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Revue du rhumatisme 81 (2014) 422–428

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

rticle original

ersistance du traitement et évolution du risque de fracture, desouleurs rachidiennes et de la qualité de vie chez les patients traitésar du tériparatide en pratique clinique de routine en France :ésultats de l’étude observationnelle européenne Forsteo�

érald Rajzbauma,∗, Franck Gradosb, David Evansc, Soyi Liu-Leagec,elmut Pettod, Béatrice Augendre-Ferrantec

Service de rhumatologie, groupe hospitalier Paris Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand, 75014 Paris, FranceService de rhumatologie, centre hospitalo-universitaire, Amiens, FranceLilly France, Neuilly, FranceCentre de recherche Lilly, Vienne, Autriche

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 2 mai 2013isponible sur Internet le 21 juin 2014

ots clés :ériparatidestéoporoseouleurs rachidiennesracturesualité de vie

r é s u m é

Objectifs. – L’étude observationnelle européenne Forsteo a évalué l’incidence des fractures, des douleursrachidiennes, de la qualité de vie (QV) et de la persistance du traitement chez les femmes ménopauséestraitées par du tériparatide en soins courants dans 8 pays européens. Nous présentons les résultats pourla France, où les critères de remboursement du tériparatide par l’assurance-maladie sont réservés auxfemmes ayant une maladie sévère et avec traitement limité à 18 mois.Méthodes. – Un échantillon représentatif de femmes débutant un traitement par du tériparatide en Francea été suivi en soins courants pendant 36 mois. Nous avons pris en compte les caractéristiques des patientesà l’inclusion, la persistance au traitement par tériparatide (Kaplan-Meier analyse), l’incidence des frac-tures, douleurs rachidiennes, et la qualité de vie (EQ-5D) à l’inclusion, puis après 18 et 36 mois de suivi(dernière observation rapportée (DOR) et modèle mixte de mesures répétées (MMMR)).Résultats. – Cent seize rhumatologues ont inclus 309 patients, dont 290 (93,9 %) ont eu au moins unevisite de suivi. L’âge moyen des femmes (écart-type) était de 74,5 (7,4) ans et 296 (95,8 %) avaient euau moins 2 fractures vertébrales avant traitement par tériparatide. L’incidence des fractures cliniques,principalement vertébrales, diminuait six mois environ après le début du traitement par tériparatide, defac on durable jusqu’à 36 mois (p = 0,013) quand la plupart des patients étaient traités par antirésorptifs.Les douleurs rachidiennes et les mesures EQ-5D étaient améliorées de fac on significative à 18 et 36 mois(p < 0,0001) dans les analyses de DOR, mais pas l’échelle visuelle EQ-5D après ajustement de la covariable

dans le modèle MMMR. La durée médiane de traitement était de 17,4 mois.Conclusion. – Les femmes franc aises débutant un traitement par tériparatide en soins courants avaient uneostéoporose sévère et il existait une bonne observance du traitement, en accord avec les critères de rem-boursement de l’assurance en France. L’amélioration du risque de fracture et des douleurs rachidiennescommenc ait peu après le traitement et était maintenue après 36 mois de suivi.

© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.05.001.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : grajzbaum@hpsj.fr (G. Rajzbaum).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.04.004169-8330/© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumato

1. Introduction

L’ostéoporose est une maladie fréquente, avec près de 10 %des femmes de plus de 45 ans atteintes de cette affection selon

une enquête de population récente [1] et une prédiction de 15 %d’augmentation du nombre de femmes atteintes d’ostéoporose enFrance entre 2010 et 2020 [2]. Ses conséquences cliniques peuventêtre considérables : les femmes souffrant d’ostéoporose présentent

logie.

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G. Rajzbaum et al. / Revue d

n risque accru de fractures vertébrales et non vertébrales [3],e douleurs rachidiennes chroniques [4], et une diminution de

a qualité de vie (QV) [5,6]. L’ostéoporose génère également desoûts considérables pour le système de santé franc ais. Une analyseécente de la base de données des hospitalisations en France [7] astimé à 415,4 millions d’euros les coûts directs pour les hôpitauxt à 331,8 millions d’euros supplémentaires les coûts de rééduca-ion en 2008. Le traitement vise à réduire le risque et l’importancees fractures liées à l’ostéoporose [8].

Le tériparatide, un fragment N-terminal de l’hormone parathy-oïdienne recombinante humaine, est un agent anabolique osseuxonnu pour augmenter la masse osseuse et la résistance et pouréduire l’incidence des fractures vertébrales et non vertébraleshez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose [9]. L’unees indications autorisées en Europe est l’ostéoporose chez lesemmes ménopausées à risque de fractures élevé, pour une duréee traitement limitée, initialement de 18 mois, et de 24 mois depuis009 [10]. Le remboursement par le système national d’assurance-aladie en France concerne les femmes ménopausées souffrant

’ostéoporose ayant eu au moins 2 fractures vertébrales avant leraitement par tériparatide. Il est limité à 18 mois seulement [11].

