Pharmacologie Médicaments anti-hypertenseurs · ... Facteurs de régulation de la pression...

sur 16 Ronéo 6 – UE13 Cours 12

UE13 – Cardiologie

Pr. Lechat

01/03/2018 de 13h30 à 15h30

Ronéotypeur/ronéoficheur : Mathilde Pla

Ronéotypeur/ronéoficheur : Mathilde Rabiller

UE13 – Cours n°12

Pharmacologie

Médicaments anti-hypertenseurs

Relu et corrigé par le professeur


Sommaire

I. L’hypertension artérielle

1) Définition

2) Causes

3) Les conséquences

4) Les objectifs du traitement de l’HTA

5) Facteurs de régulation de la pression artérielle

II. Mécanisme d’action des substances anti-hypertensives

1) Les diurétiques thiazidiques

A. Actions contre l’HTA

B. Pharmacodynamie

C. Pharmacocinétique

D. Médicament

2) Les diurétiques distaux

A. Action

B. Effets indésirables des diurétiques distaux

C. Utilisation des diurétiques dans l’HTA

3) Les béta-bloquants adrénergiques

A. Action sur l’HTA

B. Propriétés pharmacodynamiques

C. Effets thérapeutiques

D. Autres effets

E. Propriétés pharmacocinétiques

4) Les antagonistes calciques


B. Avantages et effets indésirables

C. Les trois classes d’antagonistes calciques

5) Les médicaments anti-HTA interagissant avec le système rénine angiotensine

aldostérone

A. Actions

B. Pharmacodynamie

6) Les substances interagissant avec les récepteurs alpha adrénergiques

A. Les α2 stimulants

B. Les α1 bloquants

7) Dérivés nitrés, donneurs de NO, inhibiteurs des phosphodiestérases

A. Substances augmentant le NO

B. Inhibiteurs des phosphodiestérases


I- L’hypertension artérielle

1) Définition

L’hypertension artérielle est une maladie fréquente : plus de 10% de la population française est

hypertendue. C’est une maladie qu’il faut traiter toute la vie à partir du moment où elle est diagnostiquée.

Le traitement de l’hypertension artérielle est une indication qui a beaucoup de spécialités (plus de 150).

La pression artérielle résulte du fait que le cœur pompe dans les artères (ce qui correspond à une pompe

avec un circuit avec une pression qui est pulsée, oscillant entre pression systolique (max) et diastolique

(min).

La pression artérielle doit être :

• Mesurée au repos

• En position assise ou couchée

• Mesure par méthode auscultatoire ou oscillométrique

• Brassard au bras (pression de l’artère humérale)

• Grande variabilité intra-individuelle au cours du temps, en fonction du niveau d’activité

physique et en fonction du niveau d’activité du système nerveux autonome sympathique et

parasympathique qui régulent l’activité cardiaque et la vasomotricité artérielle

• PA augmente lors des efforts physiques et lors du stress

Une pression artérielle normale au repos est définie par :

o Une pression systolique <140 mmHg

o Une pression diastolique <90 mmHg

o (<135/85 mmHg en automesure)

2) Les causes

HTA primaire (le plus

fréquent, >10% de la

population en France)

SANS CAUSE RETROUVEE : augmentation des résistances artérielles

(artériolaires) par vasoconstriction. Le traitement consiste au traitement

de l’HTA en elle-même

HTA secondaire Les causes retrouvées sont la coarctation aortique, la maladie rénale,

l’hypercorticisme etc… notamment en pédiatrie. Le traitement de l’HTA

secondaire passe par le traitement de la cause.


3) Les conséquences

De plus l’HTA est asymptomatique, traiter un patient pendant 20 ans ou plus sans symptôme est parfois

difficile, les problèmes sont la maintenance du traitement et l’observance qui font obstacles au traitement

à long terme de l’HTA.

4) Les objectifs du traitement d’une HTA

o Normaliser les chiffres de pression artérielle

o Réduire le risque des complications cardiovasculaires à long terme

o Traiter les facteurs de risque cardiovasculaires associés (tabac, diabète, dyslipidémie)

o Traiter la cause si HTA secondaire

Modèle de Staessen des relations entre la réduction de PA et la

mortalité cardiovasculaire (CV) ainsi que les évènement cardiovasculaire (CV) (un point par étude)

Un point par étude corrélation entre la réduction de la mortalité CV et la baisse de la pression systolique

(plus ration baisse plus baisse mortalité CV). Il y a quasiment une corrélation linéaire avec l’amplitude

de la baisse de pression artérielle. Faire baisser 10 à 20 mmHg à un impact considérable sur la

mortalité CV à long terme. Pour obtenir une baisse de 10 ou 20 mmHg on utilise un ou deux

médicaments.

