologique et du taux de participation

complète, les résultats des deux essais diffèrent. Dans leur essai (29), Corey-Bloom et collab.

constatent une amélioration statistiquement significative de la cognition et de l'état

37

fonctionnel global des personnes des groupes du médicament, que ce soit à faible dose ou à

dose élevée, par rapport au groupe sous placebo. Sous l’angle de l’échelle ADAS-cog

(analyse selon le principe de vouloir traiter), l’état du groupe du placebo se détériore de façon

significative au cours des 26 semaines, déclin exprimé par une augmentation moyenne du

score de 4,09 points (IC de 95 % : 3,32 à 4,86). Par contre, dans les deux groupes du

médicament, la détérioration est beaucoup plus faible, soit de 2,36 points en moyenne (IC de

95 % : 1,59 à 3,13) dans le groupe du médicament à faible dose, et de 0,31 point en moyenne

(IC de 95 % : -0,46 à 1,08, c.-à-d., aucun changement) dans le groupe du médicament à dose

élevée.

Dans cet essai, l’importante détérioration observée dans le groupe du placebo peut

découler du caractère hétérogène des participants à l’étude, et du fait qu’en raison des critères

d'admissibilité choisis, des personnes atteintes de la MA et d’autres affections ont pu

participer à l’étude. En effet, plus de 90 % des personnes souffrent d’affections

concomitantes au moment de référence et plus de 90 % également prennent d’autres

médicaments. Les écarts entre la détérioration du groupe sous placebo et celle du groupe du

médicament à dose élevée, qu’ils soient déterminés par l’analyse selon le principe de vouloir

traiter (écart de 3,78 points, IC de 95 % : 2,69 à 4,87) ou selon l’analyse des cas observés

(écart de 4,95 points, IC de 95 % : 3,62 à 6,26) sont statistiquement significatifs de façon

marquée. De fait, l’écart est plus élevé que le niveau d’amélioration prédéterminé de 3 points

à l’échelle ADAS-cog traduisant l’efficacité. Les résultats dans le groupe du médicament à

faible dose sont moins spectaculaires, l’écart entre le groupe sous placebo et ce groupe étant

de 1,73 point (principe de vouloir traiter) ou de 1,88 point (analyse des cas observés), seul ce

dernier écart étant statistiquement significatif (p<0,05).

La présentation des résultats dans le rapport de l’essai de Rösler et collab. (31) est

plus détaillée, de sorte que le lecteur est en mesure de comparer les résultats des trois types

d’analyses de l’efficacité ainsi que les écarts entre les groupes du médicament et le groupe

sous placebo.

Par rapport à l’essai de Corey-Bloom, les participants du groupe sous placebo de

l’essai de Rösler n’ont subi une détérioration que de 1,34 point en moyenne (IC de 95 % :

0,41 à 2,19) dans l’analyse selon le principe de vouloir traiter. Les participants du groupe du

médicament à dose élevée manifestent une amélioration moyenne de 0,26 point (IC de 95 % :

38

-1,06 à 0,66, conformément à l’hypothèse nulle d’absence de changement) en vertu de

l’analyse selon le principe de vouloir traiter. Quant à l’analyse des cas observés, selon

laquelle l’ampleur de l'effet (amélioration moyenne de 1,17 point, IC de 95 % : -2,27 à 0,07)

est différente, l’interprétation d’ensemble est la même, à savoir aucun changement de score

manifeste (c.-à-d., pas de détérioration). La comparaison entre le changement dans le groupe

du placebo et celui dans le groupe du médicament à dose élevée s’exprime par un écart

statistiquement significatif de 1,6 point en faveur du groupe du médicament à dose élevée

(p<0,1, analyse selon le principe de vouloir traiter), ou de 2,58 points (p<0,001, analyse des

cas observés). Quant au groupe du médicament à faible dose, les données indiquent une

détérioration (déclin moyen de 1,37 point, analyse selon le principe de vouloir traiter, IC de

95 % : 0,53 à 2,27; déclin moyen de 1,24 point, analyse des cas observés, IC de 95 % : 0,29 à

2,31). Dans la comparaison avec le groupe sous placebo, ni l’analyse selon le principe de

vouloir traiter, ni l’analyse des cas observés ne révèlent d’écarts statistiquement significatifs

entre les deux groupes. Cette divergence de résultats entre les deux études est assez curieuse.

L’importante détérioration observée dans le groupe sous placebo de l’étude de Corey-Bloom

peut s’expliquer par le fait que les participants de cette étude étaient « plus malades » que les

autres, quoique les mêmes critères d’inclusion aient été appliqués dans l’essai européen où

l'ampleur du déclin est beaucoup moindre et, qui plus est, où il n’y a aucun changement

statistiquement significatif dans le groupe du médicament à faible dose. Le taux d’abandons

élevé (principalement à cause des effets indésirables du médicament) dans les deux études

soulève également des questions et empêche de tirer des conclusions concernant l’efficacité

du médicament en matière de stabilité ou d’amélioration de la fonction cognitive. Les auteurs

des deux études font remarquer que l’augmentation forcée de la dose jusqu’à l’obtention de

la dose maximale tolérée a contribué à la fréquence élevée d’effets indésirables, et qu’il ne

s’agit pas là de la procédure qui serait suivie en pratique clinique.

Les résultats ayant trait au CIBIC-plus sont également présentés différemment dans

les deux essais. Dans le premier (29), le CIBIC-plus est noté sous forme d’écart numérique

par rapport à la situation de départ, tandis que dans le second essai (31), les auteurs indiquent

le score moyen à la fin des diverses phases de l’essai. Dans l’essai américain, l’état des

participants du groupe du médicament à dose élevée s’améliore de façon constante jusqu’à la

18e semaine, puis se détériore de façon assez remarquable; de sorte qu’à la 26e semaine, le

39

score moyen du groupe du médicament à dose élevée indique une détérioration. Dans ce

groupe, le changement moyen par rapport à la situation de départ est de 0,2 (IC de 95 % :

0,04 à 0,36), traduisant une aggravation globale de l'état fonctionnel. Les groupes du

médicament à faible dose et du placebo subissent une détérioration globale continue tout au

long de l’essai, l’état des deux groupes étant comparable jusqu’à la 18e semaine, lorsque le

déclin du groupe sous placebo s'accentue davantage. Par suite du déclin du groupe du

médicament à dose élevée à compter de la 18e semaine, les scores moyens à la 26e semaine

des groupes du médicament à faible dose et du médicament à dose élevée sont presque

identiques. Dans le groupe du médicament à dose faible, le changement par rapport à la

situation de départ s’exprime par un écart de 0,23 (IC de 95 % : 0,07 à 0,39). La détérioration

dans le groupe sous placebo se traduit par un changement moyen de 0,49 point (IC de 95 % :

0,33 à 0,65). Dans l’ensemble, la détérioration fonctionnelle globale du groupe du

médicament à dose élevée est inférieure, de façon statistiquement significative, à celle du

groupe sous placebo (écart moyen de -0,29 point, IC de 95 % de -0,51 à -0,07). Dans une

autre analyse, les auteurs signalent qu’il y a une différence significative dans la proportion

des malades de chaque groupe qui ressentent une amélioration fonctionnelle globale (c.-à-d.,

un score CIBIC-plus de moins de 4 à la 26e semaine). Cette proportion est de 24 % dans le

groupe du médicament à dose élevée, de 25 % dans le groupe du médicament à faible dose et

de 16 % dans le groupe sous placebo.

Le rapport de l’étude européenne ne contient aucun chiffre décrivant l’évolution des

scores CIBIC-plus au fil de l’essai, de sorte que nous ne pouvons tracer le profil des

changements. Toutefois, les renseignements figurant dans le rapport indiquent que le groupe

du médicament à dose élevée s’est amélioré après 26 semaines, et que l’écart entre ce groupe

et le groupe sous placebo, mesuré à toutes les étapes de comparaison, est statistiquement

significatif et en faveur du groupe du médicament à dose élevée. D’après les analyses selon

le principe de vouloir traiter, le score CIBIC-plus de 3,91 (IC de 95 % : 3,71 à 4,09) du

groupe du médicament à dose élevée reflète une amélioration moyenne, tandis que les scores

de 4,24 (IC de 95 % : 4,02 à 4,38) et de 4,38 (IC de 95 % : 4,22 à 4,58) respectivement du

groupe du médicament à faible dose et du groupe sous placebo indiquent une détérioration

moyenne. Les résultats du groupe du médicament à dose élevée correspondent aux données

traduisant l’absence de changement (à savoir que l’intervalle de confiance contient la valeur

40

nulle de 4,0). En vertu de l'analyse mentionnée plus haut, l’état de 37 % du groupe du

médicament à dose élevée, de 30 % du groupe du médicament à dose faible et de 20 % du

groupe sous placebo s’est amélioré d’après l’échelle CIBIC-plus.

Dans les deux essais, les chercheurs, qui ont recours à l’échelle de détérioration

progressive (PDS – instrument de mesure de la qualité de vie), pour évaluer les activités de la

vie quotidienne, constatent un écart statistiquement significatif entre le groupe du

médicament à dose élevée et le groupe sous placebo. Les résultats de l’analyse selon le

principe de vouloir traiter des données de l’étude américaine indiquent que la détérioration

dans le groupe du médicament à dose élevée est en moyenne de 1,52 point, de 5,19 points

dans le groupe du médicament à faible dose et de 4,9 points dans le groupe sous placebo,

résultat semblable à celui du groupe précédent. Les résultats sont également présentés sous

forme de proportion de personnes dans chaque groupe qui manifestent une amélioration d’au

moins 10 % d’après l’échelle PDS. À cet égard, les auteurs mentionnent que 25 % du groupe

du médicament à dose élevée présentent ce degré d’amélioration par rapport à 15 % du

groupe sous placebo. Le rapport ne contient pas de données sur le groupe du médicament à

dose faible.

D’après l’analyse selon le principe de vouloir traiter des données de l’étude

européenne, le groupe du médicament à dose élevée s’est amélioré en moyenne (même si

l’intervalle de confiance contient la valeur nulle), et les groupes du médicament à faible dose

et du placebo se sont détériorés en moyenne respectivement de 3,37 points et de 2,18 points.

Pour ce qui est de l’amélioration de 10 % ou plus d’après l’échelle PDS, 29 % du groupe du

médicament à dose élevée y est parvenu par comparaison à 20 % du groupe du médicament à

faible dose et à 19 % du groupe sous placebo. Les effets de la rivastigmine à dose élevée sont

plus probants en fonction de l’analyse du report prospectif des dernières observations. Dans

cette analyse, l’écart entre la proportion de personnes du groupe du médicament à dose

élevée et la proportion de personnes du groupe sous placebo manifestant une amélioration de

10 % ou plus d'après l’échelle PDS est de 13 % (p<0,05). Cependant, compte tenu que 30 %

des malades du groupe du médicament à dose élevée n’ont pas fait l’objet d’un suivi à la 26e

semaine comparé à seulement 13 % des malades du groupe sous placebo, il est possible que

les analyses du report prospectif des dernières observations surestiment l’amélioration dans

le groupe du médicament à dose élevée. Au vu de la gamme des scores possibles de l’échelle

41

PDS, l’interprétation des constatations est périlleuse. Aucune donnée empirique ne vient

préciser la portée clinique d’une modification de 10 % du score PDS. De plus, nous ne

savons pas si une modification de 10 % du score a la même signification quel que soit le

score. Les auteurs de l’essai européen mentionnent que les scores PDS des participants au

moment de référence vont de 53,8 à 55,2 en moyenne. Le rapport de l’essai américain

n'indique pas les scores de référence des participants.

3.5 Sélégiline et vitamine E

Sélégiline : Appelée également l-déprényl (Eldepryl aux É.-U.), la sélégiline est un

inhibiteur irréversible de la monoamine oxidase (IMAO) centrale et périphérique. Du point

de vue pharmacologique, la sélégiline à faible dose (10 mg/jour) inhibe de façon sélective la

MAO-B, la principale forme de MAO cérébrale chez les humains, tandis qu’à dose élevée le

médicament inhibe à la fois la MAO-A et la MAO-B. Le taux de MAO-B cérébrale s’élève

de façon naturelle avec l’âge, et il est accru de façon significative dans la MA. À des

concentrations élevées, cette enzyme peut entraîner une lésion neurochimique fonctionnelle

réversible. Des études indiquent que la sélégiline, par l'inhibition de la MAO-B, réduit

l’agitation et l’anxiété, et améliore l’apprentissage épisodique et la mémoire chez certaines

personnes atteintes de la MA. Ces effets prometteurs ont suscité la tenue de plusieurs essais.

Vitamine E : On soupçonne que la physiopathologie de la MA reposerait sur un stress

oxydatif entraînant l’accumulation de radicaux libres responsables d’une peroxydation des

lipides accrue et d’une dégénérescence neuronale dans le cerveau. La vitamine E (alpha-

tocophérol) est une vitamine liposoluble qui interagit avec la membrane cellulaire pour capter

les radicaux libres et interrompre la réaction en chaîne qui endommage les neurones. Chez

les animaux, la vitamine E ralentit la dégénérescence des cellules de l’hippocampe par suite

d’ischémie cérébrale et améliore la fonction motrice dans les cas de lésions de la moelle

épinière.

Des 20 essais sur la sélégiline soumis à l’évaluation à l’aveugle, dix ont obtenu une

cote suffisante pour être retenus aux fins d’examen. Toutefois, à l’examen des rapports

complets au cours de la conférence de concertation, nous avons écarté trois essais parce

qu’ils sont à simple insu (37-39). Par conséquent, l’examen approfondi porte sur sept essais,

dont un seul sur la vitamine E (40). Cet essai, de Sano et collab., est également examiné en

42

tant qu’essai sur la sélégiline puisqu’il comprend quatre groupes : placebo, sélégiline,

vitamine E et sélégiline combinée à la vitamine E. Pour des motifs de clarté, le volet sur la

sélégiline de cet essai est examiné à la section sur la sélégiline, et le volet sur la vitamine E

est abordé à la section sur la vitamine E.

3.5.1 Méthodologie

3.5.1.1 Structure des essais Des sept essais, quatre (41) (40;42;43) sont des essais à contrôle parallèle et les trois

autres sont des essais en chassé-croisé (44-46). Dans l’un des essais à contrôle parallèle (42),

la randomisation est suivie d’une phase sous placebo à simple insu de quatre semaines, qui

précède la phase à double insu. Les études se sont déroulées aux États-Unis, à l’exception

d’un essai à contrôle parallèle qui s’est tenu au Canada (42) et d’un autre qui a eu lieu en

Italie (43). Par ailleurs, seuls deux essais sont multicentriques. Il s'agit de l’un des essais en

chassé-croisé (44) où les participants ont été sélectionnés parmi des personnes ayant terminé

un essai multicentrique sur la tacrine et de l'essai à contrôle parallèle de Sano et collab. (40),

qui ont choisi des participants provenant de 23 endroits où se déroule la Alzheimer’s Disease

Cooperative Study aux États-Unis. Les autres essais sont monocentriques : les participants de

l’essai canadien à contrôle parallèle proviennent du Baycrest Centre for Geriatric Care à

Toronto ainsi que de la collectivité (42). Quant à l’étude à contrôle parallèle de Burke et

collab. (41), les patients ont été sélectionnés parmi la clientèle d’une clinique dont le nom

n’est pas précisé. Toutefois, compte tenu du lieu d’exercice des auteurs, ces participants sont

fort probablement rattachés au centre médical de l’Université du Nebraska. En ce qui

concerne l’essai italien à contrôle parallèle, les malades ont été choisis parmi la clientèle de

trois cliniques neurologiques, toutes rattachées à l’Université de Milan (Italie) (43), d'où la

difficulté de déterminer s’il s’agit d’une étude monocentrique ou multicentrique. Dans leur

étude en chassé-croisé (46), Lawlor et collab. ont choisi des patients externes du Mount Sinai

Medical Center à New York, alors que Tariot et collab. (45) ont choisi leurs participants

parmi la clientèle de la clinique de psychiatrie et de neurogériatrie d’un hôpital

communautaire de Rochester (New York). Des organismes publics ont financé trois des

essais (42;44;45), et Somerset Pharmaceuticals en a financé un (41). Les National Institutes

of Health et Somerset Pharmaceuticals ont cofinancé l’étude en chassé-croisé de Lawlor et

43

collab. (46). Le secteur public a financé l’étude de Sano et collab. (40), mais Somerset

Pharmaceuticals a assuré l'approvisionnement en médicaments.

La durée des essais varie considérablement de l'un à l'autre. La durée des essais à

contrôle parallèle est de 3 mois (24), de 6 mois (23), de 15 mois (22) et de 2 ans (40)

respectivement, alors que les essais en chassé-croisé sont en général de plus courte durée : 8

semaines (25), 14 semaines (27) et 20 semaines (26).

Dans tous ces essais, les caractéristiques de la population à l’étude sont semblables.

La majorité des essais ont écarté les personnes âgées de plus de 80 ans, de sorte que la

moyenne d’âge des participants se situe entre 70 et 75 ans. Cependant, dans le plus petit essai

en chassé-croisé (44), qui n'applique pas ce critère restrictif, la moyenne d’âge des malades

est beaucoup plus élevée (89 ans). Bien que toutes les études utilisent les critères cliniques

standard pour établir le diagnostic de MA probable, certains essais ont également recours à

un critère d’inclusion fondé sur la gravité de la démence, gravité déterminée soit par l’échelle

d’évaluation clinique de la démence (CDR) ou par l’échelle d’évaluation globale de la

détérioration (GDS). Les participants de ces études sont atteints de démence légère (CDR=1)

(41) ou modérée (CDR=2) (40). Dans un autre essai, la participation est également limitée

aux personnes atteintes de démence modérée, mais les auteurs n’indiquent pas les scores

CDR en question (45). Il est probable que ces scores ont été choisis afin d’obtenir des

échantillons de patients atteints de la MA, dont les caractéristiques permettent d’optimiser les

possibilités de déceler tous les effets thérapeutiques véritables. À cet égard, Rubin et collab.

(47) soulignent qu’il est plus probable que des médicaments efficaces dans le traitement de la

maladie d’Alzheimer produisent un effet chez les malades qui n’en sont qu’aux premiers

stades, d’où la logique d'écarter les personnes atteintes de démence grave (CDR=3). D’autre

part, la pertinence d’admettre des personnes dont le CDR est de 0,5 est remise en question

parce que l’évolution de la maladie chez ces personnes est parfois moins prévisible, et il se

peut même qu’elles ne soient pas atteintes de démence. Néanmoins, l’essai italien à contrôle

parallèle de Mangoni et collab. (43) comprend également des malades atteints de démence

grave (GDS=3,4,5). Le problème que pose l’échelle GDS en tant qu’instrument de

détermination du stade de la maladie est le fait qu’elle peut être inexacte dans la mesure de la

gravité de la maladie. En effet, nombre des descripteurs de déficit cognitif des sept stades de

l’échelle GDS ne refléteraient pas de façon appropriée les manifestations cliniques réelles qui

44

se produisent au cours de ces stades (32;48). La sélection de participants appropriés pourrait

être compromise si l’échelle GDS ne permet pas de déterminer avec exactitude le stade de la

démence. Advenant que les patients choisis ne souffrent pas de démence d’intensité aussi

grave que voulue, la variance des résultats peut s’en trouver accrue. De même, le fait

d'écarter des malades, qui auraient dû participer à l’essai compte tenu de leur état, a des

répercussions sur la généralisabilité des résultats. En raison de cette problématique, l’échelle

GDS ne devrait pas être utilisée pour déterminer le stade de la démence dans le contexte

d’essais cliniques sur la pharmacothérapie de la MA. Dans les trois autres études, la gravité

de la maladie n'est pas précisée.

Dans tous les essais, on n’a pas admis de malades ayant des antécédents d’autres

affections pouvant causer un déficit cognitif, notamment les traumatismes crâniens,

l’alcoolisme, les troubles du système nerveux central, l’épilepsie et un score Hachinski

supérieur à 2 (ou à 4 selon l’étude). Dans la plupart des essais (44) (40;45;46), on a écarté les

malades prenant des psychotropes. Les chercheurs d’une étude à contrôle parallèle (43)

écartent également les malades prenant « certains médicaments » ou les personnes atteintes

de troubles mentaux (probablement traitées par des psychotropes) (42). La consommation de

psychotropes étant répandue chez les personnes âgées, cette restriction a pour conséquence

de réduire considérablement la généralisabilité des résultats des études. Dans trois des essais,

les malades devaient bénéficier des services d’un dispensateur de soins fiable (45) (40;46),

alors que dans un autre essai (46), les malades devaient manifester des troubles de

comportement, soit de l’agitation, de l’anxiété, de l’agressivité, de la dépression, des signes

psychotiques ou des troubles du sommeil depuis au moins quatre semaines. Enfin, le plus

petit essai (un essai en chassé-croisé auquel participent 10 malades) (44) ne compte que des

malades ayant terminé un essai sur la tacrine.

Comme la plupart des études sont monocentriques, la taille des échantillons

sélectionnés est plutôt faible : de 39 à 119 participants dans le cas des essais à contrôle

parallèle, et de 10 à 50 malades dans le cas des essais en chassé-croisé. Même si l’essai

multicentrique de Sano et collab. (40) compte 341 participants, le nombre de patients

randomisés de chaque groupe est moindre en raison des quatre volets de l’essai, de sorte que

les groupes de la sélégiline et du placebo comprennent 171 personnes au total.