Bien que les essais cliniques constituent la base des décisions’autorisation et de remboursement, les études observationnellesournissent des données importantes sur les médicaments aprèseur autorisation [12]. Elles fournissent des données intéressantesour les prescripteurs, les payeurs, les régulateurs et les patientsur l’utilisation des médicaments et sur leur impact dans les soinsliniques de routine (efficacité) [13]. Ces données sont importantesar elles permettent d’évaluer l’impact d’un médicament sur unroupe ciblé de patients. On distingue l’efficacité pratique, dési-nant l’efficacité lors de la prise en charge des patients dans desonditions classiques de prise en charge (routine), et l’efficacitéesurée au cours des essais cliniques. L’efficacité de routine peut

tre distincte de l’efficacité mesurée en essais cliniques compteenu des conditions particulières que ces derniers imposent, telsue des critères stricts d’inclusion/exclusion et le suivi des patients,ui ne reflètent souvent pas les conditions réelles de vie [14].

L’étude EFOS était une étude observationnelle prospective deohorte de femmes traitées par tériparatide dans huit pays d’Europeccidentale. L’objectif principal de l’étude était de déterminer’incidence des fractures vertébrales et non vertébrales cliniqueshez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose et trai-ées par tériparatide pendant 18 mois, avec un suivi de 18 moisprès traitement. Les objectifs secondaires de l’étude comprenaient’évaluation de la persistance du tériparatide dans le temps et’évolution des douleurs rachidiennes et de la qualité de vie (QV)endant et après le traitement par tériparatide [14]. Les résul-ats de la cohorte complète (tous les pays) ont récemment étéubliés [15].

Cet article présente les résultats de l’étude EFOS pour les patientses centres franc ais. Les objectifs de cette analyse planifiée étaiente décrire le profil clinique des patients commenc ant un traitementar tériparatide en France, où les conditions de remboursement et

e profil des patients se distinguent des autres pays. Le but était’estimer la durée de traitement dans les conditions réelles du sys-ème de santé franc ais, et de mesurer l’impact du tériparatide sures résultats cliniques.

. Méthodes

.1. Conception de l’étude et population

EFOS était une étude prospective observationnelle de femmesénopausées atteintes d’ostéoporose et ayant débuté un traite-ent par tériparatide en soins courants. Sa conception a été décrite

atisme 81 (2014) 422–428 423

en détail ailleurs [15]. Pour obtenir un échantillon de patients repré-sentatifs de la pratique courante en France, les enquêteurs ont étésélectionnés aléatoirement à partir d’une base nationale de rhu-matologues. Il leur a été demandé d’inclure des patients débutantun traitement par tériparatide. Les femmes ont été suivies pen-dant toute la durée du traitement et pendant 18 mois après l’arrêtdu traitement. Les seuls critères d’exclusion étaient la participa-tion à un essai clinique et une contre-indication au tériparatide.L’inclusion s’est déroulée du 1er septembre 2004 au 30 avril 2005.

2.2. Recueil des données

Les données ont été recueillies au cours des consultations deroutine à la visite d’inclusion, puis autour de 3, 6, 12, 18, 24 et36 mois après le début du traitement par tériparatide. La duréedu traitement recommandée au moment de l’étude dans tousles pays européens était de 18 mois. Les deux dernières visites(24 et 36 mois) étaient ainsi considérées comme des évaluationspost-traitement. Les médecins pouvaient arrêter le traitement partériparatide quand ils le souhaitaient, conformément à la pratiquehabituelle. Pour les femmes dont le traitement par tériparatide étaitarrêté avant 18 mois, le recueil des données se déroulait entre 6 et18 mois après la fin du traitement.

Les données recueillies à l’inclusion concernaient les paramètresdémographiques des patients, les antécédents cliniques et les trai-tements, les facteurs de risque d’ostéoporose et de chutes, lestraitements passés et présents contre l’ostéoporose, la mesure dedensité minérale osseuse (DMO) la plus récente, les douleurs rachi-diennes et les mesures de qualité de vie. Les données recueilliespendant le suivi incluaient les fractures depuis la visite précé-dente, la dernière mesure de DMO, les douleurs rachidiennes etles mesures de qualité de vie. L’incidence des fractures vertébraleset non vertébrales, constituant le critère principal d’évaluation del’étude, était confirmée par une radiographie ou des rapports chi-rurgicaux. Une nouvelle fracture vertébrale ou une aggravationd’une fracture existante était basée sur une confirmation radiolo-gique associée à des signes et/ou des symptômes évocateurs d’unefracture vertébrale, comme une douleur dorsale rachidienne aiguëou sévère. Les rachialgies étaient évaluées à l’aide d’une échellevisuelle analogique (EVA) horizontale allant de 0 (pas de douleur)à 100 (douleur maximum) et d’un questionnaire recueillant la fré-quence de la douleur, son intensité, les limitations d’activité et lerepos au lit à cause de la douleur au cours du mois précédant lavisite. La qualité de vie était mesurée avec le questionnaire euro-péen EQ-5D [16,17]. La mesure de l’état de santé (EDS) était calculéeà partir de l’EQ-5D en utilisant l’algorithme du Royaume-Uni.

