Pathologie des glandes parathyroïdes

S. Périé Service d’ORL, Hôpital Tenon

UFR Pierre et Marie Curie Paris VI

Régulation du calcium

- 99% du calcium est osseux

- Calcium non osseux: 1 gr dans liquides extracellulaires, 11 gr dans tissus mous

- Ca plasmatique: - Ca lié aux protéines 40%

- Ca ultrafiltrable 50%, ionisé ++ (1,14 et 1,31 mmol/l)

- Absorption intestinale

- Résorption osseuse: stimulation ostéoclastes

- Accrétion osseuse: minéralisation tissu ostéoïde

- Réabsorption tubulaire

Quelques valeurs Calcium total : 2.16-2.52 mmol/L Calcium ionisé : 1.14-1.31 mmol/L (avec mesure du pH) Phosphorémie : 0.85-1.31 mmol/L PTH : 8-76pg/mL

Régulation du calcium

Rôle pivot du récepteur du Ca: CaSR La régulation du calcium ionisé grâce CaSR

exprimé sur la membrane de nombreuses cellules et +++ au niveau des cellules parathyroïdiennes. Récepteur osseux (action ostéoblastes +).

La fixation du Ca2+sur son récepteur induit un signal intracellulaire responsable d’une inhibition de la sécrétion de la parathormone (PTH) qui a une fonction hypercalcémiante, et une augmentation excrétion urinaire de Ca. Inversement, une diminution des taux plasmatiques de Ca2+ induit une augmentation des taux circulants de PTH.

Régulation du calcium ionisé et rôle du CaSR.

CaSR

Parathyroïdes

Calcium ionisé

CaSR

CaSR

Urines

Os

Rein

PTH

Régulation du calcium Parathormone: hormone hypercalcémiante Hormone de 84 acides aminés de demi-vie courte

(quelques min) libérée par les cellules parathyroïdiennes sous forme active après un transit intracytoplasmique ou la pré-pro-PTH (115 AA) synthétisée est clivée successivement en pro PTH (90 AA) puis en PTH (l’activité biologique est portée par les 7 premiers AA). La PTH circulante se fixe sur deux types de récepteurs couplés à des proteines G au niveau de l’os et des reins. Os: permet libération rapide calcium en

extracellulaire Rein: - réabsorption calcium TCD -

stimulation de la production de la 1 hydroxylase, enzyme fabriquée au niveau du TCP qui permet la transformation du 25 OH D3 en 1-25 (OH) 2 D3, appelé calcitriol, qui est la vitamine D active.

Rôle des hormones parathyroïdiennes

CaSR

Parathyroïdes

Calcium ionisé

CaSR

CaSR

Urines

Os

Rein

PTH

Calcitriol

Régulation du calcium Calcitriol: hormone hypercalcémiante = 1-25 (OH) 2 D3, la vitamine D active Provient alimentation et de la transformation du

cholecalciférol au niveau peau via ensoleillement Hydroxylation foie (25 hydroxylase) et rein (TCP) (1

hydroxylase) Action sur TD: augmentation absorption calcium Action os: sur les ostéoblastes et les ostéoclastes

dont la conséquence est une augmentation du remodelage osseux avec un effet net en faveur d’une résorption

Action rein: augm réabsorption calcium Le calcitriol inhibe la sécrétion de PTH, d'une manière

indirecte en élevant la calcémie et d'une manière directe en inhibant l'expression du gène responsable de sa synthèse, mais l’effet sur une éventuelle baisse de calcium est faible comparativement au rôle joué par le CaSR.

Rôle du calcitriol

CaSR

Parathyroïdes

Calcium ionisé

CaSR

CaSR

Urines

Os

Rein

PTH

Calcitriol

Tube digestif

Régulation du calcium 25D3 par 25 hydroxylase (foie) 1-25D3 par 1 hydroxylase (rein) Os: PTH, 1-25D3: résorption +

Calcitonine: résorption - 1-25D3: accrétion +

TD: 1-25D3: absorption + PTH: 1-25D3 + Calcitonine: 1-25D3 –

Rein: PTH: absorption Ca+, P-, 1 hydroxylase +

Calcitonine: Ca-, P-, 1 hydroxylase +

Parathyroïdes et régulation de la parathormone (PTH)