HTA => Usure artérielle => induction du processus d’athérosclérose au niveau des artères de gros calibre (coronaires, carotides, aorte, artères rénales) =>désorganisation de l’endothélium de l’artère, prolifération des cellules musculaires lisses de la média, dépôts lipidiques à l’origine de thromboses plaquettaires, migrations emboliques, occlusions artérielles

o Accidents ischémiques cardiaques

o Accidents ischémiques cérébraux

o Insuffisance rénale

o Insuffisance cardiaque

o Hémorragies cérébrales

Augmentation de la

Morbi-mortalité

cardiovasculaire


Recommandation de la

HAS sur la prise en charge

de l’hypertension artérielle

(Mémo CNAMTS)

Jamais un seul

médicament, c’est l’action

de plusieurs

médicaments=> permet de

faire baisser la pression

artérielle d’un objectif de

10mmHg

Démarrage en

monothérapie puis en

fonction du résultat,

association de 2 ou 3

antihypertenseurs.

5) Facteurs de régulation de la pression artérielle

Débit cardiaque - Volume d’éjection

ventriculaire avec une

influence de la volémie

contrôlée par le système rénine

angiotensine au travers de

l’aldostérone.

- Fréquence cardiaque : le plus

simple à réduire (dépendant des

systèmes sympathique et

parasympathique)

Béta bloquants adrénergiques

(réduction du débit cardiaque)

Diurétiques (réduction de la

volémie)

Vasomotricité artérielle qui

comprend les résistances

artériolaires périphériques

et la compliance des gros

troncs artériels (rigidité

artérielle augmentée par

l’athérosclérose)

- Niveau du tonus sympathique

- Réactivité vasculaire

- Niveau d’activité du système

rénine angiotensine

aldostérone

Vasodilatateurs périphériques :

▪ Alpha-bloquants

adrénergiques

▪ Antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II

▪ Inhibiteurs de la synthèse

d’angiotensine II = IEC

▪ Inhibiteurs de la rénine

▪ Inhibiteurs des canaux

calciques

Réduction du tonus sympathique

par action centrale (technique la

plus ancienne = années 60)

(antihypertenseurs centraux)

Viscosité sanguine


Schéma de la mise en place d’un traitement contre l’HTA

II- Mécanisme d’action des substances anti-hypertensives

1) Diurétiques thiazidiques


• Inhibition de la réabsorption sodée par le début du tube contourné distal du glomérule rénal

(transport Na-Cl)

• Augmentation de la natriurèse (teneur en sodium des urines qui induit une réduction initiale

de la volémie et donc une baisse de PA initiale)

• La baisse de volémie s’accompagne d’une stimulation réflexe du SNA et surtout du système

rénine-angiotensine-aldostérone et bloque la réabsorption sodée. A long terme la volémie

remonte mais la pression artérielle reste basse. Les diurétiques ont donc une action relaxante à

plus long terme sur la vasomotricité artérielle (réduction des résistances artérielles à long

terme)

NB : Les diurétiques agissants sur le tube contourné proximal ainsi que l’anse de Henlé ne sont pas

utilisés dans le traitement de l’HTA car considérés trop puissant. Par exemple le furosémide, qui est

toutefois utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

Monothérapie initiale (sauf chiffres très élevés de PA)

Diurétique

thiazidique

Inhibiteur

de l’enzyme

de conversion

Antagoniste

des récepteurs

de l’angiotensine II

Antagoniste

calcique Bétabloquant

Bithérapie par combinaison

Triple puis quadruple thérapie


Exemples de diurétiques thiazidiques et apparentés commercialisés en France en monothérapie :

• Hydrochlorothiazide (Esidrex®) : 25 mg

= principal diurétique utilisé en association aux autres anti-HTA, à la dose de 12.5 mg ou 25 mg

/!\ Les doses de ce médicament sont importantes car c’est à partir de 25 mg que des problèmes de

tolérance apparaissent avec les effets indésirables.

• Indapamide (Fludex®) 1.5 mg et 2.5 mg

• Ciclétanine (Tenstaten®) 50 mg

B. Pharmacodynamie

– Inhibition du cotransport Na-Chlore au niveau du TCD

– Stimulation simultanée de la réabsorption du Calcium

– Stimulation des échanges Na – K au niveau du tube collecteur ( risque hypokaliémie)

C. Pharmacocinétique

Ce type de diurétiques sont bien résorbés per os, nécessité de sécrétion tubulaire pour l’accès au site

d’action (réduite si insuffisance rénale).

D. Médicament

➢ Effets indésirables :

– Hypovolémie, hyponatrémie : hypotension orthostatique et déshydratation

pouvant entrainer des chutes chez les personnes âgées.

