Pharmacologie et rPharmacologie et r ééservoirs du VIHservoirs du VIH

Rodolphe GarraffoRodolphe Garraffo

Termes du problème

☯ Persistance d’une réplication virale “ à bas bruit“chez des patients sous HAART efficace

☯ Absence d’effets apparents d’une intensification thérapeutique

☯Rôle des sites réservoirs pour le virus et sanctuaires pour les ARV

Virémie persistante chez les patients sous HAART

☯☯ LL’’origine de cette virorigine de cette viréémie est incertaine, smie est incertaine, s’’agitagit--il de:il de:

☯☯☯☯ Des cycles de réplication active?

☯☯☯☯ De cellules infectées à long terme?

☯☯☯☯ De réservoirs viraux, sanctuaires pour les ARV?

☯☯☯☯ L’association de ces diverses hypothèses?

Garraffo, SFLS 2009

L’intensification thérapeutique n’arrête pas lavirémie résiduelle

�Pas de disparition de la virémie résiduelle chez des patients sous HAART après ajout de raltégravir 1

�Pas d’évidence de réduction du réservoir viral chez des sujets sous HAART avec enfurvitide 2

1Jones et al. CROI 2009;abstract 423b; 2Gandhi et al. CROI 2009;abstract 424

1Jones et al. CROI 2009;abstract 423b2Gandhi et al. CROI 2009;abstract 424

Réservoirs viraux et virémie résiduelle

�Limite théorique de l’efficacité des HAART est atteinte� Arrêt complet de la réplication impossible à ce jour

�La virémie résiduelle résulte du relargage des virus àpartir de réservoirs stables (>10 ans):

� Cellules T CD4+ quiescentes� Autres réservoirs non identifiés (cellulaires et/ou tissulaires)

Shen and Siliciano. J Allergy Clin Immun 2008;122:22–28

Garraffo, SFLS 2009

Sang et sitesaccessibles

Replication virale active

Sites réservoirs

Persistance réplicationactive

Relargage de virusdes réservoirs

stables

Garraffo, SFLS 2009

Garraffo, SFLS 2009 Clark et al, 2000

Identification des principaux Identification des principaux «« rrééservoirsservoirs »»

Garraffo, SFLS 2009

Principaux sites rPrincipaux sites r ééservoirs identifiservoirs identifi éés s àà ce jource jourConsCons ééquences attendues de la persistance quences attendues de la persistance de la rde la r ééplication viraleplication virale

Système Nerveux CentralTroubles neurologiquesTroubles neurologiques

Structures lymphoïdesApparition de mutations de rApparition de mutations de réésistancesistanceImmunodImmunodééficienceficience

Sphères Génitales ♀♀ et et ♂♂Transmission du VIHTransmission du VIHImpact sur la reproductionImpact sur la reproduction

Garraffo, SFLS 2009

Etudes PharmacocinEtudes Pharmacocin éétiques:tiques:problprobl èèmes dmes d ’’ interprinterpr éétationtation

Difficultés d’ordre analytique :� Problème de sensibilité :LC-MS/MS >>> autres détecte urs� Traitement des échantillons biologiques/tissulaires

Difficultés d’orde médico-éthique: � Nature des prélèvements induit une approximation:

☯☯☯☯ fluides génitaux par lavage chez la ♀

(aspiration directe 20 x > lavage)☯☯☯☯ biopsies cérébrales, non éthique

Pertinence du « marqueur biologique» vs la clinique:Le LCR n’est qu’un reflet indirect du tissu cérébra lSperme: : un un ééjaculat reprjaculat repréésente un conglomsente un congloméérat de srat de séécrcréétions tions dd’’origines diverses: testicules, prostate, origines diverses: testicules, prostate, éépididyme vpididyme véésicules ssicules sééminales, minales, lymphocytes/macrophageslymphocytes/macrophages ……

Garraffo, SFLS 2009

Garraffo, SFLS 2009

☯ La pénétration des molécules dans le SNC est diffic ile à étudier: nombreuses barrières BHE, BHM …

☯ Les médicaments rejoignent le SNC à travers les capi llaires cérébraux et le LCR

SANG LCR SNC

PLASMA

☯ LCR est la LCR est la seule seule «« fenêtre fenêtre »» accessible pour reflaccessible pour reflééter lter l’’exposition du cerveau exposition du cerveau aux molaux moléécules est le LCRcules est le LCR : est-ce la bonne ouverture ?