45

Dans leur essai à contrôle parallèle, Burke et collab. (41) procèdent de façon répétée à

l’analyse de la variance afin de déterminer l’effet du médicament à quatre moments

d’évaluation : au moment de référence, au 2e mois, au 8e mois et au 15e mois. Le seuil de

signification statistique n’est pas mentionné. Quant à l’essai de Freedman et collab. (42),

l’analyse principale porte sur les scores BPRS au moment de référence et à l’évaluation post-

thérapeutique (moyenne entre les consultations 6 et 7, ce qui correspond respectivement à la

21e semaine et à la 25e semaine). L’évaluation du changement du score total BPRS repose sur

le test de Student par appariement, alors que l’estimation de l’effet de la sélégiline sur le

changement est fondée sur le test T appliqué à des échantillons indépendants. Les chercheurs

effectuent des analyses préliminaires et secondaires par des applications répétées de l’analyse

de la variance des données obtenues aux sept consultations. L’analyse principale est basée

sur un seuil de 0,05. Dans l’essai de Mangoni et collab. (43), les analyses portent sur des

applications répétées de l’analyse de la variance des données obtenues au moment de

référence, et au premier, deuxième et troisième mois de l’essai. En ce qui concerne l’essai en

chassé-croisé de Lawlor (46), les analyses principales visant à évaluer l’effet net du

médicament d'après les échelles BPRS, DMAS et ADAS-cog reposent sur une seule

évaluation à la fin des périodes de traitement de six semaines effectuée à l’aide d’un seul test

T sur échantillonnage. Dans ce cas, le seuil de signification statistique est de 0,017. Les

analyses secondaires comprennent des applications répétées de l’analyse de la variance

portant sur des mesures comportementales (BPRS et DMAS). Pour ce qui est du petit essai

en chassé-croisé, auquel participent des malades ayant terminé un essai antérieur sur la

tacrine, les chercheurs ont recours à un test de classement non paramétrique portant signature

pour comparer le rendement des personnes pendant la phase de traitement par la sélégiline et

pendant la phase sous placebo. En outre, ils analysent le changement des scores dans la seule

comparaison du groupe ayant reçu d’abord la sélégiline et du groupe ayant reçu d’abord le

placebo. Dans leur essai en chassé-croisé (45), Tariot et collab. évaluent les participants au

moment de référence ainsi que mensuellement pendant deux mois au cours des diverses

phases de traitement. L’évaluation de l’effet du médicament repose sur des applications

répétées de l’analyse de la variance, et le seuil de signification statistique est de 0,05. Fait

curieux, les personnes qui se sont retirées de l’essai n’ont pas été soumises aux analyses.

Dans le cas de l’étude de Sano et collab. (40), vu que le résultat principal est un événement

46

(variable dichotomique), les chercheurs s'en remettent à l’analyse du taux de survie pour

évaluer le risque de survenue de l’événement dans le groupe de la sélégiline par rapport au

même risque dans le groupe sous placebo (risque relatif). Par cette méthode, ils sont

également en mesure d'évaluer si les patients prenant de la sélégiline ont une espérance de

vie accrue par rapport aux patients prenant le placebo.

La répartition par sexe est semblable dans les groupes comparatifs, à l’exception de

deux études, l’essai à contrôle parallèle de Burke et collab. (41), dont le groupe traité par la

sélégiline compte une plus grande proportion d’hommes que le groupe sous placebo, et

l’essai en chassé-croisé de Lawlor et collab. (46) où le nombre de femmes est plus élevé que

le nombre d’hommes (14 contre 6). Lorsqu’il est indiqué, le niveau d’instruction est à peu

près le même dans les études, à savoir une moyenne de 13 ans de scolarité (41;44;45). Seule

une étude porte sur des malades ayant un niveau moindre d’instruction (moyenne de 6 ans de

scolarité) (43). Les autres paramètres de base des groupes comparatifs sont du même ordre.

Dans l’essai de Sano et collab. (40), le score moyen MMSE diffère d’un groupe de l’étude à

un autre, mais cette disparité a été prise en considération dans les analyses des données.

3.5.1.2 Protocole thérapeutique Dans tous les essais, le médicament est administré à raison de 10 mg/jour et le groupe

du médicament est comparé à un groupe sous placebo. L’essai canadien à contrôle parallèle

comporte une période sous placebo à simple insu de quatre semaines précédant la phase à

double insu (42). En outre, le médicament est administré à raison de 5 mg/jour pendant la

première semaine de la phase de traitement avant que la dose augmente à 10mg/jour. La

période à double insu (25 semaines) est suivie d’une phase sous placebo à simple insu

jusqu’à la 41e semaine.

3.5.1.3 Instruments de mesure Dans toutes les études, les chercheurs ont recours à des instruments pour évaluer

l’effet de la sélégiline sur l’un ou plus des paramètres suivants : évaluation globale, fonction

cognitive, état fonctionnel/qualité de vie, comportement et humeur. Seules quatre études sur

la sélégiline précisent les instruments de mesure principaux (42) (40;44;46). Dans leur étude

(42), Freedman et collab. utilisent le BPRS, instrument d'évaluation du comportement de

l’humeur, alors que Lawlor et collab. (46) utilisent trois instruments de mesure principaux :

47

une échelle cognitive (ADAS-cog) et deux échelles d’évaluation comportementale (BPRS et

DMAS). Pour leur part, Schneider et collab. (44) n’utilisent qu’un seul instrument de mesure

principal, soit une échelle cognitive (ADAS-cog). Sano et collab. (40) font bande à part

puisque leur essai, dont le résultat principal est un événement, est centré sur l’état

fonctionnel. Selon les auteurs, la survenue de l’événement est confirmée dans l’un ou l’autre

des cas suivants : le décès, l’institutionnalisation, la perte d’autonomie dans les activités de la

vie quotidienne ou l'aggravation de la démence (CDR=3). Les chercheurs de cette étude ont

également recours à des échelles mais seulement à titre d’instruments de mesure secondaires.

Voici les échelles utilisées en fonction des aspects évalués :

Évaluation globale : Trois essais sur la sélégiline ne comportent pas d’échelle d’évaluation

globale en tant qu’instrument de mesure (43;44;46). Dans les autres, les chercheurs utilisent

l’échelle CDR ou l’échelle CDR-SB (40;41;45) ou, dans un cas, l’échelle GDS (42).

Cognition : Dans tous les essais, on a recours à une échelle cognitive ou à des tests cognitifs.

Les instruments de mesure les plus fréquemment utilisés à cet égard sont l’échelle ADAS-

cog et le MMSE. Dans l’un des essais (45), la fonction cognitive n'est pas évaluée à l'aide

d'une échelle cognitive, mais plutôt par divers tests cognitifs. Trois essais sont caractérisés

par l'utilisation combinée d’échelles et de tests cognitifs (41-43).

État fonctionnel/qualité de vie : Dans quatre essais, les chercheurs n'utilisent pas d’échelle de

l’état fonctionnel/qualité de vie (41;42;44;46). Quant aux autres, on note l’utilisation de la

partie I de l'échelle BDS (43;45) ou de la version modifiée du BDS (40), et dans certains cas,

de l’échelle IADL (45) ou de l’échelle DS (40).

Comportement et humeur : Tous les essais sauf un (44) comprennent au moins une échelle

d’évaluation du comportement et de l’humeur, la plus fréquente étant l'échelle BPRS

(41;42;45;46).

3.5.2 Résultats

3.5.2.1 Abandons et effets indésirables La sélégiline est bien tolérée, sauf dans le cas d’une étude (44) où elle a causé de

légères nausées intermittentes (les malades de cette étude ayant participé à un essai antérieur

sur la tacrine, la survenue d’effets indésirables peut s’expliquer soit par un effet de

rémanence ou simplement en raison d’une vigilance accrue). De toute façon, dans aucun des

essais sur la sélégiline les effets indésirables n'ont-ils entraîné d'abandon. Par contre, Sano et

48

collab. (40), dont l'essai comprend également un volet sur la vitamine E, font mention de

résultats différents sur ce plan. Ils ont d’abord défini a priori 49 catégories d’effets

indésirables, et ils constatent des différences significatives entre les groupes dans trois

catégories : les problèmes dentaires (nécessitant une intervention), les chutes ou les syncopes.

Cependant, à l'application du facteur d’ajustement de comparaisons multiples, les différences

n’étaient plus statistiquement significatives.

Dans l’essai de Sano et collab. (40), 5 % des participants du groupe de la sélégiline

abandonnent l’étude par rapport à 7 % dans le groupe sous placebo, quoique le nombre

d’abandons par suite d’effets indésirables ne soit pas mentionné. Des abandons sont

également survenus dans d'autres études, mais ils ne découlent pas d’effets indésirables

(41;42;46). Les motifs invoqués dans ces cas sont la perception d’une absence d’efficacité

(43;45) ou l’incapacité pour le malade de terminer l’essai (46). Dans les essais en chassé-

croisé, on n'indique pas la phase au cours de laquelle se sont produits les abandons. En outre,

certains malades se retirent au cours des premières semaines de l’essai et, par conséquent, ne

subissent aucune évaluation. D'ailleurs, les analyses subséquentes n'englobent pas les

données sur ces personnes. Le fait de soustraire le nombre de ces patients du dénominateur

n’a qu’à peine influencé le taux de participation complète, étant donné que ce nombre est

faible.

3.5.2.2 Efficacité Dans l’essai de Sano et collab. (40), la sélégiline ne réduit pas de façon significative

le risque de survenue de l’un ou l'autre des événements suivants, au cours de la période de

deux ans : le décès, l’institutionnalisation, la démence grave ou la perte d’autonomie dans les

activités de la vie quotidienne (risque relatif = 0,72, p=0,087). Toutefois, lorsque les analyses

sont ajustées en fonction des écarts entre les scores de référence du MMSE, on constate un

délai significatif lorsque les événements sont regroupés : risque relatif = 0,57, p=0,012. Les

auteurs estiment que la sélégiline augmente la survie médiane (c.-à-d., la durée de vie jusqu’à

la survenue d’un résultat principal) de 215 jours par rapport au placebo. L’analyse en

fonction de l’événement cible indique que 28 % des malades traités par la sélégiline et 31 %

des participants du groupe sous placebo sont incapables d'exécuter les activités de la vie

quotidienne, que 33 % et 39 % respectivement sont institutionnalisés, et que 10 % et 12 %

49

respectivement sont décédés. Aucun de ces écarts comparatifs n’est statistiquement

significatif.

Bien que l'échelle CDR ait été principalement utilisée comme critère d'admissibilité

en vue de déterminer le degré de gravité de la démence (voir la section précédente sur les

critères d’inclusion/d’exclusion), cet instrument a également été utilisé dans deux essais en

tant qu’instrument d'évaluation de l’efficacité de sélégiline. Cette échelle mesure le

rendement cognitif en fonction de six paramètres : la mémoire, l’orientation, le jugement ou

la résolution de problèmes, les activités communautaires, les activités à la maison/de passe-

temps et les soins personnels. Deux méthodes de cotation sont utilisées : la cotation originale

CDR (qui varie de 0 à 3, la cote 3 indiquant la démence la plus grave), et la cotation CDR-SB

(sommation des scores des six catégories de rendement pour obtenir le score global de la

démence, qui ne peut être supérieur à 18 points). Cette dernière méthode de cotation est

privilégiée par certains, car elle offre un aperçu plus précis et quantitatif de la gravité de la

démence (49). Dans leur essai à contrôle parallèle (41), Burke et collab. utilisent l’échelle

CDR et l’instrument de mesure CDR-SB. Sur une période de 15 mois, l’état des malades

dans le groupe de la sélégiline se détériore, passant d’un score CDR moyen de 1,0 au

moment de référence (démence légère) à un score moyen de 1,3 (à un score inférieur à 2, la

démence est toujours considérée comme légère). Même si cette progression est

statistiquement significative, elle ne diffère pas de celle observée dans le groupe sous

placebo, ce qui porte à croire que la sélégiline n’influence pas l'évolution de la démence. De

même, les scores CDR-SB s'accroissent de façon significative au cours de la période post-

thérapeutique (d’une moyenne de 6,2 à une moyenne de 7,8 dans le groupe de la sélégiline).

De nouveau, cette évolution ne s’écarte pas de celle observée chez les participants du volet

sur le placebo, ce qui indique que la sélégiline ne ralentit pas l'aggravation de la démence.

Les chercheurs ont enregistré sur bande vidéo les 25 entretiens avec les patients et les

dispensateurs de soins. Au moment de l’enregistrement, un psychogériatre a noté les patients.

Un autre clinicien, à qui on n’a pas divulgué ces résultats initiaux, a visionné les bandes par

la suite et a procédé à une seconde cotation. Les indices kappa pondérés rendent compte du

degré de concordance entre les deux cliniciens. Ces valeurs kappa s’échelonnent de 0,75 à

0,94 (concordance excellente). En ce qui concerne l’essai en chassé-croisé de Tariot et

collab. (45), seul le CDR-SB est utilisé. De nouveau, le médicament ne produit aucun effet

50

sur les scores dans une période de quatre semaines. Dans l’essai de Sano et collab. (40), les

malades souffrent de démence modérée au moment de référence (CDR=2), et le résultat est

un événement, à savoir l'aggravation de la démence (CDR=3) à la fin de la période de suivi

de deux ans. Dans cette étude, 51 % des participants du groupe sous placebo obtiennent un

score CDR de 3, par comparaison à 43 % dans le groupe de la sélégiline. La différence entre

les deux groupes n’est pas statistiquement significative.

L'échelle CDR est utile, car : i) il s’agit d’un instrument d'évaluation globale

recouvrant une vaste gamme de caractéristiques des patients; ii) elle est axée sur la cognition

plutôt que sur des éléments pouvant être reliés à d’autres affections médicales, états

émotionnels ou conditions sociales (50). Toutefois, même si elle a été mise au point

précisément dans le cadre d’une étude longitudinale sur des malades atteints de la MA (49), il

s’agit avant tout d’une échelle de détermination du stade de la maladie utile dans l'évaluation

de la gravité de la démence à un moment précis, la plupart du temps à la situation de départ.

Sa sensibilité, soit sa capacité à déceler le changement au fil du temps, n’est pas démontrée.

Par conséquent, cette échelle n'est peut-être pas l'outil approprié pour évaluer l’aggravation

de la démence au fil du temps. De plus, cette échelle est conçue pour mesurer des aspects

cognitifs de la démence, non pas l’état de santé global du malade atteint de la MA.

Dans l’essai canadien à contrôle parallèle (42), Freedman et collab. ont recours à

l’échelle GDS comme instrument de mesure. Les scores GDS du groupe de la sélégiline ne

changent pas de façon significative entre la situation de départ et la 25e semaine (moyennes

respectives de 4,3 et de 4,4), ni ceux du groupe sous placebo (moyennes respectives de 3,9 et

de 4,0). Au même titre que l'échelle CDR, l’échelle GDS a été mise au point surtout en tant

qu’instrument de détermination du stade de la maladie, et sa capacité de déceler le

changement n’a pas été évaluée. Elle est conçue pour mesurer les stades progressifs du

déficit cognitif. Cependant, la détermination du degré de gravité de la maladie par cette

méthode peut être erronée, parce que nombre des descripteurs du déficit cognitif des sept

stades de l’échelle (GDS) ne correspondent pas de façon appropriée aux manifestations

cliniques réelles survenant pendant ces stades (32;48).

Dans les deux études en chassé-croisé sur la sélégiline, où les chercheurs ont recours

à l’échelle ADAS-cog, les analyses statistiques ne portent que sur 10 personnes (46) (44).

Pourtant, elles révèlent un effet statistiquement significatif. Dans l’essai de Lawlor et collab.,

51

10 personnes sur 20 n’ont pas rempli le questionnaire ADAS-cog pour cause de consultations

manquées, de barrière de langue ou de gravité du déficit cognitif/comportemental. Les

chercheurs de cet essai rendent compte d’une baisse statistiquement significative de

10,8 points sur cette échelle de 11 items, dont les scores vont de 0 à 70 (plus le score est

élevé, plus l’ampleur du dysfonctionnement est étendue), sur une période de six semaines.

Par comparaison, l’étendue de la réduction est dix fois plus petite dans l’essai de Schneider et

collab., soit –2,50, sur une période de quatre semaines. Étant donné qu’un changement de

4 points sur une période de six mois correspond à ce que la FDA considère comme un

changement de portée clinique (51), on peut supposer que les résultats du premier essai

mentionné sont significatifs du point de vue clinique. Par contre, il est plus difficile de

déterminer la portée des résultats du second essai, car les changements se sont produits sur

une période de quatre semaines, et non de six mois. En outre, Stern (52) est d’avis qu’il faut

tenir compte de l’intensité de la démence au moment de référence. Lawlor et collab. ne

mentionnent pas la gravité de la démence à l'admission des malades, outre le fait que les

patients manifestent des troubles de comportement affligeants tant pour eux que pour leur

principal prestataire de soins. Dans leur essai à contrôle parallèle (40), Sano et collab. ont

recours également à l’échelle ADAS-cog comme instrument de mesure secondaire. D’après

cette échelle, l’état des malades se détériore au cours d’une période de deux ans, peu importe

la nature du traitement; le changement moyen de score est de +8,3 en ce qui concerne les

participants du groupe de la sélégiline et de +6,7 pour les patients du groupe sous placebo,

écart non statistiquement significatif.

Dans quatre essais sur la sélégiline, le MMSE est utilisé pour évaluer le rendement

cognitif, mais pas en tant qu’instrument de mesure principal (40-42;44). Dans l’étude en

chassé-croisé de Schneider et collab. (44), le score de référence est de 15,7 et il ne s'améliore

pas de façon significative au cours de la période de quatre semaines (en fait, il se produit une

légère aggravation numérique). En ce qui concerne l’étude à contrôle parallèle de Burke et

collab. (41), les mesures répétées de l’analyse de la variance font ressortir une détérioration

significative du score MMSE (indiquant le déclin du rendement) sur une période de 15 mois

chez les malades dont le score moyen est de 18,8 au moment de référence. Toutefois, la

sélégiline ne modifie pas le taux de déclin. Dans l’essai de Sano et collab. (40), les scores de

référence des groupes de la sélégiline et du placebo, soit 12,7 et 13,3, chutent respectivement

52

de 5,1 points et de 4,6 points. La différence entre les deux groupes n’est pas statistiquement

significative. Quant à l’étude canadienne de Freedman et collab. (42), les scores au moment

de référence des groupes de la sélégiline et du placebo sont respectivement de 17,3 et de 18,4

(écart non statistiquement significatif). Le médicament n’exerce aucun effet comme en font

foi les valeurs de la période post-thérapeutique presque identiques dans les deux groupes.

Soulignons que l’utilité du MMSE en tant qu’instrument d'évaluation de l’efficacité de la

sélégiline est contestable pour deux motifs : i) les malades des études de Sano et collab. (40)

et de Burke et collab. (41) accusent un déficit cognitif grave au moment de référence : leur

score moyen est en deçà du seuil de 17, correspondant au déficit cognitif grave. La sensibilité

au changement du MMSE s’estompe au fur et à mesure que la démence s’aggrave (« l’effet

seuil ») (53); ii) la capacité du MMSE à déceler des changements à brève échéance n’est pas

démontrée, en raison de sa considérable variabilité d’une personne à une autre (54). Quoique

la fiabilité et la validité du MMSE ne fassent aucun doute dans le type d’usage pour lequel il

a été conçu, à savoir le dépistage de la démence, cet instrument n’est pas conçu pour mesurer

des aspects cognitifs fins. Les changements de ces aspects cognitifs ne seraient pas détectés

par cet instrument même chez des personnes dont l’état se serait détérioré de façon

importante d’après l’évaluation effectuée par une autre échelle (54;55).

Dans l’essai italien à contrôle parallèle, les chercheurs utilisent l'échelle BDS comme

échelle d’évaluation de la fonction cognitive (tout en utilisant également une gamme de tests

cognitifs particuliers) (43). Ils observent une amélioration significative de tous les items de

l’échelle BDS sur une période de trois mois (activités de la vie quotidienne,

information/orientation, mémoire, concentration et score global). Toutefois, la validité de

cette échelle dans l’évaluation de l’efficacité d’un médicament est passablement douteuse en

raison de sa faible fidélité inter-juges (56) et du fait que les résultats de la mise à l’épreuve de

la validité ne sont pas probants (57;58). De plus, sa capacité de déceler le changement n’est

pas déterminée.

Dans quatre des essais sur la sélégiline, les chercheurs ont également recours à une

gamme de tests neuropsychologiques particuliers comme instruments de mesure secondaires

(41-43) (45). D’abord, l’étude en chassé-croisé de Tariot et collab. (45), où les cinq tests

utilisés ne démontrent pas d’amélioration significative après huit semaines (tâche de

remémoration sélective, repérage par catégorie, pistes A et B, vitesse de tapotement des

53

doigts, temps de réaction au choix). De leur côté, Burke et collab. (41) utilisent 18 tests pour

évaluer l’attention et la concentration, la fonction motrice, le langage et la mémoire. Bien que

les résultats de six tests indiquent un changement significatif entre le moment de référence et

le 15e mois (test de marquage des pistes - pistes A, le test chiffres-symboles inversé, le score

oral brut, le volet sur l'orientation du WMS-R, la partie I du test de mémoire logique, la

partie II du test de comparaisons paires), il n’y a pas d’effet thérapeutique. L’utilité de ces

tests dans la surveillance de l’évolution de la démence et leur capacité à déceler un effet

thérapeutique semblent douteuses. Une vaste étude (59) met en évidence le fait que les tests

sur la mémoire des faits récents sont plutôt conçus pour distinguer les personnes saines des

personnes atteintes de démence ou pour établir la distinction entre la démence légère et la

démence grave. Malgré cela, les tests font tous preuve d’une capacité médiocre à déterminer

les stades de la MA. Seuls ceux démontrant un déclin linéaire sont les plus appropriés pour

suivre l’évolution de la maladie. Par conséquent, les tests de la mémoire, tels le WMS, ne

sont d’aucune utilité dans les études longitudinales sur la cognition dans la MA, en raison de

l’effet seuil survenant au stade initial de la maladie. Par contre, les essais cliniques devraient

comporter des tests sur la fluidité verbale et la mémoire visuelle en tant qu’instruments de

mesure.

D’autre part, dans l’essai de Mangoni et collab. (43), les résultats des cinq tests

utilisés mettent en relief un effet thérapeutique significatif. Après 90 jours de traitement, les

résultats des tests de spectre numérique, WMS, Toulouse-Piéron, de fluidité verbale et de

copie de figures s’améliorent dans le groupe de la sélégiline, tandis qu’ils se détériorent dans

le groupe du placebo. Même si ces résultats accordent une longueur d’avance à la sélégiline,

ils ne sont pas suffisamment exhaustifs pour évaluer les changements du rendement cognitif

des malades. En conclusion, les tests d’évaluation globale sont plus appropriés dans ce

contexte (59).

Une échelle d’évaluation de l’état fonctionnel est utilisée dans trois essais (40;43;45) :

dans tous les cas, elle ne représente pas un instrument de mesure principal, et le type

d’échelle varie d’une étude à une autre.