– Hypokaliémie +++ (chez le sujet âgé ou si elle n’est pas contrôlée, peut provoquer

des troubles du rythme cardiaque, kaliémie normale = 4 et si <3 hypokaliémie

sévère, <2 risque de mort)

– Hyperglycémie, Hyperuricémie

– Hypercalcémie (exceptionnelle)

– Rares troubles hématologiques (thrombopénie, leucopénie)

– Réactions allergiques

➢ Précautions d’emploi :

– Contre-indication chez la femme enceinte (hypovolémie qui est nocive pour le

fœtus et entrainant une hypotrophie fœtale)

– Déshydratation chez les sujets âgés

– Inefficacité des thiazidiques si insuffisance rénale : les diurétiques thiazidiques

doivent être sécrétés à l’intérieur du tubule contourné distal pour y agir. En cas

d’insuffisance rénale les médicaments n’arrivent pas à leur site d’action entrainant

une inefficacité du médicament.

2) Diurétiques distaux

A. Action

Les diurétiques utilisés dans le traitement de l’HTA

sont les diurétiques thiazidiques et les diurétiques distaux

(parfois utilisés en association).

Il y a deux types de diurétiques distaux. Les premiers agissent

sur la portion terminale du tube contourné distal et le tube

collecteur en agissant sur le transporteur luminal

(électrogénique) du sodium : ENaC qui est sensible à

l’Amiloride.

Le 2ème type : les anti-aldostérone qui sont des

antagonistes du récepteur de l’aldostérone (hormone

minéralocorticoïde) qui par un mécanisme transcriptionnel

(fixation et blocage du récepteur des minéralocorticoïdes)

vont baisser l’expression de ENaC et donc diminuent la

réabsorption sodée.


Exemples de diurétiques distaux :

- Anti-aldostérones : Spironolactone 25, 50, 75 mg (Aldactone®) qui nécessite la fixation sur un

récepteur intra-cellulaire

- Amiloride 5 mg (Modamide®) = action indépendante des récepteurs de l’aldostérone

/!\Les diurétiques distaux sont beaucoup moins utilisés actuellement.

B. Effets indésirables des diurétiques distaux

➢ L’inhibition de la réabsorption de Na+ via ENaC entraine des effets indirects comme

l’hyperkaliémie et l’acidose : dans le tube collecteur, la sécrétion luminale de K+ et de

H+ dépend d’une différence de potentiel transmembranaire (ddp) générée par l’entrée de Na+ via

ENaC. Lorsque l’on bloque la réabsorption de Na+ via ENaC, on diminue de ce fait

indirectement la sécrétion urinaire de potassium et de protons ; il en résulte un risque d’acidose

métabolique hyperkaliémique surtout en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine

<30ml/min)

➢ Troubles endocriniens avec les anti-aldostérones : Gynécomastie, impuissance.

C. Utilisation des diurétiques dans l’HTA

➢ En pratique on démarre rarement un traitement anti HTA par un diurétique en monothérapie.

On associe plutôt l’hydrochlorothiazide (HTCZ 12.5mg puis 25 mg) aux autres anti-

hypertenseurs en cas d’insuffisance d’efficacité d’une monothérapie par IEC, famille de

médicaments des -sartan ou Antagoniste Calcique. Plus rarement c’est l’indapamide qui est

associé aux autres anti-hypertenseurs

➢ On utilise rarement pour traiter une HTA une association de diurétiques (en association avec

un autre anti-hypertenseur).

➢ Les effets indésirables des diurétiques apparaissent surtout avec les fortes doses (25 mg et 50

mg HCTZ).

3) Béta-bloquants adrénergiques

A. Actions sur l’HTA

Les antagonistes compétitifs des récepteurs béta-adrénergiques (béta-bloquants) sont une classe

majeure de médicaments dans le traitement de l’HTA. Ils inhibent la stimulation beta-adrénergique

cardiaque physiologiquement induite par la stimulation du système sympathique. Tout cela par

l’intermédiaire de la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques et d’adrénaline par

la médullo-surrénale.

Beta 1 Beta 2 Beta 3

Neurotransmetteur Nad et Ad en proportion

égales

Ad > Nad

Localisation Coeur Vaisseaux, Bronches Tissu adipeux,

vaisseaux ( ?),

cœur (?)

Effets - Chronotrope+ (fréquence

cardiaque)

- Inotrope + (force des

contractions)

- Dromotrope + (vitesse de

conduction / conduction

auriculo-ventriculaire)

- Batmotrope+

(excitabilité)

- Lusitrope + (relaxation

cardiaque)

- Stimulation de la sécrétion

de rénine par l’appareil

juxta-glomérulaire rénal

(régulation de la pression).

- Relaxation du muscle

vasculaire lisse

(vaisseaux, bronches)

- Stimulation cardiaque :

chronotrope +

- Glycogénolyse

hépatique et musculaire

- Néoglucogenèse

hépatique

- Stimulation de la

sécrétion d’insuline

- Hypokaliémie

- Tremblement des

extrémités (mains)


Les antagonistes compétitifs peuvent être soit sélectifs des récepteurs beta 1 soit non sélectifs

des récepteurs beta 1 et 2. L’effet anti hypertenseur dépend entièrement du blocage des récepteurs beta

1 (le blocage des récepteurs beta 2 ne fait pas baisser la pression artérielle).

