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PCEM2 Fiches Développement Humain et Murin By Puyraimond-Zemmour Jérémy ©

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PCEM2 Fiches

Développement

Humain et Murin

By Puyraimond-Zemmour Jérémy ©

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Malformations congénitales

Introduction Définitions ∎ Congénital :

- présent à la naissance (et même avant)

∎ Malformation :

- toute anomalie de forme ou de structure (macroscopique)

- survenant pendant la période prénatale

Epidémiologie ∎ Causes :

- monogénique (20 %), chromosomique (5-10 %)

- tératogène (5-10 %), idiopathique

∎ Registre des malformations congénitales (MC) :

- toute MC doit être déclarée par le médecin l’ayant diagnostiqué

∎ Taux de malformations :

- ↗ quand consanguinité

- ↗ quand absence d’IMG : France (IMG conseillée) vs RU (IMG obligatoire)

Homologie et

analogie

∎ Structure homologue :

- structures anatomiques identiques héritées d’un ancêtre commun

↳ nageoire d’une baleine, aile d’un oiseau, bras d’un humain

∎ Structure analogue :

- structure anatomiquement proches mais pas héritées d’un ancêtre commun

↳ aile d’un papillon vs aile d’un oiseau

Exemples Cardiopathies

congénitales

∎ Communication inter-auriculaire :

- défaut de fermeture de l’ostium primum, secondum ou foramen ovale

∎ Canal artériel persistant :

- communication de l’aorte et de l’artère pulmonaire

∎ Ventricule droit à 3 entrées :

- 3 veines caves (2 supérieures et 1 inférieure)

Achondroplasie

congénitale

∎ Signes :

- défaut de croissance des membres (segment proximal ++)

- disproportion entre la longueur du tronc (conservée) et des membres (↘)

∎ Cause génétique :

- mutation du gène de FGFR3 (maladie AD)

↳ si 2 mutations de FGFR3 -> nanisme thanatophore (= létal)

Spina bifida ∎ Définition :

- défaut de fermeture du tube neural (en région caudale -> lombo-sacrée)

- en raison de l’absence d’apophyse épineuse d’une ou plusieurs vertèbres

∎ Signes :

- paralysie des membres inférieurs, troubles sphinctériens…

∎ Facteurs de risques :

- consanguinité, malnutrition (carence en acide folique)

- mutation des gènes touchant le métabolisme de l’acide folique

∎ Traitement préventif :

- prise d’acide folique pd la grossesse

Lissencéphalie ∎ Définition :

- cerveau lisse sans circonvolution

∎ Cause génétique :

- mutation du gène LIS

∎ Anomalies macroscopiques :

- retard de migration des neurones corticaux (vers les couches superficielles)

- anomalies hippocampales, densité cellulaire du cortex ↘

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Biologie des cellules souches

Introduction Définitions ∎ Division asymétrique :

- formation à partir d’une cellule mère de 2 cellules filles de potentialité ≠

↳ une c souche identique à le c mère et une c différenciée

∎ Auto-renouvellement :

- division sans différenciation pour maintenir ou amplifier le pool de c souches

∎ Reprogrammation :

- dédifférenciation d’une cellule différenciée pour lui donner les potentialités de

type cellule ES (clonage par transfert de noyau, fusion fibroblastes avec c ES)

∎ Facteurs intrinsèques et extrinsèques :

- intrinsèques = m exprimés par les cellules (facteurs de transcription…)

- extrinsèques = m sécrétées par l’environnement

Cellules souches ∎ Différents types :

cellules souches embryonnaires

- c pluripotentes (capables de former tous les tissus) provenant de la MCI

cellules souches adultes

- c multipotentes, bipotentes ou unipotentes capables de former plusieurs, deux

ou un type cellulaire spécialisé (propre à chaque cellule souche adulte)

cellules souches cancéreuses

- c ayant la capacité après transplantation à réinitier une tumeur

∎ Niche :

- microenvironnement cellulaire protégeant les cellules souches

- permettant de nourrir les cellules souches, de maintenir leur état indifférencié

et de les protéger contre les stimuli d’apoptose

∎ Propriétés :