Dans deux essais (43;45), les chercheurs ont recours à la partie I de l'échelle Blessed

d'évaluation de la démence (BDS) à titre d’instrument de mesure secondaire, tandis que Sano

et collab. (40) utilisent une version modifiée de cette échelle, la mBDS. L’échelle est conçue

54

pour mesurer le degré de détérioration intellectuelle et de la personnalité chez les personnes

âgées. Elle comprend deux parties : l’évaluation des activités de la vie quotidienne et des

changements de personnalité, d’intérêts et de motivation; et l’évaluation de l’orientation, de

la mémoire et de la concentration. Plus le score est élevé, plus le déficit est prononcé. Dans

l’essai de Tariot et collab. (45), la sélégiline entraîne un changement de 0,3 point du score

BDS sur une période de huit semaines. Le score moyen de référence est de 4,2, et l’effet

signalé n’est pas statistiquement significatif. Quant à l’essai à contrôle parallèle de Mangoni

et collab. (43), le niveau d’autonomie des malades du groupe de la sélégiline augmente après

90 jours de traitement (ce qui se traduit par une réduction moyenne du score de 1,9 point),

alors que dans le groupe sous placebo, le score augmente en fait de 0,45 point en moyenne; la

différence est statistiquement significative. En ce qui concerne l’essai de Sano et collab. (40),

les malades traités par la sélégiline voient leur score augmenter après une période de deux

ans (indiquant une perte d’autonomie), quoique la détérioration soit moindre que dans le

groupe sous placebo (changements moyens respectifs du score moyen de 4,2 et de 5,4,

statistiquement significatifs). Il faut souligner que la partie I de l’échelle BDS est destinée

précisément à des personnes âgées atteintes de démence, d'où sa pertinence dans le cadre

d'essais cliniques sur des médicaments employés dans le traitement de la MA. Toutefois, sa

capacité à déceler des changements minimes produits par des interventions particulières n’est

pas démontrée.

L’échelle IADL, utilisée dans l’étude en chassé-croisé de Tariot et collab. (45), est

conçue pour mesurer l’autonomie des personnes âgées dans l’exécution des activités

instrumentales de la vie quotidienne, c’est-à-dire les activités complexes inhérentes au

fonctionnement quotidien. Les scores vont de 0 à 8 pour les femmes, et de 0 à 5 pour les

hommes. Les auteurs affirment ne constater aucun écart dans les diverses applications, sans

toutefois mentionner les scores IADL. L’échelle d’évaluation de l’autonomie (DS), utilisée

dans l’essai de Sano et collab. (40), est une échelle de 7 points qui détermine le degré

d’autonomie des malades, quant à l’aide nécessaire à l’exécution de tâches instrumentales.

Les auteurs n’indiquent toutefois pas les scores moyens, mais présentent les résultats sous

forme de proportion des malades ayant obtenu un score plus élevé (bien qu’ils ne précisent

pas le seuil définissant un score plus élevé). Selon ces résultats, 80 % des malades du groupe

55

de la sélégiline font partie du groupe à la cotation élevée (les moins autonomes) par rapport à

86 % des participants du groupe sous placebo; la différence n’est pas significative.

Tous les essais, à l’exception de l’essai en chassé-croisé de Schneider et collab. (44),

comportent l’utilisation d’au moins une échelle du comportement et de l’humeur. Cette

échelle représente un instrument de mesure principal dans deux des essais (42;46). L’échelle

abrégée d’appréciation psychiatrique (BPRS) constitue l’échelle la plus fréquemment

utilisée. Dans l’essai de Freedman et collab. (42), où cette échelle représente un instrument

de mesure principal, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre le groupe de

la sélégiline et le groupe sous placebo aux évaluations comportementales après deux mois de

traitement ou plus. Le changement des scores BPRS au cours d’une période comparable de

huit semaines dans l’essai en chassé-croisé de Tariot et collab. (45) n’est pas significatif non

plus. Dans le groupe de malades manifestant des troubles de comportement (46), l’analyse

principale fondée sur un seul test T sur échantillonnage, conjuguée ou non à l’analyse selon

le principe de vouloir traiter, révèle l’absence d’effet net significatif du médicament après

une période de six semaines. Toutefois, les analyses secondaires, à savoir les applications

répétées de l’analyse de la variance des trois observations bihebdomadaires, font ressortir une

tendance à l’amélioration significative (p=0,06). Néanmoins, ces résultats négatifs ne

viennent pas à eux seuls étayer l'inefficacité médicamenteuse. En réalité, c’est un fait admis

que l’échelle BPRS ne couvre pas la gamme entière des troubles de comportement et des

problèmes d’humeur propres à la MA, parce qu’elle a été mise au point pour un usage plus

général (60;61). L’entrevue directe avec le patient, caractéristique de l’échelle BPRS, n’est

sans doute pas propice à l’évaluation appropriée du comportement, car dans bien des cas le

malade est incapable de fournir un compte rendu exact; il est préférable que l’entrevue se

déroule avec le prestataire de soins.

Dans leur étude (42), Freedman et collab. utilisent également l’échelle ADAS-noncog

pour évaluer la dépression, la concentration, la docilité, les troubles psychotiques et la

fonction motrice chez les patients atteints de la MA, et ils ne constatent aucun effet

thérapeutique significatif. L’échelle ADAS est conçue pour déceler les changements,

précisément chez les personnes atteintes de la MA, survenant à la suite d’un traitement

pharmacologique. La fiabilité et la validité de cette échelle, dont l’évaluation est

abondamment documentée, sont appropriées. Toutefois, il y a lieu de croire que l’échelle est

56

moins fiable lorsqu’elle est utilisée par des personnes autres que des cliniciens, comme c’est

le cas dans l’étude de Freedman et collab. (42). Par conséquent, il est difficile de déterminer

si l’absence de signification statistique tient à l’inefficacité du médicament ou à la

compétence de l’évaluateur.

L’échelle d’évaluation de la symptomatologie globale par les proches (RAGS),

utilisée dans l’essai en chassé-croisé de Tariot et collab. (45) et dans l’essai de Freedman et

collab. (42), est conçue pour évaluer le comportement des malades dans la collectivité. Dans

le premier de ces deux essais, les auteurs ne constatent aucun changement significatif de la

valeur moyenne à la suite d’une période de traitement de huit semaines. Les chercheurs du

second essai en viennent à la même conclusion après 25 semaines de traitement.

Dans deux des essais à contrôle parallèle, on utilise une échelle pour évaluer la

dépression chez les malades (41;42). L’échelle Cornell d’évaluation de la dépression associée

à la démence (CSDD) comporte 19 items et la cotation repose principalement sur

l’observation. Un clinicien effectue l’évaluation qui se déroule en deux étapes : une entrevue

avec le dispensateur de soins suivie d’une entrevue avec le malade. Les scores vont de 0 à 57,

et plus le score est élevé, plus la dépression est grave. Cette échelle est distinctive du fait de

la validité démontrée de son utilisation chez les malades atteints de démence (60). Après

environ 25 semaines de traitement, il n'y a pas de différence entre le score CSDD moyen de

référence et le score moyen post-thérapeutique, tant dans le groupe de la sélégiline que dans

le groupe sous placebo (42). L’analyse des mesures successives au cours d’une période de

15 mois n’indique aucune tendance à l’aggravation de la dépression dans le groupe traité par

le médicament, ni dans le groupe sous placebo (41).

Sano et collab. (40) utilisent l’échelle d’évaluation comportementale CERAD (C-

BRSD) comme instrument de mesure secondaire. Le Consortium to Establish a Registry for

Alzheimer’s Disease (CERAD) a mis au point cette échelle afin d’évaluer le comportement

des personnes atteintes de la MA par des entrevues avec les principaux dispensateurs de soins

(62). L’échelle comporte 48 items répartis dans huit catégories factorielles (symptômes

dépressifs, symptômes psychotiques, autocontrôle déficient, irritabilité/agitation,

caractéristiques de l’état végétatif, apathie, agressivité et labilité affective). L’article de fond

de Tariot et collab. (63) à ce sujet ne propose pas de directives quant à la cotation de l’échelle

C-BRSD, mais on peut soit effectuer la sommation des scores de fréquence des divers items

57

ou dénombrer les troubles de comportement repérés. La méthode de cotation n’est pas

précisée dans le document de Sano et collab., mais dans un cas comme dans l’autre, plus le

score est élevé plus les troubles de comportement sont nombreux. Tant dans le groupe de la

sélégiline que dans le groupe du placebo, l’état des malades se détériore, quoique

l’augmentation moyenne du score C-BRSD diffère, à savoir des augmentations moyennes

respectives de 5,4 et de 8,9 (l’écart n’est pas statistiquement significatif).

Il est difficile de déterminer l’effet de la sélégiline sur l’humeur et le comportement

en raison de la disparité des échelles utilisées dans les essais. Il est en effet malaisé d’établir

des comparaisons car les échelles couvrent des ensembles d'items très différents. Ainsi,

l’échelle BPRS ne porte pas sur une gamme appropriée de problèmes liés à la MA. De son

côté, l’échelle ADAS-noncog (64-66) comporte des items qui débordent du cadre du

domaine, mais n’en couvre pas d’autres qui revêtent de l’importance dans la MA. À

l’exception de l’essai de Lawlor et collab. (46), la plupart des essais n’ont pas admis de

malades présentant des troubles de comportement et de l’humeur, tout en considérant ces

aspects comme des résultats secondaires. Dans ces ECR, les conditions ne sont pas propices à

l’évaluation de l’effet d’une intervention sur le comportement et l’humeur.

Dans l’ensemble, la sélégiline ne produit pas d’effet significatif dans les quatre

catégories de résultats : l’évaluation globale de la démence, l’évaluation de la fonction

cognitive, l’état fonctionnel/qualité de vie, et le comportement et l’humeur. Dans quatre

études, le MMSE constitue un critère d’efficacité, et dans aucune de ces études n’a-t-on

constaté de différence statistiquement significative entre le groupe de la sélégiline et le

groupe sous placebo (40-42;44). Dans une des études (41), la désorientation est le seul item

dont le résultat est différent dans les deux groupes, sans que le MMSE ne décèle un effet.

Dans une autre étude, les chercheurs rendent compte d’une amélioration moyenne

marginalement significative (p=0,08) de 2,5 points sur l’échelle ADAS-cog (44). Enfin, dans

un autre essai (46), on constate un écart significatif de 10,8. Dans cette étude, les chercheurs

font mention d'un écart de 5,6 points au DMAS et de 2,2 points sur l’échelle abrégée

d’appréciation psychiatrique (BPRS). Ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs,

mais l’étude ne comptant que 20 participants, elle n’était sans doute pas de taille à détecter

(de façon statistiquement significative) des écarts de cette ampleur. Selon la conclusion

58

globale, il n’y a pas de lien entre l’échelle ADAS-cog et le changement de comportement des

malades aptes à subir le test.

Fait curieux, les auteurs des trois études non retenues (37-39) font mention d’écarts

statistiquement significatifs dans le cas de la plupart des échelles utilisées. Cela met en

évidence l’importance d'effectuer des essais cliniques à double insu selon une méthodologie

rigoureuse.

La structure en chassé-croisé soulève des préoccupations liées à la possibilité de

l'effet de rémanence. L’un des essais (44) ne comporte pas de période d’élimination, un autre

comprend une période d’élimination de deux semaines (46) et le dernier, une période

d’élimination de quatre semaines (45). Dans le premier essai, on a procédé à une analyse

ultérieure afin de supprimer l'effet de rémanence propre à la structure en chassé-croisé en

comparant les deux groupes avant le croisement. De la sorte, l’essai s’apparente à une étude à

contrôle parallèle d’une durée de six semaines (n=10). Les chercheurs constatent alors un

écart statistiquement significatif sur l'échelle BPRS (c.-à-d., une amélioration de 2,1 points

dans le groupe de la sélégiline par rapport à une détérioration de 3,2 points dans le groupe

sous placebo). Dans le dernier essai (45), aucune analyse particulière n’a été effectuée pour

déterminer la présence d’un effet de rémanence.

3.5.3 Alpha-tocophérol (vitamine E)

L’essai de Sano et collab. (40), décrit à la section précédente, est le seul essai sur la

vitamine E. Comme nous avons déjà présenté les caractéristiques de cet essai, le compte

rendu qui suit est axé sur les groupes de la vitamine E, du placebo et de la vitamine E

associée à la sélégiline.

3.5.3.1 Protocole thérapeutique Les participants du groupe de l’alpha-tocophérol prennent un composé racémique de

dl-α-tocophérol à raison de 1 000 UI deux fois par jour (le matin et l’après-midi).

L’observance thérapeutique est évaluée par l’examen d’urine, observance confirmée par un

taux du médicament de 2 mg/décilitre ou plus dans 75 % des prélèvements du participant.

59

3.5.3.2 Résultats Au moment de référence, les scores MMSE du groupe de la vitamine E sont

inférieurs à ceux du groupe sous placebo (11,3 contre 13,3; p=0,07). Puisque le score MMSE

est également associé au résultat principal, il est incorporé dans les modèles à titre de

variable confusionnelle. Quant au résultat principal, « l’un ou l’autre des événements

cibles », le délai de survenue du résultat dans le groupe traité est statistiquement significatif,

comme l'illustre le risque relatif de 0,47 (p=0,001). En examinant chacun des résultats de

façon distincte, la constatation passe du général au particulier pour exprimer un délai

statistiquement significatif avant l’institutionnalisation des personnes du groupe de la

vitamine E (RR=0,42; p=0,003). Selon les instruments suivants : MMSE, EIS, BRS et UPD,

la vitamine E ne produit aucun effet. Par contre, les scores BDS du groupe sous placebo sont

supérieurs à ceux du groupe de la vitamine E (5,4 contre 4,0; p=0,004), et selon l’échelle DS,

les participants du groupe sous placebo nécessitent plus de soins et de supervision que les

participants du groupe de la vitamine E (86 % contre 76 % nécessitant de l’aide pour se

déplacer, se tourner, manger ou aller à la toilette, p=0,04).

La combinaison de la vitamine E et de la sélégiline ne produit pas d’effet bénéfique

supplémentaire. En fait, elle réduirait l’effet bénéfique de chacun des médicaments

administrés seuls sur le délai de survenue du résultat principal : risque relatif de 0,69;

p=0,049. D’autre part, elle cause de plus nombreuses chutes (22 % par rapport à 5 %,

p<0,005) et syncopes (16 % contre 4 %) que le placebo. Sous l'angle des instruments de

mesure secondaires, l’effet de la combinaison est essentiellement le même que celui de la

vitamine E seule : le changement moyen de score BDS est le même, écart également

significatif par rapport au placebo, et le nombre de patients les moins autonomes est réduit

dans la même proportion. Seule l’échelle d’évaluation comportementale dans la démence

(BRSD) indique un effet bénéfique supplémentaire. Tandis que les scores augmentent dans

tous les autres groupes de l’étude, y compris le groupe du placebo, le score moyen de ce

groupe diminue de façon significative de 1,1 (p=0,02).

60

3.6 Lécithine

Les lécithines sont des phospholipides qui participent à la constitution de la

membrane cellulaire et au métabolisme des lipides dans le foie. La lécithine est utilisée dans

la MA surtout à titre de précurseur cholinergique, et elle est alors conjuguée habituellement à

d’autres interventions pharmacologiques, telle la tacrine. En effet, les inhibiteurs de la

cholinestérase épuiseraient les réserves de choline, d’où la nécessité de leur adjoindre un

supplément cholinergique (67) (68). Les premières études sur l’effet de la lécithine sont, dans

la majorité des cas, non concluantes et de piètre qualité méthodologique (69). La présente

section porte sur des résultats tirés d’essais cliniques sur l’association tacrine et lécithine.

Idéalement, pour déterminer l’effet de la lécithine, il aurait fallu examiner des essais

comparant la lécithine au placebo ou, à tout le moins, des essais comparant l’association

tacrine/lécithine à la tacrine seule.

3.6.1 Méthodologie

3.6.1.1 Structure des essais Par l’évaluation à l’aveugle, nous avons sélectionné quatre essais. À l’examen

subséquent, nous en avons écarté trois, soit parce qu’il n’y avait pas de groupe témoin (70)

ou que les résultats présentés n’étaient pas suffisants pour formuler des observations sur

l’effet de la lécithine (71;72). La seule étude retenue en vue de l’examen approfondi est un

essai en chassé-croisé sur l’association lécithine et tacrine (73). Cet essai multicentrique

d’une durée de huit semaines compte 440 participants atteints de la MA. Les participants ne

devaient pas avoir d’antécédents d’incident cérébrovasculaire, ni prendre des médicaments

agissant sur le système nerveux central et être, de façon générale, en bonne santé. La

démarche analytique englobe l’analyse de la variance, l’analyse de la covariance et la

technique de Cochran-Mantel-Haenszel, mais on ne peut préciser si l'essai est fondé sur

l'approche selon le principe de vouloir traiter.

Les auteurs décrivent les caractéristiques de base de toutes les personnes, même

celles qui n'ont pas été réparties de façon aléatoire. L’échantillon final soumis à la

randomisation comprend 122 personnes choisies de façon précise – les personnes ayant

répondu au traitement par la tacrine – dont aucune autre caractéristique n'est indiquée que la

répartition par sexe et par âge semblable à celle de l’échantillon initial de 440 personnes. Ces

61

122 personnes ont obtenu des scores ADAS plus élevés et des scores MMSE plus faibles. En

d’autres termes, les personnes randomisées sont celles ayant répondu à l’action de la tacrine

au cours de la phase d’instauration de la dose d’après une échelle d’évaluation de la fonction

cognitive et dont le déficit cognitif est plus prononcé que celui des autres personnes de

l’échantillon original. Dans l’échantillon initial, l’âge varie de 50 ans à 89 ans, la moyenne

étant de 69,6 ans (écart-type de 8,3). Les hommes forment près des deux tiers (62 %) de

l’échantillon. À la phase de présélection de référence, le score moyen MMSE est de 17,8

(écart-type de 4,2 à 4,6).

3.6.1.2 Protocole thérapeutique L’étude comporte une phase d’instauration de la dose de six semaines (pour

déterminer la « dose optimale »), une période de référence de deux semaines sous placebo et

deux phases de traitement de quatre semaines (comprenant le croisement). La tacrine est

administrée à raison de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour (en quatre capsules). Les doses

administrées pendant la phase à double insu sont les doses produisant une amélioration d’au

moins 4 points du score total ADAS (c.-à-d., la « dose optimale » déterminée pendant la

phase d’instauration de la dose). La lécithine est administrée à raison de 9,04 g/jour (en

quatre capsules).

3.6.1.3 Instruments de mesure Les principaux instruments de mesure sont les échelles ADAS-cog et CGIC; l’échelle

ADAS-noncog est utilisée à titre d’instrument de mesure secondaire.

3.6.2 Résultats

3.6.2.1 Abandons et effets indésirables Près des deux tiers des participants n’ont pu prendre une dose optimale. En outre,

avant la randomisation, un autre groupe de 26 personnes (6 %) a mis fin à sa participation à

l’essai au cours de la phase de référence sous placebo. Les 122 autres personnes ont été

réparties dans le groupe de la tacrine associée à la lécithine, le groupe de la tacrine ou le

groupe de la lécithine. Les effets indésirables attribuables à la lécithine ne sont pas

mentionnés. Des 122 personnes randomisées, quatre (3,4 %) se sont retirées au cours de la

première phase de chassé-croisé et 112 personnes ont terminé les deux phases de l’étude. La

répartition des abandons selon les diverses phases de l’étude n’est pas indiquée.

62

3.6.2.2 Efficacité Les résultats de la seconde phase du chassé-croisé ne sont pas présentés. La première

phase de l’étude offre deux possibilités de comparaison en ce qui a trait à la lécithine. En

comparant quatre semaines d’utilisation de la lécithine à la période de référence sous

placebo, les auteurs constatent une légère augmentation, quoique non statistiquement

significative, des scores MMSE, ADAS-cog, -noncog ainsi que du score global ADAS. Le

score de référence ADAS-cog est de 27,3 (écart-type de 1,7) et l’écart après quatre semaines

est de –1,3 (écart-type de 0,8). Toutefois, en moyenne, les participants de tous les groupes du

médicament manifestent une amélioration légère. La combinaison de la lécithine et de la

tacrine comparée (en contrôle parallèle) à la tacrine seule ne produit pas d’amélioration

quantifiable des scores des résultats. De façon générale, l’ajout de la lécithine à la tacrine ne

modifie pas de façon notable la proportion de personnes qui s’améliorent ou se détériorent

selon l'échelle CGIC. Le traitement par la lécithine seule se traduit par une amélioration

moindre et une détérioration plus accentuée que les deux autres modalités thérapeutiques

(amélioration en pourcentage : lécithine 35 %; tacrine 54 %; tacrine et lécithine 46 % –

détérioration en pourcentage : lécithine 24 %; tacrine 11 %; tacrine et lécithine 6 %). La

première phase de l’étude comprend trois volets thérapeutiques, dont aucun sur le placebo

seul. Bien que le compte rendu ci-dessus porte sur la lécithine après quatre semaines par

rapport au moment de référence et sur l’association lécithine/tacrine par rapport à la tacrine

seule, il n’y a pas de groupe placebo (c.-à-d., pas de traitement actif) pour la comparaison à

la 4e semaine.

Tableau 3.6 : Résultats – Essai sur la lécithine

Source de référence de l’étude (73)

Résultats d’ordre cognitif

ADAS-cog -1,3 [-2,9 ; 0,3]

MMSE 0,9 [0,1 ; 1,7]

Résultats globaux

CGIC 35 % amélioration, 24 % détérioration

ADAS-noncog -0,6 [-1,4 ; 0,2]

[IC de 95 %] * Les résultats ci-dessus représentent l’écart par rapport au moment de référence et les intervalles de confiance de 95 %

du groupe de la lécithine seule (à la 4e semaine).

63

On peut difficilement déterminer la portée clinique des résultats figurant dans le

tableau, de même que ceux décrits plus haut, en raison de la courte durée de l’essai. Le

MMSE ne constitue pas l’outil approprié pour des suivis si brefs. Lorsqu’on les compare aux

changements escomptés décrits dans les études de validation, les résultats ci-dessus sont

manifestement sans importance. En outre, Dahlke et collab. (74) démontrent que les

infirmières et les médecins notent l'échelle CGIC de façon différente, et comme à la fois des

infirmières et des médecins interviennent dans la présente étude, la fiabilité des résultats du

CGIC en souffre probablement. Les auteurs ne mentionnent pas si les évaluateurs des divers

centres ont suivi une formation dans ce domaine, ni si différentes listes de mots ont été

utilisées à l'occasion des administrations consécutives de l’échelle ADAS-cog.

3.7 Propentofylline

La propentofylline (HWA 285), dotée de caractéristiques neuroprotectrices et

antioxydantes, est un inhibiteur de la recaptation de l’adénosine et un inhibiteur de la

phosphodiestérase (75). Le médicament diminue les troubles cognitifs chez les modèles

murins (76), augmente la potentialité à long terme de l’hippocampe du cobaye (77) et accroît

le facteur de croissance neuronale endogène (NGF) dans les cellules astrogliales de la souris

(78). Il empêcherait la baisse normale de l’immunoréactivité du NGF chez les rats âgés (79)

et, de la sorte, favoriserait la survie neuronale cholinergique.