Les Antagonistes béta-adrénergiques ont une structure commune : R1 - CHOH - CH2 - NH -

R2. Ils possèdent le même site de fixation (commun aux agonistes et antagonistes) mais pas la même

partie induisant l’effet biologique (inhibition du site d’activation, présent seulement chez les agonistes).

Exemple de béta-bloquants : ASI (activité sympathomimétique intrinsèque)

- Non sélectifs et sans ASI : Propranolol

- Beta 1 sélectif et sans ASI : Atenolol, Bisoprolol (utilisé actuellement)

- Beta 1 sélectif et avec ASI : Acebutolol

NB : Quand on bloque beta 1 et beta 2 (non sélectif), c’est le blocage beta 1 qui prédomine. Cependant

il peut y avoir la présence d’effets indésirables reliés au blocage des récepteurs beta 2 (exemple du

syndrome de Reynaud du a une vasoconstriction des petites artères qui peut être amplifié par le blocage

beta 2) pour éviter les effets indésirables, on préfère les béta-bloquants sélectifs.

/ !\ Beta bloquant et asthme sont incompatibles car la sélectivité même beta 1 est relative.

B. Propriétés pharmacodynamiques

En présence d’antagonistes beta-adrénergique (qui sont des antagonistes compétitifs et

réversibles) il y a un déplacement vers la droite de la courbe concentration / effet des agonistes beta-

adrénergiques avec une puissance variable en fonction du Ki (concentration occupant 50% des

récepteurs) des substances. Sélectivité intéressante si rapport de Ki = 1/ 100 au moins.

Effets cardio-vasculaires :

Effets chronotrope et inotrope négatifs Réduction de la fréquence cardiaque

o Baisse du débit cardiaque

o Baisse de la pression artérielle

o Baisse de la consommation

myocardique en oxygène

(intéressant dans l’insuffisance

coronarienne)

- Au repos : réduction de 5 à 20

battement/min

- A l’effort : diminution de 20 à 40

battements/min

- Ce qui permet l’adaptation des doses

- FC normale au repos = 65-85 / min

- FC abaissée par béta-bloquants = 50-60 /

min (Attention à une fréquence <50)

C. Effets thérapeutiques

Action anti-hypertensive Beta 1 (baisse de pression)

Action anti-ischémique cardiaque

Action anti-arythmique Baisse de l’effet bathmotrope

Action bénéfique dans l’insuffisance cardiaque Par la réduction de la stimulation

sympathique chronique

Diminution du débit cardiaque - Effet inotrope négatif

- Effet chronotrope négatif

Réduction de la sécrétion de rénine - Baisse de l’angiotensine II

- Baisse de l’aldostérone

D. Autres effets

Effets sur l’arbre respiratoire Effets oculaires Effets métaboliques et

endocriniens

Broncho-constriction (Asthme

= contre-indication même avec

les béta-bloquants sélectifs)

Diminution de la pression intra-

oculaire en cas de glaucome,

béta-bloquants utilisés sous

forme de collyres pour éviter

l’effet systémique.

- Retard à la correction d’une

hypoglycémie

- Augmentation des TG et

diminution des HDL avec

les béta-bloquants non

sélectifs par inhibition de la

lipoprotéine lipase

plasmatique.


E. Propriétés pharmacocinétiques

Ils ont une bonne résorption par voie orale.

Il y a deux formes de béta-bloquants :

- Les béta-bloquants lipophiles métabolisés (par le CYP2D6) à demi-vie courte (Propranolol,

Metoprolol). Le métabolisme de ces béta-bloquants expose les patients aux effets du

polymorphisme génétique avec des différences interindividuelles dans le métabolisme et donc

l’élimination du médicament (pouvant provoquer des sous-dosages ou à l’inverse des

surdosages).

- Les béta-bloquants hydrophiles peu métabolisés, à demi-vie longue (Bisoprolol, Nadolol)

4) Les antagonistes calciques

A. Actions anti HTA

Il existe deux types de canaux calciques :

- Les canaux voltage-dépendants (s’ouvrent quand la membrane de la cellule se dépolarise).

Situés sur le cœur, les vaisseaux (artères).

- Les canaux récepteurs-dépendants (surtout sur les vaisseaux)

Les antagonistes calciques bloquent uniquement les canaux voltage-dépendants ce qui induit une

diminution du calcium intracellulaire et ainsi :

Au niveau vasculaire :

Le blocage de l’entrée de calcium dans les cellules induit une réduction de la contraction et donc une

relaxation des muscles lisses artériolaires : on a ainsi une réduction des résistances artérielles.