- pas de fonction physiologique particulière (cellule immature)

- auto-renouvellement = capacité à se diviser à l’identique sans se différencier

- multipotence = capacité à se diviser et s’engager dans une ou plusieurs

voies de différenciation (genèse et régénération des tissus)

Application

médicale

∎ Analyse clonale :

- cartographie des territoires présomptifs ds laquelle une c unique est marquée

- position et types c de sa descendance identifiés à des stades ultérieurs

∎ Médecine régénérative :

- techniques permettant de restaurer la fonction d’un tissu en réintroduisant des

cellules souches exogènes

C souches

embryonnaires

Potentialité ∎ Définition :

- cellules capables de donner toutes les cellules spécialisées d’un embryon

∎ Démonstration :

réintroduire les c ES dans la MCI d’un blastocyste receveur (in vivo)

- cellules contribuant à tous les tissus de l’organisme (dont les c germinales)

réintroduire les c ES dans un organisme immunodéficient (in vivo)

- formation de tératomes (tumeurs possédant les 3 feuillets embryonnaires)

culture des c ES in vitro

- formation possible de tous les tissus (musculaires, neuraux, sanguins…)

Thérapie

cellulaire

∎ Clonage thérapeutique : (transfert de noyau)

- enlever le noyau d’un ovocyte puis transférer celui d’un fibroblaste

- récupérer les cellules de la masse cellulaire interne

noyau reprogrammé par les m présentes dans la cytoplasme de l’ovocyte

∎ Fusion cellulaire : (cellule hybride)

- fusion de cellules fibroblastiques avec des cellules ES

- formation de c hybrides de morphologie et propriété identique que les c ES

cellules hybrides reprogrammées en cellules « ES like »

∎ Criblage de gènes : (cellule iPS)

- réexpression dans les fibroblastes de 4 gènes (Oct, Sox, Myc, KLF)

↳ facteurs de transcription normalement exprimés par les cellules ES

- formation de cellules iPS (induced pluripotent stem cells)

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C souches

adultes

Potentialité ∎ Multipotence :

- cellules capables de donner plusieurs types cellulaires spécialisés

- cellules souches hématopoïétiques (CFU-GEMM et CFU-L)

∎ Unipotence :

- cellules capables de donner un seul type cellulaire spécialisé

- cellules satellites musculaires, progéniteurs hématopoïétiques (CFU-Mk...)

Identification ∎ Directe difficile car :

- cellules souches très rares

- pas de marqueurs de surface spécifiques exprimés par les c souches

↳ nécessité d’utiliser des combinaisons de marqueurs (CD34+, Sca1

+, C-KIT

+)

↳ exemples = marqueurs de c souches hématopoïétiques (CD34+, CD38

-)

- cellules souches enfouies en profondeur dans certains tissus (difficile d’accès)

∎ Rétrospective :

en mettant en évidence leurs propriétés de prolifération et de différenciation

- in vivo = contribution tissulaire des cellules greffées

- in vitro = production de cellules indifférenciées

Mécanismes

génomiques

∎ Divisions asymétriques :

- induites par la présence de déterminants (ARNm, protéines) dans le

cytoplasme de la cellule souche mère

- imposées par le μenvironnement constitué de c stromales émettant des signaux

afin de maintenir la non différenciation et l’auto-renouvellement des c souches

Régulation de

l’hématopoïèse

∎ Auto-renouvellement : (prolifération)

- voie Wnt5a -> si voie Wnt activée (par la βcaténine) -> prolifération sans diff.