3.7.1 Méthodologie

3.7.1.1 Structure des essais À la suite de l’évaluation à l’aveugle, nous avons sélectionné deux études dont la

structure est à contrôle parallèle. L’une est un essai monocentrique (80) de trois mois

comptant 30 personnes atteintes de la MA, diagnostiquée selon les critères

NINCDS/ADRDA. Les antécédents neurologiques ou psychiatriques, les maladies

vasculaires (y compris les maladies périphériques), les carcinomes et la consommation de

médicaments agissant sur le système nerveux central constituent les motifs d’exclusion de cet

essai. La mesure de résultat principal est la détermination du métabolisme cérébral (par la

tomographie par émission de positrons à l’aide du 18F-2-fluro-2-déoxy-d-glucose) au cours

d’une tâche de perception auditive continue. Quant à l’autre étude (81) d'une durée de 12

mois, elle porte sur 260 patients externes atteints de la MA légère ou de démence vasculaire

64

(selon les critères DSM-IIIR) provenant de divers centres. Les critères d'admissibilité sont

semblables à ceux de l’étude de Mielke et collab. (80), sauf en ce qui concerne l’utilisation

de benzodiazépines prescrites pour des troubles du sommeil.

La moyenne d’âge des participants de l’étude de Mielke et collab. (80) est de 64,8 ans

(fourchette de 52 à 78 ans), Ces participants sont des hommes dans une proportion de 57 %,

et la moyenne des scores MMSE au moment de référence est de 20,4 (écart-type de 3,5).

Pour leur part, Marcusson et collab. (81) n’indiquent pas de façon distincte les

caractéristiques des patients souffrant de la MA et celles des malades atteints de démence

vasculaire. Dans cet essai, la moyenne d’âge des participants du groupe de la propentofylline

est de 71,9 ans (écart-type de 7,3) et celle des participants du groupe placebo est de 72,9 ans

(écart-type de 7,1). La répartition selon le sexe n’est pas mentionnée.

3.7.1.2 Protocole thérapeutique Le protocole thérapeutique des deux essais est identique, soit l'administration du

médicament à raison de 900 mg/jour (en trois capsules).

3.7.1.3 Instruments de mesure Les principaux instruments de mesure sont l’échelle Gottfries-Bråne-Steen (GBS) et

la partie II de l’échelle CGI en ce qui concerne l'état fonctionnel global, de même que le test

du syndrome Kurz (SKT) et le MMSE pour la cognition.

3.7.2 Résultats

3.7.2.1 Abandons et effets indésirables Deux personnes (7 %) ont abandonné l’étude de Mielke et collab. (80), tandis que

73 personnes (28 %) ont cessé leur participation à l’essai de Marcusson et collab. (81).

Comme la propentofylline accroît le débit sanguin cérébral, elle peut causer des maux

de tête, des étourdissements et des vertiges. En outre, étant donné que le médicament est un

dérivé xanthinique, il est susceptible de provoquer des malaises gastro-intestinaux. Dans

l’une des études (80), deux personnes du groupe de la propentofylline (13 %) ont présenté

une éruption cutanée, alors qu’une personne du groupe de la propentofylline (7 %) et trois

(20 %) du groupe sous placebo ont éprouvé des douleurs gastro-intestinales. Dans l’autre

étude (81), 45 personnes du groupe de la propentofylline (35 %) et 23 du groupe sous

placebo (18 %) ont éprouvé des nausées, des étourdissements, des douleurs gastro-

65

intestinales, des maux de tête et des brûlures d’estomac. En raison de la gravité de ces effets,

15 personnes (12 %) du groupe de la propentofylline et 11 (8 %) du groupe sous placebo ont

abandonné l’essai.

Tableau 3.7 : Description – Essais sur la propentofylline


Durée Trois mois Douze mois

Dose 900 mg/jour 900 mg/jour

Principales mesures de résultats Métabolisme du glucose GBS, SKT

Nombre de personnes réparties au hasard 30 260

Taux de participation complète 93 % 72 %

3.7.2.2 Efficacité Après trois mois de traitement, le métabolisme de zones corticales et sous-corticales

précises des personnes traitées par la propentofylline s’est accru de façon statistiquement

significative par rapport aux personnes du groupe sous placebo (au cours de la tâche de

reconnaissance auditive de mots) (80). Il est difficile de transposer de tels résultats en un

effet de portée clinique. Les auteurs ont recours à plusieurs tests neuropsychologiques, mais

aucune mesure de résultat ne diffère de façon notable d’un groupe traité à un autre; qui plus

est, l’aggravation de la démence (selon le MMSE) dans le groupe sous placebo, dont font

mention les auteurs, est trompeuse. En fait, les personnes du groupe de la propentofylline ont

subi une détérioration plus considérable en moyenne, mais le groupe est marqué par une plus

grande variabilité individuelle que le groupe sous placebo [respectivement, –1,4 (écart-type

de 3,8) contre –1,0 (écart-type de 1,6)]. Ces résultats ne démontrent pas un ralentissement de

la progression de la MA. Quant aux scores neuropsychologiques, la propentofylline améliore

le DSST [écart après trois mois de 3,2 (écart-type de 6,2) pour la propentofylline et de –2,1

(écart-type de 7,5) pour le placebo] Toutefois, ce test, très exigeant pour les personnes âgées,

est influencé par l’état de la vue et la dextérité manuelle. On ne dispose pas de données de

référence s’appliquant aux personnes âgées atteintes de démence afin d’évaluer de façon

appropriée de tels changements.

Dans leur étude (81), Marcusson et collab. font état d’une légère amélioration,

quoique soutenue, suscitée par la propentofylline chez les personnes atteintes de la MA, bien

que seuls les changements des mesures SKT soient statistiquement significatifs après une

66

période de 12 mois. Les scores SKT de référence sont de 16,2 (écart-type de 6,4) pour le

groupe de la propentofylline et de 15,2 (écart-type de 6,5) pour le groupe du placebo, alors

qu'au 12e mois, les écarts sont respectivement de –1,3 (écart-type de 4,0) et de –0,2 (écart-

type de 3,6). Étant donné qu'aucune information n'indique ce qu’est un changement de portée

clinique au SKT, l’interprétation des écarts mentionnés ci-dessous est problématique; aussi, à

l’heure actuelle, le SKT ne constitue-t-il pas un instrument de mesure principal approprié

dans les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer. Quant à l’échelle GBS, les écarts entre

le moment de référence et le 12e mois sont de 1,8 (écart-type de 14,1) dans le groupe de la

propentofylline et de 5,1 (écart-type de 14,7),dans le groupe sous placebo, les scores accrus

traduisant une détérioration de l’état. Les résultats MMSE des divers sous-groupes ne sont

pas présentés de façon distincte, de sorte que les résultats ayant trait à la MA ne sont pas

précisés.

Tableau 3.8 : Résultats – Essais sur la propentofylline



SKT ND -1,1 [-2,3 ; 0,1]

DSST 5,3 [-0,1 ; 10,7] ND

MMSE -0,4 [-2,8 ; 2,0] ND

Résultats globaux

GBS ND -3,3 [-7,9 ; 1,3]

CGI item I ND -0,1 [-0,3 ; 0,2]

CGI item II ND -0,6 [-1,9 ; 0,8] L’écart entre les scores et les intervalles de confiance de 95 % [ ] des groupe du placebo et de la propentofylline sont mesurés au 3e mois dans l’étude (80) et au 12e mois dans l’étude (81).

Marcusson et collab. (81) présentent leurs résultats CGI sous forme de changements

moyens par rapport au moment de référence, mais en raison de la nature ordinale de la

cotation, il serait plus judicieux de les exprimer sous forme de proportion en pourcentage

d’amélioration ou de détérioration (impossible à calculer à partir des données figurant dans le

tableau ci-dessus). De plus, même si les interrogateurs ne savaient rien de la nature du

traitement subi par les personnes, ils connaissaient probablement les scores obtenus à

67

d’autres échelles ou instruments et, par conséquent, leur cotation du CGI est sans doute

empreinte de subjectivité.

3.8 Linopirdine

La linopirdine, composé phényl-lindolinone qui favorise la libération présynaptique

d’acétylcholine endogène (82-84), est dénuée des effets indésirables courants propres aux

inhibiteurs de la cholinestérase. Elle stimule également la libération de noradrénaline et de

sérotonine, deux neurotransmetteurs jouant un rôle dans la MA (82).

3.8.1 Méthodologie

3.8.1.1 Structure de l'essai Le seul essai retenu à l’évaluation à l’aveugle est une étude multicentrique à contrôle

parallèle, à laquelle participent 350 personnes atteintes de la MA (diagnostic établi en

fonction des critères DSM-IIIR et NINCDS/ADRDA), réparties de façon aléatoire et suivies

pendant une période de six mois (85). Au nombre des critères d’exclusion, mentionnons les

antécédents psychiatriques ou neurologiques autres que la MA, la sténose de la carotide ou la

sténose vertébro-basilaire, l’alcoolisme, la toxicomanie et la consommation de médicaments

agissant sur le système nerveux central. DuPont Pharma a conçu et parrainé cet essai. La

démarche analytique est fondée sur l’analyse selon le principe de vouloir traiter.

La moyenne d’âge des personnes du groupe de la linopirdine est de 71,5 ans (écart-

type de 7,9), et de 71,7 ans (écart-type de 7,96) dans le groupe sous placebo. Dans

l’ensemble, la proportion d’hommes est de 56 % et le score MMSE moyen au moment de

référence est de 19,5 (écart-type de 3,1).

3.8.1.2 Protocole thérapeutique À la suite d’une phase initiale de deux semaines sous placebo, les participants ont été

répartis au hasard soit dans le groupe de la linopirdine à raison de 90 mg/jour (en trois

capsules) ou dans le groupe sous placebo.

3.8.1.3 Instruments de mesure Les instruments de mesure principaux sont l'échelle CGI pour ce qui est de l'état

fonctionnel global et l’échelle ADAS-cog quant au rendement cognitif.

68

3.8.2 Résultats

3.8.2.1 Abandons et effets indésirables Dans l’ensemble, 20 personnes du groupe sous placebo (10,5 %) et 61 personnes du

groupe de la linopirdine (31,6 %) se sont retirées de l’étude. Les auteurs décrivent les

caractéristiques de base des personnes sélectionnées (N=382), mais ne précisent pas celles

des personnes réparties de façon aléatoire (N=375).

Des effets indésirables attribuables au traitement surviennent chez 68 personnes

(36 %) du groupe sous placebo et chez 77 personnes (41 %) du groupe de la linopirdine, où

les participants sont plus enclins à une élévation hépatique de l’alanine transférase (ALT) que

les personnes du groupe du placebo. Chez 37 personnes (19,9 %) du groupe de la linopirdine

et deux personnes (1,6 %) du groupe sous placebo, l’élévation de l’ALT correspond à trois

fois la limite supérieure de l’écart normal.

Tableau 3.9 : Description – Essai sur la linopirdine


Durée Six mois

Dose 90 mg/jour

Instruments de mesure principaux ADAS-cog, CGI

Nombre de personnes réparties au hasard 375

Taux de participation complète 78 %

3.8.2.2 Efficacité Comme les participants n’ont pas tous terminé la période de traitement de six mois,

les chercheurs procèdent au report prospectif des derniers scores d’évaluation des personnes

s’étant retirées, ces scores devenant les mesures du 6e mois. La détermination de l’ampleur

de l'effet est donc fondée sur diverses périodes de traitement allant jusqu’à six mois. Selon

les résultats CGI, peu de participants éprouvent une détérioration au cours de l’étude, et la

proportion de malades manifestant une amélioration est la même dans le groupe de la

linopirdine que dans le groupe du placebo (soit environ 10 %). Les résultats ADAS-cog sont

présentés sous forme de graphique. Les participants traités par la linopirdine présentent une

amélioration minime (de un ou deux points environ) par rapport aux personnes du groupe du

placebo, au cours de la période de six mois. Les scores ADAS-cog à la fin de cette période

69

sont de 20,2 pour le groupe de la linopirdine et de 22,1 quant au groupe du placebo (p=0,01).

Bien que le score total ADAS du groupe de la linopirdine soit plus faible de façon

statistiquement significative que celui du groupe du placebo (d’après l’analyse selon le report

prospectif), la portée clinique de cet écart et des autres écarts est contestable. De plus, les

chercheurs n’indiquent pas s’ils ont utilisé différentes listes de mots aux administrations

successives de l’échelle ADAS-cog.

Enfin, alors que les auteurs signalent l’utilisation de l’échelle d’évaluation de

l’autonomie physique (PSMS) pour évaluer les participants, ils ne font pas mention des

résultats.

Tableau 3.10 : Résultats – Essai sur la linopirdine


Moment de référence Fin (six mois)


ADAS-cog * ND -1,9 [-3,3 ; -0,5]

SKT 38,5 [26,2 ; 50,8] placebo

37,8 [24,7 ; 50,9] linopirdine

40,8 [36,1 ; 45,5]

39,5 [36,6 ; 42,4]

Résultats globaux

ADAS-noncog 2,4 [0 ; 7,5] placebo

2,3 [0 ; 7,4] linopirdine

3,4 [1,6 ; 5,2]

3,0 [1,4 ; 4,6] * L'écart des scores entre le groupe placebo et le groupe linopirdine et intervalles de confiance de 95 % [ ].

3.9 Gingko Biloba (EGb 761)

Le EGb 761 est un extrait normalisé provenant des feuilles du Gingko Biloba. Cet

extrait est formé de divers composés chimiques parmi lesquels les flavénoïdes et les terpènes

exerceraient un effet thérapeutique. Son mécanisme d’action n’est pas tout à fait élucidé,

pourtant le Gingko Biloba a récemment été approuvé en Allemagne dans le traitement de

l’insuffisance vasculaire cérébrale. L’examen de Kleijnen et Knipschild (86) fait mention de

plusieurs études, publiées pour la plupart en Allemagne, qui indiquent que le Gingko Biloba

produit un effet sur la circulation cérébrale, le métabolisme cellulaire neuronal et

l’élimination des radicaux libres. Dans cet examen, les auteurs précisent les symptômes types

de l’insuffisance vasculaire cérébrale atténués par le Gingko, soit les troubles de

70

concentration et de mémoire, la distraction, la confusion, le manque d’énergie, la fatigue, le

rendement physique réduit, l’humeur dépressive, l’anxiété, l’étourdissement, l’acouphène et

la céphalée. L’EGb 761 est également appelé Tebonin, Tanakan ou Rokan. Ces extraits sont

normalisés quant à la quantité de flavénoïdes (25 %) et de terpènes (6 %). Une quatrième

préparation, Kaveri, a un contenu normalisé de la même façon. L’une des préoccupations que

soulèvent les extraits de Gingko Biloba est que leur contenu diffère selon le procédé de

fabrication. L’une des conséquences de cette disparité du contenu est la possibilité que l’effet

soit variable d'une préparation à une autre.

3.9.1 Méthodologie

3.9.1.1 Structure des essais À l’évaluation initiale, nous avons relevé sept essais sur le Gingko Biloba et ses effets

sur la cognition (12-14;87-90) qui respectaient les critères de rigueur méthodologique. Par la

suite, nous avons écarté quatre de ces essais (12-14;90) soit parce que les participants ne sont

pas atteints de démence (90) ou qu’il était impossible de déterminer avec certitude que les

participants répondent aux critères NINCDS/ADRDA du diagnostic de la maladie

d’Alzheimer probable (12) (13;14;90). Les trois autres essais (87-89) ont fait l’objet de

l'examen approfondi. Deux essais se sont déroulés en Allemagne (88;89) et un aux États-

Unis (87). Le premier (89), essai multicentrique comptant des participants provenant de 41

centres à Berlin, s’est déroulé en 1990-1991. Les auteurs indiquent qu’ils ont dû offrir de la

formation sur place concernant le diagnostic de la démence, car les chercheurs ne

connaissaient pas suffisamment le processus diagnostique. La source de financement de

l’étude n’est pas mentionnée, mais l’un des auteurs était alors au service de Dr Willmar

Schwabe GmbH and Co à Karlsuhe (Allemagne), fabricant du EGb 761. Le second essai

allemand est une petite étude monocentrique à laquelle participent 20 personnes atteintes de

la MA (88). La source de financement n’est pas indiquée. L’étude américaine (87), la plus

vaste des trois, est dirigée par le North American EGb Study Group qui a recruté

309 personnes atteintes soit de la MA (n=236) ou de démence vasculaire (n=73). La Dre

Willmar Schwabe Pharmaceutical Company a financé cet essai. Dans les deux essais

comprenant à la fois des personnes atteintes de la MA et des personnes souffrant de démence

vasculaire (DV) (87; 89), les renseignements concernant le groupe de la MA sont incomplets.

71

Par conséquent, il est difficile de tirer des conclusions concernant l’utilisation de l’EGb dans

le traitement de la MA.

Bien que la validité du diagnostic de la MA et de la DV dans l’essai de Kanowski et

collab. (89) soit contestable, les auteurs affirment tout de même que les chercheurs

principaux ont évalué les participants après l’essai (mais avant l’analyse des données) afin de

les différencier selon les deux formes de démence. Le Bars et collab. (87) utilisent les critères

DSM-IIIR et ICD-10 pour établir un diagnostic de « démence non compliquée », soit la MA

ou la DV, tandis que Maurer et collab. (88) fondent leur diagnostic de MA probable sur les

critères DSM-IIIR et NINCDS/ADRDA. Les critères d'admissibilité définis par Kanowski et

collab. sont le fait d’être âgé de 55 ans ou plus, d’obtenir un score MMSE se situant entre 13

et 25 et un score SKT entre 6 et 18, exprimant un déficit allant de très léger (SKT=5 à 8) à

modéré (SKT=14 à 18). Les malades accusant des troubles de la conscience ou souffrant

d’autres affections cérébrales ou de démence d’autre origine n’ont pas été admis à l’essai, de

même que les personnes prenant des médicaments pouvant perturber l’évaluation de

l’efficacité. De leur côté, Maurer et collab. (88) admettent des personnes atteintes de

démence légère ou modérée, déterminée par un score BCRS de 3-5, et n’ont pas sélectionné

de personnes ayant un score Hachinski >4 (c.-à-d., cas de démence d’origine vasculaire). Les

démences d’étiologie différente et tout état pouvant entraver la tenue des tests

psychométriques constituent d’autres motifs d’exclusion. Pour participer à l’étude, les

personnes doivent être dans le groupe d'âge de 50 à 80 ans. Dans l’essai de Le Bars et collab.

(87), les critères d'admissibilité sont un diagnostic de démence non compliquée accompagné

d’un score MMSE se situant entre 9 et 26 et d’un score GDS variant de 3 à 6 (démence

légère ou modérée) ainsi que l’absence d’autres affections médicales importantes. La

consommation de médicaments ne constitue pas un critère d’exclusion pour autant qu’aucun

changement de médicament ne survienne ou qu’aucun autre médicament ne soit prescrit

pendant l’étude.

Kanowski et collab. (89) mentionnent les caractéristiques de base des groupes qui

poursuivent l’essai jusqu’à la fin. Par contre, ils n’indiquent pas les renseignements de base

sur les personnes réparties au hasard. Cela limite considérablement l’interprétation des

résultats de l’essai et entrave la comparaison des caractéristiques des patients entre les essais

sur l’EGb. De plus, les auteurs ne présentent pas de façon distincte les données sur le groupe

72

de la MA. Les personnes ayant terminé la phase de traitement sont âgées de 70 ans en

moyenne, et l’âge est à peu près le même dans les divers groupes de traitement. La majorité

des participants sont des femmes (66 % dans le groupe du médicament par rapport à 69 %

dans le groupe du placebo). Les hommes du groupe du placebo ayant terminé l’essai sont

âgés de 66 ans en moyenne par comparaison aux femmes dont l'âge moyen est de 72 ans.

D’après les résultats du SKT, la majorité des participants des deux groupes ayant terminé

l’essai souffrent d’une démence légère au moment de référence (85 % des participants du

groupe du médicament ayant terminé l’essai obtiennent un score <13 points, comme 73 %

des participants du groupe du placebo). Selon les caractéristiques de base indiquées dans

l’essai américain (87), la majorité des participants sont des femmes (58 % dans l’ensemble),

le groupe du placebo comptant une proportion de 62 % et le groupe du médicament de 54 %.

Les participants sont âgés en moyenne de 68 ans (moyenne globale et moyenne dans chaque

groupe), et les scores moyens MMSE au moment de référence sont de 21,2 dans l’ensemble,

de 21,3 dans le groupe sous placebo et de 21,1 dans le groupe traité par le médicament, ce

qui traduit une démence d’intensité légère.

Dans l’essai de Maurer et collab. (88), les personnes du groupe du placebo sont plus

jeunes en moyenne que celles du groupe traité par l’extrait (60,6 ans contre 68,5 ans). Les

femmes représentent 40 % du groupe du placebo (4 sur 9) et 55 % (5 sur 9) du groupe du

Gingko Biloba. Bien que les données précises à cet égard ne soient pas indiquées dans

l’article, les auteurs affirment que l’intensité de la démence chez les participants du groupe

traité par l’extrait est « un peu plus prononcée » que chez les participants du groupe sous

placebo, selon l'échelle BCRS. Ces différences au moment de référence ne sont pas prises en

considération dans l’analyse. Les scores SKT dans cet essai (18,1 dans le groupe du placebo

et 19,7 dans le groupe du médicament, indiquant une démence modérée) diffèrent assez des

scores des participants ayant terminé l’essai de Kanowski et collab. (89) (c.-à-d., 12,2 pour

les personnes atteintes de la MA dans le groupe du placebo contre 10,9 pour les personnes

atteintes de cette maladie dans le groupe du médicament).

Quoique la répartition selon le sexe et les caractéristiques relatives à l’âge soient

semblables dans ces essais, il est difficile de déterminer la comparabilité du degré de déficit

vu que les instruments de mesure sont différents (BCRS, SKT et MMSE) et que l’un des

essais ne présente que les caractéristiques de base des personnes ayant terminé l’essai (89).

73

Dans l'ensemble, on peut toutefois dire que les participants de l’essai de Maurer et collab.

(88) sont atteints d’une démence plus prononcée que celle dont souffrent les participants des

deux autres essais.

3.9.1.2 Protocole thérapeutique La durée de l’essai est de 12 semaines (88), de 24 semaines (89) ou de 52 semaines

(87). Les essais comportent tous une période de rodage par placebo à simple insu, dont la

durée est de 7 jours (88), de 4 semaines (89) ou de 14 jours (87). Ils comprennent tous

également un groupe sous placebo et un seul groupe traité par l’extrait. Dans deux des essais,

la dose de l’extrait est de 240 mg/jour (88;89) : dans l'essai de Kanowski et collab., la

posologie est d'un comprimé de 120 mg le matin et le soir, avant un repas, alors que dans

l’étude de Maurer et collab., elle est de deux comprimés de 40 mg administrés trois fois par

jour. Dans l’essai américain, la dose est réduite de moitié, les participants prenant un

comprimé de 40 mg trois fois par jour avant les repas.