Au niveau cardiaque :

Réduction de la quantité de calcium qui entre dans la cellule à chaque cycle cardiaque soit une réduction

de la contractilité : le volume d’éjection systolique diminue et par conséquent la pression.

Ralentissement de l’automaticité sinusale.

Réduction de la vitesse de conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire.

Potentiel d’action et contraction dans les cellules cardiaques :

• Entrée des ions sodiums (Na+) via les canaux selon un gradient de concentration

dépolarisation membranaire

• Ouverture des canaux calciques (phosphorylés) responsable du plateau de dépolarisation

• Repolarisation par la sortie de potassium (K+)

Pendant la diastole, la pompe Na-K restaure les concentrations en sodium et potassium.

Pour assurer la contraction dans la cellule cardiaque, le calcium entrant dans la cellule déclenche une

libération importante de calcium depuis le RE +++

Le calcium va alors se fixer sur la Troponine C qui induit l’augmentation du couplage

contraction/relaxation (augmentation de la contraction). A la fin de la contraction, le calcium est soit

recapté par le RE soit sort de la cellule par les pompes à calcium.

Si on bloque les canaux calciques, il y a donc une réduction considérable de la quantité de calcium,

nécessaire à la contraction, disponible dans la cellule = diminution de la contraction.

Contraction dans les cellules musculaires lisses :

Après être entré dans la cellule, le calcium se fixe sur la calmoduline, ce qui déclenche une libération

de calcium par le RE : on a une contraction.

Au niveau du nœud sinusal, l’automatisme responsable du déclenchement du potentiel d’action régulier

n’a pas de courant sodique rapide et dépend donc de deux courants :

- Le courant If activé par la stimulation béta-adrénergique : accélère la fréquence cardiaque

(inhibé par la stimulation muscarinique de l ’acétyl-choline (M2))


- Les courants calciques : effet bradycardisant du blocage de ces canaux ralentit la pente de

dépolarisation donc diminution de la fréquence

Au niveau de la conduction auriculo-ventriculaire, il n’y a pas non plus de courant sodique rapide (ce

sont des cellules lentes) uniquement un courant calcico-sodique lent dont dépend la dépolarisation. En

cas de blocage on a donc un ralentissement de la montée du potentiel et de sa vitesse de propagation

Blocage canaux calciques au niveau du nœud auriculo ventriculaire entraine un ralentissement de la

conduction auriculo ventriculaire

Ces médicaments ont donc une action

cardiaque : bradycardie, réduction de la

contractilité, ralentissement de la

conduction auriculo ventriculaire effet

anti hypertenseur et également un effet

anti-ischémique par le ralentissement du

cœur (réduction conso oxygène)

Ils ont également une action vasculaire :

réduction des résistances vasculaires,

réduction la pression stimulation

sympathique réflexe (à long terme

système rénine-angiotensine) pour contrer

la baisse de PA

B. Avantages et effets indésirables

➢ Avantages :

- action anti- hypertensive sans effets métaboliques (glucose, lipides)

- action anti-ischémique avec les antagonistes calciques bradycardisants insuffisance coronaire ++

- action "anti- spasme" coronarienne par leur pouvoir de vasodilatation

➢ Effets indésirables :

- risque de décompensation cardiaque (car inotrope – donc déconseillé chez l’insuffisant cardiaque)

- stimulation sympathique réflexe (dihydropyridines) tachycardie

- rétention hydrosodée (par le système rénine-angiotensine)

- œdèmes des chevilles (par augmentation de la perméabilité capillaires plutôt que par la rétention

hydrosodée) très fréquent

C. Les trois classes d’antagonistes calciques

➢ Dihydropyridines : affinité pour les canaux calciques vasculaires bien supérieure à celle pour les

canaux cardiaques

Nifédipine (Adalate® contre indiquée chez la femme enceinte), Nicardipine (Loxen®), Nitrendipine

(Nidrel®), Amplodipine (Amlor®)

➢ Phényl alkylamines

Affinité cardiaque supérieure à celle vasculaire

Vérapamil 120 mg, 240 mg (Isoptine® + Verapamil ®)

➢ Benzo-thiazépines

Affinité cardiaque et vasculaire identiques

Diltiazem 200 et 300 mg LP (Deltazen ®, Mono-Tildiem®)

Ce sont des médicaments utilisés généralement dans l’HTA en premier traitement puis associés à des

diurétiques, des béta-bloquants…


5) Les médicaments anti HTA interagissant avec le système rénine-angiotensine

aldostérone

A. Actions

Dans les médicaments interférant avec le système rénine-angiotensine, il existe deux grandes

catégories : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les bloqueurs des récepteurs AT1 à

l’angiotensine II.

➢ Le système rénine-angiotensine

La bradykinine est un peptide qui intervient dans les phénomènes inflammatoires et de réactivité des

cellules musculaires lisses, elle est dégradée en peptide inactif par la même enzyme de conversion. Cela

implique que si on bloque la synthèse de l’angiotensine II, on empêche également la dégradation de la

bradykinine en peptide inactif ce qui induit les effets indésirables. La bradykinine induit une

vasodilatation par libération de NO et de prostaglandines.