∎ Différenciation :

- en c souches « totipotentes » = CFU-S (Colony Forming Unit in Spleen)

- en c souches multipotentes = CFU-GEMM et CFU-L

- en c souches unipotentes = CFU-E, CFU-Mk, CFU-GM, CFU-Eo, CFU-Ba

∎ Culture des CSH :

- sans c stromales -> mort des CSH

- avec des cytokines -> prolifération puis différenciation des CSH

- avec c stromales -> maintien et amplification des CSH

Mise en

évidence des c

souches hémato

∎ Par biopsie de la rate :

- animal irradié létalement

- injection de cellules souches hématopoïétiques dans la mœlle osseuse

- présence de foyers c provenant chacun d’une même c souche

∎ Reconstitution à long terme et multi-lignée :

- animal irradié létalement

- injection des cellules souches hématopoïétiques par voie sanguine

- colonisation par ces cellules des organes hématopoïétiques

- 4 mois après injection = c présentes dans le sang et les organes hémato.

Sites et organes

hématopoïétiques

∎ Sites hématopoïétiques :

sac vitellin

- produisant transitoirement des CSH

allantoïde et placenta

- capables de produire des CSH

aorte-gonade-mésonéphros (AGM)

- présence de CSH dans cette région (surtout la partie ventrale de l’aorte ++)

- origine des CSH = d’un endothélium hémogénique (ou en dessous l’aorte)

↳ clusters hématopoïétiques de l’aorte dérivant de l’endothélium (hémangioblaste)

∎ Organes hématopoïétiques :

- foie, rein -> sites principaux de l’hématopoïèse (de 2 à 5 mois)

- mœlle osseuse (et thymus) -> site principal de l’hématopoïèse (après 5 mois)

Contrôle m de la

product° hémato

de l’aorte

∎ Par la protéine BMP : (mais aussi Notch, IL3, MLP…)

- BMP sécrété par le mésenchyme (lames latérales)

- permettant l’induction de l’hématopoïèse (des c sanguines)

∎ Par le gène Runx1 :

- FT nécessaire pour la production initiale des CSH par l’aorte

↳ car Runx1 impliqué dans la transition endothélio-hématopoïétique

- nécessaire à la survie des cellules souches hématopoïétiques

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C souches et

cancer

Parallèle entre c

souche normale

et cancéreuse

∎ Cellule souche normale :

- capacité d’auto-renouvellement de ces cellules

- permettant le renouvellement des cellules différenciées des tissus

∎ Cellule souche cancéreuse :

- accumulation par une c souche normale de plusieurs mutations

↳ longue durée de vie des c souches = plus de tps pr accumuler des mutations

- possédant des capacités d’auto-renouvellement et à l’origine de la tumeur

- donnant naissance à des c incomplètement différenciées et au potentiel

prolifératif limité (renouvelées grâce à l’activité de la c souche cancéreuse)

Leucémies

aigües

∎ Définition :

- prolifération clonale et malignes des c hématopoïétiques immatures

- classées en fonction de la lignée c atteinte (lympho- ou myéloblastiques)

∎ Notion de clone leucémique :

- transformation maligne d’un seul type de progéniteur hématopoïétique

- réplication cellulaire et expansion de ce « clone » transformé

∎ CSH cancéreuse :

- exprimant les marqueurs des CSH normales = CD34+ et CD38

- (cell debris)

- mais aussi des marqueurs spécifiques = TIM3+ (T cell immunoglobulin)

∎ Perspectives thérapeutiques :

- c souche cancéreuse résistante aux thérapies antimitotiques (car division lente)

- éliminer les c souches cancéreuses pour éviter une récidive de la tumeur

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Développement de l’appareil urinaire

Généralité Organogenèse ∎ Différenciation du mésoderme : (à la 3ème

semaine)

- mésoblaste axial, para-axial (somites), intermédiaire (néphros) et latéral (pleure)

∎ Mésoderme intermédiaire :

- à l’origine de l’appareil urinaire (sauf pour l’urètre)

- segmentation métamérique sauf au niveau lombo-sacré (métanéphros)

- développement avec un gradient rostro-caudal (cervical -> sacré)

Phylogenèse ∎ Chez les invertébrés :

- néphridies = appareil excréteur des invertébrés (tubes ouverts ds le cœlome)

∎ Chez les vertébrés :

