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Pharmacologie des curares et des antagonistes

chez l’enfant Gilles ORLIAGUET

DAR Hôpital Necker Enfants Malades, Paris

Curares en anesthésie : rappel historique

–  1942: Griffith & Johnson: démonstration des effets

myorelaxants de la d-tubocurarine

–  1943: Cullen: 131 utilisations cliniques de la d-tubocurarine

–  1952: la célocurine: 1er curare de synthèse

–  1967: synthèse du pancuronim

–  1980: atracurium et vécorunium: 2 molécules dépendant peu du

rein pour leur élimination

Classification selon la nature chimique

Famille Stéroïdiens

dérivé du pancuronium

Benzylisoquinoliques

issus de la

d-tubocurarine

Curares Pancuronium

Vécuronium

Rocuronium

Mivacurium

Atracurium

Cis-Atracurium

2 grandes familles de curares

Classification selon la durée d’action

Durée d'action Ultra courte Courte Intermédiaire Longue

ORG 9487 mivacurium vécuronium

atracurium

rocuronium

cisatracurium

pancuronium

Paramètres d'un bloc Meistelman C et al. EMC 1998

Dose active 50 % (DA 50)

Dose responsable d'une dépression de 50% de la force musculaire

Dose active 95 % (DA 95)

Dose responsable d'une dépression de 95% de la force musculaire

Délai d'installation (Onset)

Intervalle de temps entre fin de l'injection du curare et l'apparition d'un bloc maximal

Durée d'action clinique Intervalle entre fin d'injection et récupération 25% de la force initiale

Durée d'action totale Intervalle entre fin d'injection et récupération de 90% de la force initiale

Index de récupération (TH 25-75)

Intervalle de temps entre récupération à 25% et 75% de la force initiale

Particularités pédiatriques

1.  Modifications pharmaco-cinétiques et -dynamiques

2.  Succinylcholine

3.  Indications de la curarisation (vs. adulte)

4.  Monitorage (site, difficultés)

5.  Antagonistes

Particularités physiologiques < 3 mois de vie ó sensibilité accrue aux curares

§  Immaturité de la jonction neuromusculaire

§  Immaturité des récepteurs cholinergiques

§ â nombre des R extrajonctionnels (+sensibles aux curares) :

40% à J4 vs < 5% chez le nourrisson

§ Temps d'ouverture des R postsynaptiques : â progressive

§ áVCN avec la myélinisation progressive

§  á quantité d'acétylcholine disponible au niveau synaptique

§ áSurface jonction neuromusculaire dans les 100 1ers jours

Modifications pharmacocinétiques dues à l'âge ó augmentation des doses

•  Comparables pour tous les curares non-dépolarisants •  Distribution: surtout dans le secteur extracellulaire •  Volume d'eau extracellulaire

§ 45% du poids du NN § 25% à 1 an § 20% chez adolescent et adulte

•  VD des curares: inversement proportionnelle à l'âge

0

300

600

900

1200

Vss

(mL/

kg)

NN NRS Enfant Adulte

0

10

20

30

40

50

V-LE

C (%

poids

cor

pore

l)NN NRS EnfantAdulte

Volume de distribution de la D-tubocurarine et liquides extra-c.

Particularités physiologiques ó diminution des doses

•  Immaturité des R postsynaptiques à l’acétylcholine :

§ Sensibilité aux curares augmentée

§ Diminution des doses jusqu’à 3-6 mois

•  Immaturité des organes excréteurs (rein, foie, pseudocholinestérases plasmatiques)

§ Prolongation de l’effet chez le nouveau-né

Élimination des curares non dépolarisants

•  Clairance des curares

§ NN : â par â DFG et immaturité hépatique

§ Ensuite varie peu avec l'âge, ¥ le mode d'élimination

•  T 1/2β ó durée d'action

§ á chez NN et NRS par á VD

§ Comparable à l'adulte dès 3 ans

0

30

60

90

120

150

Cl (mL/

m²/

min)

NN NRS Enfant Adulte0

20

40

60

80

100

DFG

(mL

/m²/

mL)

NN NRS Enfant Adulte

Clairance de la d-tubocurarine et modifications maturationelles du DFG

Modifications physiologiques liées à l’augmentation du Qc

•  Curare rapidement disponible sur la plaque motrice :

â délai d’action

•  Elimination augmentée : â durée d’action

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50

3 mois 6 ans

Temps (min)

T1/T0 (%)

Rocuronium (0,2 mg/kg) à l’adducteur du pouce

Agent Métabolisme

(%)

Élimination

rénale (%)