La rénine est une protéine plasmatique circulante synthétisée au niveau de l’appareil juxta-

glomérulaire rénal. C’est l’enzyme limitante de la production d’angiotensine II.

La production de rénine est stimulée par le niveau de pression artérielle au niveau de l’artère rénale (si

la pression diminue, la sécrétion de rénine augmente) : on a alors stimulation de la production

d’angiotensine II qui va permettre de faire remonter la PA grâce à son action vasoconstrictrice.

L’enzyme de conversion est très abondante, circulante dans le plasma et aussi fixée au niveau de la

membrane des cellules endothéliales (côté plasma), il existe des polymorphismes génétiques de cette

enzyme (DD, II, ID) n’ont pas un impact majeur sur l’efficacité des traitements. Le blocage se fait avec

des antagonistes compétitifs de l’angiotensine I.

L’angiotensine 2 stimule deux types de récepteurs : AT1 (intéressant pour l’HTA) et AT2.

La stimulation d’AT1 entraine :

- Vasoconstriction artérielle

- Augmentation de la libération de noradrénaline (effet pré-synaptique)

- Augmentation de la libération d ’ADH

- Stimulation de la libération d’aldostérone par la corticosurrénale

- Effet inotrope positif direct

- Stimulation de la croissance cellulaire

- Stimulation de la synthèse de collagène par les fibroblastes

L’angiotensine II entretient donc des modifications trophiques de l’artère soit l’hypertrophie cardiaque

et vasculaire et la fibrose artérielle via les fibroblastes.

Par conséquent le blocage des effets de l’angiotensine II va être extrêmement bénéfique pour l’HTA

puisqu’on

- Empêche la vasoconstriction ce qui entraîne une baisse la pression

- Baisse la sécrétion d’aldostérone ce qui réduit la rétention hydrosodée

L’angiotensinogène, synthétisé par le foie, passe

dans la circulation plasmatique et est transformé

en angiotensine I (10 AA) par la rénine qui clive

les 10 derniers AA de l’angiotensinogène (12

AA). Par la suite, l’angiotensine I est dégradée

par l’enzyme de conversion en angiotensine II,

un octapeptide qui est la forme active au niveau

des récepteurs.


- A long terme empêche les phénomènes de synthèse de collagène par les fibroblastes et donc

diminuer l’hypertrophie cardiaque et vasculaire qui est une adaptation à l’HTA.

➢ Le récepteur à l’AT1

C’est un récepteur couplé à la phospholipase C (PLC) qui scinde les phospholipides membranaires en

2 seconds messagers : l’inosine triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG).

L’IP3 induit la libération du calcium depuis le RE qui va se fixer sur la calmoduline (action

vasoconstrictrice sur les cellules musculaires lisses).

Le DAG stimule la protéine kinase C (PKC) qui induit la synthèse protéique (l’hypertrophie et la

croissance cellulaire).

Parallèlement la bradykinine induit la synthèse de NO au niveau des cellules endothéliales, qui diffuse

dans les cellules musculaires lisses et stimule alors la guanylate cyclase qui catalyse la réaction GTP

GMPc + PPi. Le GMPc stimule les pompes à calcium ce qui entraîne la sortie calcique de la cellule et

donc la relaxation.

L’angiotensine II a également des effets sur les terminaisons sympathiques (important ++) : elle se fixe

sur les récepteurs prés synaptiques pour faciliter la libération de noradrénaline stimulant les récepteurs

α et β : la stimulation β entraînant une augmentation de la fréquence cardiaque, le blocage de la synthèse

d’angiotensine II réduit la tachycardie réflexe.

Ces médicaments-là permettent d’une une modification minime de la fréquence cardiaque tout en

traitant l’HTA par baisse de la tension artérielle.

Remarque au niveau rénal ++ :

L’angiotensine II est un vasoconstricteur préférentiel de l’artériole efférente du rein au niveau du

glomérule : quand il y a une baisse de la pression de perfusion rénale, la rénine va être stimulée (et

sécrétée) et va favoriser la synthèse d’angiotensine II restauration de la PA par vasoconstriction de

l’artériole efférente pour maintenir la pression de filtration au niveau du glomérule.

En cas de sténose de l’artère rénale, baisse de la pression de perfusion rénale et donc stimulation de la

synthèse de rénine dans l’appareil juxta-glomérulaire pour rétablir la pression. Le blocage complet de la

synthèse d’angiotensine II par les traitements de l’HTA bloque cet effet = insuffisance rénale.

Les IEC peuvent également avoir un rôle de protection rénale chez le diabétique avec altération du

fonctionnement rénal : il y a généralement une protéinurie qui peut être réduite par une baisse de la

pression de filtration rénale (possible par l’inhibition de l’angiotensine II sur l’artériole efférente).