- pronéphros = rein des vertébrés les plus inférieurs

- mésonéphros = rein des poissons et amphibiens

- métanéphros = rein fonctionnel des reptiles, oiseaux et mammifères

Anomalies du

dvt rénal

Absence de

reins

∎ Agénésie rénale :

- in utero -> diminution du volume amniotique (oligoamnios)

- post-natal -> létal si bilatérale

∎ Conséquences :

- arthrogrypose

- hypoplasie pulmonaire

- gêne à la motilité du fœtus (déformation des extrémités)

Reins

anormaux

∎ Polykystose rénale :

- maladie autosomique dominante

- élaboration d’urine par les tubules mais excrétion impossible

↳ car tubules par reliés au canal excréteur -> formation de kystes rénaux

- risque d’insuffisance rénale grave

∎ Rein en fer à cheval :

- organe unique en U en avant des vertèbres lombaires (2 reins reliés)

Développement

du rein

Pronéphros ∎ Caractéristiques :

- dans la région cervicale (4ème

-> 5ème

semaine)

- vestige phylogénétique non fonctionnel chez les vertébrés supérieurs

∎ Description :

- segmentation du cordon néphrogène en 7 segments (les néphrotomes)

↳ néphrotomes creusés d’une lumière s’ouvrant dans le cœlome (extrémité

interne) et dans le canal pronéphrotique (extrémité externe)

- canal pronéphrotique = canal longitudinal réunissant les néphrotomes

Mésonéphros ∎ Caractéristiques :

- dans la région dorso-lombaire (5ème

-> 10ème

semaine)

- rein fonctionnel assurant les fonctions urinaires de l’embryon précoce

- début de la régression du mésonéphros vers le 2ème

mois

∎ Description :

aorte dorsale

- donnant au niveau de chaque métamère une petite branche artérielle

- formant un petit glomérule en contact avec la capsule glomérulaire

tubule mésonéphrotique

- extrémité externe = ouverte dans le canal mésonéphrotique (de Wolff)

- extrémité interne = formant une capsule en contact avec un glomérule artériel

canal de Wolff

- canal longitudinal réunissant les tubules mésonéphrotiques

- ouvert à la paroi post. dans la cavité cloacale (formant l’uretère primitive)

- émettant un diverticule (ébauche urétérale) à son extrémité cloacale

∎ Evolution :

sexe féminin

- régression du mésonéphros et du canal de Wolff presque totale (reliquats)

sexe masculin

- régression incomplète (structures du mésonéphros participant aux voies génitales)

- tubes mésonéphrotiques -> canaux déférents

- canal de Wolff -> épididyme et canal efférent

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Métanéphros ∎ Caractéristiques :

- dans la région lombo-sacrée (5ème

semaine)

- rein définitif des vertébrés supérieurs

∎ Description :

interactions entre

- blastème métanéphrogène = masse indifférenciée mésoblastique non segmentée

- ébauche urétérale = diverticule (à l’origine des voies excrétrices) du canal de Wolff

fragmentation du blastème

- ébauche urétérale pénétrant dans le mésoderme métanéphrique (blastème)

- croissance du bourgeon dans le blastème et division en bassinet, puis grand et

petit calice et enfin tubes collecteurs

coiffes et vésicules métanéphrotiques

1) chaque ramification de l’ébauche recouverte par une coiffe métanéphrotique

2) creusement des coiffes en vésicules métanéphrotiques

3) allongement de la vésicule pour former un tubule en forme de « S »

↳ extrémité externe = raccordée aux ramifications de l’ébauche urétérale

↳ extrémité interne = formant une capsule en contact avec un glomérule artériel

4) repliement du tubule pour former le TCP, l’anse de henle et le TCD

↳ TCP relié au tube collecteur (dérivant de l’ébauche urétérale)

∎ Migration des reins :

- remontée de la région lombo-sacrée à la région lombaire haute

- dégénérescence des vaisseaux inférieurs pendant cette migration

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Appareil, voies et organes génitaux externes

Cellules

germinales

primordiales

Formation des

PGCs

∎ Formation des PGCs :

- à partir de l’épiblaste (se différenciant en plasme germinal)