Élimination

hépatique (%)

Succinylcholine pseudoCh < 2% 0

Mivacurium pseudoCh < 5% 0

Atracuriun Voie Hofman

Hydrolyse par estérases 60-90%

Métabolites

les urines et

10-40%

éliminés dans

la bile

Aucune

Cis Atracuriun Voie Hofman Métabolites

les urines et

(? %)

éliminés dans

la bile

Aucune

Vécuronium Foie 30-40% (désacétylation) 40-50% 50-60%

Rocuronium 0 ~ 40% ~ 60%

Pancuronium Foie 10-20 % (désacétylation) 85% 15%

Curarisation prolongée

Observée :

•  En cas de déficit en cholinesterase plasmatique ou

butyryl-cholinesterase ou pseudo-cholinesterase

•  Congénital ou acquis

•  Après mivacurium et succinylcholine

•  Déficit homozygote chez les caucasiens : 1/2500

Modifications pharmacologiques et âge

Fisher. Br J Anaesth 1999;83:58-64 18

•  NN et NRS ↓ ED95 ↑ Vss lié à ↑ des liquides extra-cellulaires ↓ Cl liée à ↓ du DFG ↓ besoins et durée d’action prolongée

•  Enfants et adolescents ↑ ED95 ↑ Cl ↑ besoins et durée d’action plus courte

•  Pour tous les patients pédiatriques ↑ Qc ó ↓ onset bloc maximal

Agent Dose (µg/kg)

Onset Durée Effets cardio-vasculaire

Considérations spéciales

Atracuriun 500 Intermédiaire Intermédiaire Hypotension rare Érythème modéré fréquent

Cis atracuriun 80- 200

Intermédiaire Intermédiaire Absent -

Mivacurium 250- 400

Intermédiaire Courte Hypotension rare Érythème modéré fréquent

Vécuronium 100- 400

Intermédiaire Intermédiaire (long si > 150 µg/kg)

Absent -

Rapacuronium 1500- 3000

Rapide Courte - intermédiaire Minime Disponible après 1999

Rocuronium 500- 1200

Rapide Intermédiaire Discrète élévation de FC

Pancuronium 100 Intermédiaire Longue Tachycardie, hypertension occasionnelle

Effet prolongé si I rénale

Conclusions des auteurs:

•  PK similaire sous anesthésie stable par N2O–fentanyl ou N2O–sevoflurane

•  Sevoflurane â EC50 pour inhiber T1 => effet potentialisant du sevoflurane

PK = NS


1.  Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques

liées à l ’âge


3.  Indications de la curarisation (vs. adulte)


5.  Antagonistes

DA 95 et doses d'intubation de la succinylcholine chez l’enfant

DA 95

(µg/kg)

Dose intubation

(mg/kg)

Nouveau-né (0 à 1 mois) 620 2 (3,2 × DA 95)

Nourrisson (1 mois-1 an) 729 2 (2,6 × DA 95)

Enfant (1 à 12 ans) 423 1 (2,3 × DA 95)

Succinylcholine en pédiatrie

•  Bradycardie chez le NN et NRS •  Chez le nourrisson

§ précédée d’atropine 10 µg/kg

§ délai d’action < 30 secondes •  Pas de fasciculation avant 4 ans •  Possible en IM

§ 4 mg/kg § effet en 3-4 min pour une durée de 20 min

0

20

40

60

80

100

120

Onset(s)

Durée(min)

RecoveryIndex(min)

Celo (1 mg/kg)

Miva (0,2 mg/kg)

Rocu (0,6 mg/kg)

Rocu (0,9 mg/kg)

Considérations spéciales concernant l’usage de la succinylcholine chez l’enfant

•  Chez l’enfant l’incidence des accidents graves est plus élevée Rosenberg et al. Anesthesiology 1992;77:1054

•  La plupart des enfant avait une dystrophie musculaire silencieuse Delphin et al. Anesth Analg 1987;66:1190-2 Gronert. Anesthesiology 2001;94:523-9

•  "Package insert" pour Anectine®: “Comme il peut n’y avoir aucun signe pour alerter le praticien sur quels patients sont à risque, il est recommandé que l’utilisation IV de la succinylcholine chez l’enfant soit réservée pour l’intubation en urgence ou pour les cas où une protection immédiate des voies aériennes est nécessaire (ex: laryngospasme, intubation difficile, estomac plein), ou IM, si un abord veineux fiable n’est pas accessible.” Goudsouzian. Anesth Analg 1995;80:207-8

25

Succinylcholine en pédiatrie Indications Contre-indications - Estomac plein - Laryngospame - Intubation difficile