25 OHase 25D3

1 OHase

1-25D3 + + -

PTH, STH

Calcitonine, H thyroïde, Corticoïdes

Ca

PTH, Calcitonine

+

P

PTH 25D3

Calcitonine

+ -

PTH Calcitonine

-

PTH 1-25D3

Ca

+

+

Ca

1-25D3

Calcitonine

-

Ca

P, acidose -

1 OHase 1-25D3

Glandes parathyroïdes (PT) - Embryologie PT supérieures (PTS) issues 4ème poche

endobranchiale (P4); avec corps ultimobranchial (des crêtes neurales), associées à cellules C des crêtes neurales (1/3sup-1/3moyen thyroïde)

médiastin sup: en postr

PT inférieures (PTI) issues 3ème poche endobranchiale (P3), migration avec le thymus

médiastin sup: en antr

Glandes parathyroïdes – Gross anatomie

- Poids: 35-60mg

- Taille: 5X3X1mm

- Nombre: 4 glandes dans 80% 5 ou >5 dans 13% 3 dans 5%

- Histo: cellules principales et oxyphiles

Glandes parathyroïdes - Anatomie

A la face postérieure de la glande thyroïde

Rapports étroits avec le nerf récurrent

Vascularisation majoritaire de l’artère thyroïdienne inférieure

Petite taille, capsule propre

«Clocheton» graisseux

Brun orangée, rouge brunâtre

Glandes parathyroïdes Localisation: rétrothyroïdienne, bord

postéromédial de la thyroïde, plus grande variabilité de la position des PTI. Vascularisation ATS + réseau veineux. Rapport avec les nerfs récurrents++

PTS: au 1/3 moyen thyroïde. Médiastin supr postr.

PTI: au 1/3 inférieur thyroïde. Médiastin supr antr. Plus grande variabilité position.

Glandes ectopiques 10%, intrathyroïdiennes (3.3%) PTS++

Topographie PT Rapport société 1995

Vascularisation artérielle des PT Rapport société 1995

PTS

PTI

PTI Pôle inf thyr et thymus 83%

PTS Crico et juxta cricoïdienne 77%

Hypoparathyroïdie

Iatrogénie

Tumeurs thyroïde ++

Chirurgie thyroïde: tumeurs, Basedow

Curages récurrentiels

Hypocalcémie transitoire (<1M): 4.4-33% (22%)

Hypocalcémie définitive: 0-13.8% (6.8%) risque d’ostéomalacie

Définition hypocalcémie définitive? 6-9-12M?

insuffisance pour maintenir normocalcémie à 6M (Shoback 2008 NEJM, Bilezikian 2011 JBMR)

Séries hétérogènes: loboisthmectomie, thyroïdectomies subtotales vs totales… maladie de Basedow, reprises

!! Hypocalcémie parfois tardive (Mrowka 2004)

Fréquente hypomagnésémie associée (Wilson 2000)

PT et chirurgie de la thyroïde

Hypocalcémie: manifestions post-op Symptomatique si baisse Ca ionisé

Manifestations biologiques précèdent la clinique, calcémie < 1.7

Cause exitabilité des nerfs moteurs et sensitifs

Paresthésies

Crampes, tétanie, «main d’accoucheur de Trousseau»

Nausées, vomissements

Signe de Chvostek: hémispasme facial à la percussion nerf facial

Cœur: allongement QT

Hypocalcémie: manifestations post-op

Hypoparathyroïdie et hypocalcémie

Hypercalciurie sous traitement substitutif car Ca non réabsorbé par le rein par l’hypoparathyroïdie

Hyperdiurèse avec fuite ionique, dont le Ca, le K et le Mg

Risque rénal: hypercalciurie

Risque osseux: ostéomalacie

Mécanismes de l’hypocalcémie Hémodilution

stress provoque sécrétion ADH et baisse albumine sérique avec hémodilution: baisse Ca total, Ca++ normal (Falk 1988)

hypocalcémie transitoire

Traumatisme PT avec hypoparathyroïdie dévascularisation et manipulation des PT éxérèse accidentelle, PT intrathyroïdienne,

PT «ectopique» au cours des curages baisse Ca total et du Ca ++ hypocalcémie +/- définitive

Hypoparathyroïdie et chirurgie de la thyroïde

Mécanismes de l’hypocalcémie

Hyperthyroïdie (Rios 2004)

baisse absorption Ca, démobilisation Ca osseux; après chirurgie, Ca capté par l’os majorant hypocalcémie, «hungry bone syndrom»; pas d’augmentation de la calcitonine

normalisation calcémie en plusieurs semaines

Hypoparathyroïdie et chirurgie de la thyroïde

FDR hypocalcémie Iatrogénie: techniques chirurgicales et

expérience (Jacobs 1983, Kotan 2003, Gillot 1995)

Importance éxérèse: thyroïdectomie totale (X10), pathologies malignes, curage central et latéral (X6), réinterventions (X2)