Mais

ImpossibilitImpossibilitéé de mesure intracde mesure intracéérréébrale directe!brale directe!

DDééfinition de finition de «« scoresscores »» pour dpour dééterminer les ARV terminer les ARV «« neuroneuro--actifsactifs »»

Limites du concept?Limites du concept?

Pharmacologie des ARV dans le SNC:Difficultés et limites

Garraffo, SFLS 2009

Pénétration dans le SNC (I):Modalités et obstacles

Malgré que le cerveau soit très vascularisé (1/6 DC); diffusion restreintedes médicaments. Plusieurs obstacles:

� La barriLa barri èère hre h éématomato --encenc ééphaliquephalique constituée de cellules endothélialesétroitement liées passage transcellulaire obligatoire.

� Les astrocytesLes astrocytes (tissu de soutien) constituant une gaine autour de l’endothélium capillaire sont du même type.

� Les endothélium capillaires centraux contiennent des transporteurs des transporteurs membranaires membranaires capables de sécréter les médicaments dans le sang.

Garraffo, SFLS 2009

Les molécules qui diffusent bien sont non ionisées, lipophiles, de PM faible et peu liées aux protéines. Les autres se limitent au liquide interstitiel.

Garraffo, SFLS 2009

Les médicaments peuvent aussi pénétrer directement dans le LCR ventriculaire par les plexus choroïdes, d’où il diffusent dans le tissu cérébral de manière passive . Mais, pompes d’efflux à ce niveau aussi (P-gp, mdr-1…).

Enfin, le « bulk flow » à travers les plexus arachnoïdiens évacue également les médicaments du LCR.

•Plusieurs barrières•Divers mécanismes d’efflux•Pénétration souvent lente et limitée•Importance de la physico-chimie etde l’activité intrinsèque des ARV

Pénétration dans le SNC (II):Modalités et obstacles

Garraffo, SFLS 2009

Proposition d’un modèle de neuropathogénèse au VIH

Courtesy Steven Woods, HNRC

Troubles neurocognitifs « HAND »

Garraffo, SFLS 2009

Effets d’un traitement HAARTsur le SNC

AntioxidantsAntioxidantsFacteurs de croissanceFacteurs de croissanceCellules neuronalesCellules neuronalesProgProg éénitricesnitrices ……

Une multithérapie ARV peut faire baisser la pression virale dans le compartiment cérébral et la réponse inflammatoire délétère sur les troubles cognitifs

Améliorationneuropsychique

Antiretroviraux

adequate

Reduction CV replication dans SNC

Reductionneurotoxines

Proteines du VIHProteines du VIHpropro --inflammatoires inflammatoires cytokinescytokinesStress oxydatifStress oxydatifExcitotoxinesExcitotoxines ……

Neuroprotection

CSF

PK de population pour les INTIs dans le LCR

TenofovirAbacavir

CSF/plasma concentration = 1%CSF/plasma concentration = 36%

IC50

Capparelli et al. AAC 2005 ,

IC50

Time after dose (hours)Time after dose (hours)0 2 4 6 8 10 12 14 16

IC50 (70ng/mL)

0 6 12 16 24 30

2000

1000

100

10

1000

100

10

1

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

Best et al. CROI 2008

plasma CSF plasma

>

Pharmacocinétique dans le LCRLa plupart des concentrations d’EFV > IC 50

Le niveau de pénétration dans le LCR est de 0.5% d es concentrations plasmatiquesBest et al. 16th CROI 2009;abstract 702

IC50 = 0.5 ng/mL

120

Pharmacokinetics in CSFAll nevirapine levels exceed IC 50

Firstauthor

Source YearCSF:plasma

ratio[CSF]min

[CSF] max

IC50CSF:ICCSF:IC5050

minminCSF:ICCSF:IC5050

maxmax

Kearney CROI 199929%

(AUC ratio)1.26 µM 10.4 µM - 14.014.0 115.6115.6

van Praag AAC 2002 - 0.82 µM 6.89 µM - 9.19.1 76.676.6Antinori CID 2005 62.6% - - - -- --Parkin AAC 2004 - - - 0.09 µM -- --