∎ Induction des PGCs :

- par l’épithélium amniotique (sécrétant BMP4 +/- BMP8b)

- Fragilis et Stella induits par BMPs dans les c du plasme germinal

- cellules exprimant Stella = PGCs (futures cellules germinales)

Migration des

PGCs

∎ Migration des PGCs : 3

ème semaine

- apparition des PGC dans le sac vitellin (au niveau de l’allantoïde) 4

ème semaine

- migration des PGC dans l’embryon, le long de la paroi de la vésicule vitelline jusqu’au canal vitellin, en passant par l’allantoïde, puis le long de la paroi de l’intestin postérieur vers le mésonéphros 5

ème semaine :

- colonisation de l’épithélium de surface bordant la paroi du cœlome interne pour former les crêtes génitales 6

ème semaine : (stade de la gonade primitive indifférenciée)

- bourgeonnement de l’épithélium des crêtes génitales pour former des cordons sexuels primitifs colonisés par les PGC ∎ Facteurs moléculaires : nécessaires à la migration - cKit (exprimé par les PGCs) - Steel (ligand de cKit) exprimé par les voies de migration (MEC) - rôle de la fibronectine pour la migration nécessaires à la domiciliation - CXCR4 (récepteur) exprimé par les PGCs - SDF1 (ligand de CXCR4) exprimé par les voies de migration SDF1 = chimiokine attirant les PGCs vers les futures crêtes germinales

Cellules

somatiques de

la gonade

Chez l’homme ∎ Cordons sexuels : (médullaires) - prolifération jusqu’à la 8

ème semaine pour former les cordons testiculaires

- tubes séminifères primitifs (= cordons testiculaires) contenant des PGCs (protégées de la méiose) et des cellules mésenchymateuses somatiques cellules germinales primordiales - futures spermatogonies (-> spermatocytes, spermatides puis spz) cellules mésenchymateuses somatiques - futures cellules de Sertoli ∎ Tissu interstitiel : (espace entre les tubes séminifères) - cellules mésenchymateuses interstitielles = futures cellules de Leydig ∎ Facteurs moléculaires : - GDNF = Glial Cell Derived Neurotrophic Factor ↳ KO = diminution de la réserve en spermatogonies ↳ surexpression = tumeur testiculaire germinale

Chez la femme ∎ Cordons sexuels : (corticaux) - régression des cordons sexuels médullaires cellules germinales primordiales - futures ovogonies cellules mésenchymateuses somatiques< - futures cellules folliculaires de l’ovaire

Voies génitales Chez l’homme ∎ Hormone Anti-Müllérienne : (AMH) - sécrétée par les cellules de Sertoli - régression du canal de Müller ∎ Testostérone : - sécrétée par les cellules de Leydig - persistance du canal de Wolff

Chez la femme ∎ Absence d’AMH et de testostérone : - persistance des canaux de Müller (et disparition des canaux de Wolff) - à l’origine des trompes, de l’utérus et de la partie supérieure du Vagin ↳ partie inférieure du vagin dérivant du sinus urogénital ∎ Canal de Müller : - formé par invagination en doigt de gant de l’épithélium cœlomique - induit par le canal de Wolff débouchant lui aussi dans le sinus uro-génital

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Organes

génitaux

externes

Stade

indifférencié

∎ 5ème

semaine du dvt : - renflement de la membrane cloacale pour former les plis cloacaux - tubercule génital formé par la fusion des plis cloacaux en avant ∎ 7

ème semaine du dvt :

- membrane cloacale partagé par le périnée en une membrane urogénitale et anale - plis cloacal -> plis urogénital et anal (pour les membranes urogénitale et anale) - apparition de bourrelets labio-scrotaux latéralement aux plis urogénital et anal ∎ 7

ème à la 11

ème semaine du dvt :

- rupture de la membrane urogénitale pour former le sinus urogénital communicant avec le liquide amniotique