–  ATCD d’hyperthermie maligne –  Fragilité musculaire :

§  Myopathie §  Myotonie

–  Allergie aux curares –  Risque d’hyperkaliémie

§  Hémiplégie (> 48 h) §  Brûlures étendues (> 48 h) §  Immobilisation prolongée

–  Déficit pseudocholinestérases



liées à l ’âge


3.  Indications de la curarisation


5.  Antagonistes

Enquête postale des membres SPA

Taux de réponse : 71%

< 1 an

(%)

1-7 ans

(%) Induction inhalatoire sans curare 38.1 43.6

Curare non nécessaire 81.5 80.8

Curares ND: durée d’action trop longue

Célocurine: rejetée

57.8 56.5

Médecin seul pour VVP induction 19.4 17.2

Accès veineux difficile 28.4 16.5

Etat des lieux sur l’utilisation des curares chez l’enfant

Enquête postale Adarpef

• Pour l’intubation • Induction inhalatoire

• Induction intraveineuse

• Pour la chirurgie

Utilisation des curares et induction anesthésique

Jamais de

curare

Curares pour

< 50% des cas

Quel curare ?

Induction

inhalatoire

30 % 85 % Atracurium 40%

Cisatracurium 25%

Induction IV 24 % 75 % Atracurium 47%

Cisatracurium 28%

60 enfants (ASA 1-3); 18-72 mois Rocuronium 0.6 mg/kg, vecuronium 0.1 mg/kg, atracurium 0.5 mg/kg

1.

2.

3. Antagonisation

Synthèse des résultats de l’enquête Adarpef

•  Curares peu utilisés pour intuber les enfants §  25-30% déclarent ne jamais curariser à l’induction §  D’autant moins utilisés que l’enfant est jeune §  Surtout benzylisoquinolines

•  Principales causes de non utilisation 1.  Crainte de l’allergie 2.  Doute sur l’utilité 3.  Gestion de l’antagonisation

Étiologies de 100 cas d’anaphylaxie engageant le pronostic vital enregistrées par Allergo-vigilance network 2003-2004

6 %

2%9%

9%

9%

4%

47%

20%

Fluo seulFluo + IVSevo seulIV seulAssociation IVAnesth locaux IVHyperK à la célocurine

01020

3040

506070

% p

atie

nts

Médicaments CV Respi Equip Multiples

ASA 1-2 ASA 3-5

Aucun curare non dépolarisant

directement impliqué

•  21 réactions anaphylactiques sur 162 551 enfants §  16 due au latex [76% vs 10% chez l’adulte] §  2 curares : 1 vécuronium, 1 célocurine §  3 autres

•  Incidence anaphylaxie chez l’enfant : ü  1/7741 anesthésie vs 1/6500 chez l’adulte ü  Curares = 1/81275 vs 1/8000 pour l’adulte

Les curares peuvent ils faciliter l’intubation

trachéale chez l’enfant ?

Taux de succès de l’intubation au 1er essai

Sévoflurane Propofol

Viby–Mogensen. Acta Anaesthesiol Scand 1996;40:59–74

Conditions d’intubation Cliniquement acceptables Non acceptables

Excellentes Bonnes Mauvaises Laryngoscopie Relâchement de la mâchoire Résistance à la lame

Relâchée Absence

Pas complètement

Légère

Pas relâchée

Active

Cordes vocales Position Mouvement

Abduction Absence

Intermédiaire

Bougent

Fermées

Se ferment

Réaction à l’introduction Mouvement des épaules Toux

Absence Absence

Léger

Diaphragmatique

Vigoureux

Soutenue [< 10 s]

Score d’Helbo-Hansen Scores

1 2 3 4 Laryngoscopie Facile Acceptable Difficile Impossible Cordes vocales Ouvertes Mobiles Se ferment Fermées Toux Aucune Légère Modérée Sévère Relaxation de la mâchoire

Complète Légère Raide Rigide Mouvements des membres

Aucun Légers Modérés Sévères

0

20

40

60

80

100% patients intubés dans de bonnes conditions

Propofol

Seul Avec opiacé

0

20

40

60

80

100

%

acceptables excellentes

Conditions d'intubation

Propofol + Celocurine

Propofol + Alfenta

Sevoflurane (I/E = 8/4,3)

* *

0

20

40

60

80

100

%

AcceptablesExcellentes Bonnes Inacceptables EchecRemi 1 Remi 2Remi 3 Miva 0,2

n = 112 ; ASA 1-2 ; 3-12 ans ; chirurgie ORL Randomisation en simple aveugle Propofol 3 mg/kg + Rémi 1/2/3 µg/Kg ou mivacurium