CSF:IC50 min CSF:IC 50 max

Kearney

van Praag

CS

F:IC

50ra

tio

100806020

10

0

Bonora et al, 2009

Garraffo, SFLS 2009

Garraffo, SFLS 2009

Letendre, 2009

Caractéristiques physico-chimiques

� Liaison protéique

� Poids Moléculaire

� Lipophilie

� Ionisation

� Pompes d efflux

NRTIs >PIs ~ NNRTIs

NRTIs >NNRTIs >PIs

NNRTIs ~ PIs >NRTIs

Tenofovir

PIs, IIs: P-glycoprotein NRTIs: organic anion transporters

Notion dNotion d ’’ARV ARV «« neuroneuro --actifsactifs »»

Score pour une combinaison ARV = somme des scores C PE de Score pour une combinaison ARV = somme des scores C PE de chaque ARVchaque ARV de la combinaison Meilleur résultat si score élevé

Efficacité clinique

PK/PD: concentration dans LCR > IC50 (QI)

Physico-chimie: score CHARTER ou CPE (CNS Penetration-Effectiveness Score)

Garraffo, SFLS 2009

CHARTER study : (CNS HIV Antiretroviral Therapy Effect Research)

Score CPE ≤ 1.5 � risque VIH LCR détectable x 3 (OR = 3.32)

• 467 patients (Plasma/LCR)• Analyse sur 1 130 paires LCR-plasma• Si score total pénétration ARV:• ≥ 1,5 : CV LCR détectable = 12 %• < 1,5 : CV LCR détectable dans 21%p < 0,001 (RR = 1,97)

(Letendre S et al. Arch Neurol 2008)

CVLCR inversement proportionnelle au CPE

Garraffo, SFLS 2009

Score pour Score pour une association une association dd’’ARV = somme ARV = somme des scores CPE des scores CPE de chaque ARVde chaque ARVde lde l ’’associationassociation

Penser le traitement dans son ensemble, et pas seulement molécule par molécule

Et pour les polychimiothEt pour les polychimioth éérapies?rapies?

Letendre S, Arch Neurol 2008)Letendre S, Arch Neurol 2008)

Compartiments génitaux

☯ Un traitement HAART supprimant la réplication virale dans le sang et l’appareil génital réduit significativement le risque de transmission.

☯ Il existe des cas de discordance entre la réponse virale dans le sang et dans le la sphère génitale incluant des profils de résistance différents entre les souches virales « sanguines » et « génitales ». Le VIH peut-être détecté chez 5-30% des patients séropositifs (♀ > ♂) malgré un traitement efficace au niveau sanguin.

☯ De nombreux facteurs pharmacologiques et physiopathologiques influencent la pénétration des ARV dans la sphère génitale masculine et féminine.

☯ La barrière hémato-testiculaire est-elle une réalité au plan pharmacologique?La notion de barrière s’applique-t-elle à l’appareil génital féminin?

☯ Les processus inflammatoires et les infections (horsLes processus inflammatoires et les infections (hors--VIH) au niveau local ontVIH) au niveau local ont--ils ils un impact pharmacologique, et celuiun impact pharmacologique, et celui--ci estci est--il le même dans les deux sexes?il le même dans les deux sexes?

Sheth et al;abstract 50; Marcelin et al;abstract 51 , CROI 2009

Garraffo, SFLS 2009

♂

Garraffo, SFLS 2009

Tous les mTous les méécanismes de canismes de ppéénnéétrations sont prtrations sont préésents.sents.

Plusieurs Plusieurs ““compartimentscompartiments”” coco--existent.existent.

RRééalitalitéé de la barride la barrièère hre héématomato--testiculaire ?testiculaire ?

Barrières anatomiques?

Chez la femme: pas de barrières décrites, sauf cell es des nombreuses cellules (infectées) retrouvées au niveau génital.