2.3. Analyse statistique

Nous avons analysé les données à l’inclusion pour tous lespatients de l’étude et les données de suivi pour tous les patientsayant eu au moins une visite de contrôle. Nous avons établi à18 mois le seuil entre le traitement par tériparatide et les périodespost-traitement, en tenant compte aussi des patients qui avaientarrêté le traitement avant 18 mois ou qui avaient continué après18 mois. Les résultats représentent donc l’effet du tériparatide dansune population de patients prise en charge en routine, intégrant desécarts réalistes de persistance au traitement.

Les variables continues étaient exprimées en moyenne et écartstandard (SD) ou en médiane et interquartile (IQR). Les variablescatégoriques étaient exprimées en nombre et en pourcentage. Lapersistance au tériparatide était définie comme la durée jusqu’à la

fin du traitement selon la méthode de Kaplan-Meier. Le risque defracture clinique était évalué tous les 6 mois après l’instaurationdu tériparatide. Il correspondait au taux d’incidence calculé enfonction du nombre de fractures pour 10 000 patients/année avec

4 u rhumatisme 81 (2014) 422–428

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Tableau 1Historique des fractures des patientes à l’inclusion.

n = 309

Fractures après 40 ansNombre de fractures préexistantes, moyenne (SD) 4,2 (1,7)Patientes ayant au moins 2 fractures vertébralesantérieures, n (%)

296 (95,8)

Site de fractures préexistantes, n (% des fractures)Vertèbre 977 (77,5)Avant-bras/poignet 90 (7,1)Sternum/côtes 43 (3,4)Humérus 39 (3,1)Hanche 38 (3,0)Jambe 21 (1,7)Pelvis 20 (1,6)Autre 33 (2,6)

Temps écoulé depuis la fracture la plus récente 1,0 (0,3–2,8)

24 G. Rajzbaum et al. / Revue d

n intervalle de confiance (IC) de 95 %, et calculé à partir de0 000 mesures ré-échantillonnées par la méthode percentile. Desodèles de régression logistique étaient utilisés pour estimer

es odds ratios (OR) de fracture et les intervalles de confiance 95 % en comparant le premier intervalle 0 à 6 mois avec cha-une des périodes de 6 mois de suivi. Les observations répétéesour un patient donné étaient prises en compte par des équations’estimation généralisées (EEG) avec une matrice de corrélationon structurée [18]. Les covariables des modèles avec ajustementomprenaient l’âge, l’utilisation antérieure de biphosphonates, et’existence de fractures dans les 12 mois précédant le début du trai-ement.

Les modifications en EVA des douleurs rachidiennes et les scoresn EVA EQ-5D étaient analysées par un modèle de régression mixtee mesures répétées (RMMR), en ajustant les scores recueillis à

’inclusion uniquement. L’analyse était répétée avec un ajuste-ent supplémentaire des variables suivantes : nombre de fractures

ntérieures, âge, polyarthrite rhumatoïde, durée du traitement pariphosphonates, et toute fracture dans les 12 mois avant le début duraitement par tériparatide. Les valeurs de p et d’IC à 95 % pour lesariations de moyennes ajustées calculées à l’inclusion et obtenuesprès contrôle des variables sont indiquées.

Une approche non paramétrique reposant sur un plus petitombre d’hypothèses que l’analyse RMMR a été utilisée. Les modifi-ations des paramètres de douleurs rachidiennes (évaluées en EVA)t les valeurs de EQ-5D ont donc été analysées avec un test utili-ant la dernière observation reportée (DOR). La même approche etes tests ont également été appliqués à chacun des items du ques-ionnaire sur les douleurs rachidiennes et les scores EQ-5D. Les

odifications des scores EQ-5D EDS ont été analysées par le teste rang de Wilcoxon par approche de la DOR. Les modifications duombre de jours passés au lit à cause de douleurs rachidiennes ontté analysées avec le test de rang de Wilcoxon.

Comme certains patients ne répondaient pas à toutes les ques-ions du questionnaire à chaque visite et que certains patientstaient perdus de vue au cours du suivi, nous présentons, siécessaire, le nombre d’observations complètes entre parenthèses.’étude étant observationnelle, les tests sont exploratoires sans cor-ection des valeurs de p pour les tests multiples. Tous les testsffectués étaient à 2 voies et le niveau de signification statistiquetait fixé à 5 %. La version 9.2 du logiciel SAS SOFTWAREVERSIONtait utilisée pour l’analyse des données.

.4. Approbations réglementaires et éthiques

L’étude était approuvée par un comité d’éthique et par laommission nationale informatique et libertés (CNIL) en France. Leonseil national des médecins franc ais approuvait l’indemnité pré-ue pour la rémunération des enquêteurs. Les patients donnaienteur consentement éclairé écrit pour participer à l’étude.