Pas de différence entre totale et subtotale (Koyuncu 2003, Le Clech 2005, Ozbas 2005) mais controversée (Demeester 1992)

Rapport Société 1995, Sasson 2001, Pisanu 2003, Ignjatovic 2003, Filho 2004, Rios 2004, Koyuncu 2003, Kim 2004, Milone 2004,

Goncalves 2005

Hypoparathyroïdie et chirurgie de la thyroïde

Hypoparathyroïdie – Prise en charge Traitement substitutif précoce, contexte Dosage parathormone per et post-

opératoire: prédictif hypocalcémie symptomatique (Richards 2003, Warren 2004, Casella 2004, Lombardi 2004, Del Rio 2005). ++ Dosage intact PTH à 1h00 postop (Lam 2003)

Pas d’inhibition de la sécrétion de la parathormone si substitution (Bellantone 2002)

Alternative non recommandée: «attendre» la confirmation de l’hypocalcémie

Hypoparathyroïdie - Quand traiter si cause iatrogène? - PT préservées? - Calcémie 3 jours de suite

Ca 2+

1.0 mmol/L (7.6 mg/dL)

Temps post-opératoire

Courbe positive // normocalcémie Courbe négative // hypocalcémie

Adams 1998, Laryngoscope

Dosages en pratique - À J1 - - Ca total - - Calcium ionisé, taux <1.03mmol/L à J1 - témoigne traitement à instituer - - Phosphorémie - - PTH. Le dosage de la PTH se fait par des

méthodes radioimmunologiques ou enzymatiques mesurant la forme active sécrétée, la 1-84 PTH ou iPTH (intact parathormone, forme active)

- Si hypoPTH chronique: calcémie, créatinine, créatinurie et calciurie sur 24h.

Administration

IV

Gluconate calcium 10%: 90mg Ca élément/ampoule

Administration

orale

Calcidia® (sachet) : carbonate calcium 3850

mg/1540mg Ca élément

Cacit 1000® (comprimé) : carbonate calcium 2500

mg/1000mg Ca élément

Cacit 500 ® (comprimé): carbonate calcium 1250

mg/500mg Ca élément

Calperos 500® (comprimé): carbonate calcium

1250mg/500mg Ca élément

Orocal® (comprimé ): carbonate calcium

1250mg/500mg Ca élément

Calcium Sandoz® 1000 forte (comprimé): carbonate

calcium 300 mg/500mg Ca élément/gluconolactate

calcium 2940mg

Ostram 600 ® et 1200 ® (sachet): 1650mg et

3300mg phosphate tricalcique/600 et 1200mg Ca

élément

Caltrate600 ® (comprimé): carbonate calcium

1498 mg/600mg calcium élément

- 1,25(OH)2 D3 (calcitriol) = Rocaltrol® - 1 OH D3 (alfacalcidol )= Un-alfa® - 25 OH D3 (calcifédiol) = Dédrogyl® - Vitamine D2 (ergocalciférol) : Stérogyl® - Vitamine D3 (cholecalciférol): Uvedose® - MagnéB®: 100-200 mgx3/j; Mag2®

ampoules +++ - Hydratation, diurétiques thiazidiques Moduretic ®

Hypoparathyroïdie – Traitement

Gluconate de calcium 10% IV: 10 ml sur 30 min

Calcium per os: prise en dehors des repas

Alfacalcidol (Unalfa®), Calcitriol: 2-3 prises Magnésium: 2-3 prises pendant repas Contrôle calcémie pour adapter traitement

calciurie et créatinine Détecter hypercalcémie

Hypoparathyroïdie - Traitement

Thyroïdectomie totale: prescription systématique 2-3f/J de Calcium + Calcitriol (ou équivalent)

Dosages Ca total (Ca), calcium ionisé (Ca2+), PTH

Ca >2mmol/L

Ca2+>1.2mmol/L

PTH >30pg/L

Ca <1.8-2> mmol/L

Ca2+<1-1.2 > mmol/L

PTH <15-30> pg/L

Ca <1.8mmol/L

Ca2+<1mmol/L

PTH<15 pg/mL

Calcium 600mg 2-3f/J et

Calcitriol 0.5 gr 2f/J Calcium 1200mg 2-3f/J et

Calcitriol 0.5 gr 3f/J

Taux normaux:

Ca: 2.16-2.52mmole/L ; Ca2+: 1.14-1.31mmole/L; PTH: 8-76

pg/mL

Calcium 1200mg 3f/J et

Calcitriol 1 gr 2f/J

Gluconate de calcium IV si mauvaise

tolérance et/ou si Ca<1.7mmol/L

Arrêt progressif et

contrôle bilan sans

substitution

Maintien substitution avec

adaptation doses

Bilan normal Hypoparathyroïdie

persistante

Réévaluation

Consultation

de contrôle

Hypoparathyroïdie - Prévention Prévention: dissection soigneuse Repérer les PT pour les respecter Ultraligatures des branches artérielles Préserver drainage veineux pour éviter

infarcissement Micro-biopsies au cours curages récurrentiels Exérèse accidentelle: PT intrathyr (50%),

extracapsulaire (31%), dans curage central (19%): pas de modification chirurgicale (Sasson 2001)

Coagulation bipolaire, Ligasure, microscope, lunettes grossissantes

…… Fils de repères

L’hypoparathyroïdie représente la complication la plus fréquente des thyroïdectomies, le plus souvent

transitoire. La chirurgie thyroïdienne est aussi la première cause des hypoparathyroïdies. La détection

précoce par le dosage du calcium ionisé et la parathormone permet de mettre en place un traitement

substitutif à réadapter secondairement ; il limite aussi la sévérité des symptômes.

L’hypoparathyroïdie persistante demande une prise en charge thérapeutique spécialisée et des

contrôles réguliers. L’identification des glandes parathyroïdes au cours de l’intervention permet de

mieux respecter mais leur fonction doit être évaluée sur les dosages biologiques postopératoires. Points cles : La PTH et le calcitriol sont des hormones hypercalcémiantes. Le récepteur du calcium joue un

rôle essentiel dans l’homéostasie du calcium. Une hypoparathyroïdie transitoire (moins de 6 mois) est fréquente après thyroïdectomie totale,

d’autant que des évidements récurrentiels ont été réalisés, ou dans un contexte d’hyperthyroïdie. Elle doit être détectée par le dosage précoce du calcium ionisé d’autant que celui de la PTH n’est pas

toujours disponible. Le traitement de cette hypoparathyroïdie se fait par des substituts calciques et par des dérivés de la

vitamine D (par le calcitriol ou l’alfacalcidol). Il évite une hypocalcémie mal tolérée et n’inhibe pas

la fonction parathyroïdienne. En l’absence d’hypocalcémie précoce, un nouveau dosage de calcium ionisé est recommandé à

distance. Une hypocalcémie persistante, témoin d’une hypoparathyroïdie, doit être confirmée par le dosage

de la PTH. Sous traitement substitutif, une réévaluation régulière de l’équilibre calcique est nécessaire ; une

hypercalciurie à risque de néphrotoxicité est à rechercher par un dosage régulier du calcium, du

phosphore, de la créatinine, ainsi que de la calciurie et de la créatinurie.

Hyperparathyroïdie

Primaire: adénome (85%), hyperplasie (15%),

carcinome

NEM

Secondaire ou rénale: hyperplasie sur IRC dialyse ou greffe (1 à 4 glandes anormales).

Plus de notion de tertiaire+++

NEM et hyperparathyroïdie - NEM I: mutation ménime, gène suppresseur;

chr 11 . Hyperparathyroïdie . Tumeurs pancréatiques et digestives (glycémie) . Adénomes hypophysaires (GH, IgF1) . Surrénales, neuroendoc, cutanées

- NEM II: protoncogène ret, Mie de Sipple IIa++/IIb; chr10 . Hyperparathroïdie

. CMT (cellules C): scinti 18F-Dopa (TCT, ACE)

. Phéochromocytome (catécholamines urinaires…)

. Neurinomes sous muqueux et profil Marfanoïde dans IIb

Hyperparathyroïdie - Clinique Osseux: os adynamique, déminéralisation osseuse

(ostéoporose) avec fractures, douleurs osseuses

Articulation: arthralgies, pseudogoutte

Musculaires: myalgies, fatigabilité Calcifications métastatiques: cornée,

conjonctive, néphrocalcinose, cardiovasculaires

Urogénital: polyurie, calculs rein, néphrocalcinose Gastro-intestinal: soif, polydipsie, anorexie,

nausée, vomissement, constipation, ulcère, pancréatite (NEMI)

Neuro: dépression, confusion, léthargie

Cœur: diminution QT (par diminution ST), ! FV

Imagerie osseuse: radiographie des mains

résorption sous-périostée

face

Hyperparathyroïdie I - Clinique

Découverte fréquente Bilan biologique: hypercalcémie fortuite

Bilan lithiases calciques

Bilan troubles osseux déminéralisation osseuse (ostéoporose) avec fractures…..