PA

S [m

mHg]

T0 Pre-IT

Post-IT

3 min

post-IT

5 min

post-IT

¬ Miva ▪ Rem 1 ▲ Rem 2 ♦ Rem 3

•  N = 76 •  5 semaines •  Comparaison

§  Intubation vigile §  Séquence rapide §  Séquence rapide modifiée

L’anesthésie réduit de moitié la durée de l’intubation

Eveillé ISR ISR modifiée

§  Etude randomisée en double insu

§  Inclusion: 1-24 mois ; ASA 1-2 ; sans PM

§  Critère principal: conditions d’intubation à 90 s

§  Calcul du nombre de sujets [1-β: 0.95 ; α: 0.05 ; p < 0.05]

§  Critères 2aires : évènements cardiorespiratoires

*

0

20

40

60

80

100

(%)

Acceptables Non acceptables

Sévo + Placebo

Sévo + Alfentanil

Sévo + Rocuronium

* * p = 0,0008 versus Sévo + Placebo p = 0,04 versus Sévo + Alfentanil

Conditions d’intubation sous sévoflurane 8% chez l’enfant < 2 ans

NNT = 3

Évènements cardiorespiratoires

0

20

40

60

80

100Év

ènem

ents

(%)

Total Respiratoires Cardiovasculaires

Sévo + Placebo

Sévo + Alfentanil

Sévo + Rocuronium

* † * †

*

* p < 0.05 versus Sévo + Placebo † p < 0.05 versus Sévo + Alfentanil NNT = 3.3



liées à l ’âge



4.  Monitorage

5.  Antagonistes

Monitorage de la curarisation Pourquoi ?

•  Variabilité interindividuelle pour onset, profondeur et durée du bloc

•  Curarisation résiduelle en SSPI pédiatrique ~ 15% •  Conséquences non négligeables car:

• ↓ réserves en O2 • hypoxémies fréquentes en SSPI • ↑ sensibilité aux curares des muscles pharyngés

protecteurs

Tests explorant la jonction neuromusculaire

Test % récepteurs occupés

Volume courant Twitch simple Train de quatre (TOF) Tétanos 50 Hz Capacité vitale DBS (double burst suppression) Tétanos 100 Hz Force inspiratoire Head lift test

80 75-80 75-80

70 70

60-70 50 50 50

Monitorage de la curarisation Comment ?

•  Sites

• adducteur du pouce +++

• fléchisseur du gros orteil (nourrisson ++)

• sourcilier (difficile, non validé chez NRS)

•  Train de quatre

Enquête ADARPEF Monitorage de la curarisation

•  Monitorage de la curarisation à l’intubation

§ Curamètre: 38%

§ Chronomètre: 36%

§ Critères cliniques: 26%

•  Utilisation de néostigmine => monitorage du TOF pour 88% (mode qualitatif: 75%)



liées à l ’âge




5.  Antagonistes

Décurarisation …

62%

Anticholinestérasiques

• Néostigmine = seul anticholinestérasique utilisé en France

•  2 autres existent

§ Édrophonium: délai d'action < néostigmine

§ Pyridostigmine

Néostigmine: pharmacologie •  Pas de variation du VD avec l'âge •  Clairance plasmatique : NRS et enfant > adulte •  Demi-vie d'élimination

§ NRS (39 min) < enfant (48 min) < adulte (67 min) § Sans retentissement clinique

•  Délai d'action et phase de récupération du bloc § Rapide (7 min) § Identiques du NRS à l'âge adulte

Fisher DM et al. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants and children. Anesthesiology 1983 ; 50 : 220-5

Néostigmine: posologie

•  Besoins en néostigmine : enfant < adulte •  Liés à des différences au niveau de la jonction

neuromusculaire de ; § activité enzymatique § réserves en acétylcholine § nombre de récepteurs

•  Efficacité de 30 µg/kg de néostigmine chez enfant/NRS = 40 µg/kg chez l'adulte

Fisher DM et al. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants and children. Anesthesiology 1983 ; 50 : 220-5

•  80 adultes et 80 enfants •  Anesthésie par propofol/fentanyl/N2O •  Randomisés

§  pour rocuronium (0.45 mg/kg) vs vecuronium (0.075 mg/kg) §  et pour neostigmine 0 vs neostigmine 0.07 mg/kg

•  Neostigmine donnée : §  5 min après le curare ou §  après récupération de 1%, 10%, ou 25% de T1

0

10

20

30

40

50

Temps

(min)