. Résultats

Cent seize rhumatologues ont inclus 309 patients en France,vec 2,7 patients inclus par médecin en moyenne. Parmi ces09 patients, 290 (94,5 %) avaient eu au moins une visite de suivi,34 (93,9 %) avaient eu la visite à 18 mois et 174 (56,3 %) avaient eu

a dernière visite à 36 mois après le début du traitement par téripa-atide. Les patients inscrits dans les centres franc ais représentaient8,8 % de la cohorte totale.

.1. Caractéristiques des patients à l’inclusion

L’âge moyen (DS) des patients était de 74,5 (7,4) ans [inter-alle : 53–92]. Le temps moyen (DS) depuis la ménopause était de6,8 (9,0) ans (n = 304), l’indice de masse corporelle moyen (DS)

(années), médiane (IQR)Temps écoulé depuis la fracture vertébrale la plus

récente (ans), moyenne (IQR)1,4 (0,3–4,0)

était de 25,1 (4,6) kg/m2 (n = 307). La majorité des femmes n’avaitpas de maladies concomitantes importantes (n = 250, 80,9 %), lescomorbidités les plus fréquentes étant la maladie pulmonaire obs-tructive chronique (n = 21, 6,8 %), la polyarthrite rhumatoïde (n = 19,6,1 %) et le diabète (n = 10, 3,2 %). Une fréquence de 17,5 % (n = 54)des femmes signalait des antécédents maternels de fracture de lahanche.

Toutes les femmes avaient eu au moins une fracture après 40 anset 95,8 % des femmes (n = 296) avaient eu deux ou plusieurs frac-tures vertébrales avant le traitement par tériparatide (Tableau 1). Lenombre médian (IQR) de fractures antérieures était de 4 (3–5). Lesfractures vertébrales étaient les plus fréquentes, suivies par cellesde l’avant-bras/poignet (Tableau 1). Le temps médian (IQR) depuisla dernière fracture était de 1,0 an (0,3 à 2,8) et de 1,4 ans (0,3 à4,0) depuis la fracture vertébrale la plus récente (Tableau 1). Nousn’avons pas réalisé d’analyse séparée concernant l’association entrela durée depuis la dernière fracture et le temps avant une nouvellefracture dans la cohorte franc aise.

Les mesures de la DMO lombaire à l’inclusion étaient disponiblespour 72,5 % (n = 224) des femmes (durée depuis la mesure : médiane4,0 mois, IQR 0,0 à 17,0). Les mesures récentes de la DMO de lahanche totale étaient disponibles pour 33,0 % (n = 102) des femmes(durée depuis la mesure : médiane 3,0 mois, IQR 0,0 à 12,0). La DMOmoyenne (DS) était de –3,0 (1,1) pour le rachis lombaire et de 2,6(0,9) pour la hanche. Environ la moitié des femmes avaient subiune chute dans l’année précédant le traitement par tériparatide(n = 151, 48,9 %).

Avant le début de traitement par tériparatide, 29,5 % (n = 62)des femmes avaient déjà été traitées pour une ostéoporose. Lesmédicaments anti-ostéoporotiques antérieurs les plus courantsétaient les biphosphonates (risédronate : n = 127, 41,1 % ; alendro-nate : n = 138, 44,7 % ; étidronate : n = 103, 33,3 %), raloxifène (n = 70,22,7 %), calcitonine (n = 46, 14,9 %), et thérapies hormonales substi-tutives (estrogène/progestérone : n = 60, 19,4 % ; estrogènes : n = 34,11,0 %). La majorité des femmes avaient déjà rec u du calcium et dela vitamine D.

3.2. Incidence des fractures

Soixante-trois femmes (21,7 %) avaient eu une ou plusieursfractures cliniques au cours des 36 mois de suivi. Les fracturesvertébrales cliniques étaient les plus fréquentes, survenant chez9,7 % (n = 28) des femmes, suivies par les fractures de l’avant-

bras/poignet (n = 11, 3,8 %), du sternum/côtes (n = 7, 2,4 %), de lajambe (n = 4, 1,4 %), de l’humérus (n = 3, 1,0 %), et de la hanche(n = 2, 0,7 %). Comme le montre la Fig. 1, les taux d’incidence desfractures cliniques étaient les plus élevés dans les 6 mois après

G. Rajzbaum et al. / Revue du rhumatisme 81 (2014) 422–428 425

Tableau 2Traitements de l’ostéoporose autres que le tériparatide avant et pendant l’étude.