Sexe masculin ∎ Caractéristiques : - allongement du tubercule génital pour former le pénis - fusion des replis urogénitaux pour isoler l’urètre pénien définitif - transformation des bourrelets labio-scrotaux en bourrelets scrotaux ↳ fusion des bourrelets scrotaux pour former le scrotum

Sexe féminin ∎ Caractéristiques : - régression du tubercule génital pour former le clitoris - pas de fusion des plis urogénitaux (sinus urogénital ouvert avec l’urètre et le vagin) - plis urogénitaux donnant naissance aux petites lèvres - plis labio-scrotaux formant les grandes lèvres

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Vertèbres et os occipital

Origine

embryonnaire

Mésoderme

para-axial

∎ Localisation :

- de part et d’autre de la notochorde (et segmenté en somites)

∎ Dissociation des somites :

- sclérotome (en ventral)

- dermomyotome (en dorsal) -> dermatome + myotome

Polarisation

des somites

∎ Ventralisation :

induction du sclérotome par SHH

1) sécrétion de SHH par la notochorde et le plancher du tube neural

2) liaison de SHH à son récepteur Patched (inhibition)

3) libération et activation de la protéine SMO (Smoothened)

4) phosphorylation, activation et translocation nucléaire des protéines Gli

5) activation des gènes ventralisant dont Pax1 (paired box 1)

↳ Pax1 = facteur de transcription (FT) exprimé par les tissus paires

∎ Dorsalisation :

induction du dermomyotome par Wnt (antagoniste de SHH)

1) sécrétion de Wnt par l’ectoderme de surface et le toit du tube neural

2) blocage de la signalisation SHH -> activation des gènes dorsalisant (MyoD)

↳ MyoD = myoblast determining = FT exprimé par les muscles

Formation des

vertèbres et de

l’os occipital

Les vertèbres ∎ Origine embryonnaire :

- sclérotome

∎ Induction :

du corps vertébral

- par la notochorde et le plancher du tube neural via SHH

des épines vertébrales

- par l’ectoderme de surface et le toit du tube neural via BMP4

∎ Pathologie = Spina bifida :

- défaut de fermeture du tube neural (en région caudale)

- en raison de l’absence d’apophyse épineuse d’une ou plusieurs vertèbres

Spécification

régionale des

vertèbres

∎ Par la segmentation des somites :

- somites cervicales -> vertèbres cervicales

- somites thoraciques/lombaires -> vertèbres thoraciques/lombaires

- somites sacraux/coccygiens -> vertèbres sacrées/coccygiennes

mais variations dans le nb des somites et vertèbres parmi les ≠ vertébrés

∎ Par les territoires de l’expression des gènes Hox : (homéotiques)

gène Hoxd4

- exprimé normalement dans la région des vertèbres cervicales (C1 à C7)

- transformation de l’os occipital en vertèbre si expression ectopique + rostrale

gène Hoxc6

- exprimé normalement dans la région des vertèbres thoraciques

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Neurones du SNP

Origine

embryonnaire

Crêtes neurales ∎ Individualisation et migration :

des cellules dorsales du tube neural (pour former les c des crêtes neurales)

- voie dorso-latérale (DL) = entre l’ectoderme et le dermatome

- voie ventro-médiane (VM) = entre le tube neural et le sclérotome

- voie ventro-latérale (VL) = au sein du sclérotome

∎ Devenir des c des crêtes neurales :

- voie DL -> mélanocytes de la peau

- voie VM -> n. des ganglions sensitifs (spinaux)

- voie VL -> n. des ganglions végétatifs, entériques et c de la médullo-surrénale

Polarisation

rostro-caudale

∎ Crête neurale céphalique : (crânienne)

- cellules pigmentaires (c épidermiques pigmentées)

- tissu conjonctif (derme de la peau de la tête et du cou)

- os et cartilage du crâne (dont l’oreille moyenne)

↳ mais oreille interne et neurones crâniens associés dérivant de la placode otique

∎ Crête neurale du tronc :

- cellules pigmentaires (c épidermiques pigmentées)

- neurones (dont les ganglions sensitifs et végétatifs)