Récupspontanée

Néostigmineà 5 min

Néostigmineà T1-1%



Vécuronium (0.075 mg/kg) chez l'enfant

TOF 0.7 TOF 0.9

0

10

20

30

40

Temps

(min)

Récupspontanée

Néostigmineà 5 min




Rocuronium (0.45 mg/kg) chez l'enfant

TOF 0.7 TOF 0.9

Décurarisation pharmacologique en pratique

•  Systématique si curarisation résiduelle

•  Néostigmine

§  2 réponses au Train de 4 : 30 µg/kg

§  T4/T1 > 20% : 15 µg/kg

•  Atropine : 15 µg/kg ou moins

•  CI : myotonie de Steinert

Sugammadex (Bridion®)chez l’enfant AMM en Europe

• Population Pédiatrique

• Uniquement après rocuronium

• Pour un bloc modéré : récupération T2

• Posologie : 2 mg/kg

66

•  Rocuronium 0.6 mg/kg •  Randomisation à la réapparition de T2 :

§  sugammadex (0.5, 1.0, 2.0, ou 4.0 mg/kg) §  vs placebo

Délai d

e ré

cupé

ration

de

T 4

/T1 à

0.9

(min)

(n=2) Placebo

(n=2) 0.5

(n=2) 1.0

(n=1) 2.0

(n=1) 4.0

35.0

25.0

30.0

10.0

15.0

20.0

5.0

0.0

Sugammadex (mg/kg)

Sugammadex chez le nourrisson

68

Enfants

Adolescents

Adultes

Efficacité – en résumé

•  Pour l’enfant et l’adolescent une relation dose-réponse a été trouvée

•  Chez le NRS

§ le délai moyen de récupération de T4/T1 à 0.9 diminue après doses croissantes de sugammadex

§  aucune relation dose-réponse (effectif trop petit)

•  Dose de 2 mg/kg

69

Sugammadex Sécurité – en résumé

Les données indiquent que

• Sugammadex est bien toléré chez l’enfant

• 2 événement indésirables graves rapportés (1 NRS et 1 enfant) mais NON liés au sugammadex

• Dans l’unique étude pédiatrique: 8 NRS, 24 enfants et 31 adolescents inclus !

• Pour un cardiologue indépendant : aucune association entre sugammadex et une prolongation de QT/QTc à des doses allant jusqu’à 4 mg/kg

70

Concentration plasmatique de rocuronium (ng/ml) 60 min après administration IV ou IM

DA 95 (µg/kg)

Anesthésique

Dose intubation (mg/kg)

Vécuronium Nouveau-né Nourrisson (1 mois-1 an) Enfant (1 à 12 ans) Adolescent (> 13 ans)

49 -

47 40 75 52

Narcotique Halothane Narcotique Halothane Narcotique Narcotique

0,07 à 0,10 (2 × DA95) 0,07 0,10 (2 × DA95) 0,10 (2,5 × DA95) 0,15 (2 × DA95) 0,10 (2 × DA95)

Atracurium Nouveau-né " Nourrisson (1 mois-1 an) Enfant (1 à 12 ans) Adolescent (> 13 ans)

100 120 170 163 180 240 180

Halothane Narcotique Halothane Narcotique Halothane Narcotique Halothane

0,40 (4 × DA95) 0,50 (4 × DA95) 0,40 (2,3 × DA95) 0,50 (3 × DA95) 0,40 (2,2 × DA95) 0,50 (2 × DA95) 0,40 (2,2 × DA95)

Rocuronium Nourrisson (1 mois-1 an) Enfant (1 à 12 ans)

320

320 400

Narcotique Halothane Narcotique

0,60 (2 × DA95) 0,60 (2 × DA95) 0,80 (2 × DA95)

Cisatracurium Enfant (2 à 12 ans)

41

Halothane Narcotique

0,08 (2 × DA95) 0,10 (2 × DA95 adulte)

DA 95 et doses d'intubation du mivacurium chez l’enfant

DA 95 (µg/kg)

Anesthésique Dose intubation

(mg/kg)

Nourrisson (1 mois-1 an)

65 94


0,15 (2,3 × DA 95) 0,20 (2 × DA 95)

Enfant (1 à 12 ans)

90 106


0,20 (2 × DA 95) 0,25 (2,3 × DA 95)

McCluskey A, Meakin G. Anaesthesia 1996 ; 51 : 438-41

Onset de la dépression du twitch après rocuronium chez l’enfant et le NRS

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

NRS IV Enfant IV

Dépression 10% T1 Dépression 50% T1 Dépression 100% T1

Temps

(min)

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