PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX Plan Introduction Mécanismes d'action, base de la classification...

PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX

Plan

Introduction

Mécanismes d'action, base de la classification

Résistance

Modalités particulières d'administration

Effets indésirables

Hormonothérapie

SRATEGIE ANTICANCEREUSE

Traitements loco-régionauxTraitements loco-régionaux

Chirurgie

Radiothérapie (+ radiosensibilisants)

Traitements générauxTraitements généraux

Immunothérapie (cytokines : interférons, interleukine 2, anticorps monoclonal)

Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes uniquement)

Chimiothérapie (cytotoxiques)

Traitements associés

LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu

nombreux Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)

Temps

Vm

Seuil de détectabilité (1 ml)

Vol

um

e d

e la

tu

meu

r (l

og)

Métastases

Tumeur primitive

VT

Diagnostic + traitement

Intervalle entre traitement tumeurprimitive et émergence des métastases

Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)

Thérapeutique palliative

INTRODUCTION

DéfinitionDéfinitionUne substance antitumorale (anticancérereuse, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées

ProblèmesProblèmes

La sélectivité

La cytotoxicité

MECANISMES D'ACTIONBase de la classification

Interactions indirectes avec l'ADN

En amontInhibition de la synthèse

AntimétabolitesInhibition enzymatique

(topoisomérases) En aval

Formation du fuseauProtéines enzymatiques

Interactions directes avec l'ADN

Réactions chimiques (agents électrophiles) Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants)

I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques

I - 1. Les antimétabolites I - 1. Les antimétabolites (ou analogues structuraux ou faux substrats)

I - 1.1. Les analogues des purines

6-mercaptopurinePurinéthol® 1965fludarabine Fludara® 1994cladribine Leustatine® 1994pentostatine Nipent® 1993

Prodrogues (sauf pentostatine), après métabolisation intra cellulaire Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de synthèse des purines Incorporation dans l'ADN

I - Les inhibiteurs de la biosynthèsedes acides nucléiques

I - 1.2. Les analogues des pyrimidines

Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable, mécanismes d’action complexes

cytarabine (Ara C) Aracytine®, Cytarbel® 1985

Incorporation dans l'ADN Inhibe les ADN polymérases

5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile® 1977

Incorporation dans les acides nucléiques Inhibition de la thymidylate synthétase

gemcitabine Gemzar® 1996

Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation de l ’ADN


I - 1.3. Les analogues de l'acide folique

méthotrexate (MTX) Ledertrexate®, Méthotrexate®1962

Inhibition de la dihydrofolate réductase

Blocage du cycle des folates

raltitrexed Tomudex®1996

inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase


I - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérasesI - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases

Les topoisomérases sont des enzymes assurant la spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication

Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II

Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent une coupure définitive des brins d'ADN


I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I

irinotécan Campto®1995

topotécan Hycamtin®1996

Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II

Dérivé de la podophyllotoxine

étoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside® 1975

II - Les substances réagissant avec l’ADN

II - 1. Les substances intercalantes

II - 2. Les agents électrophiles

- Alkylants bifonctionnels- Les nitroso-urées- La mitomycine C- Les dérivés du platine- Apparentés

II - 3. Les agents scindants


II - 1. Les substances intercalantesII - 1. Les substances intercalantes Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques

condensés, de dimension et structure telles qu'elles provoquent une détorsion de la molécule d'ADN et donc

un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases

une inhibition de la réplication et de la transcription

Mais ces molécules induisent également

la génération de radicaux libres

une liaison non dissociable aux ADN topoisomérases II

et donc des cassures mono et bicaténaires


II - 1. Les substances intercalantesII - 1. Les substances intercalantes

Ce sont des antibiotiques Anthracyclines

daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome® 1967

doxorubicine=Adriamycine Adriblastine®, Caelyx®1991

épirubicine Farmorubicine®1990

idarubicine Zavedos®1991

pirarubicine Théprubicine®1990

Anthracènediones

mitoxantrone Novantrone® 1985


II - 2. Les agents électrophilesII - 2. Les agents électrophiles

Les alkylants bifonctionnelsMoutarde à l'azotechlorméthine Caryolysine® 1949cyclophosphamide Endoxan® 1960ifosfamide Holoxan® 1975melphalan Alkéran® 1966