3.9.1.3 Instruments de mesure Les principaux instruments de mesure utilisés pour évaluer l’efficacité thérapeutique

dans l’essai de Kanowski et collab. (89) sont l’échelle CGI, le SKT pour évaluer la cognition

et l’échelle Nuremberg d’observation gériatrique (NAB) pour évaluer les activités de la vie

quotidienne. Quant à l’essai de Le Bars et collab. (87), les principaux instruments de mesure

sont l’échelle ADAS-cog, le GERRI pour les activités de la vie quotidienne et les activités

sociales, et l'échelle CGIC pour la psychopathologie générale. Les auteurs de cet essai

indiquent que les résultats des mesures secondaires sont présentés dans un autre document.

Maurer et collab. (88) n’ont retenu que le SKT en tant qu’instrument de mesure principal tout

en choisissant le test de marquage des pistes (ZVT), l’échelle ADAS et le test de vocabulaire

à choix multiple (MWT-B) à titre d’instruments de mesure secondaires.

3.9.2 Résultats

3.9.2.1 Abandons et effets indésirables Le rapport de l’étude de Maurer et collab. (88) ne fait pas état d'effets indésirables et

ne fait mention des abandons que pour signaler que deux malades ont cessé leur

participation, « une femme ayant dû se retirer parce que le P300 n’a pu être consigné et une

autre en raison de l’inobservance ». Les résultats de l’étude concernent les 18 autres

74

personnes. Kanowski et collab. (89) rapportent que l’analyse selon le principe de vouloir

traiter est fondée sur 205 des 216 personnes qui ont été réparties au hasard et que l’analyse

d’efficacité repose sur les données de 156 participants, dont la majorité souffrent de la MA

(n=125). Les effets indésirables, qui ne sont présentés que pour l’ensemble du groupe,

englobent 122 manifestations dont sept considérées comme graves. La fréquence des effets

indésirables est la même dans les divers groupes de l’étude, quoique cinq des sept effets

indésirables graves soient survenus dans le groupe du médicament. Dans les sept cas, à

l’exception d’un, les participants ont cessé le traitement. Les auteurs sont d’avis que, sauf

dans un cas, les effets indésirables ne sont pas attribuables au médicament. Par ailleurs, ils ne

précisent pas les divers types d’effets indésirables. Ils mentionnent toutefois que les

affections cutanées sont les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe du

médicament, alors que les troubles gastrointestinaux représentent les effets indésirables les

plus courants dans le groupe du placebo.

Dans l’essai américain (87), les données concernant les abandons sont présentées de

façon combinée pour les personnes atteintes de la MA et les personnes souffrant de DV. Des

327 personnes réparties de façon aléatoire, seules 78 personnes (48 %) et 59 personnes

(35 %) ont terminé l’étude respectivement dans le groupe du médicament et dans le groupe

du placebo. La majorité des abandons dans les deux groupes ont lieu après la 26e semaine (la

moitié de la durée de l’essai). Cinq des manifestations indésirables sont graves (deux décès

dans le groupe traité; un décès, un accident cérébrovasculaire et un hématome sous-dural

dans le groupe du placebo). Dans les deux groupes, le tiers des participants fait mention d’au

moins un effet indésirable de quelque type que ce soit. Quant à la proportion des effets

indésirables caractérisés comme étant probablement attribuables au traitement, elle est de

16 % dans le groupe du médicament et de 12 % dans le groupe du placebo. La plupart des

effets indésirables sont d’intensité légère, et les symptômes gastrointestinaux sont légèrement

plus fréquents dans le groupe du médicament que dans le groupe sous placebo. Le faible taux

de participation complète tant dans le groupe du placebo que dans le groupe de l'extrait

entrave considérablement l’interprétation des résultats.

75

3.9.2.2 Efficacité Pour évaluer l’efficacité thérapeutique, Kanopski et collab. (89) ont défini les

changements de portée clinique en regard de chaque résultat principal :

• changement des scores CGI aux niveaux de « grande amélioration » ou de « très

grande amélioration »;

• diminution du score total SKT d’au moins 4 points;

• diminution du score total NAB d’au moins 2 points.

En se fondant sur ces définitions (et en tenant compte de l’ensemble du groupe), les auteurs

mentionnent que 10 % des participants du groupe du placebo satisfont à au moins deux de

ces critères par rapport à 28 % des participants du groupe du médicament (p=0,012). À

l’examen des résultats individuels, ils constatent que 32 % du groupe du médicament par

rapport à 17 % du groupe du placebo ressentent un effet de portée clinique sur l'échelle CGI

(p<0,01); que 38 % du groupe du médicament par comparaison à 18 % du groupe du placebo

manifestent un changement de portée clinique sous l’angle du SKT (p<0,05). Selon les

résultats du NAB, il n’y a pas d’écart statistiquement significatif entre les deux groupes quant

à la proportion des personnes ayant répondu au traitement. Les auteurs décrivent de façon

distincte les changements quantitatifs de ces paramètres dans le groupe de la MA. Les écarts

traitement:placebo entre le moment de référence et la 24e semaine de l'échelle CGI, du SKT

et de l'échelle NAB sont respectivement de 0,7 point, de 1,5 point et de 0,6 point. Les auteurs

ne traitent pas de la possibilité de la variation de l'effet d’un centre à un autre susceptible de

se produire en raison du faible nombre de personnes recrutées dans chaque centre.

Malheureusement, il n’y a, à toutes fins utiles, pas de documentation en anglais étayant la

capacité de déceler le changement de deux de ces instruments, les échelles CGI et NAB.

Même si la démence dont souffrent les participants de l’étude de Maurer et collab.

(88) est plus prononcée que celle dont sont atteints les participants de l’essai de Kanowski et

collab. (89), selon les scores SKT, les écarts traitement:placebo entre le moment de référence

et la fin de la période cible sont plus importants dans le premier cas que dans le second. Dans

le plus petit des deux essais, le groupe du médicament s'améliore en moyenne de 2,88 points

SKT sur 12 semaines comparativement à 2,4 points SKT en moyenne sur 12 semaines dans

l’essai de Kanowski et collab. (89). Dans ce dernier essai, le groupe du placebo s'améliore en

moyenne de 0,9 point tandis que dans le premier, ce groupe manifeste une détérioration de

76

0,8 point. Quant au ZVT, il n’y a pas d’écart dans l’essai de Maurer et collab. (88). En se

fondant sur la même définition d’un répondant au traitement selon le CGI que celle de l’essai

de Kanowski et collab. (89), on constate qu'une proportion semblable de personnes du groupe

du placebo, soit 11 %, répondent bien au traitement, contre 33 % dans le groupe du

médicament.

Dans l’essai américain (87), le groupe du placebo subit une détérioration

statistiquement significative d’après l’échelle ADAS-cog, exprimée par une augmentation

moyenne du score de 1,5 point. D’autre part, le groupe du médicament ne présente aucun

changement significatif (changement moyen de score=-0,2). L’écart entre les deux groupes

(1,7) se révèle statistiquement significatif (p<0,05) et en faveur du groupe du médicament

pendant les 52 semaines de l’étude. Les chercheurs de l’étude de Maurer et collab. (88) ont

également recours à l’échelle ADAS-cog en tant qu’instrument de mesure secondaire, et

l’ampleur des résultats est du même ordre quoique l’étude n’ait duré que 12 semaines. Le

groupe du médicament s'améliore, le score ADAS-cog diminuant en moyenne de 1,89 point,

tandis que le groupe du placebo se détériore légèrement, le score augmentant en moyenne de

0,03 point. En raison probablement de la faible taille de l’échantillon de cet essai (n=18),

l’écart constaté ne se révèle pas significatif sur le plan statistique.

Tableau 3.11a : Sommaire des ECR sur le donépézil Étude Rogers et collab., 1996 (16)

Score Jadad=6-7 Financée par Eisai

Rogers et collab., 1998 (17) Score Jadad=6-7 Financée par Eisai

Rogers et collab., 1998 (18) Score Jadad=6 Financée par Eisai

Burns et collab., 1999 (19) Score Jadad=6.5 Financée par Eisai

Renseignements sur l’étude Multicentrique, parallèle; 12 sem., et élimination 2 sem.; participation : 40 personnes par groupe; abandons : 20 personnes; âge moyen au point de départ ≅72 ans.

Multicentrique, parallèle; 24 sem., et élimination 6 sem.; placebo (n=162),donépézil 5 mg (n=154), donépézil 10 mg (n=157); taux de participation complète : non indiqué; âge moyen au point de départ ≅73 ans, score moyen MSSE=19, et CDR=0,5-2.

Multicentrique, parallèle; 12 sem., et aug. forcée de la dose dans le groupe 10 mg, puis élimination simple insu 3 sem.; participation : 468 personnes; taux de participation complète : placebo 93 %, 5 mg 90 %, 10 mg 82 %; abandons : 12 %; au point de départ : MA probable, CDR=0,5-2, âge moyen=74 ans.

Multicentrique, parallèle; double insu 24 sem., élimination simple insu 6 sem.; placebo (n=274), 5 mg (n=271), 10 mg (n=273); taux de participation complète placebo 80 %, 5 mg 78 %, 10 mg 74 %; au point de départ : âge moyen≅71 ans (50-93), score moyen MMSE=20 (9-26), CDR=0,5-2.

Protocole thérapeutique Étude d’évaluation de dose; placebo, donépézil 1 mg, donépézil 3 mg, donépézil 5 mg.

Placebo, donépézil 5 mg, donépézil 10 mg (aug. forcée de la dose); posologie uniquotidienne le soir.

Placebo, donépézil 5 mg, donépézil 10 mg (5 mg pendant 1 sem. puis 10 mg); posologie uniquotidienne au coucher.

Placebo, donépézil 5 mg, donépézil 10 mg; administration orale uniquotidienne le soir; le groupe 10 mg a pris 5 mg pendant la première semaine de l’étude.

Tableau 3.11b : Sommaire des ECR sur le métrifonate Étude Becker et collab., 1996 (21)

Métrifonate Score Jadad=6-8 Financée par NIMH, NIA

Becker et collab., 1998 (26) Score Jadad=5 Financée par NIMH, NIA

Cummings et collab., 1998 (23) Score Jadad=8 Financée par Bayer

Morris et collab., 1998 (25) Score Jadad=7-8 Financée par Bayer

Renseignements sur l’étude Parallèle; 3 sem. sous placebo au début, phase de 3 mois à double insu, 1 mois d’interruption, phase ouverte en dose d’entretien; placebo (n=23), métrifonate (n=27); abandons : 3 (non compris dans les chiffres ci-dessus); au point de départ : âge moyen= 71,4 ans, scolarité moyenne (ans) = 12,6 (pl)/11,2 (m), score moyen MMSE=19,5 (pl)/19,3 (m), score moyen ADAS-cog=25,6 (pl)/26,4 (m).

Parallèle; phase simple insu 4 sem. où tous les participants prennent le métrifonate (instauration dose 1 sem., dose sécuritaire 3 sem.), puis 6 mois double insu (sans élimination dans l’intervalle); taux de participation complète : 46 sur 47; au point de départ : âge moyen=71,7 (pl)/74,4 (m), scolarité moyenne (ans) =13 (pl)/13,2 (m), score moyen MMSE=19,8 (pl)/20,6 (m), ADAS-cog=21,8 (pl)/20,6 (m).

Multicentrique, parallèle; présélection 2 sem., double insu 12 sem. (dose d’attaque 2 sem., dose d’entretien 10 sem.), puis prolongation ouverte 40 sem; taux de participation complète : 463 sur 480; abandons : 18; observance : faible dose 34,5 %, dose moyenne 52,2 %, dose élevée 72,5 %; âge moyen au point de départ≅74 ans.

Multicentrique, parallèle; présélection 2 sem., double insu 26 sem. (y compris dose d’attaque 2 sem.), puis suivi 8 sem.; placebo (n=135), métrifonate (n=273); abandons : placebo 16, métrifonate 58; inobservance : placebo 3, métrifonate 3; au point de départ : âge moyen≅73,6 ans, score moyen MMSE=19,4 (pl)/18,8 (m), ADAS-cog=20,4 (pl)/22,9 (m).

Protocole thérapeutique Placebo; métrifonate à raison de 5,0 mg/kg par sem. X 2 sem., puis 4,9 mg/kg par sem. X 1 sem. pour atteindre 40-60 % de l’inhibition après 4 sem.; dose d’entretien = 2,1 mg/kg par sem. X 9 sem.

Placebo, métrifonate 2 mg/kg X 5 jours puis 0,95 mg/kg jour 6, puis 2,9 mg/kg par sem. en dose d’entretien (6 mois); objectif d’inhibition : 50-70 % après 1 sem.

Pl, m à 0,5-0,2 mg/kg (df), 0,9-0,3 mg/kg (dm), 2-0,65 mg/kg (dé); objectifs d’inhibition : 30 % (df), 50 % (dm), 70 % (dé); administration orale uniquotidienne au déjeuner.

Placebo, métrifonate à 2 mg/kg dose d’attaque, puis 0,65 mg/kg X 24 sem. en prise uniquotidienne avant le déjeuner; objectif d’inhibition : 70 %.

Note : pl=placebo, m=métrifonate, df=dose faible, dm=dose moyenne, dé=dose élevée

Tableau 3.11c : Sommaire des ECR sur le métrifonate (suite) et des ECR sur la rivastigmine Étude Raskind et collab., 1999 (22)

Score Jadad=7 Parrainée par Bayer

Jann et collab., 1999 (20) Score Jadad=7 Parrainée par Bayer

Rösler et collab., 1999 (31) Rivastigmine Score Jadad=8 Financée par Novartis

Corey-Bloom et collab., 1998 (29) Rivastigmine Score Jadad=5-6 Financée par Novartis

Renseignements sur l’étude Multicentrique, parallèle, double insu; présélection 2 sem., phase de traitement à double insu 26 sem., phase de suivi post-thérapeutique 8 sem.; placebo (n=87) – 84 % participation complète, métrifonate (n=177) – 82 % participation complète; abandons (effets indésirables) : pl=9 %, m=11 %; au point de départ : MA probable (NINCDS/ADRDA), âge moyen=74,5 (pl)/74,6 (m), % hommes=32,2 (pl)/37,9 (m), score moyen MMSE=18,7 (pl)/18,7 (m).

Multicentrique, parallèle, double insu; présélection 2 sem., phase de traitement 6 sem. (gda=dose d’attaque 2 sem., dose d’entretien 4 sem./gsda=dose d’entretien 6 sem.); nbre rand. et % participation complète : pl (134/97 %), gda (133/89 %), gsda (128/93 %); abandons (effets indésirables) : pl (2 %), gda (8 %), gsda (5 %); moyennes référence (pl/gda/gsda) : âge 75,0/74,8/75,2, % hommes=45,9/40,9/40,6, score MMSE=18,5/19,5/19,2, score ADAS-c=22,4/20,4/21,5.

Multicentrique, parallèle; 26 sem. (aug. dose fixe 12 sem., puis dose entretien variable 14 sem.); placebo (n=239), dose faible (n=243), dose élevée (n=243); taux participation complète : 80 % des personnes randomisées (581/725); au point de départ : âge moyen=72 ans, durée moyenne MA=39 mois, intensité (légère 41 %, modérée 57 %, grave 2 %), score moyen MMSE=19,9, ADAS-cog≅23,5, PDS≅54,1.

Multicentrique, parallèle; augmentation dose fixe 7 sem., puis dose entretien variable 8-26 sem.; placebo (n=235), faible dose (n=233), dose élevée (n=231); participation complète : placebo 84 %, dose faible 85 %, dose élevée 65 %; au point de départ : âge moyen= 74 ans, démence légère 42 %, démence modérée 57 %.

Protocole thérapeutique Dose entretien 50 mg une fois par jour X 26 sem., comprimé placebo identique dans le groupe témoin; objectif d’inhibition : non précisé.

Un comprimé par jour pour pl ou m; gda : 2 sem. sur 6 à 100 mg double insu (<65 kg) ou 150 mg (>65 kg), puis 50 mg X 4 sem.; gsda : 50 mg X 6 sem.; objectif d’inhibition : 70 %.

Placebo, dose faible=1-4 mg/jour, dose élevée=6-12 mg/jour; augmentation hebdomadaire dose dans l’écart attribué à raison de jusqu’à 1,5 mg/jour au cours des semaines 1-12, puis augmentation ou diminution dans l’écart attribué X sem. 13-26 afin d’obtenir la dose tolérée la plus élevée possible.

Placebo, dose faible=1,4 mg; dose élevée=6-12 mg (2 capsules 2 X/jour avec aliments); augmentation hebdomadaire dose au sein de l’écart attribué pendant sem. 1-7; puis augmentation ou diminution dans l’écart attribué X sem. 8-26 afin d’obtenir la dose tolérée la plus élevée possible.

Note : pl=placebo, m=métrifonate, gda=groupe avec dose d’attaque, gsda=groupe sans dose d’attaque

Tableau 3.11d : Sommaire des ECR sur la sélégiline Étude Tariot et collab., 1998 (45)

Score Jadad=5-6 Financée par NIMH, NIA

Freedman et collab., 1998 (42) Score Jadad=7-8 Financée par le ministère de la Santé et la Fondation de la santé mentale de l’Ontario

Sano et collab., 1997 (40) (sélégiline et vitamine E) Score Jadad=5 Financée par NIH/médicaments fournis par Hoffman Laroche Somerset

Lawlor et collab., 1997 (46) Score Jadad=5 Financée par NIH et Somerset Pharm.

Renseignements sur l’étude Chassé-croisé; sélégiline 8 sem., placebo 8 sem., élimination 4 sem.; 50 personnes et 2 abandons (dépression, perception d’absence d’efficacité); au point de départ : MA légère ou modérée, patients externes, âge moyen=69,9 ans, scolarité moyenne=13,0 ans contre 14,4 ans.

Parallèle; placebo à simple insu 4 sem., phase à double insu 25 sem., puis élimination par placebo simple insu 12 sem.; 51 personnes; observance :>95 %; abandons : placebo 1, sélégiline 7; point de départ : MA probable, âge moyen=70 ans; GDS=3,9-4,2, MMSE=17,8-18,5.

Multicentrique, parallèle; suivi 2 ans; 341 personnes; observance : sélégiline ‘+’ à placebo 13 %, sélégiline 98 %, vitamine E 11 %, combinaison 93 % -vitamine E ‘+’ à placebo 12 %, sélégiline 9 %, vitamine E 93 %, combinaison 91 %; point de départ : âge moyen≅75 ans, scolarité moyenne (ans)≅12,5, score moyen MMSE 13,3 (pl)/11,3 (VE), score moyen BDS=6,1 (pl/6,6 (VE).

Chassé-croisé; sélégiline 6 sem., élimination 2 sem., placebo 6 sem.; admission 25 personnes, 5 abandons au cours des 2 premières sem. en raison d’incapacité à se conformer au protocole de l’étude; pas d’abandons par suite d’effets indésirables; point de départ : MA probable, âge moyen=75 ans, durée moyenne de MA=4,8, score moyen MMSE=11,9.

Protocole thérapeutique Placebo, sélégiline Placebo, sélégiline 5 mg X 1 sem., sélégiline 10 mg X 24 sem.

Placebo, sélégiline 5 mg 2 X/jour, vitamine E 1000 UI 2 X/jour, combinaison sélégiline et vitamine E.

Placebo, sélégiline 10 mg.

Note : VE=vitamine E

Tableau 3.11e : Sommaire des ECR sur la sélégiline (suite) Étude Schneider et collab., 1993 (44)

Score Jadad=5 Financée par NIMH, Californie

Burke et collab., 1993 (41) Score Jadad=5-6 Financée par Somerset Pharm.

Mangoni et collab., 1991 (43) Score Jadad=7 Financement non indiqué

Renseignements sur l’étude Chassé-croisé; sélégiline 4 sem., placebo 4 sem., pas élimination; 10 personnes/aucun abandon; point de départ : patients externes, MA probable, âge moyen=88,8 ans, score moyen MMSE=15,7, scolarité moyenne=13,7 ans.

Parallèle; suivi 15 mois; 39 personnes; abandons : placebo 1 au début, placebo 2 de plus et sélégiline 3 pendant suivi à non attribuable aux effets indésirables; observance : 93 %; point de départ : MA légère, CDR=1, âge moyen=74,8 ans contre 71,4 ans; scolarité=13,3 contre 11,4.

Parallèle; suivi 3 mois; placebo (n=51), sélégiline (n=68); abandons : placebo à 4 (efficacité médiocre) et 1 (effet indésirable), sélégiline à 2 (efficacité médiocre), 3 (effets indésirables) et 1 (?); au point de départ : MA probable, GDS=3, 4 ou 5; âge moyen=68,7 ans contre 69,0 ans; scolarité moyenne (ans)=6,9 contre 6,4.

Protocole thérapeutique Placebo, sélégiline 5 mg BID Placebo, sélégiline 5 mg BID Placebo, sélégiline 10 mg/jour

Tableau 3.11f : Sommaire des ECR sur la propentofylline, la linopirdine et la lécithine Étude Mielke et collab., 1998 (80)

Propentofylline Score Jadad=5 Financement non précisé

Marcusson et collab., 1997 (81) Propentofylline Score Jadad=5 Financement non précisé

Rockwood et collab., 1997 (85) Linopirdine Score Jadad=6 Financée par DuPont Pharma.

Foster et collab., 1996 (73) Lécithine Score Jadad=5 Financée par Parke-Davis

Renseignements sur l’étude Parallèle; 12 sem., répartition aléatoire de 15 pers. dans le groupe placebo et de 13 pers. dans le groupe prop; abandons : 1 pour refus de randomisation et 1 par suite d’éruption cutanée; point de départ : 16 hommes (8 par groupe), âge moyen=65,7 (pl) et 68,3 (prop), score moyen MMSE=21,3 (pl) et 19,5 (prop.).

Multicentrique, parallèle; présélection 1 mois, phase à double insu 12 mois; placebo (n=131), prop (n=129); abandons : 73 (28 %), dont 11 (pl)/15 (prop) par suite d’effets indésirables et 5 (pl)/11 (prop) à la demande du dispensateur de soins; au point de départ (pl/prop) : âge moyen=72,9/71,9, score moyen MMSE=20,7/20,8.