Traitementa À la visite d’inclusion(n = 290)

Mois après le début du traitement

Temps de traitement par teriparatide Temps après traitement par teriparatide

12(n = 252)

18(n = 234)

24(n = 213)

36(n = 174)

Antirésorptifsb 62 (29,5 %) 18 (7,1 %) 19 (8,1 %) 132 (63,8 %) 115 (67,6 %)Biphosphonates 35 (16,7 %) 13 (5,2 %) 8 (3,4 %) 123 (59,4 %) 109 (63,7 %)Raloxifène 18 (8,6 %) 3 (1,2 %) 4 (1,7 %) 7 (3,4 %) 5 (2,9 %)Calcitonine 5 (2,4 %) 0 2 (0,9 %) 0 1 (0,6 %)Oestrogènes/progestine 6 (2,9 %) 3 (1,2 %) 3 (1,3 %) 1 (0,5 %) 2 (1,2 %)Oestrogènes 3 (1,4 %) 2 (0,8 %) 2 (0,9 %) 2 (1,0 %) 1 (0,6 %)

SupplémentationsCalcium 170 (81,0 %) 171 (67,9 %) 160 (68,4 %) 144 (69,6 %) 113 (66,1 %)Vitamine D 160 (76,2 %) 172 (68,3 %) 158 (67,5 %) 155 (74,9 %) 121 (70,8 %)

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a Les patients pouvaient avoir plus d’un seul traitement.b Le ranélate de strontium n’était pas disponible sur le marché au début de l’étud

e début du traitement par tériparatide, diminuaient au cours des mois suivants, et restaient à peu près à ce niveau jusqu’à la fine l’étude. Il est à noter que la plupart des patients recevaient unraitement antirésorptif à 24 et 36 mois (Tableau 2). Sur la basees résultats du modèle de régression logistique ajusté, les risquese fracture étaient significativement plus faibles dans la périodee 24 à 30 mois (OR de 0,28 (0,11 à 0,75 IC95 %)) et la période de0 à < 36 mois (OR 0,25 (0,09 à 0,75 IC95 %)) comparés à la périodee 0 à 6 mois (p = 0,013).

.3. Persistance du traitement par tériparatide

L’analyse par Kaplan-Meier de la persistance du traitement parériparatide chez les femmes ayant eu au moins une visite de suivin = 290) est présentée sur la Fig. 2. Plus de 70 % des patients ontéclaré avoir eu du tériparatide pendant 16 mois environ, puis laroportion de femmes ayant encore du tériparatide diminuait rapi-ement. La durée médiane de traitement par tériparatide était de7,4 mois et la probabilité de suivre toujours le traitement après 3,, 12, 17, 18, 19, et 24 mois de suivi était de 85,4 %, 82,1 %, 76,1 %,

4,2 %, 21,6 %, 7,1 % et 0,4 %, respectivement. Les raisons expliquant

’arrêt les plus fréquemment rapportées étaient la fin du traitementn = 130/186, 69,9 %), des effets indésirables (n = 27/186, 14,5 %), eta décision du patient (n = 4/186, 14,0 %).

ig. 1. Incidence des fractures. Taux d’incidence des fractures (tous sites inclus).ntervalles de confiance à 95 %, calculés à partir de 10 000 échantillons rééchan-illonnés par la méthode percentile. Les valeurs de p marquées d’une * sont < 0,05à partir de régression logistique EEG non ajustée comparant chaque période deemps à l’état initial). Les proportions des fractures vertébrales pour chaque périodee temps étaient de 58,6 %, 70,0 %, 28,6 %, 18,2 %, 20,0 % et 25,0 % respectivement.

3.4. Autres traitements anti-ostéoporotiques au cours du suivi

Un médicament anti-ostéoporotique était prescrit à plus de29,5 % des femmes à la première visite. Le Tableau 2 montrel’utilisation d’autres traitements anti-ostéoporotiques au cours dusuivi. Après le début du traitement par tériparatide, la proportionabsolue de femmesprenant un traitement antirésorptif était réduiteà moins de 10 % avant d’augmenter à nouveau autour de 18 mois.Après l’arrêt du tériparatide, la proportion de patients ayant un trai-tement antirésorptifs augmentait de 63,8 % à 24 mois et de 67,6 %à 36 mois. La majorité des femmes avait une supplémentation encalcium et en vitamine D au moment de l’initiation du téripara-tide et continuait une supplémentation pendant toute la périodede l’étude.

3.5. Douleurs rachidiennes

Au départ, 93,8 % (n = 272) des femmes ont signalé des dou-leurs rachidiennes, avec chez 71,4 % (n = 207) d’entre elles desdouleurs presque tous les jours. Une fréquence de 61,5 % de femmes(n = 144/234) signalaient des douleurs moins fréquentes lors dela visite de 18 mois et 67,6 % (n = 117/173) lors de la visite de36 mois (analyse de DOR : 57,6 %, n = 166/288). Parmi les femmesprésentant une douleur au départ, 48,5 % (n = 132/272) avaient des

douleurs sévères, 44,9 % (n = 122/272) des douleurs modérées et6,6 % (n = 18/272) des douleurs mineures. La proportion de femmesrapportant des douleurs moins sévères était de 58,5 % (n = 137/234)lors de la visite de 18 mois et 61,0 % (n = 105/172) lors de la visite

Fig. 2. Durée jusqu’à l’arrêt du traitement par tériparatide (courbe de survie deKaplan-Meier). Durée jusqu’à l’arrêt du tériparatide calculée par la méthode deKaplan-Meier. Le nombre de patients suivis sous tériparatide à 6, 12, 18, et 24 moisétait de 220, 204, 58 et 1, respectivement.