Pur tous les IEC il faut surveiller la fonction rénale des patients.

B. Pharmacodynamie

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion vont donc :

➢ Inhiber les effets de l’angiotensine II

- Inhibition de la vasoconstriction

- Réduction de la libération de noradrénaline

- Réduction de la sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale

➢ Potentialiser les effets de la bradykinine

- Vasodilatation endothélium dépendante

Conséquences des IEC :

- Diminution de la PA (par réduction les résistances périphériques) avec peu de tachycardie

réflexe

- Inhibition des effets de stimulation de croissance cellulaires par l’angiotensine II effet de

« protection tissulaire » en diminuant l’hypertrophie cardiaque et vasculaire et en ralentissant

la progression des lésions d’athérosclérose.


Effets bénéfiques des IEC :

- Diminution de la PA

- Diminution de l’hypertrophie cardiaque et vasculaire

- Diminution des conditions de charge cardiaque (diminution des volumes cardiaques)

- Effet anti athéromateux

- Amélioration de la compliance des gros vaisseaux

- Protection rénale chez le diabétique

Effets indésirables des IEC :

- Insuffisance rénale (surtout si sténose de l'artère rénale)

- Hypotension (surtout si déplétion sodée préalable)

- Toux (liée à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine)

- Angio-œdème (lié à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine)

Indications thérapeutiques :

➢ HTA : Première catégorie de médicaments antihypertenseurs, est généralement utilisée en

traitement initial de l’HTA

➢ Insuffisance cardiaque

➢ Prévention secondaire des complications coronaires

Associations synergiques avec :

- Diurétiques thiazidiques (++ association fréquente), furosémide

- Béta-bloquants qui diminuent eux même la sécrétion de rénine

- Antagonistes calciques pour additionner les effets additifs vasodilatateurs.

Précautions d’emploi et populations à risque :

- Contre-indication chez la femme enceinte

- Risque d ’angio-œdème chez les patients allergiques

- Risque d’angio-œdème plus fréquent chez les sujets de race noire

- Insuffisance rénale : Prudence lors d ’associations avec les diurétiques distaux (risque

d ’hyperkaliémie)

Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (famille des « sartan » : Losartan, Valsartan,

Candésartan…) sont des antagonistes compétitifs (antagonisme surmontable ou non) qui bloquent les

récepteurs AT1 (rôle mal connu des récepteurs AT2). Ils ont des effets pharmacologiques identiques à

ceux des IEC mais ne jouent pas sur la bradykinine : il n’y aura pas de toux ou d’angio-œdème dans les

effets indésirables par exemple.

Les effets indésirables sont l’hypotension orthostatique et des entéropathies graves avec

l’Olmésartan (retiré du remboursement).

Il existe des médicaments seuls ou également des combinaisons avec par exemple les diurétiques

thiazidiques, ces différentes combinaisons permettent d’améliorer l’observance qui est un problème

dans l’hypertension (plus simple de prendre un comprimé plutôt que deux ou trois). Par contre

l’utilisation combinée des IEC et des inhibiteurs des récepteurs AT1 n’apporte pas d’amélioration des

effets thérapeutiques mais une augmentation des complications (hypotension, hyperkaliémie,

insuffisance rénale, arrêt de traitement) par rapport à la monothérapie.

Il existe également l’Aliskiren, inhibiteur de la rénine qui bloque les effets de la rénine et donc inhibe

la synthèse d’angiotensine I (toujours sans les effets sur la bradykinine). Il permet une baisse de la PA

mais est associé à de nombreux effets indésirables : hyperkaliémie chez le diabétique ou en cas

d’altération de la fonction rénale et également un risque d’aggravation de la fonction rénale si

prédispositions. Il est donc moins utilisé et jugé avec un SMR insuffisant (non pris en charge par

l’Assurance maladie).


A l’heure actuelle, on évite de commencer les traitements par des diurétiques ou des béta-bloquants, on

commence plutôt par un IEC, un « sartan » (antagoniste du récepteur AT1) ou un antagoniste calcique.

Si le traitement est insuffisant on passe alors à des bithérapies voir des trithérapies.

6) Les substances interagissant avec les récepteurs alpha adrénergiques

A. Alpha 2 stimulants

Ce sont des antihypertenseurs centraux, agonistes α2 qui diminuent le tonus sympathique par :

- Stimulation des récepteurs α2 centraux

- Stimulation des récepteurs aux imidazolines

- Réduction de la libération de noradrénaline par stimulation des récepteurs α2 pré-synaptiques

des fibres sympathiques périphériques.

Conidine, Alpha-méthyl-dopa et Rilménidine font partie de cette classe pharmaceutique et permettent

une baisse de la PA.