Multicentrique, parallèle; amorce sous placebo simple insu 2 sem., phase à double insu 6 mois; placebo (n=193), lino (n=184) au début de la période de rodage; abandons : placebo 20 et linopirdine 61 de la phase de rodage à la fin de l’étude; point de départ (pl/lino) : âge moyen=71,5/71,7, scolarité moyenne (ans) =11,2/11,1, score moyen MMSE=19,6/19,4.

Multicentrique, chassé-croisé; instauration dose à double insu 6 sem, p. référence sous placebo 2 sem., 2 phases de traitement à double insu de 4 sem.; 440 personnes inscrites à l’étude, 116 terminent la première période à double insu et 112 terminent la seconde période à double insu; point de départ : excellents répondants au traitement à la tacrine.

Protocole thérapeutique Placebo, propentofylline 300 mg 3X/jour.

Placebo, propentofylline 300 mg 3X/jour.

Placebo, linopirdine 30 mg 3X/jour Tacrine 40 ou 80 mg, lécithine 9,04 g/jour.

Note : pl=placebo, prop=propentofylline, lino=linopirdine

Tableau 3.11g : Sommaire des ECR sur le Gingko Biloba Étude Le Bars et collab., 1997 (87)

Score Jadad=7 Financée par Schwabe

Maurer et collab., 1997 (88) Score Jadad=7 Financement non précisé

Kanowski et collab., 1996 (89) Score Jadad=7 Financée par Schwabe

Renseignements sur l’étude

Multicentrique, parallèle; phase à dose fixe double insu 52 sem., y compris rodage sous placebo à simple insu de 14 jours; 251 patients MA admis, 236 dans ITT (pl=116; GB=120); abandons : énorme taux d’abandon à 12 sem. à38 % du groupe pl termine l’essai contre 50 % du groupe GB; point de départ (personnes ITT) : femmes=58 %, âge moyen=68 (ÉT=10), scolarité moyenne (ans) 14 (écart 0-20), score moyen MMSE=21,1 (ÉT=5,7), score moyen ADAS-cog=20,0 (ÉT=15,8), durée moyenne de la maladie=4,3 (ÉT=3,8).

Parallèle; essai à double insu de 3 mois contrôlé par placebo, précédé d’une phase de rodage de 7 jours; 20 personnes (objectif initial de 40); abandons : 2 patients sont retirés pour cause d’inobservance et de P300 non inscrit); point de départ : âge moyen=68,5 (pl) et 60,6 (GB), score moyen ADAS-cog=36,1 (pl) et 31,2 (GB).

Multicentrique, parallèle; rodage sous placebo simple insu de 4 sem., puis phase à double insu de 24 sem.; 222 participants, 156 terminent l’essai (pl=77, GB=79); abandons : 6 après le rodage, 11 après 12 sem., 21 pendant l’essai, 28 non-respect du protocole (consultations manquées, observance médiocre, consommation de médicaments non autorisés); point de départ (renseignements disponibles que pour les personnes ayant terminé l’étude) : groupe placebo à 24 hommes et 53 femmes, âge moyen=66,4 (hommes) et 72,0 (femmes), groupe GB à 27 hommes et 52 femmes, âge moyen=69,7 (hommes) et 70,2 (femmes).

Protocole thérapeutique Placebo; GB comprimés de 40 mg 3X/jour avant les repas, chaque comprimé contient 24 % flavonéglycosides, 6 % de terpénolactones (31 % gingkosides A, B et C, et 2,9 % bilobalide).

Placebo; GB 240 mg (80 mg 3X/jour), chaque comprimé de 40 mg contient 9,6 mg de flavonéglycosides et 2,4 mg de terpénolactones.

Placebo; GB 120 mg 2X/jour avant les repas, chaque capsule renferme 24 % de gingkoflavonéglycosides et 6 % de terpénolactones (gingkosides, bilobalide).

Note : pl=placebo, GB=Gingko Biloba, ITT= principe de vouloir traiter

81

Tableau 3.12 : Sommaire des instruments de mesure les plus couramment utilisés

Échelle Sous-échelle Aspect mesuré Évaluateur Cotation

Amélioration clinique globale (CGI), indice d’amélioration globale, impression clinique de changement global (CGIC ou CGI-changement)

Amélioration globale de l’état de santé

Clinicien

1 (très grande amélioration) –7 (très grande détérioration)

Impression clinique globale (CGI) *Note : Les sous-échelles peuvent être considérées comme des instruments distincts ou des parties constituantes d’un seul instrument.

Impression clinique de gravité globale (CGI-gravité)

Gravité de la maladie

Clinicien 1 (normal) –7 (parmi les plus grièvement malades)

Indice d’efficacité Rapport entre les effets bénéfiques et les effets indésirables d’un médicament

Clinicien 1-16, calculé selon une grille renfermant la description de quatre effets possibles et de quatre degrés de gravité possibles des effets indésirables

Impression clinique de changement global-plus (CIBIC-plus)

ND Amélioration globale de l’état de santé

Clinicien disposant de l’information du dispensateur de soins

1 (très grande amélioration) –7 (très grande détérioration)

Échelle d’évaluation clinique de la démence (CDR)

ND Déficit cognitif sur les plans de la mémoire, de l’orientation, du jugement/ résolution de problèmes, des affaires communautaires, des activités à la maison/de passe-temps et des soins personnels

Clinicien 0=aucune

0,5=douteuse

1=légère, 2=modérée, 3=grave

Un score est noté en regard de chacune des six catégories; le score unique (0-3) du déficit global est obtenu par un algorithme.

82

Tableau 3.12 : Sommaire des instruments de mesure les plus couramment utilisés (suite)

Échelle d’évaluation clinique de la démence – Sommation des scores (CDR-Sum of Boxes)

ND Déficit cognitif sur les plans de la mémoire, de l’orientation, du jugement/ résolution de problèmes, des affaires communautaires, des activités à la maison/de passe-temps et des soins personnels

Clinicien 0=aucune 0,5=douteuse 1=légère, 2=modérée, 3=grave

Un score est noté en regard de chacune des six catégories; on procède à la sommation des scores pour obtenir le score définitif (0-18).

Échelle de détérioration globale (GDS)

ND Détermination des stades progressifs du déficit cognitif

Clinicien 1 (aucun déficit cognitif) –7 (déficit cognitif très prononcé)

Échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer –cognitive (ADAS-cog)

ND Orientation, mémoire, langage et praxie

Clinicien ou autre examinateur qualifié (le clinicien doit coter certaines parties de l’échelle – p. ex., la capacité d’expression orale)

0-70, plus le score est élevé, plus le déficit est prononcé

Mini-examen de l’état mental (MMSE)

ND Orientation, mémoire, langage, concentration et praxie

Interrogateur qualifié

0-30, plus le score est élevé, moins le déficit est important (≤23=déficit; ≥17=déficit grave)

Test du syndrome de Kurtz (SKT)

ND L’attention : appellation d’objets/chiffres, manipulation de cubes, dénombrement des symboles, appellation dans l'ordre inverse; mémoire : immédiate/différée mémoire de reconnaissance

Interrogateur qualifié

Scores originaux établis dans des pays germanophones écart 0-27, plus le score est élevé, plus le déficit est grave (5 degrés de gravité)

83

3.10 Effets indésirables

La surveillance des effets indésirables (EI) est obligatoire dans les essais cliniques.

Dans l’ensemble, les effets indésirables se répartissent en deux catégories principales : (i) les

effets escomptés d’après les caractéristiques pharmacologiques du médicament (effets

indésirables de type A); (ii) les effets inattendus (effets indésirables de type B). Les effets

indésirables de type B seraient reliés aux caractéristiques individuelles, en raison du fait qu’ils

ne se produisent pas chez la majorité de la population traitée.

Les effets indésirables de type A sont décelables dans les essais cliniques parce qu’ils

se produisent relativement fréquemment et souvent peu après le début du traitement. Par

contre, en raison de la taille limitée de l’échantillon et de la courte durée des essais cliniques,

ceux-ci ne constituent pas le cadre approprié pour détecter des effets de fréquence rare (les

effets indésirables de type B), ni les effets qui surviennent un certain temps après le début du

traitement. Ce qui est malheureux, car les effets indésirables rares sont souvent les effets les

plus graves. De plus, même en ce qui concerne les EI les plus courants, l’estimation de

l’incidence est, en règle générale, imprécise en raison de la petite taille de l’échantillon. Par

conséquent, les données des essais cliniques ne peuvent permettre de déterminer de façon

exhaustive l’innocuité d’un médicament.

Néanmoins, tous les EI survenant pendant un essai clinique sont consignés, même si

l’on ne peut préciser leur origine, de sorte que des EI sont notés tant par les personnes traitées

par le médicament que par celles qui ne reçoivent pas le médicament actif. Diverses

classifications peuvent constituer le cadre de référence de l'évaluation de la gravité des EI

(91). La classification proposée par Ibanez et collab. (92) est fondée sur la survie : (i) mortels;

(ii) graves – c.-à-d., qui mettent la vie en danger; (iii) modérés, c.-à-d., entraînant

l’hospitalisation ou l’absentéisme au travail ou à l’école. Une autre classification (93) repose

sur le traitement que nécessite l’EI : classe 1 – les effets indésirables n’occasionnent aucun

changement de médicament; classe 2 – les effets indésirables provoquent un changement de

médicament, soit la diminution de la dose ou l’ajout d’un médicament; classe 3 – les EI

provoquent la cessation du traitement par le médicament soupçonné d'en être la cause.

Malheureusement, les rapports d’essai clinique sur la MA que nous avons examinés ne

renferment pas les données appropriées pour catégoriser les effets indésirables selon l’une ou

84

l’autre des classifications, bien que, de façon générale, les auteurs mentionnent si la survenue

de l’effet indésirable a entraîné l'interruption du traitement.

Les tableaux qui suivent indiquent les EI, leur fréquence et leur gravité, tel qu'il en est

fait mention dans les essais examinés. Dans la colonne gravité, la fréquence des EI est

indiquée dans les trois catégories : légers, modérés ou graves. La classification est fondée sur

l’impression de gravité des auteurs de l’essai en question, tandis que la fréquence est

déterminée d’après le nombre total de personnes du groupe en particulier. Cette colonne

indique également le nombre (ou le taux) des abandons attribuables aux EI.

Tableau 3.13a : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité

Lécithine Foster et collab.(73)

Chassé-croisé Lécithine Non indiqué

Propentofylline Marcusson et collab. (81)

Parallèle Propentofylline (n=129) Nausée 7 % Étourdissement 6 % Douleur gastro-intestinale 5 % Brûlure d’estomac 5 % Céphalée 5 %

Placebo (n=131) Nausée 2 % Étourdissement 3 % Douleur gastro-intestinale 1 % Brûlure d’estomac 1 % Céphalée 1 %

Propentofylline : 4 décès, 4 effets indésirables graves et 11 effets indésirables non graves. Placebo : 2 décès, 3 effets indésirables graves, 8 effets indésirables non graves. Ces décès ne sont pas attribuables aux médicaments à l’étude.

Propentofylline Mielke et collab. (80)

Parallèle Propentofylline (n=15) Douleur gastro-intestinale 7 % Éruption cutanée 13 %

Placebo (n=15) Douleur gastro-intestinale 20 %

Propentofylline : 1 cas d’urticaire.

Linopirdine Rockwood et collab. (85)

Parallèle Linopirdine (n=183) EI confondus 41 % (non précisés)

Placebo (n=187) EI confondus 36 %

Linopirdine : 24 tests de la fonction hépatique, 17 autres. Placebo : 4 autres.

Tableau 3.13b : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité

Donépézil Rogers et collab. (16)

Parallèle (Phase II)

Donépézil (1 mg/jour) (n=42) Nausée 7 % Constipation 2 % Étourd. 5 % Cong. nasale 2 % Rhume 10 % Céphalée 10 % Bouffée de chaleur 10 % Agitation 7 % Infection urinaire 2 % Toux 2 % Accident 2 % Douleur 7 %

Donépézil (3 mg/jour) (n=40) Diarrhée 7 % Malaises gastriques 5 % Constipation 5 %Étourd. 3 % Cong. nasale 13 % Rhume 5 % Céphalée 5 % Bouffée de chaleur 3 % Agitation 5 % Inf. urinaire 8 % Toux 10 % Accident 3 % Douleur 3 %

Donépézil (5 mg/jour) (n=39) Nausée 10 % Diarrhée 10 % Malaises gastriques 8 % Constipation 8 % Congestion nasale 5 % Céphalée 3 % Bouffée de chaleur 3 % Agitation 3 % Inf. urinaire 3 % Toux 3 % Accident 10 % Douleur 5 %

Placebo (n=40) Nausée 5 % Diarrhée 3 % Malaises gastriques 5 % Constipation 3 % Étourd. 10 % Cong. nasale 8 % Rhume 8 % Céphalée 8 % Bouffée de chaleur 3 % Agitation 5 % Inf. urinaire 5 % Toux 5 % Accident 3 % Douleur 3 %

Tous considérés comme légers ou modérés. La fréquence par catégorie n’est pas indiquée, que ce soit dans la catégorie des effets légers ou dans celle des effets modérés. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 2/5 abandons 1mg/jour : 5/8 abandons 3 mg/jour : 2/2 abandons 5 mg/jour : 3/5 abandons Les types d'effets indésirables ne sont pas précisés.

Donépézil Rogers et collab. (17)

Parallèle Donépézil (5 mg/jour) (n=154) Fatigue 5 % Diarrhée 9 % Nausée 4 % Vomissement 3 % Anorexie 2 % Crampes musculaires 6 % Étourd. 10 % Rhinite 1 %

Donépézil (10 mg/jour) (n=157) Fatigue 8 % Diarrhée 17 % Nausée 17 % Vomissement 10 % Anorexie 7 % Crampes musculaires 8 % Étourd. 8 % Rhinite 6 %

Placebo (n=162) Fatigue 2 % Diarrhée 7 % Nausée 4 % Vomissement 2 % Anorexie 2 % Crampes musculaires 1 % Étourdissement 4 % Rhinite 2 %

Groupe 1 Groupe 2 Placebo Légers 33 % 54 % 18 % Modérés 7 % 27 % 6 % Graves 5 % 10 % 6 % n=154 n=157 n=162 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 7 % des participants 5 mg/jour : 6 % des participants 10 mg/jour : 16 % des participants Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.

Tableau 3.13c : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Donépézil Rogers et

collab. (18)

Parallèle Donépézil (5 mg/jour) (n=157) Nausée 7 % Insomnie 8 % Diarrhée 6 % Douleur 9 % Céphalée 13 % Étourdissement 9 % Crampes musculaires 6 % Fatigue 3 % Accident 6 % Agitation 4 % Vomissement 3 % Anorexie 4 % Perte de poids 2 % Rhume 5 % Malaise abdominal 6 % Infection urinaire 6 % Malaise gastrique 5 % Rhinite 5 % IVRS 5 % Œdème 1 % Toux 1 %

Donépézil (10 mg/jour) (n=158) Nausée 22 % Insomnie 18 % Diarrhée 13 % Douleur 13 % Céphalée 12 % Étourdissement 9 % Crampes musculaires 8 % Fatigue 8 % Accident 6 % Agitation 6 % Vomissement 3 %Anorexie 6 % Perte de poids 5 % Rhume 4 % Malaise abdominal 4 % Infection urinaire 4 % Malaise gastrique 3 % Rhinite 3 % IVRS 3 % Œdème 3 % Toux 2 %

Placebo (n=153) Nausée 8 % Insomnie 5 % Diarrhée 3 % Douleur 7 % Céphalée 8 % Étourdissement 7 % Crampes musculaires 4 % Fatigue 5 % Accident 7 % Agitation 7 % Vomissement 5 % Anorexie 3 % Perte de poids 2 % Rhume 7 % Malaise abdominal 4 % Infection urinaire 13 % Malaise gastrique 1 % Rhinite 4 % IVRS 4 % Œdème 5 % Toux 5 %

Groupe 1 Groupe 2 Placebo Légers 21 % 53 % 16 % Mod. non non non mention. mention. mention. Graves 4 % 4 % 5 % n=157 n=158 n=153 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 2 % 5 mg/jour : 4 % 10 mg/jour : 10 % Les nausées et la diarrhée sont les effets entraînant le plus souvent la cessation. 2% des personnes du groupe 10mg/jour ont cessé leur participation en raison surtout des nausées, puis de la diarrhée.

Tableau 3.13d : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Donépézil Burnset et

collab. (19)

Parallèle Donépézil (5 mg/jour) (n=271) Nausée 7 % Diarrhée 10 % Vomissement 4 % Anorexie 4 % Étourdissement 5 % Confusion 7 % Insomnie 7 %

Donépézil (10 mg/jour) (n=273) Nausée 24 % Diarrhée 16 % Vomissement 16 % Anorexie 8 % Étourdissement 9 % Confusion 6 % Insomnie 8 %

Placebo (n=274) Nausée 7 % Diarrhée 4 % Vomissement 4 % Anorexie 1 % Étourdissement 5 % Confusion 6 % Insomnie 4 %

La plupart des effets indésirables sont légers et transitoires (aucune autre ventilation n’est indiquée). 9 % des participants (n=818) souffrent de complications graves, bien que la nature de ces manifestations ne soit pas indiquée. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 10 % 5 mg/jour : 9 % 10 mg/jour : 18 % Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.

Métrifonate Becker et collab. (21)

Parallèle Métrifonate (n=27) Malaise gastrique 7 % Malaise thoracique 15 % Céphalée 7 % Hoquet 4 % Perte de cheveux 4 % Ulcères buccaux 4 %

Placebo (N=23) Nausée 13 % Fibrillation auriculaire 9 % Céphalée 9 % Troubles du sommeil 4 %

Tous les effets indésirables attribués probablement ou assurément au métrifonate sont légers et transitoires. Aucune autre précision n’est donnée. Aucune cessation de traitement par suite d’effets indésirables.

Tableau 3.13e : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Métrifonate Becker et

collab. (26)

Parallèle Métrifonate (n=23) 14 incidents mentionnés.Le type d’effets n’est pas indiqué.

Placebo (n=24) 8 incidents mentionnés. Le type d'effets n’est pas indiqué.

Tous les effets indésirables considérés comme probablement ou assurément associés au métrifonate sont légers et transitoires. Aucune autre précision n’est indiquée. Pas de modifications du traitement en raison d’effets indésirables.

Métrifonate Cummings et collab. (23)

Parallèle Métrifonate Faible dose (n=121) Douleur abdominale 2 % Diarrhée 9 % Flatulence 1 % Nausée 2 % Crampes aux jambes 1 % Anomalies de la fonction hépatique 0

Métrifonate Dose moyenne (n=120) Douleur abdominale 4 % Diarrhée 11 % Flatulence 3 % Nausée 8 % Crampes aux jambes 3 % Anomalies de la fonction hépatique 1 %

Métrifonate Dose élevée (n=119) Douleur abdominale 12 % Diarrhée 19 % Flatulence 6 % Nausée 16 % Crampes aux jambes 8 % Anom. de la fonction hép. 0

Placebo (n=120) Douleur abdominale 3 % Diarrhée 8 % Flatulence 1 % Nausée 9 % Crampes aux jambes 1 % Anomalies de la fonction hép. 0

Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Légers 49 % 58 % 66 % 59 %Mod. 23 % 35 % 34 % 26 %Graves 6 % 7 % 8 % 5 % n=121 n=120 n=119 n=120 Placebo : 4 % Faible dose: 5 % Dose moyenne : 7 % Dose élevée : 7 % Trois participants ont abandonné l’étude par suite de bradycardie asymptomatique au cours de la phase de la dose d’attaque.

Métrifonate Morris et collab. (25)

Parallèle Métrifonate (n=273) Nausée 12 % Diarrhée 18 % Crampes aux jambes 9 % Rhinite 7 % 325 effets indésirables signalés.

Placebo (n=135) Nausée 10 % Diarrhée 8 % Crampes aux jambes 4 % Rhinite 1 % 148 effets indésirables signalés.

Groupe 1 Placebo Légers 71 % 67 % Mod. 40 % 38 % Graves 8 % 5 % n=273 n=135 Abandons par suite d’effets indésirables: Placebo : 4 % Métrifonate : 12,4 % Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.

Tableau 3.13f : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Métrifonate Raskind et

collab. (22)

Parallèle Métrifonate (n=177) Douleur abdominale 10 % Crampes aux jambes 10 % Agitation 8 % Rhinite 10 % 216 effets indésirables mentionnés.

Placebo (n=87) Douleur abdominale 2 % Crampes aux jambes 2 % Agitation 2 % Rhinite 2 % 84 effets indésirables signalés.

Groupe 1 Placebo Légers 72 % 67 % Mod. 43 % 23 % Graves 7 % 7 % n=177 n=87 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 9 % Métrifonate : 11 % Les types d’effets indésirables ne sont pas mentionnés.

Métrifonate Jann et collab. (20)

Parallèle Métrifonate Dose d’attaque (n=132) Diarrhée 14 % Nausée 10 % Crampes aux jambes 4 %

Métrifonate Sans dose d’attaque (n=128) Diarrhée 7 % Nausée 4 % Crampes aux jambes 0 %

Placebo (n=133) Diarrhée 8 % Nausée 3 % Crampes aux jambes 2 %

Groupe 1 Groupe 2 Placebo Légers 55 % 49 % 56 % Mod. 29 % 27 % 18 % Graves 7 % 2 % 0 % n=132 n=128 n=133 Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 1,5 % Sans dose d’attaque : 4 % Avec dose d’attaque : 6 % Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.