chlorambucil Chloraminophène® 1956

Alkylsulfonatesbusulfan Myléran® 1998

Les nitroso-urées

carmustine Bicnu® 1981fotémustine Muphoran® 1989streptozocine Zanosar® 1985


II - 2. Les agents électrophilesII - 2. Les agents électrophiles

La mitomycine C Amétycine®1974

Les dérivés du platine

carboplatine Paraplatine®1989cisplatine Cisplatine®, Cisplatyl®

1979oxaliplatine Eloxatine®

1996

Les apparentés

procarbazine Natulan®1965dacarbazine Déticène®1975


II - 3. Les agents scindantsII - 3. Les agents scindants

Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples cassures de la molécule d ’ADN(action radiomimétique)

bléomycine Bléomycine® 1970

Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)

III - Les substances interagissantavec les protéines

III - 1. La tubuline

"Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict

Alcaloïdes de la pervencheTaxanes (dérivés de l ’if)

taxanes

tubuline dimères polymères

alcaloïdes de la pervenche

empêchent la formation du fuseau mitotique et le maintien du cytosquelette


Alcaloïdes de la pervenche

vinblastine Velbé® 1974vincristine Oncovin® 1983vindésine Eldisine®1982vinorelbine Navelbine® 1989

Les taxanespaclitaxel Taxol® 1993docétaxel Taxotère® 1996


III - 2. L'asparaginase

L asparaginase Kidrolase® 1971

Asparagine synthétase

Acide aspartique + glutamine L asparagine

L asparaginase

NH3

L asparagine : acide aminé non synthétisé par certaines cellules leucémiques

LA RESISTANCE

Résistance primaire (tumeurs chimiorésistantes) ou acquise

Mécanismes

Pharmacocinétique classsiqueaccessibilité de la tumeur

- vascularisation- territoire de diffusion de la molécule (SNC...)

Mise en œuvre du mécanisme d ’action

Passage du médicament dans la cellule- diminution de l ’entrée : pour les molécules qui utilisent un

transporteur, perte d ’activité de ce transporteur(Ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des folates)

LA RESISTANCE

- augmentation de l ’efflux

lié à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la surproduction d ’un transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotéine P

La glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les tissus émonctoires et qui permet l ’élimination des xénobiotiques

L a résistance MDR est caractérisée par- une diminution des concentrations intracellulaires

des cytotoxiques- une résistance croisée entre de nombreux

cytotoxiques- une réversibilité par action compétitive d ’autres

médicaments : vérapamil, quinine...

LA RESISTANCE

Métabolisme intracellulaire du médicament- Baisse de l ’activation du médicament pour les prodrogues

- Augmentation de l ’inactivation spécifiquepar hyperactivité des enzymes impliqués dans le catabolisme

- Augmentation de l ’inactivation non spécifiquevoie de détoxification, en particulier par le système du glutathion

Altération de la cible des médicaments- quantitative : amplification génique de l ’enzyme cible

ex : dihydrofolate réductase et méthotrexate

- qualitative : modification de structure ne gênant pas l ’activité enzymatiquemais empêchant la reconnaissance de l ’anticancéreuxex : topoisomérases

- efficacité accrue de la réparation des lésions de l ’ADN

REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES

La polychimiothérapieLa polychimiothérapie

quasiment la règle, association de 4-5 molécules(association également fréquente avec la radiothérapie)

Intérêt et principe de l ’associationIntérêt et principe de l ’association

Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique choix des cytotoxiques à associer ?

- actifs individuellement sur la tumeur considérée- à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sans compétition métabolique- sans résistance croisée connue- permettant éventuellement une synchronisation


sans majoration de la toxicitésans majoration de la toxicité

- éviter l’association de molécules à même cible de toxicité aiguë (intérêt des cytotoxiques peu myélosuppresseurs) ou les choisir avec une cinétique d ’apparition différente- tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non cytotoxiques souvent associés- attention aux interactions pharmacocinétiques

Essais cliniques difficiles à mener


L’intensification thérapeutiqueL’intensification thérapeutique

augmentation ++ de la posologie ou réduction de l ’intervalle entre deux cures

Basée sur une relation linéaire dose-efffet de l ’efficacitéLa toxicité doit rester tolérable (temps dépendante)

Seules certaines molécules sont concernéesAssociée à des techniques de « sauvegarde » : facteurs de croissance, réinjection de cellules hématopoïétiques, administration de l ’antidote...