426 G. Rajzbaum et al. / Revue du rhum

Fig. 3. Évolution des dorsales rachidiennes au cours du temps par évaluation enEVA. La figure montre l’évolution des moyennes marginales des scores de dou-leurs rachidiennes évaluées en EVA, ajustées sur les variables suivantes : score dedépart, nombre de fractures antérieures, âge, polyarthrite rhumatoïde, durée de trai-tt

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ement antérieur par biphosphonates, et fracture dans les 12 mois avant le début duraitement partériparatide. Les valeurs de p marquées d’une * sont < 0,001.

e 36 mois (analyse de DOR : 57,1 %, n = 164/287). Enfin, 93,4 %n = 254/272) des femmes déclaraient une limitation des activitésn raison de douleurs dorsales rachidiennes au début de l’étudevec, pour 47,8 % (n = 130/272), des limitations sévères. La propor-ion de femmes qui déclaraient moins de limitation des activités auours du suivi était de 62,0 % (n = 145/234) à 18 mois et de 63,0 %n = 109/173) à 36 mois (d’analyse de DOR : 58,3, n = 168/288).outes ces modifications étaient statistiquement significatives parapport aux valeurs de base (p < 0,001).

Les douleurs rachidiennes diminuaient de 21,2 mm (18,3 à4,0 IC 95 %) à la visite des 18 mois (p < 0,0001) et 23,5 mm (IC0,2 à 26,8 IC95 %) (p < 0,0001) à la visite des 36 mois, par rap-

ort aux valeurs initiales, dans l’analyse RMMR non ajustée ete 18,4 mm (IC 13,8 à 23,0 95 %) (p < 0,0001) et 20,7 mm (15,8 à5,6 IC95 %) (p < 0,0001), respectivement dans l’analyse ajustée de

ableau 3hangement de la qualité de vie entre le début et la fin de l’étude.

Début

EQ-5D EVA, médiane (IQR) n = 28950(40–67)

EQ-5D EDS, médiane (IQR) n = 2860,52a

(0,03–0,69)EQ-5D mobilité, n (%) n = 286

Pas de problèmesQuelques problèmesProblèmes sévères

86 (30,1)196 (68,5)4 (1,4)

EQ-5D auto-prise en charge, n (%) n = 287

Pas de problèmesQuelques problèmesProblèmes sévères

151 (52,6)121 (42,2)15 (5,2)

EQ-activités courantes, n (%) n = 287

Pas de problèmesQuelques problèmesProblèmes sévèresDonnées manquantes

56 (19,5)185 (64,5)45 (15,7)1 (0,3)

EQ-5D douleur et inconfort, n (%) n = 287

Aucune douleur ou inconfortCertaines douleurs ou inconfortDouleur ou inconfort sévères

16 (5,6)183 (63,8)88 (30,7)

EQ-5D anxiété et dépression, n (%) n = 287

Ni anxiété ni dépressionAnxiété ou dépression modéréesAnxiété ou dépression sévères

78 (27,20)157 (54,7)52 (18,1)

DS : mesure de l’état de santé, IQR : écart interquartile, DOR : dernière observation repora p < 0,0001 vs inclusion (test sign).

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covariable en analyse RMMR. Il n’y avait aucune association signifi-cative dans cette analyse. Les résultats de l’analyse de la DOR étaientsimilaires (20,0 mm médiane à 18 mois, p < 0,001 ; 19,0 mmmédiane à 36 mois, p < 0,001). La Fig. 3 montre l’évolution de ladouleur dorsale exprimée en moyenne au cours de l’étude.

Au début du traitement par tériparatide, 23,5 % (n = 64/272) desfemmes avaient passé au moins une journée au lit pendant le moisprécédent en raison de douleurs rachidiennes. Cette proportionétait de 7,9 % (n = 16/203) lors de la visite des 18 mois et de 9,4 %(n = 13/138) lors de la visite des 36 mois. Parmi les femmes ayantdéclaré un ou plusieurs jours au lit à cause de la douleur, le nombrede jours était plus élevé au départ (médiane 10, IQR 5–15) qu’à18 mois (médiane 3, IQR 2–9) et 36 mois (médiane 4, IQR 2–5)(p < 0,001 par rapport au scénario de référence) de suivi.