- cellules neurogliales et de Schwann

- cellules adrénergiques de la médullo-surrénale

Mécanismes

moléculaires

Facteurs

moléculaires

∎ Wnt :

mélanogenèse

- production de mélanine par les mélanocytes (au niveau de la couche basale)

- peau noire = mélanosomes gros encore intacts dans la couche cornée

- peau claire = mélanosomes désintégrés dès la couche épineuse

- paume et plante = absence de mélanine (car anti-Wnt -> pas de mélanocytes)

∎ BMP :

neurogenèse et gliogenèse

- Olig2 exprimé par les précurseurs des motoneurones et oligodendrocytes

Facteurs

neurotrophiques

∎ Familles des neurotrophines :

- ligand de TrkA = NGF (Nerve Growth Factor)

- ligands de TrkB = BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) et NT4/5

- ligand de TrkC = NT3 (Neurotrophin)

∎ Développement du ganglion trigéminé :

- NGF (TrkA) -> formation des nocicepteurs

- BDNF et NT3/4 (TrkB) -> formation des mécanorécepteurs

- NT3 (TrkC) -> formation des propriocepteurs

rôle permissif des neurotrophines dans le dvt des neurones sensoriels du SNP

∎ Pathologie :

- neuropathie de type IV = due à une mutation du gène codant pour TrkA

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Angiogenèse et vasculogenèse

Introduction Vasculogenèse ∎ Définition :

formation initiale des vaisseaux sanguins

1) à partir du mésoderme de la lame latérale

2) agrégation des hémangioblastes en îlots sanguins

3) c centrales -> cellules souches hémato. ; c en périphérie -> angioblastes

4) multiplication et différenciation des angioblastes en c endothéliales

5) formation d’un plexus capillaire primitif puis d’un arbre vasc. mature

∎ Cellule souche endothéliale :

- angioblaste (dérivant de l’hémangioblaste et lui-même du mésoderme)

Angiogenèse ∎ Définition :

- formation de néovaisseaux à partir de vaisseaux préexistants

- remodelage du réseau cap. pr former un lit capillaire distinct, en artères et veines

∎ Deux modes d’angiogenèse :

- par bourgeonnement du vaisseau préexistant

- par intussusception (septation) du vaisseau préexistant

∎ Etapes de l’angiogenèse :

1) réception du stimulus et dégradation de la lame basale

2) protrusion des cellules endothéliales (CE)

3) migration des CE et division des CE en retrait

4) réorganisation des CE en capillaire et reconstitution de la lame basale

Mécanismes

moléculaires

VEGF (tyrosine

kinase)

∎ VEGFR2 et son ligand : (VEGFa)

- rôle dans la formation des cellules endothéliales (et des vaisseaux)

- si KO -> pas de cellules endothéliales (ni de vaisseaux)

∎ VEGFR1 : (ligand unknown)

- rôle dans la formation des vaisseaux sanguins primitifs (plexus cap. primitifs)

- si KO -> vaisseaux anormaux (mais présents)

Angiopoïétine ∎ Récepteurs :

- Tie 1 (ligand unknown)

- Tie 2 : ligands = Angio1 et Angio2

∎ Angiopoïétine 1 :

- agoniste de Tie 2

- impliqué dans l’angiogenèse (maturation et remodelage des vaisseaux)

- si KO -> pas de remodelage et absence de péricytes

∎ Angiopoïétine 2 :

- antagoniste de Tie 2 (effet inverse de l’Angio1)

- si KO -> remodelage et présence de péricytes

∎ Pathologies :

VMCM1 (venous malformation and cutaneous malformations)

- maladie autosomique dominante (due à la mutation de l’Angio1)

- malformations veineuses et caverneuses (hémorragies)

balance anormale entre Angio1/2 et Tie 2

- communications (fistules) artério-veineuses anormales

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TGFβ (sérine-

thréonine kinase)

∎ Caractéristiques :

- récepteurs (hétéro-dimère) à activité sérine / thréonine kinase

- modulation du signal par le récepteur de type 3 (endogline)