Tableau 3.13g : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Rivastigmine Corey-

Bloom et collab. (29)

Parallèle Rivastigmine 1-4 mg (n=233) Phase d’instauration de la dose Transpiration 2 % Fatigue 5 % Asthénie 2 % Perte de poids 1 % Malaise 1 % Allergie 2 % Hypertension 4 % Étourdissement 15 % Somnolence 7 % Nausée 14 % Vomissement 7 % Anorexie 8 % Flatulence 2 % Phase d’entretien Étourdissement 8 % Nausée 8 % Vomissement 5 % Dyspepsie 6 % Sinusite 1 %

Rivastigmine 6-12 mg (n=231) Transpiration 6 % Fatigue 10 % Asthénie 10 % Perte de poids 4 % Malaise 3 % Allergie 0 % Hypertension 3 % Étourdissement 24 % Somnolence 9 % Nausée 48 % Vomissement 27 % Anorexie 20 % Flatulence 5 % Étourdissement 14 % Nausée 20 % Vomissement 16 % Dyspepsie 5 % Sinusite 4 %

Placebo (n=235) Transpiration 2 % Fatigue 4 % Asthénie 2 % Perte de poids 1 % Malaise 1 % Allergie 0 % Hypertension 1 % Étourdissement 13 % Somnolence 2 % Nausée 11 % Vomissement 3 % Anorexie 3 % Flatulence 1 % Étourdissement 4 % Nausée 3 % Vomissement 2 % Dyspepsie 1 % Sinusite 1 %

Il n’est fait mention que du fait que la majorité des nausées et vomissements rapportés sont légers ou modérés. Aucune autre précision quant à la gravité n’est indiquée. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 7 % 1-4 mg : 8 % 6-12 mg : 28 % Les types d’effets indésirables ne sont pas indiqués

Tableau 3.13h : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Sévérité Rivastigmine Rösler et

collab. (31)

Parallèle Rivastigmine Faible dose (n=243) Nausée 17 % Vomissement 8 % Étourdissement 10 % Céphalée 7 % Diarrhée 10 % Anorexie 3 % Douleur abdominale 5 % Fatigue 2 % Malaise 1 %

Rivastigmine Dose élevée (n=243) Nausée 50 % Vomissement 34 % Étourdissement 20 % Céphalée 19 % Diarrhée 17 % Anorexie 14 % Douleur abd. 12 % Fatigue 10 % Malaise 10 %

Placebo (n=243) Nausée 10 % Vomissement 6 % Étourdissement 7 % Céphalée 8 % Diarrhée 9 % Anorexie 2 % Douleur abdominale 3 % Fatigue 3 % Malaise 2 %

La seule indication de gravité est la mention que l’intensité de la plupart des effets indésirables (sans précision) n’est pas établie avec certitude. Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 7 % Faible dose : 7 % Dose élevée: 23 % La plupart des abandons causés par des effets indésirables sont survenus au cours de la phase d’augmentation de la dose. Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.

Gingko Biloba Maurer et collab. (88)

Parallèle Gingko Biloba (n=9) Aucun effet signalé

Placebo (n=9) Aucun effet signalé

Aucune indication.

Gingko Biloba Kanowski et collab. (89)

Parallèle Gingko Biloba (n=79 personnes ayant terminé l’étude) 63 effets indésirables consignés. Affections cutanées : 6 % Troubles GI : 5 %

Placebo (n=77 personnes ayant terminé l’étude) 59 effets indésirables mentionnés. Affections cutanées : 1 % Troubles GI : 11 %

6 patients éprouvant des effets indésirables graves. Un participant subissant des effets indésirables non graves a interrompu le traitement de façon prématurée. Les types d’effets indésirables ne sont pas précisés.

Gingko Biloba Le Bars et collab. (87)

Parallèle Gingko Bilob(N=155) 30 % des participants signalent au moins un effet indésirable. 97 effets indésirables. Les types d’effets indés. ne sont pas indiqués.

Placebo (n=154) 31 % des participants signalent au moins un effet indés. 91 effets indés. Les types d’effets indés. ne sont pas précisés.

Abandons par suite d’effets indésirables : Placebo : 2,5 % Gingko Biloba : 6 % 1 décès dans le groupe du placebo; 2 décès dans les groupes traités par le médicament. 1 accident cérébrovasculaire et 1 hématome sous-dural dans le groupe du placebo.

Tableau 3.13i : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Sélégiline Sano et

collab. (40)

Parallèle Sélégiline (10mg/jour) : incidents dentaires 7 %; chutes 9 %; syncope 10 %

incidents dentaires 0 %; chutes 5 %; syncope 4 %

Aucune précision.

Sélégiline Mangoni et collab. (43)

Parallèle Sélégiline (10 mg/jour) : anxiété 1,5 %; allergie 1,5 % agitation psychomotrice 4,4 % sensation de lourdeur GI 1,5 brûlure d’estomac 1,5 % dyspepsie 1,5 %

anxiété 2,0 % agitation 3,9 % étourdissement 2,0 % symptômes GI 5,9 %

Sélégiline : EI modérés (25 %), modérément graves (62,5 %), graves (12,5 %) Placebo : EI modérés (71,4 %), modérément graves (14,3 %), graves (14,3 %)

Sélégiline Freedman et collab. (42)

Parallèle Sélégiline (10 mg/jour) étourdissement 30 %; irritabilité 23 %; insomnie 15 %; nervosité 19 %; variabilité de l’humeur 19 %; hallucinations 8 %; confusion 50 % tremblements 4 %; céphalée 12 %palpitations 4 %; troubles intest. 15 %; sécheresse de la bouche 27 %; perte de poids 8 %; modification de l’appétit 8 %; éruption cutanée 4 %; impuissance 4 %

étourdissement 20 %; irritabilité 16 %; insomnie 16 %; nervosité 12 %; variabilité de l’humeur 16 %; hallucinations 20 %; confusion 52 %; tremblements 8 %; céphalée 20 %; palpitations 4 %; troubles intest. 8 %; perte de poids 12 %; éruption cutanée 4 %; impuissance %; autre 12 %

- Aucun abandon pour cause d’EI. - Les degrés de gravité ne sont pas précisés.

Sélégiline Burke et collab. (41)

Parallèle Aucune indication Aucune indication Aucun EI grave.

Sélégiline Lawlor et collab. (46)

Chassé-croisé Aucune indication Aucune indication Aucun EI « significatif » Aucun abandon par suite d’EI.

Sélégiline Tariot et collab. (45)

Chassé-croisé Aucune indication Aucune indication 1 dépression (x %) nécessitant un AD : la phase au cours de laquelle cela s’est produit n’est pas indiquée.

Tableau 3.13j : Effets indésirables

Médicament Essai Structure Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Placebo Gravité Sélégiline Schneider

et collab. (44)

Chassé-croisé Nausée 10 % 2 participants sur 3 du groupe de la physostigmine ont éprouvé des nausées légères intermittentes tout au long de l’essai.

Gingko Biloba Le Bars et collab. (87)

Parallèle EGb (120 mg/jour) Décès 1,3 % EI graves 7,7 % EI GI 11,6 %

Décès 0,6 % ACV 0,6 % Hématome sous-dural 0.6 % EI graves 5,8 % EI GI 7,1 %

5 EI graves 3/21 EI graves ont causé un abandon (2 Egb, 1 placebo)

Gingko Biloba Maurer et collab. (88)

Parallèle EGb (240 mg/jour) Aucun constaté

Aucun constaté

Gingko Biloba Kanowski et collab. (89)

Parallèle EGb (240 mg/jour) 63 EI au total (non énumérés) Symptômes GI : 5,1 % EI possibles : 5 participants notamment : éruptions cutanées de nature allergique, symptômes GI, céphalée

Total : 59 EI au total (non énumérés) Symptômes GI : 11,7 % Probable : 1 participant présentant une éruption cutanée

7 cas graves (5 dans le groupe Egb) : 6 participants présentant des effets graves et 1 participant manifestant un effet non grave ont abandonné l’étude. 3 EI graves au cours de la période de rodage par placebo (imputabilité écartée).

95

4 SOMMAIRE DES RÉSULTATS DE LA SYNTHÈSE DES DONNÉES LES PLUS CONCLUANTES

Dans le présent chapitre, nous résumons les constatations de l’examen approfondi des

données publiées concernant neuf traitements médicamenteux, ou pharmacothérapies

potentielles, de la MA. Grâce à l’évaluation à l’aveugle et au processus de cotation

méthodologique, nous n’avons sélectionné que des essais cliniques respectant des normes

élevées de rigueur méthodologique. Au total, 36 essais cliniques randomisés (soit à contrôle

parallèle ou en chassé-croisé) satisfont aux critères d'admissibilité minimaux d’après

l’évaluation à l’aveugle. Toutefois, au cours de la conférence de concertation qui a suivi cette

évaluation, nous avons rejeté 12 de ces essais (1 sur la rivastigmine, 1 sur la sélégiline, 3 sur la

lécithine et 7 sur le Gingko Biloba), soit parce qu’ils ne répondaient pas aux exigences

minimales, soit parce que les critères diagnostiques utilisés soulevaient des préoccupations. Ce

résultat met en évidence la nécessité d’une conférence de concertation afin que les évaluateurs

examinent ensemble tous les essais qui ont franchi l’étape de l’évaluation à l’aveugle, avant de

les soumettre à l’analyse. Après avoir passé en revue la version préliminaire du présent

rapport, nous avons relevé deux autres essais sur le métrifonate que nous avons convenu

d'analyser vu qu’ils respectent tous les deux les critères de rigueur méthodologique. Par

conséquent, le rapport final couvre 26 essais cliniques randomisés.

Dans un rapport antérieur (5) sur l’efficacité de la tacrine dans le traitement de la MA,

nous en arrivons à la conclusion que les études sont tellement disparates sur le plan de la dose,

de la durée du traitement et des instruments de mesure qu’il n’est ni judicieux, ni approprié du

point de vue méthodologique de combiner leurs constatations pour obtenir un sommaire unifié

des estimations de l’efficacité de la tacrine. Nous espérions que, depuis la parution de ce

rapport en 1997, la procédure des essais cliniques sur les médicaments contre la démence se

soit uniformisée. Dans l’ensemble, nous constatons que la qualité méthodologique des essais

examinés dans le présent rapport est, de fait, supérieure à celle des études examinées pour

évaluer l’efficacité de la tacrine. Cela s’explique probablement, du moins en partie, par le fait

que la majorité des essais examinés dans le présent rapport ont été publiés en 1995 ou par la

suite. À cet égard, la sélégiline est la seule exception, car les essais cliniques portant sur ce

médicament ont paru entre 1991 et 1998. De même, le seul essai portant sur la vitamine E a

96

été publié en 1992. En outre, plusieurs essais sur le même médicament (p. ex., le donépézil, la

rivastigmine, le métrifonate) ont été effectués par le même groupe de chercheurs ou par

certains des mêmes chercheurs, ce qui, à notre avis, contribuerait à améliorer la comparabilité.

Cependant, nous n’avons pu comparer de façon idéale les résultats de ces études en raison de

la considérable diversité des modes de présentation des données, même dans les essais

effectués par le même groupe de chercheurs.

Par ailleurs, la gamme des instruments de mesure évaluant le rendement cognitif, la

capacité fonctionnelle et le comportement est à ce point vaste qu’elle rend très complexe la

tâche de tirer des conclusions globales sur l’efficacité thérapeutique. Comme le choix des

instruments de mesure est primordial dans l’évaluation de l’efficacité de médicaments contre

la démence, la présente étude comprend un rapport exhaustif sur les qualités psychométriques

des instruments de mesure principaux et secondaires utilisés dans les essais examinés. À cet

égard, le lecteur est prié de consulter Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer II. Examen

des instruments de mesure utilisés dans les essais cliniques (partie II).

Initialement, nous devions effectuer une méta-analyse quantitative des essais regroupés

selon le médicament à l’étude, lorsque cela était justifié. Toutefois, après avoir étudié

soigneusement les divergences de structure et, plus particulièrement, de mode présentation des

données, nous avons déterminé que même des méta-analyses portant sur les essais étudiant le

même produit pharmaceutique ne seraient pas valables ni, dans bien des cas, possibles en

raison de l’insuffisance de renseignements dans les rapports d’essai. Même si la combinaison

des résultats de divers essais est devenue pratique courante, cette façon de faire soulève des

questions, notamment en ce qui a trait aux facteurs pouvant causer des biais. En règle

générale, la tenue d’une méta-analyse suppose la prise en compte des biais liés à la

publication, à l’évaluation de la qualité et à l’hétérogénéité entre les essais.

Biais de publication : Comme notre examen ne porte que sur des rapports d’essais

publiés intégralement, il est fort probable qu'un certain nombre d'essais ont été écartés par le

fait même. L’intégrité de la méta-analyse se trouve donc compromise puisque le rejet d’études

non publiées peut entraîner un biais de sélection.

Évaluation de la qualité : Étant donné que nous avons utilisé l’échelle Jadad pour

évaluer la qualité des études, nous croyons avoir sélectionné, parmi les essais repérés, ceux

97

caractérisés par la plus grande rigueur méthodologique. Toutefois, les résultats d’une méta-

analyse varient selon le mode d’utilisation des cotes de qualité. En ce qui nous concerne, nous

avons déterminé qu’une cote en particulier constituait le seuil de qualité et, partant de là, nous

n’avons pas examiné les données des essais qui ne respectent pas ce seuil. Les essais analysés

n’ont pas tous la même cote de qualité, facteur dont nous n’avons pas tenu compte.

Hétérogénéité entre les essais : Dans les cas où la structure de l’essai est semblable, le

mode de présentation des résultats diffère au point que, dans certains essais, les

caractéristiques de base des personnes réparties de façon aléatoire ne sont pas décrites de

façon suffisamment détaillée pour qu’il soit possible de procéder à des ajustements dans

l’analyse [p. ex., (19)]. Le rejet d’un essai sur quatre pour ce motif restreint l’utilité d’une

méta-analyse.

En outre, à la suite de l’examen méthodologique et de la conférence de concertation,

nous n’avons pu retenir qu’un seul essai sur la vitamine E (40), sur la lécithine (73) et sur la

linopirdine (85) aux fins de l’examen approfondi, d’où l’impossibilité d’une méta-analyse.

Aucun des six essais étudiés ne démontre de façon convaincante l’efficacité de la

sélégiline, malgré le caractère prometteur de cet agent en raison de son action antioxydante.

Bien que quelques items des échelles cognitives utilisées fassent ressortir une certaine

amélioration, celle-ci ne transparaît pas dans le comportement du malade. Dépourvue

d'efficacité manifeste, la sélégiline ne cause toutefois que peu d’effets indésirables, dont aucun

n’est suffisamment grave pour occasionner la cessation du traitement.

À l’exception du risque accru de chutes et de syncopes, l’alpha-tocophérol (vitamine

E) est également bien toléré. Ce médicament accroît de façon statistiquement significative le

délai entre l'admission à l’étude et la survenue des événements cibles, qui représentent les

résultats principaux. Ce choix de résultat principal défini comme le délai avant le décès ou

l’institutionnalisation; la perte d’autonomie, telle que mesurée par l’échelle BDS, dans

l'exécution d'au moins deux des trois activités que sont le fait de se nourrir, de soigner son

apparence ou d'aller à la toilette; ou l'aggravation de la démence, confirmée par un score CDR

de 3, rend difficile l’interprétation des résultats. Une sous-analyse par résultat particulier

indique que, dans le groupe de l’alpha-tocophérol, le délai avant l’institutionnalisation est

accru de façon significative. C’est un fait généralement admis que le risque

98

d’institutionnalisation est fondé sur un certain nombre de facteurs individuels et familiaux, et

ces facteurs n’ont pas été pris en compte (en réalité, ils n’ont pas été mesurés) dans le rapport.

En outre, ce résultat est d’autant plus intrigant que le traitement par la vitamine E seule

produirait un effet plus grand que le traitement par la combinaison de la vitamine E et de la

sélégiline.

Quant à la lécithine, nous ne savons pas si le mode de sélection, reposant sur le critère

voulant qu’il s’agisse de personnes ayant bien répondu à la tacrine, peut avoir dénaturé les

résultats de sorte qu'on ne puisse mettre en évidence l'effet de la lécithine. Une durée de

traitement de quatre semaines est sans doute trop courte pour étayer les effets bénéfiques, et la

structure en chassé-croisé est inappropriée en ce qui concerne les affections de progression

constante, telles la MA. Par ailleurs, le rapport ne renferme pas de données concernant la

seconde phase de l’étude, et il n’y a pas de comparaison définie avec le placebo. Selon cette

étude, les précurseurs cholinergiques seuls ne joueraient pas un rôle bénéfique, ce que laissent

d’ailleurs entrevoir les résultats d’essais antérieurs, moins rigoureux sur le plan

méthodologique (95). Il se peut que l’hypothèse cholinergique à l’origine de telles

comparaisons ne puisse expliquer à elle seule la physiopathologie réelle de la MA (69;95).

D’après l’examen d’un seul essai, la linopirdine n’exercerait pas d’effets bénéfiques

chez les personnes atteintes de la MA. Cette constatation, conjuguée au risque de

dysfonctionnement hépatique, vient mettre en doute l’utilité clinique du médicament.

De son côté, la propentofylline exercerait un effet bénéfique minime sur le

fonctionnement global et la cognition en administration à long terme, quoique la portée

clinique de cet effet soit indéterminée. Le médicament fait preuve d’innocuité même après un

an d’utilisation continue.

Le résumé qui suit est centré sur trois inhibiteurs de la cholinestérase (le donépézil, le

métrifonate et la rivastigmine) et sur le Gingko Biloba. Quant à la sélé giline, la vitamine E, la

lécithine, la linopirdine et la propentofylline, nous sommes d’avis que les données publiées ne

démontrent pas leur efficacité.

99

4.1 Donépézil

En se fondant sur les résultats de l’essai de phase II (16), où le médicament est

administré à des doses de 1 mg, de 3 mg et de 5 mg/jour, les chercheurs des essais de phase III

subséquents (19) (18) (17) ont tous choisi d’utiliser le médicament à raison de 5 mg/jour et de

10 mg/jour.

Dans l’ensemble, les résultats de ces essais sont uniformes, à savoir que le donépézil

est bien toléré aux doses de 5 mg/jour et de 10 mg/jour, et qu’il produit un effet modéré

(statistiquement significatif) tant sur la cognition que sur l’état clinique global des malades sur

des périodes de 12 et de 24 semaines. Dans tous les cas, le médicament est administré une

fois par jour. L’amélioration de la cognition, mesurée par l’échelle ADAS-cog, n'est que

légèrement plus élevée chez les participants ayant reçu 10 mg/jour que chez les participants

ayant reçu le médicament à raison de 5 mg/jour; en outre, dans deux des études, le groupe du

médicament à dose élevée compte plus d’abandons que le groupe du médicament à faible dose

(17;18). La fréquence élevée d’effets indésirables dans le groupe de 10 mg de l’essai de

Rogers et collab. (17) est probablement due à l’augmentation rapide de la dose, passant de

5 mg/jour à 10 mg/jour en une semaine. Les effets thérapeutiques observés dans les groupes

du médicament à 10 mg/jour sont, à toutes fins utiles, les mêmes (2,88 points, 2,9 points et

3,1 points), que ce soit sur 12 semaines ou 24 semaines. Il est impossible d'établir des

comparaisons directes entre l’essai de Burns et collab. (19) et les autres en raison du manque

de données précises à cet égard.

Dans ces essais, les chercheurs adoptent tous l’approche du report prospectif des

dernières observations en ce qui a trait aux abandons, ce qui a pu contribuer à la surestimation

de l’effet thérapeutique. Cet aspect est particulièrement important dans le cas de l’essai de

Rogers et collab. (17) où seuls 68 % des participants du groupe de 10 mg/jour terminent

l’essai par rapport à 80 % des participants du groupe sous placebo. Le problème tient au fait

que la durée réelle de traitement n’est pas la même dans les groupes comparatifs et que les

scores ADAS-cog du groupe du médicament, mesurés plus tôt au cours de l’essai, sont plus

élevés que les scores escomptés à la fin de l’étude, la détérioration étant sous -estimée. Cette

divergence peut donner lieu à un écart faussement accru entre le groupe du médicament et le

groupe sous placebo. Même si la détérioration dans le groupe du placebo des essais d’une

100

durée de 12 semaines est moindre que celle dans les essais de 24 semaines, l’effet

thérapeutique est d'une plus grande ampleur, d’où les constatations de même nature d'essais de

durée différente. Certains chercheurs sont d’avis qu’un changement de 4 points du score

ADAS-cog se produit inévitablement chez les personnes atteintes de la MA en l'absence de

traitement (voir la partie II), et qu’un médicament contre la démence devrait à tout le moins

contrer ce changement. Dans aucun des essais examinés le donépézil n’exerce-t-il un effet de

cette ampleur.

En ce qui a trait à l'état fonctionnel global, les auteurs des essais sur le donépézil

mentionnent tous un écart statistiquement significatif entre le groupe du médicament et le

groupe du placebo sur l'échelle CGIC (16) ou CIBIC-plus (17-19). La valeur absolue de

l’écart, notablement semblable d’un essai à un autre, ne varie pas selon la dose du médicament

ou la durée de l’essai. En effet, les chercheurs constatent un écart de 0,3 point ou de 0,4 point

en moyenne entre le groupe sous placebo et le groupe du médicament. Il est difficile de

déterminer la portée clinique de résultats présentés de cette façon. Lorsqu’ils sont exprimés

autrement, on note toutefois, dans tous les essais, un écart statistiquement significatif entre les

groupes de 5 mg/jour, de 10 mg/jour et du placebo en ce qui a trait à la proportion des

participants dont l’état s'améliore ou ne change pas d’après l’échelle d’évaluation globale. Par

contre, il n’y a pas d’écart entre les deux groupes du médicament à cet égard.

Dans l’ensemble, le donépézil produit un effet modeste à la fois sur le rendement

cognitif et le fonctionnement global. Les données n’indiquent pas cependant que la dose de

10 mg/jour est plus efficace que la dose de 5 mg/jour. À ce propos, il conviendrait de

poursuivre la recherche. Les taux d’abandon élevés, particulièrement dans l’essai de Rogers et

collab. (17), compromettent la validité des résultats sur l’efficacité de cette étude et la

comparabilité avec les autres études.

4.2 Métrifonate

Selon les résultats de notre examen, le métrifonate administré une fois par jour est

assez bien toléré, peu de personnes ayant cessé prématurément leur participation en raison

d’effets indésirables. Tous les essais font mention d’un effet thérapeutique statistiquement

significatif, d’après les scores ADAS-cog, à la fin de la phase à double insu. Toutefois,

101

l’ampleur de l’écart varie d’un essai à un autre. De façon générale, les groupes sous placebo

manifestent une détérioration au fil des essais, tandis que l’état des groupes du médicament

soit ne change pas, soit s'améliore légèrement. L’ampleur de l’effet, mesuré par l’échelle

ADAS-cog, est maximale (aux doses équivalentes) à la dose la plus élevée, que la durée de

l’étude soit de 12 ou de 26 semaines. Il convient de souligner que le rapport de Raskind et

collab. (22) ne renferme pas suffisamment de données pour comparer l’ampleur de l’effet

entre cet essai et les autres. Dans l’ensemble, par rapport aux participants des groupes du

placebo, dont l’état se détériore au fil du temps, les participants des groupes du métrifonate

soit ne présentent aucun changement, soit manifestent une légère amélioration. Dans deux

essais de 26 semaines comptant deux groupes du médicament à dose différente (comportant

tous deux une phase de dose d’attaque), les écarts moyens respectifs entre le groupe du

médicament à dose élevée et le groupe du placebo sont de 2,94 points (23) et de 2,86 points

(25). Fait notable, ces valeurs sont à peu près les mêmes que celles obtenues dans les essais

sur le donépézil, quoique de nouveau, les critères de succès thérapeutique, soit l’arrêt du

processus pathologique en six mois (c.-à-d., 4 points sur l’échelle ADAS-cog) n’aient pas été

atteints.