3.6. Qualité de vie

Dans l’analyse RMMR ajustée sur le score initial uniquement,le score EVA EQ-5D augmentait de 8,7 mm (06,03 à 11,02 IC95 %)à 18 mois (p < 0,001) et de 6,2 mm (3,3 à 9,2 IC95 %) à 36 moispar rapport aux valeurs initiales (p < 0,001). Dans l’analyse ajus-tée RMMR de covariance, l’augmentation de score moyen était de2,9 mm (–1,0 à 6,9 IC95 %) et 0,3 mm (–4,0 à 4,6 IC95 %) et n’étaientpas statistiquement différentes du niveau de référence (p = 0,14,p = 0,88 respectivement). L’analyse non paramétrique de la DORaboutissait à des résultats similaires. Des améliorations étaientobservées pour tous les paramètres EQ-5D entre le début et la visitede 18 mois et ces améliorations persistaient jusqu’à la fin de l’étude(Tableau 3). Le score EVA EQ-5D augmentait de 9,0 mm (médiane) àla visite des 18 mois (p < 0,001) et 8,0 mm (médiane) lors de la visitede 36 mois (p < 0,001) par rapport à la valeur de base (p < 0,001).

3.7. Sécurité

Les résultats de sécurité pour la cohorte EFOS sont indiqués dansune autre étude [15]. Aucune analyse n’a été réalisée spécifique-ment pour la France.

Analyse DOR à 18 mois Analyse DOR à 36 mois

n = 28860a

(49–76)

n = 28858a

(43–77)n = 2830,69a

(0,52–0,76)

n = 2840,69(0,52–0,80)

n = 285 n = 286142 (49,8)a

141 (49,5)2 (0,7)

143 (50,0)a

137 (47,9)6 (2,1)

n = 286 n = 287191 (66,8)a

82 (28,7)13 (4,5)

192 (66,9)a

85 (29,6)10 (3,5)

n = 286 n = 28710,2 (35,7)a

162 (56,6)22 (7,7)0

100 (34,8)a

159 (55,4)27 (9,4)0

n = 286 n = 28732 (11,2)a

230 (80,4)24 (8,4)

51 (17,8)a

208 (72,5)28 (9,8)

n = 286 n = 287105 (36,7)a

150 (52,4)31 (10,8)

113 (39,4)a

139 (48,4)35 (12,2)

tée, EVA : échelle visuelle analogique.

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G. Rajzbaum et al. / Revue d

. Discussion

Cette analyse portant sur des patientes inclues dans des centresranc ais participant à l’étude EFOS a apporté de nouvelles infor-

ations sur l’efficacité et l’utilisation du tériparatide en routinen France. Elle a permis de constater que les femmes post-énopausées commenc ant un traitement par tériparatide en

rance avaient une ostéoporose sévère, poursuivaient leur traite-ent pendant environ 18 mois, et leur risque de fracture clinique

iminuait. On constatait en outre une baisse des douleurs rachi-iennes pendant au moins 18 mois après la fin du traitement.’utilisation du tériparatide était de plus en concordance avec lesritères nationaux de remboursement par l’assurance-maladie enrance.

Les femmes commenc ant un traitement par tériparatide enrance étaient des personnes âgées souffrant d’ostéoporose sévère.lus de 95 % des femmes avaient eu deux ou plusieurs fractures ver-ébrales, en conformité avec le critère de remboursement [11]. Ellesouffraient d’ostéoporose plus sévère que les femmes de la cohorteuropéenne complète [15,19] et de la cohorte grecque [20], sur laase du nombre de fractures antérieures, et avec moins de maladiesoncomitantes [15,19].

L’utilisation de médicaments anti-ostéoporotiques avant, pen-ant et après le traitement par tériparatide était conforme auxecommandations en vigueur au moment de l’étude [8]. Plus de0 % des femmes de l’étude avaient déjà rec u un ou plusieurs trai-ements anti-ostéoporotiques avant le début du traitement parériparatide. Peu de femmes avaient rec u d’autres traitements anti-stéoporotiques entre le début du traitement et après 18 mois deuivi. La fréquence d’utilisation d’agents antirésorptifs augmentaite nouveau après 18 mois, quand la plupart des femmes avaientessé le traitement par tériparatide. La plupart des femmes pre-aient des suppléments de calcium et de vitamine D à l’inclusiont pendant les 36 mois de l’étude.

Cette analyse a montré que la persistance des traitements parériparatide était élevée et en cohérence avec la durée autoriséee 18 mois. La plupart des femmes semblent arrêter le téripara-ide après environ 18 mois, comme pour la cohorte entière EFOS15,21] et comme d’autres études d’observation au Canada [22],u Royaume-Uni [23] et en France [24]. Fait intéressant, la persis-ance des traitements par tériparatide était plus élevée que celle desntirésorptifs par voie orale, même avec des doses hebdomadairesu mensuelles [25–27], peut-être en partie à cause de la gravitée l’ostéoporose et de la participation de certains patients franc ais

un programme éducatif. Ce résultat est important car la persis-ance est associée à la santé des patients. Une analyse récente d’unease de données aux États-Unis [28] a en effet montré un risqueéduit de fracture avec une meilleure observance du tériparatide.e dernier paramètre peut également avoir des retombées écono-iques : une étude franc aise prédit une baisse du coût de prise en

harge des fractures chez les patients ayant une bonne observanceu traitement par biphosphonates [29].