Liaison aux protéines et réplication virale

lamivudine

zidovudine

indinavirnevirapine

amprenavir

efavirenz

0.01

0.1

1

10

0 20 40 60 80 100

Protein Binding ( % )

Sem

inal

Pla

sma:

Blo

od P

lasm

a C

once

ntra

tion

Rat

ios

saquinavirritonavir

Vernazza et al, Rev Med Micro 2001

Garraffo, SFLS 2009, 2008

Dumond et al, 2008

Bonne pénétration des INTIs dans le liquide séminal

Exposition AZT, 3TC x par 2 à 6

AZT-TP = 40% vs PBMC3TC-TP = PBMC

Garraffo, SFLS 2009

Taux de p énétration par classe th érapeutique

Garraffo, SFLS 2009

ART Suppresses HIV Seminal Shedding

Vernazza AIDS 2000

n=55n=114

0%

20%

40%

60%

80%

100%

HIV-RNA HIV-DNA

Pat

ien

ts (

%)

with

dete

ctab

le H

IV in

se

me

nControls (drug naive) Potent ARTp<0.0001

p=0.025

Semen HIV in patients with suppressedSemen HIV in patients with suppressedviral loadviral load

Garraffo, SFLS 2009

Femmes sous HAART : production virale génitale, combien decompartiments?

NaNaïïves (n=12)ves (n=12)MonothMonothéérapie (n=12)rapie (n=12)BithBithéérapie (n=12)rapie (n=12)TrithTrithéérapie (n=18)rapie (n=18)

100100

5050

00ARNARN ADNADN

7575

2525

Pr

Pr éévalence de d

valence de déétection (%)

tection (%)

ARNARN

Fluide cervicovaginalSang

Evolution Evolution indindéépendantependante(ARN(ARN--VIH et HAARTVIH et HAART

♀

Garraffo, SFLS 2009

Pénétration des ARV dans la sphère génitale féminin e

Garraffo, SFLS 2009

Niveau de pNiveau de p éénnéétration des INNTIs et des IPs dans le tration des INNTIs et des IPs dans le tractus gtractus g éénital nital ♀♀

Aweka et al, 2008

Garraffo, SFLS 2009

Cervicovaginal Fluid ExposureCervicovaginal Fluid Exposure(mean percent of blood plasma)

600%

500%

400%

300%

200%

100%

75%

50%

25%

0%

TDF (110%)

3TC (400%)

FTC (375%)

ZDV (235%)

ddI (21%)

ABC (8%)

d4T (5%)

DLV (20%)

NVP (80%)

EFV (0.4%)

N(t)RTIs NNRTI PI Entry Inhibitors

MVC (410%)

IDV (200%)

APV (50%)

RTV (26%)

ATV (18%)

LPV (8%)SQV (ND)

Integrase Inhibitors

AUC GT = AUC BPRAL (93%)

Dumond,J et al. AIDS 2007

Le tractus génital féminin se comporte comme un site sanctuaire pour de nombreux ARV

Garraffo, SFLS 2009

Time Post Dose (h)

0 10 20 30 40 50

Ral

tegr

avir

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

blood plasmaCVF

T1/2:CVF=17h (14-23)

T1/2:BP= 7h (5-12)

Pharmacocinétique dans la sphère génitale

�� Une Cmax entre 1 et 6 hUne Cmax entre 1 et 6 h�� Une demiUne demi--vie prolongvie prolongéée par rapport au plasmae par rapport au plasma

Garraffo, SFLS 2009

PharmacocinPharmacocin éétique dans la sphtique dans la sph èère re ggéénitalenitale

Garraffo, SFLS 2009

Il existe des différences de PK en fonction du sexe

De plus, il éxiste des différences d’IC 50 dues à la présence plus au moins importante de protéines

Kashuba A, CROI 2008, Abs. 95

Diffusion des ARV dans les tractus génitaux masculi n et féminin (% moyen/plasma)Diffusion des ARV dans les tractus g énitaux masculin et féminin (% moyen/plasma)

APV (20 %)

600 %

500 %

400 %

200 %

100 %

300 %

80 %

60 %

40 %

0 %

3TC (400 %)

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ABC (8 %) ATV (18 %)

APV (50 %)

20 %

FTC (375 %)

NVP (80 %)

DLV (20 %)

d4T (5 %)

TDF (110 %)

ZDV (235 %)

LPV (8 %)

RTV (26 %)

EFV (0,4 %)

ddl (21 %)

SQV (ND)

TDF (500 %)

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SQV (3 %) RTV (3 %) EFV (3 %)

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ENF (ND)

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MVC (410 %)

RAL(93)

Garraffo, SFLS 2009

Des diffDes diff éérences drences d ’’ IC50 entre sexesIC50 entre sexes

Garraffo, SFLS 2009

Echec pharmacocinétique ?