Exemple du méthotrexate : 10 mg => 10 g /m2 :toxicité temps-dépendantesurveillance des concentrations plasmatiquesadministration possible de

folinate de calciumfolinate de calcium Lederfoline® Lederfoline® 19871987


Le mode d ’administrationLe mode d ’administration

discontinu, par « cure »

séquentiel

éventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au niveau de la tumeur :

voie d ’administration locorégionale (artère hépatique)

intérêt de la vectorisation


Amplification par répétition des traitements de la spécificité d ’action des substances antitumorales

Nombre de traitements

Fraction de cellulessurvivantes N/N0

1

Cellules normales

Cellules tumorales

Apparition de cellules résistantesÉchappement au traitement


Exemple 1 : protocole M.O.P.P.

Maladie de Hodgkin

Molécule Posologie (mg/m2) J1 J8 Voie

Chlorméthine 6 X X IVVincristine1,4 mg X X IVProcarbazine 90 J1 à J14 POPrednisone 60 J1 à J14 PO

1 cycle par mois pendant 3 à 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)


Exemple 2 : protocole C.E.V.

Cancer du poumon à petites cellules

Molécule Posologie (mg/m2) J1 J2 J3 J8 J15Voie

Cyclophosphamide300 XIV

Etoposide 140 X X XIV

Vincristine1,4 mg X X X IV

Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles

LES EFFETS INDESIRABLES

Index thérapeutique très faibleI -TOXICITES AIGUES

apparaissent de quelques heures à quelques jours après l’administration et durent de quelques heures à huit semainesen général réversibles

Toxicité hématologiqueToxicité hématologique- Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation

réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus souvent)

- Leucopénie – neutropénie risque infectieux apparaît en premier, sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée

- Thrombopénie risque hémorragique- Anémie, inconstante- Lymphopénie immunosuppression risque infectieux, des

défenses propres de l’organismerécupération lente (1 an)


- Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la tolérance hématologique

- Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer


Chimioprotection

Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des complications infectieusesFacteurs de croissance hématopoïétique :Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte® Neupogen®Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor Leucomax®

CytoprotecteurAmifostine Ethiol®

Correction et prévention des anémies

Erythropoïétine recombinante Eprex®

Transfusion


Toxicité gastro intestinaleToxicité gastro intestinale

- Nausées et vomissements, stimulation du centre de vomissement,

anticipation (anxiolytiques)

Chimioprotectionantiémétisants puissants à forte dose, intérêt

des anti 5 HT3 : les sétrons

- Mucite, stomatiteDestruction de l'épithélium buccal

Hygiène locale- Troubles du transitDiarrhées : stimulation du péristaltisme,

atteinte muqueuseConstipations : neurotoxicité périphérique

(alcaloïdes de la pervenche)


Toxicité rénaleToxicité rénaleMéthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse

alcaline)Cisplatine: nécrose tubulaire Chimioprotection :

Amifostine Ethiol®prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants

Toxicité vésicaleToxicité vésicalecyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique

Chimioprotection : Mesna Uromitexan ®inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines

Toxicité dermatologiqueToxicité dermatologiqueAlopécie

réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des cheveux (mais « sanctuaire »)

perruque Fragilité des onglesHyperpigmentation


NeurotoxiciteNeurotoxicite- Périphérique

alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité, hyporéflexie, constipation

cisplatine : ototoxicité- Centrale

alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous couvert d’antiépileptiques)

cyclophosphamide : sécrétion d'hormone antidiurétique

cytarabine : atteintes cérébelleuses

Reactions allergiquesReactions allergiquesasparaginase : choc anaphylactique

ExtravasationExtravasationagents vésicantsréactions caustiques, nécroses graves


II - TOXICITES CHRONIQUESInconstamment et incomplètement réversibles

MyélotoxicitéMyélotoxicitéAlkylants : leucémies secondaires

Toxicité cardiaqueToxicité cardiaqueAnthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m2

adriamycine)Insuffisance cardiaque irréversible

Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard®Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique)