Dans cette population de patients souffrant de fracturesécentes, cette analyse a également montré une amélioration desésultats pour les patients en cours de traitement par tériparatidet après son arrêt, alors que de nombreux patients recommenc aientes traitements antirésorptifs. La baisse de l’incidence des fracturesliniques six mois après le début du traitement par tériparatideoncordait avec les conclusions de l’essai clinique. Celui-ci mon-rait une séparation du risque de fracture entre les groupes actifs ete groupe placebo après six mois [9]. De plus, la réduction du risquee fracture 36 mois après le début du traitement tériparatide était

n concordance avec d’autres études [30,31].

Les douleurs rachidiennes aussi diminuaient considérablementu cours de l’étude, avec une amélioration rapide après le début duraitement par tériparatide et pendant 36 mois. L’amélioration se

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produisait surtout dans les trois mois après l’initiation du téripa-ratide, avant la chute de l’incidence des fractures. Ceci soulève desquestions sur des mécanismes tels que la consolidation des frac-tures récentes ou l’effet placebo. Toutefois, l’amélioration continueau cours de la période de traitement de 18 mois est cohérente avecle risque réduit de fracture. L’amélioration persistant à 36 mois peutêtre partiellement due à l’utilisation des biphosphonates.

La tendance à l’amélioration des douleurs rachidiennes étaitcompatible avec l’essai clinique [9], une méta-analyse récente [32]et la cohorte EFOS entière [32]. Une étude récente comparant le téri-paratide aux biphosphonates [33] a également permis de constaterune diminution des douleurs rachidiennes par rapport aux valeursinitiales chez les patients traités par tériparatide, mais la réduc-tion n’était pas significativement différente de celle des patientsrandomisés pour la prise de biphosphonates malgré une DMOconsidérablement significativement augmentée et une tendancenon significative à une baisse des fractures du groupe traité partériparatide. La baisse de l’incidence des fractures et des douleursrachidiennes au cours du temps peut être aussi en partie liée àl’évolution naturelle après une fracture vertébrale.

Cette étude montre une amélioration significative des scores dequestionnaires EQ-5D, et des scores EDS et en EVA utilisant uneapproche DOR, avec une amélioration à 18 mois jusqu’au moins36 mois. Le score en EVA dans le modèle de RMMR sans ajuste-ment de covariable montrait une tendance similaire. Ces résultatssont cohérents avec d’autres études utilisant différentes mesures dequalité de vie [5,6] et un questionnaire EQ-5D [34]. Celui-ci mon-trait en outre une corrélation entre les fractures et une baisse dequalité de vie. Toutefois, dans la cohorte EFOS en France, il n’y avaitaucune amélioration en EVA à 18 ou 36 mois dans le modèle deRMMR avec covariance ajustée.

Ces résultats doivent être interprétés en tenant compte deslimites de l’étude EFOS et de l’analyse de la cohorte en France. Ily avait des problèmes potentiels de mesure ayant pu introduireun biais : une possible sous-estimation des fractures vertébrales(car une radiographie n’était réalisée que chez les patientes symp-tomatiques) ; une erreur possible de l’évaluation de l’observancedu traitement du fait de l’auto-déclaration par les patientes,et l’absence de prise en compte de l’utilisation concomitanted’analgésiques. L’analyse de la cohorte entière aboutissait à consi-dérer en même temps les patientes sous tériparatide et cellesayant arrêté le traitement à un moment ou à un autre de l’étude.Cependant, l’évolution rapide de la persistance autour de 18 moissuggère que ce biais est faible. Finalement, la précision des esti-mations et la puissance statistique pour détecter les changementssont plus faibles que dans la cohorte européenne et l’absencede groupe témoin empêche toute estimation des efficacitésrespectives.

En conclusion, les femmes commenc ant un traitement téripa-ratide dans les centres franc ais de l’étude EFOS présentaient dessignes d’ostéoporose sévère qui persistaient avec le traitement pen-dant la durée recommandée de 18 mois. On observait chez cesfemmes une réduction du taux de fractures et une amélioration dela sévérité des douleurs rachidiennes, de la fréquence et des consé-quences fonctionnelles même après traitement par le tériparatide.La qualité de vie n’était cependant pas modifiée après ajustementpour les paramètres de base.

Déclaration d’intérêts

Cette étude a été financée par Eli Lilly & Company. Béatrice

Augendre-Ferrante, David Evans, Soyi Liu-Leage et Helmut Pettosont des employés de Eli Lilly & Company. Gérald Rajzbaum a rec udes honoraires de conseil et des honoraires d’Eli Lilly & Companypour sa contribution à l’étude EFOS en tant que membre du conseil

4 u rhum

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28 G. Rajzbaum et al. / Revue d

onsultatif. Franck Grados a rec u des honoraires de Eli Lilly & Com-any pour sa participation en tant que chercheur dans l’étude EFOS.

emerciements

Les auteurs remercient les rhumatologues et les patients qui ontarticipé à l’étude.

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