Effets indésirables :

- Sédation ++

- Diminution des sécrétions (salivaires) ++

- Troubles du sommeil

- Dépression

- Effet rebond important en cas d’arrêt de traitement.

Ces effets indésirables font que ces médicaments anti hypertenseur ne sont utilisés qu’en dernier

recours.

B. Alpha 1 bloquants Prazosine, Uridipil

Bloquent les récepteurs α adrénergiques périphériques, responsables pour les α1 de la vasoconstriction

adrénergique, ce qui induit une baisse de la PA (mais mise en jeu des mécanismes compensateurs neuro-

hormonaux de contre régulation si utilisés en monothérapie) également facilitation de l’évacuation

vésicale

Ces médicaments ont une durée d’action courte, d’où l’intérêt pour les produits à libération prolongée ;

une limitation des effets au long cours (rétention hydrosodée) et un risque d’hypotension orthostatique

(début du traitement à faibles doses +)

Ils sont associés avec des diurétiques, IEC et béta-bloquants.

7) Dérivés nitrés, donneurs de NO, inhibiteurs des phosphodiestérases

A. Substances augmentant le NO

Des substances stimulent la production de NO par les cellules endothéliales via la NO synthase :

- La bradykinine

- L’acétylcholine

Certaines augmentent la production de NO indépendamment de la fonction endothéliale :

- Dérivés nitrés (Trinitrine, mono et dinitrate d’isosorbide) production indirecte

- Molsidomine production directe

- Nicorandil = dérivé nitré + agoniste potassique (risque d’ulcérations gastriques)

Cette production de NO stimule la guanylate cyclase qui produit du GMPc stimulant la sortie calcique.

Cela permet la vasorelaxation, la diminution du retour veineux et donc une réduction de la pression

artérielle.

Reduction de la pré et postcharge cardiaque, des volumes ventriculaires et donc réduction de la

consommation myocardique en oxygène.

Les dérivés nitrés sont des nitrates organiques, ils sont indiqués dans


- La crise angineuse aigue (ischémie aigue myocardique) : ils permettent de réduire la durée de

la crise angineuse par leur action immédiate.

- L’insuffisance coronaire

- L’insuffisance cardiaque aigue et chronique

Ils ont un métabolisme hépatique important avec un effet de premier passage +++ : développement

de forme sublinguales pour la trinitrine (effet immédiat et bref) et de voies transcutanée et intraveineuse.

Effets indésirables : hypotension, céphalées, tachycardie réflexe

B. Inhibiteurs des phosphodiestérases

Il existe deux types de phosphodiestérases majeurs :

- La phosphodiestérase III qui catalyse la dégradation d’AMPC en ATP inhibée par la

Théophylline dans le traitement de l’asthme

- La phosphodiestérase V qui dégrade le GMPc

Tous les médicaments de l’impuissance masculine sont des inhibiteurs des phosphodiestérases.

L’érection est en effet due à une myorelaxation induite par la baisse du calcium intracellulaire. Si on

inhibe les phosphodiestérases, on a une augmentation de la quantité de GMPc et de AMPc par l’absence

de leur dégradation ce qui entraine une baisse du calcium intracellulaire et donc une relaxation

permettant l’érection.

Physiologiquement, l’érection est un phénomène très complexe impliquant le NO, le GMPc, l’AMPc,

des prostaglandines, le VIP (vasoactive intestinal peptide) et la stimulation sensorielle.

Place au dédiii A la skiroom du love, au WET 1.0 et A cette p2 qui déchire !!! A Victoire, mon détective privé et ses entrainement de rouler de stylos (j’espère tu es une championne), à nos pauses gouter du turfu et au bodylotion #yourenglishisperfect <3, à la seule qui m’a fait manger de l’oreille de cochon un lendemain de soirée ahaha A Aloce alias Pastislover à ses pls magiques,à son tshirt d’alcolo, à nos galères de myopes et askip future colloc <3 A Cécé,, mon double féminin au smit, à notre shopping très productif ;) et sa sex attitude quand elle se mouche <3 A Paulo, à son renouveau, à sa danse de la victoire, à celui qui met autant de temps que moi pour se préparer à aller en soirée #barge :p A denis, le gars aux multiples compétences qui nous a contaminé avec son langage, tsé, tu es archi

cool☺ A tutur, mon catovien préféré ou le gars le plus chill que je connaisse ;) je suis ravie d’avoir fait la rencontre avec ton pingouin A mon acolyte du SMIT aka PicTouche, et ses réflexes un peu chelou #tqttuvastrèsbien ;) A ma roneotypeuse alias partenaire de galères depuis qu’on a mis nos pieds à médisup ;) A la team lala qui m’a super bien accueillie cette année <3 A Laura, Elsa, Aurélie et Raymonde qui liront ça l’année prochaine <3

Pharmacologie Médicaments anti-hypertenseurs · ... Facteurs de régulation de la pression...

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