∎ Description :

- ALK1 = récepteur de type 1 du TGFβ

- endogline = récepteur liant le TGF et le transférant sur ALK1

- Smad4 = facteur de transcription impliqué dans la voie du TGFβ

∎ Télangiectasie héréditaire hémorragique :

- communications artério-veineuses dans les organes solides (sauf l’utérus)

- dilatations veineuses anormales (télangiectasie) de la peau et des muqueuses

- due à une mutation de l’endogline, d’ALK1 ou de Smad4

Notch ∎ Description :

- récepteur = Notch

- ligand = Delta

∎ Fonction :

- différenciation artério-veineuse

- si KO -> communication artério-veineuse et perte d’identité des vaisseaux

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Dvt du système hématopoïétique

Hématopoïèse Production et

localisation

∎ Production de c hématopoïétiques :

- très importante (1013

c hémato/jour et 1010

érythrocytes/sec)

- selon un rythme circadien (renouvellement + important la nuit)

- contrôlée par le système nerveux (sympathique ++)

∎ Localisation des c hématopoïétiques :

- au niveau de l’os lamellaire spongieux (ou trabéculaire)

- dans la mœlle osseuse situées entre les travées osseuses des os longs

∎ Niches hématopoïétiques :

périvasculaire (endothéliale)

- cellules souches « mobilisables »

- en relation avec les c endothéliales, et mésenchymateuses, les péricytes…

ostéoblastique

- cellules souches « quiescentes »

- en relation avec les cellules osseuses (ostéoblastes, ostéoclastes…)

Mise en

évidence

∎ In vitro :

- population cellulaire soumise à un phénomène différenciant

- apparition de colonies hématopoïétiques

CSH difficiles à mettre en évidence car ttes engagées dans la différenciation

↳ pas de renouvellement du pool de CSH (sauf en présence de c stromales)

∎ In vivo :

principe

- introduction de la population cellulaire dans un animal létalement irradié

- colonisation par les cellules souches hématopoïétiques de la mœlle osseuse

- permettant de reformer la totalité des cellules hématopoïétiques

conditions

utilisation de 2 animaux irradiés

- 1er

animal = pour tester la différenciation des cellules souches

- 2ème

animal = pour tester la capacité d’auto-renouvellement des c souches

Origine des

CSH

Définitions ∎ Site hématopoïétique :

- tissu formé de mésoderme et d’endoderme dans lequel apparaissent des

cellules hématopoïétiques (sac vitellin, aorte, allantoïde)

∎ Organe hématopoïétique :

- structure mésodermique ou endomésodermique colonisée par les cellules

hématopoïétiques venant des sites hématopoïétiques

Sites et organes

hématopoïétiques

∎ Sites hématopoïétiques :

sac vitellin

- produisant transitoirement des CSH

- théorie monophylétique = tout les lignées hématopoïétiques issues d’un même

type de cellule souche (à savoir du sac vitellin) -> théorie invalidée aujourd’hui

allantoïde et placenta

- capables de produire des CSH

lumière de l’aorte ++

- présence de CSH dans la partie ventrale de la lumière de l’aorte

- origine des CSH = d’un endothélium hémogénique (ou en dessous l’aorte)

↳ clusters hématopoïétiques de l’aorte dérivant de l’endothélium (hémangioblaste)

∎ Organes hématopoïétiques :

- foie, rein -> sites principaux de l’hématopoïèse (de 2 à 5 mois)

- mœlle osseuse (et thymus) -> site principal de l’hématopoïèse (après 5 mois)

Contrôle m de la

product° hémato

de l’aorte

∎ Par le gène Runx1 :

- facteur de transcription (gènes cibles = gènes impliqués dans l’hématopoïèse)

- nécessaire pour la production initiale des CSH par l’aorte

↳ car Runx1 impliqué dans la transition endothélio-hématopoïétique

- nécessaire à la survie des cellules souches hématopoïétiques

∎ Par le facteur de croissance VEGF :

- permettant l’engagement de l’hémangioblaste vers la lignée endothéliale

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