Cas le plus frCas le plus fr ééquentquent

JusquJusqu ’à’à 30% des cas30% des cas

Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?

Garraffo, SFLS 2009

Cette situation est plus frCette situation est plus fr ééquente chez la quente chez la ♀♀♀♀♀♀♀♀ que chez lque chez lque chez lque chez lque chez lque chez lque chez lque chez l’’’’’’’’♂♂♂♂♂♂♂♂Elle dElle dElle dElle dElle dElle dElle dElle déééééééémontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que l’’’’’’’’impact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rééééééééplication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans

le tractus gle tractus gle tractus gle tractus gle tractus gle tractus gle tractus gle tractus géééééééénital serait variable selon le sexenital serait variable selon le sexenital serait variable selon le sexenital serait variable selon le sexenital serait variable selon le sexenital serait variable selon le sexenital serait variable selon le sexenital serait variable selon le sexe

Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?

Garraffo, SFLS 2009

Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?

Garraffo, SFLS 2009

Importance du choix des molImportance du choix des mol éécules cules sur la virsur la vir éémie rmie r éésiduellesiduelle

• 154 HIV-infected patients– All taking 3-drug ART

– HIV RNA in blood <50 c/mL

• HIV RNA measured using a more sensitive assay (2.5 c/mL)

– NVP: 60% <2.5 c/mL

– EFV: 42% <2.5 c/mL

– LPV/r: 29% <2.5 c/mL

• NVP was the only factor associated with undetectable HIV RNA on multivariate analysis

Bonora et al. J Med Virol 2009;81:400–405

HIV

RN

A (

copi

es/m

L)

p<0.05

n 48 57 49

0

50

40

30

20

10

NVP EFV LPV/r

p<0.05

Garraffo, SFLS 2009Bonora et al. J Med Virol 2009;81:400–405

NVP data from this study might be explained by the greater tissue penetration of NVP compared with PIs and EFV

Garraffo, SFLS 2009

Evolution du taux de CD4 Evolution du taux d’ADN proviral

Le moment ou lLe moment ou l ’’on don d éébute le traitement impacte bute le traitement impacte aussi les raussi les r ééservoirsservoirs

Pires et al, 2004Pires et al, 2004

HAART incluant INNTI

Garraffo, SFLS 2009

Importante variabilitImportante variabilit éé des concentrations ddes concentrations d ’’ARV dans le tractus gARV dans le tractus g éénital nital notamment chez la notamment chez la ♀♀. PK diff. PK diff éérente rente

Une exposition discordante aux ARV entre le sang et le tractus gUne exposition discordante aux ARV entre le sang et le tractus g éénital nital peut conduire peut conduire àà::

- la prla pr éésence de variants rsence de variants r éésistants dans le tractus gsistants dans le tractus g éénitalnital

-- rrééinfection systinfection syst éémique avec des virus rmique avec des virus r éésistantssistants

-- persistance de la rpersistance de la r ééplication virale locale et augmentation du plication virale locale et augmentation du risque de transmissionrisque de transmission

La possibilitLa possibilit éé dd’’atteindre rapidement des concentrations efficaces datteindre rapidement des concentrations efficaces d ’’ARV ARV dans le tractus gdans le tractus g éénital est un moyen essentiel de prnital est un moyen essentiel de pr éévention de la vention de la transmission. Importance du choix des moltransmission. Importance du choix des mol éécules.cules.

LL’’ impossibilitimpossibilit éé actuelle de bloquer complactuelle de bloquer compl èètement la rtement la r ééplication virale dans plication virale dans les rles r ééservoirs maintient un niveau de risque significatif visservoirs maintient un niveau de risque significatif vis --àà--vis de la vis de la rréésistance et du risque de contamination.sistance et du risque de contamination.

Conclusions

Garraffo, SFLS 2009

Merci pour votre attentionMerci pour votre attention

Rodolphe GarraffoRodolphe Garraffo

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