Dans tous les essais, les chercheurs constatent un effet thérapeutique significatif sur le

fonctionnement global, tel que mesuré par l'échelle CIBIC-plus. Les écarts

médicament:placebo entre le moment de référence et la fin de la phase à double insu sont

presque identiques. Morris et collab. (25) font mention d’un écart médicament:placebo de 0,28

point (IC de 95 % : 0,06 à 0,50), alors que Raskind et collab. (22) signalent un écart de

0,2 point (p<0,05). De leur côté, Cummings et collab. (23) indiquent un écart comparable dans

le groupe du médicament à dose moyenne (écart médicament:placebo de 0,29 point, IC de

95 % : 0,09 à 0,48) et dans le groupe du médicament à dose élevée (écart médicament:placebo

de 0,35 point, IC de 95 % : 0,15 à 0,54). L’étude de Jann et collab. (20) démontre qu’une dose

d’attaque n’est pas nécessaire.

D’après l’analyse de la documentation publiée, l’efficacité du métrifonate serait du

même ordre que celle du donépézil. Lors d’un entretien, un représentant de Bayer nous a

informés que « l’utilisation clinique du métrifonate est actuellement interrompue afin

d’évaluer le risque de faiblesse musculaire proximale ».

102

4.3 Rivastigmine

La structure des deux études examinées est telle que la comparabilité des résultats s’en

trouve accrue. Toutefois, la disparité des modes de présentation des données des deux essais

rend difficile la comparaison de la portée des résultats. Le rapport de l’essai de Corey-Bloom

et collab. (29) comprend des renseignements sur diverses caractéristiques des participants au

moment de référence. Par contre, Rösler et collab. (31) ne font état que de renseignements de

base relatifs aux échelles ADAS-cog et PDS. Les deux études sont marquées par un fort taux

d’abandon dans le groupe du médicament à dose élevée à cause du protocole d’augmentation

fixe de la dose (le groupe dans lequel les chercheurs constatent d’ailleurs des écarts) et sont

caractérisées, d’autre part, par l’utilisation de diverses analyses statistiques de l’efficacité.

Notre examen approfondi révèle que le traitement par la rivastigmine à dose élevée

administrée deux fois par jour produit un effet bénéfique modéré tant sur la cognition que sur

l’état clinique global. Dans les deux études, le groupe de participants sélectionnés est

hétérogène, et plus de 90 % des personnes souffrent d’autres affections médicales ou

consomment d’autres médicaments, ce qui, théoriquement, accroît la généralisabilité des

résultats. Dans leur étude (29), Corey-Bloom et collab. constatent un écart médicament à dose

élevée:placebo de 3,78 points (IC de 95 % : 2,69 à 4,87) sur 26 semaines, selon l’analyse du

principe de vouloir traiter, écart plus important que ceux découlant de l'utilisation du

donépézil ou du métrifonate. Dans l’essai de Rösler et collab. (31), l’ampleur de l’effet dans le

groupe du médicament à dose élevée est beaucoup plus faible, l’écart médicament à dose

élevée:placebo étant de 1,6 point (p<0,10). Quant au groupe du médicament à faible dose,

l’écart n’est pas statistiquement significatif.

Dans les deux essais, les chercheurs font état d’un effet statistiquement significatif de

la rivastigmine sur le fonctionnement global, tel que mesuré par l'échelle CIBIC-plus. Dans les

deux groupes du médicament de l’essai de Corey-Bloom et collab. (29), l’écart

médicament:placebo entre le moment de référence et la fin de la période cible est

pratiquement le même (c.-à-d., 0,29 dans le groupe du médicament à dose élevée et 0,26 dans

le groupe du médicament à dose faible). Rösler et collab. (31) signalent des écarts du même

ordre, soit un écart médicament dose élevée:placebo de 0,47 et un écart médicament faible

dose:placebo de 0,33, écarts estimés d’après les données disponibles.

103

Dans les deux études, l’état des participants du groupe du médicament à dose élevée

s'améliore, d’après l’échelle de détérioration progressive, par rapport aux participants du

groupe placebo, tandis qu’il n’y a pas d’amélioration manifeste chez les participants du groupe

de la rivastigmine à faible dose. Dans l’étude de Rösler et collab., ces effets sont mis en

évidence par l’analyse du report prospectif des dernières observations, alors que dans l’étude

américaine, l’analyse selon le principe de vouloir traiter produit des résultats semblables.

L’échelle PDS a été mise au point en tant qu’échelle d’évaluation de la qualité de vie

chez les personnes atteintes de la MA (34), et son utilisation dans les essais cliniques comme

instrument de mesure des activités de la vie quotidienne ne fait pas l’unanimité (36).

4.4 Gingko Biloba

Le Gingko Biloba est très répandu, et en Europe son utilisation est proposée dans les

cas d’insuffisance vasculaire cérébrale, laquelle contribuerait à la physiopathologie de la

démence. Les essais examinés sont de durée différente, utilisent le médicament à des doses

diverses (dans les deux essais où le médicament est utilisé à la même dose, il est administré

deux fois par jour dans l’un et trois fois par jour dans l’autre), ont recours à des instruments de

mesure principaux et secondaires différents, et la taille de l’échantillon varie considérablement

d’un essai à un autre. De plus, un seul des essais (88) ne comprend que des personnes atteintes

de la MA, et les renseignements détaillés sur les abandons, les caractéristiques de base et les

effets secondaires concernant les participants atteints de la MA ne sont pas présentés de façon

appropriée dans les deux autres essais. En raison de ces divergences, il est difficile de tirer des

conclusions générales sur l’efficacité du Gingko Biloba dans le traitement de la MA. Dans

l’ensemble, le Gingko Biloba à raison de 120 mg/jour (87) exercerait un effet modeste sur la

fonction cognitive, comme l’illustre l’écart médicament:placebo entre le moment de référence

et la fin de la période cible de 1,7 point (IC de 95 % : 0,2 à 3,2) sur l’échelle ADAS -cog. Cet

effet est notablement plus faible que celui produit par les inhibiteurs de la cholinestérase (tel

qu’il est mesuré par l’échelle ADAS-cog ou le SKT) chez les personnes atteintes de la MA.

Toutefois, dans l’interprétation de ces résultats, il faut tenir compte du taux d’abandon

extraordinairement élevé tant dans le groupe du médicament (50 %) que dans le groupe sous

placebo (62 %). Dans leur essai de 12 semaines ne comptant que 20 personnes atteintes de la

104

MA traitées par le Gingko Biloba à raison de 240 mg/jour, Maurer et collab. (88) signalent un

écart de 0,91 point sur l’échelle ADAS-cog. Quant à l’essai de Kanowski et collab. (89), où le

médicament est administré à raison de 240 mg/jour et où le rendement cognitif est mesuré par

le SKT, la proportion des participants du groupe du médicament dont l’état s'améliore d’au

moins 4 points d’après le SKT (48 %) est plus élevée que celle du groupe placebo (18 %),

p<0,05. De plus, l’écart médicament:placebo est de 1,5 point au SKT dans cet essai de

24 semaines. Dans l’essai plus court de 12 semaines (88) où le médicament est utilisé à la

même dose, l’écart est de 3,67 points (p<0,013) en faveur du groupe du médicament. La

spectaculaire divergence des résultats sur l’efficacité de ces deux essais où la dose du

médicament est la même doit être examinée à la lumière du fait que la gravité de la maladie

n'est pas la même chez les participants. Les participants de l’essai de Maurer et collab. (88)

souffrent d’un déficit cognitif beaucoup plus prononcé que celui des participants des deux

autres essais. D’autre part, l’EGb n’exerce aucun effet sur le fonctionnement global.

Le fait que les chercheurs des trois essais cliniques sur le Gingko Biloba répondant aux

critères minimaux d'admissibilité à notre analyse aient recours à un instrument de mesure

principal qui n’est décrit dans aucune documentation de langue anglaise (soit le SKT) entrave

l’interprétation précise des résultats. Nous pensons que la recherche dans ce domaine serait

facilitée si les essais cliniques ne comptaient que des personnes atteintes de la MA probable et

si les instruments de mesure utilisés dans ces essais étaient des instruments reconnus à grande

échelle.

4.5 Dernières observations

La dernière décennie a vu surgir de nombreuses percées dans la pharmacothérapie de

la MA. En outre, les essais cliniques évaluant ces médicaments se sont améliorés du point de

vue de la structure, du déroulement et du mode de présentation des données, d’où le nombre

accru d’essais susceptibles de présenter des données concluantes à cet égard. Comme notre

examen ne couvre que des rapports d’essais publiés intégralement, il est fort possible (en fait,

probable) que nous ayons écarté par le fait même d’excellents essais en cours ou terminés

mais non publiés. D’après les données examinées, le donépézil, le métrifonate et la

rivastigmine produisent tous trois un effet bénéfique modeste, statistiquement significatif, sur

105

le rendement cognitif et le fonctionnement global des personnes âgées atteintes de la MA

probable, qui sont admissibles aux essais cliniques. Dans l'attente d'essais de plus longue

durée, tout ce qu’on peut affirmer, c’est que ces agents exercent un effet symptomatique. Par

ailleurs, l’efficacité du Gingko Biloba dans le traitement de la MA est moindre que celle des

inhibiteurs de la cholinestérase mentionnés dans le présent rapport.

Bien que ces médicaments soient tous bien tolérés, quant à la fréquence d’effets

indésirables, le taux d’abandon est élevé dans certains cas, d’où la surestimation possible des

effets thérapeutiques observés. Dans le rapport complémentaire (partie II), nous étudions les

qualités psychométriques des instruments de mesure principaux et secondaires utilisés dans

ces essais, et nous sommes encore et toujours préoccupés par le fait qu’une vaste gamme

d’échelles n’ont pas fait l’objet d’une évaluation psychométrique appropriée. Bien que la

fiabilité et la validité d’un grand nombre de ces échelles ne fassent aucun doute, leur capacité

à déceler le changement n’a pas été évaluée pour beaucoup d’entre elles. C’est pourquoi la

portée clinique des écarts médicament:placebo demeure imprécise. L’analyse comparative de

médicaments employés dans le traitement de la MA ne repose pas seulement sur la

comparabilité de la structure, de la durée et des instruments de mesure des essais, mais

également sur leur mode de présentation des résultats. Nous constatons que le mode de

présentation des résultats n’est pas uniforme d’un essai sur la MA à un autre, même dans les

essais effectués par le même groupe de chercheurs. Nous savons bien que les revues

spécialisées proposent toutes des lignes directrices particulières aux auteurs; malgré cela, nous

sommes d’avis que la diversité des modes de présentation de renseignements primordiaux,

notamment les renseignements concernant les participants et les résultats de l’essai, est

inadmissible.

106

5. SOURCES DE RÉFÉRENCE

(1) Anonymous. Canadian study of health and aging: Methods and prevalence of

dementia. CMAJ 1994; 150(6):899-913.

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(3) American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual for Mental

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Economic Impact of Tacrine in Alzheimer's Disease. 1997. Ottawa, Canadian

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128

ANNEXE A

Tableau 1 : L’échelle Jadad à trois items

Question Options de réponse

1. L'étude est-elle décrite comme étant randomisée ? ‘Oui’ ou ‘Non’

2. L'étude est-elle décrite comme étant à double insu ? ‘Oui’ ou ‘Non’

3. Les abandons et les retraits sont-ils décrits ? ‘Oui’ ou ‘Non’

Cotation

En regard de chaque question, accorder un point à une réponse affirmative et aucun point

à une réponse négative.

Question 1 :

� accorder un point supplémentaire si la méthode de randomisation est appropriée

(c.-à-d., générée par ordinateur, etc.);

� soustraire un point si la méthode de randomisation est inappropriée.

Question 2 :

� accorder un point supplémentaire si le mécanisme de double insu est approprié

(c.-à-d., groupe identique sous placebo, etc.);

� soustraire un point si le mécanisme à double insu est inappropriée.

Source : Jadad AR, Moore A, Carroll D et collab. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.

129

Tableau 2 : Les trois autres questions de l’échelle Jadad à six items

Question Options de réponse

Y a-t-il une description précise des critères d’inclusion/d’exclusion ? ‘Oui’ ou ‘Non’

La méthode d’évaluation des effets secondaires est-elle décrite ? ‘Oui’ ou ‘Non’

Les méthodes d'analyse statistique sont-elles décrites ? ‘Oui’ ou ‘Non’

Cotation (applicable à toutes les questions)

Accorder un point aux réponses affirmatives.

N’accorder aucun point aux réponses négatives.

Source : Jadad AR, Moore A, Carroll D et collab. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.

130

ANNEXE B

ECR rejetés et motifs de rejet

Médicament ECR Motif de rejet

Œstrogène Gingko Biloba Indométhacine Lécithine

Linopirdine Métrifonate

Schneider et collab., 1997 Phillips et collab., 1992 Ditkof et collab., 1991 Sherwin et collab., 1988 Hofferberth et collab., 1994 Rai et collab., 1991 Wesnes et collab., 1987 Taillandier et collab., 1986 Rogers et collab., 1993 Safford et collab., 1994 Crapper-McLachlan et collab., 1993 Minthon et collab., 1993 Uney et collab., 1992 Weinstein et collab., 1991 Chatellier et collab., 1990 Fitten et collab., 1990 Gauthier et collab., 1990 Vida et collab., 1989 Heyman et collab., 1987 Sorgatz et collab., 1987 van Dyck et collab., 1997 Kaufer et collab., 1998

Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 NINCDS/ADRDA non respectés NINCDS/ADRDA non respectés NINCDS/ADRDA non respectés Personnes non atteintes de démence Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 * Score Jadad < 5 * * Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 *Données sur les résultats insuffisantes pour interpréter l’effet de la lécithine Score Jadad < 5 Score Jadad < 5

131

ECR rejetés et motifs de rejet (suite)

Médicament ECR Motif de rejet

Propentofylline Sélégiline

Mielke et collab., 1996 Moller et collab., 1994 Filip et collab., 1999 Oakley et collab., 1997 Marin et collab., 1995 Agnoli et collab., 1992 Finali et collab., 1992 Finali et collab., 1991 Martignoni et collab., 1991 Agnoli et collab., 1990 Campi et collab., 1990 Falsapera et collab., 1990 Monteverde et collab., 1990 Piccinin et collab., 1990 Tariot et collab., 1987 Tariot et collab., 1987

Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 À simple insu À simple insu À simple insu Score Jadad < 5 Score Jadad < 5 Score Jadad < 5

132

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137

ANNEXE C

Médicaments rejetés

Acétyl-l-carnitine

AF-102B

Amiridine

Aniracétam

Arécoline

Bésipirdine

BMY 21,502

Carbamazépine

Céranapril

Cérébrolysine

CI-979

Citalopram

Clonidine

Colchicine

Corticotropine 4-9

D-cyclosérine

Denbufylline

Desferroxamine

DHEA

Dihydroergotoxine

Dronabinol

E2020

Eptastigmine

Acides gras essentiels

Ganglioside

GM-1

Guanfacine

Halopéridol

LU 25-109

m-CPP

Mélatonine

Mémantine

Milacémide

Moclobémide

Naftidrofuryl

Nicergoline

Nicotine

Nimopidine

Oral 5’ – Meth.

Org 2766

Org 5667

Oxiracétam

Partoï de salivaire FRM

Phosphatidylsérine

Physostigmine

Piracétam

Posatiréline

Pramiracétam

Pyritinol

Rispéridone

Sabeluzole

Somatostatine

SR-3

Thiamine

Thiothixène

Thyrotropine

138

HP-128

Huperzine A

Idébénone

Inositol

Lazabémide

Lisuride

Loxapine

L-tryptophane

Tranylcypromine

Triazolam

Velnacrine

Vincamine

Vinpocétine

Xanoméline

Xantinolnicotinate

Yohimbine

139

ANNEXE D : NOTE DE LA TRADUCTION

Comme le présent rapport mentionne plusieurs instruments de mesure ou échelles

d'évaluation, leur appellation au long n'apparaît en général qu'une fois afin d'alléger le texte.

Par la suite, l'instrument est désigné par son acronyme anglais. C'est pourquoi le lecteur est

prié de consulter le tableau ci-dessous :

Acronyme Appellation anglaise Appellation française (reconnue ou proposée)

ADAS-cog Alzheimer's Disease Assessment Scale -cognitive

échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - cognitive

ADAS-noncog Alzheimer's Disease Assessment Scale -noncognitive

échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - non cognitive

ADLC Activities of Daily Living Checklist liste de vérification des activités de la vie quotidienne

AMTS Abbreviated Mental Test Score épreuve mentale abrégée

AP Aphasia Battery batterie de tests sur l'aphasie

BDS Blessed Dementia Scale échelle Blessed d'évaluation de la démence

BDS-part I Blessed Dementia Scale - part I 1re partie de l'échelle Blessed d'évaluation de la démence

Behave-AD Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease

troubles de comportement dans la maladie d'Alzheimer

BIMC Blessed Information, Memory and Concentration scale

échelle Blessed sur l'information, la mémoire et l'attention

BNT Boston Naming Test test d'appellation de Boston

BPC Behavioural Problem Checklist liste de vérification des troubles de comportement

BPRS Brief Psychiatric Rating Scale échelle abrégée d'appréciation psychiatrique

BPRS Behavioral Problem Rating Scale échelle d'évaluation des troubles de comportement

BRSD Behavior Rating Scale for Dementia échelle d'évaluation comportementale dans la démence

BSRT Buschke Selective Reminding Test test Buschke de remémoration sélective

CAMCOG Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination-cognitive

examen Cambridge des troubles mentaux chez les personnes âgées -

fonction cognitive

140


CAST Cognitive Assessment Screening Test test de sélection - évaluation de la fonction cognitive

C-BRSD CERAD Behavior Rating Scale échelle d'évaluation comportementale CERAD

CDR Clinical Dementia Rating échelle d'évaluation clinique de la démence

CDR-SB Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes

échelle d'évaluation clinique de la démence - sommation des scores

CGI Clinical Global Impression impressions cliniques globales

CGIC Clinician Global Impression of Change scale

échelle d'impression clinique de changement global

CIBIC Clinician Interview-Based Impression of Change

Impression clinique de changement relevée en entrevue

CIBIC-plus Clinician's Interview Based Impression of Change with caregiver input

impression clinique de changement relevée en entrevue conjuguée à l'apport

du prestataire de soins

COWA Controlled Oral Word Association test oral contrôlé d'association de mots

CPRS Comprehensive Psychological Rating Scale

échelle d'évaluation psychopathologique générale

CSDD Cornell Scale for Depression in Dementia

échelle Cornell d'évaluation de la dépression associée à la démence

DAD Disability Assessment in Dementia échelle d'évaluation de l'incapacité dans la démence

DBD Dementia Behavior Disturbance Scale échelle des troubles de comportement dans la démence

DMAS The National Institute of Mental Health Dementia Mood Assessment Scale

échelle d'évaluation de l'humeur dans la démence de l'Institut national de la santé

mentale

DS Dependence Scale échelle d'évaluation de l'autonomie

DSC Dementia Scale Cognitive échelle d'évaluation de la démence - cognitive

FCS Functional Capacity Scale échelle d'évaluation de la capacité fonctionnelle

FHT Face-Hand Test

GBS Gottfries-Brane-Steen scale échelle Gottfries-Brane-Steen

GDS Global Deterioration Scale échelle de détérioration globale

GDS Geriatric Deterioration Scale échelle d'évaluation gériatrique de la détérioration

141


GERRI Geriatric Evaluation by Relatives Rating Instrument

instrument de cotation de l'évaluation gériatrique par les proches

GIS Global Improvement Scale échelle d'amélioration globale

GRSGG Geriatric Rating Scale of Gottfries and Gottfries

échelle d'évaluation gériatrique de Gottfries et Gottfries

IADL Instrumental Activities of Daily Living Scale

échelle d'évaluation des activités instrumentales de la vie quotidienne

IDDD Interview for Deterioration in Daily living activities in Dementia

entrevue d'évaluation de la détérioration de l'exécution des activités de la vie

quotidienne dans la démence

Index ADL Index of Activities of Daily Living indice des activités de la vie quotidienne (indice ADL)

IPSCE Inventory of Psychic and Somatic Complaints in the Elderly

compilation des manifestations psychiques et somatiques chez les

personnes âgées

mBDS Modified Blessed Dementia Scale version modifiée de l'échelle Blessed d'évaluation de la démence

MMSE Mini Mental State Examination mini-examen de l'état mental

MWT-B Multiple choice Vocabulary Test test de vocabulaire à choix multiple

NAA Nüremberg-Alters-Altags-Skala Nüremberg-Alters-Altags-Skala

NAB Nüremberg Geriatric Observation Scale échelle Nüremberg d'observation gériatrique

NAI Nüremberg Gerontopsychological Inventory

recensement Nüremberg des troubles psychogériatriques

NOSGER Nurses' Observation Scale for Geriatric Patients

échelle d'observation des infirmières sur les patients gériatriques

NPI Neuropsychiatric Inventory compilation des troubles neuropsychiatriques

OBS Organic Brain Syndrome Scale échelle d'évaluation du syndrome cérébral organique

PDS Progressive Deterioration Scale échelle de détérioration progressive

PSMS Physical Self-Maintenance Scale échelle d'évaluation de l'autonomie physique

QoL Quality of Life scale échelle d'évaluation de la qualité de vie

RAGS Relative's Assessment of Global Symptomatology

échelle d'évaluation de la symptomatologie globale par les proches

RF Rey-Osterrieth Complex Figure Test test des formes complexes de Rey-Osterrieth

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sBIMC short Blessed Information, Memory and Concentration

échelle Blessed brève sur l'information, la mémoire et l'attention

SBT Short Blessed Test test Blessed abrégé

SCAG Sandoz Clinical Assessment Geriatric évaluation gériatrique clinique Sandoz

SDMT Symbol Digit Modalities Test test chiffres-symboles inversé

SKT Syndrome Kurtz Test test du syndrome de Kurtz

SPMSQ Short Portable Mental Status Questionnaire

questionnaire court sur l'état mental

Unified ADL Unified Activities of Daily Living Form questionnaire unifié sur les activités de la vie quotidienne (ADL unifié)

VOT Hooper Visual Organization Test test d'organisation visuelle de Hooper

WMS-R Wechsler Memory Scale -Revised échelle Wechsler d'évaluation de la mémoire (version révisée)

Pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer. I. … · Groupe de recherche en gériatrie...

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