Toxicité hépatique Toxicité hépatique Méthotrexate : cytolyse

NeurotoxiciteNeurotoxiciteMéthotrexate si irradiation encéphalique

atrophie corticale

Toxicite pulmonaireToxicite pulmonaireBléomycine : fibroses pulmonaires


Fertilité - Fonctions gonadiquesFertilité - Fonctions gonadiques

surtout les alkylantshomme oligo-azoospermie souvent définitive

pas de perturbation de la fonction endocrineconservation du sperme ?

femme aménorrhéeménopause chimio induite fonction de l'âgeconservation d'ovocytes, d'embryons?

Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les filles

Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures

Pas de surrisque génétique flagrant

Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre

HORMONOTHERAPIE

Tumeurs hormonodépendantesTumeurs hormonodépendantes

sein oestrogènesprostate androgènes(tumeurs endocrines digestives)

Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription ---> synthèse

protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif

2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène

blocage du récepteur

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE

Supprimer la sécrétion de testostéroneSupprimer la sécrétion de testostérone

castration chirurgicale : orchidectomie bilatérale = pulpectomie

administration d'estrogènes : inhibition de la sécrétion de FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules hypophysaires ---> effondrement des taux de testostérone circulants

Diéthylstilbestrol Distilbène® (abandonné en 1ère intention) 1945

Fosfestrol ST-52® (prodrogue de DES,

plus ciblée) 1954

très peu utilisées car beaucoup d'effets secondaires risque cardiovasculaire ++

risque d'accidents thrombo-emboliques gynécomastieictère cholestatique


castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH : la stimulation continue des récepteurs hypophysaires de la Gn-RH entraîne une inhibition de la sécrétion de FSH/LH d'où une baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3 semaines. Le début du traitement doit être précédé d’une imprégnation anti androgénique, du fait de la stimulation de la sécrétion des androgènes en début de traitement.

Peptides de synthèse - triptoréline Décapeptyl® 1986- leuproréline Enantone® 1988- goséréline Zoladex® 1987- buséréline Bigonist® 1993

voie IM ou intranasale

PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE SURRENALLIENNE (10 %)


Utiliser des antiandrogènesUtiliser des antiandrogènes

Préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux androgènes

- non stéroïdiens

flutamide Eulexine® 1986nilutamide Anandron® 1986bicalutamide Casodex ® 1995

- stéroïdien

acétate de cyprotérone Androcur® 1980

Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage antiandrogénique complet

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN

Supprimer la sécrétion d’oestrogènesSupprimer la sécrétion d’oestrogènes

castration chirurgicale : ovariectomie (historique)

administration de progestatifs : rétrocontrôle négatif au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la sécrétion d'estrogènes

administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer de la prostate


inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénalienschez la femme ménopausée, principale source d ’estrogènes

formestane Lentaron® (stéroïdien)1994

aminoglutéthimide Orimétène® (non stéroïdien)1982

anastrozole Arimidex® (non stéroïdien) 1996létrozole Fémara ® (non stéroïdien) 1998

- surrénales : inhibition enzymatique des hydroxylases => "surrénalectomie médicale" (aminogluthétimide uniquement)- tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les androgènes en estrogènes

Précautions d'emploi de l’aminoglutétimide

surveillance de la PA, déficit en minéralo-corticoïdes, (risque d'hypotension)surveillance de la NFS, (risque de cytopénie)c’est un inducteur enzymatique (attention aux interactions)


Utiliser des anti oestrogènesUtiliser des anti oestrogènes

Inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs

tamoxifène Nolvadex®, Tamofène®1976

HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES

(gastrinome, VIPome, tumeur carcinoïde)

tumeurs sécrétantes ± contrôlées par la somatostatine

traitement symptomatique

somatostatine 1/2 vie très courte 2-3 min

analogues de la somatostatine

octréotide Sandostatine®

lanréotide Somatiline®

injection SC

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