Bilan fatigue, dépression, confusion

Hyperparathyroïdie - Biologie

- Hypercalcémie (>2.62 mmol/l) - élévation Ca ionisé ++++

- HyperPTH ou non freinable pg/ml ou pmol/L - AMP cyclique urinaire augmenté - AMPc néphrogénique // activité bio PTH - Hypercalciurie (>6 mmol/24h) - Hypophosphorémie - Test de PAK - Glycémie à jeun et dosage IGF1 ou GH - Bilan thyroïdien…

Calcium et insuffisance rénale - Hyper-résorption osseuse

Insuffisance rénale chronique (IRC)

Carence en 1-25D3, défaut absorption intestinale, hypocalcémie et défaut minéralisation osseuse (ostéomalacie)

Résorption osseuse, par l’augmentation PTH pour libérer du Ca, insuffisante (ostéoclasie)

HyperP, acidose et baisse de la masse tubulaire inhibent l’1 hydroxylase

HyperP active PTH

Traitement médical de l’hyperparathyroïdie dans l’IRC

Prévention de l’hyperphosphorémie: Restriction alimentaire en phosphore Chélateurs du phosphore

Supplémentation calcique, et dérivés vit D

Adaptation composition bains de dialyse

Calcimimétiques (Mimpara®)

Objectifs chez l’IRC dialysé PTHi = 150 à 300 pg/mL

Phosphorémie < 1,78 mmol/L

Calcémie totale = 2,10 à 2,38 mmol/L

25-OH D3 > 30 ng/mL

Indications (KDOQ 2009): Echec du traitement médical:

PTHi > 800 pg/mL

Hypercalcémie +/- Hyperphosphorémie

Complications cliniques +/- radiologiques

Intervention à programmer le lendemain d’une séance de dialyse

Traitement chirurgical de l’hyperparathyroïdie dans l’IRC

Indications opératoires - Confirmation de l’hyperparathyroïdie

biologique - Signes cliniques: osseux, lithiases

urinaires calciques…. - Suspicion de cancer - Visualisation glande anormale écho

et/ou hyperfonctionnelle en scintiMibi

Glandes parathyroïdes - Explorations topographiques et fonctionnelles Localisables si pathologiques, hyperfonctionnelles Echographie mode B hautes fréquences 8-12MHz,

++ avec l’opérateur (topo++) ScintiTc99-SSBI sestamibi ++ basée sur la

disparition du radioactif plus rapide par la thyroïde que les PT

Scinti de soustraction Thallium puis Tc99 TDM, IRM si glande ectopique

cartographie

Arr Avt Avt Arr

Echo:

Chirg:

Scinti:

Echo Histo P/T

PTx sup g

PTx inf g

PTx sup d

PTx inf d

Nom, âge:

Sonde «endocavitaire»

Sonde superficielle

Sonde abdominale

PT en rétrothyroïdien, hypoéchogène, hypervascularisée

Longitudinal

Sonde endocavitaire

PT inférieure

PTI D

PTI G Longitudinal

Scintigraphie des p arathyroïdes

Double adénomes

Adénome unique

Deux nodules froids

!! Nodules froids fixant le Mibi sont suspects

MIBI précoce

Nodules froids fixant le MIBI sont suspects

PTS G PTS D

PTI G PTI D et G

Discordance: IRM ou TDM

Chirurgie des parathyroïdes - Adénome - Voie rétro-thyroïdienne. AG ou ALR - Exploration unilatérale ciblée:

exérèse de l’adénome - Discuter exploration controlatérale:

si doute sur une hyperplasie des PT (contexte)

- EHE: confirmer tissu parathyroïdien - Contrôle per ou post-op de la

parathormone

Voie d’abord

Chirurgie des parathyroïdes - Adénome

- Chirurgie minimallement invasive. AG ou ALR - - «mini-access» latéral ou médian - - chirurgie vidéo-assistée ouverte - - voie vidéoendoscopique pure latérale - Intérêts: temps opératoire 32min…, esthétique, douleur

- Désavantages: rupture PT, pb des grosses PT, conversion, coût

Chirurgie des parathyroïdes - Hyperplasie

Identification des 4 glandes

Chirurgie du matin

Chirurgie des parathyroïdes - Hyperplasie

- Voie rétro-thyroïdienne bilatérale, AG

- Sternotomie si localisation médiastinale - Identifier les 4 glandes, palpation ++ - Les PTS souvent plaquées dans lame

graisseuse face postérieure thyroïde - Exérèse 3/4 (subtotale des 7/8) - Discuter lobo-isthmectomie si suspiçion

PT intraglandullaire - Monitorage nerfs laryngés inférieurs - EHE: confirmer tissu parathyroïdien

PT médiastin supr

TABC

Hyperparathyroïdie - Histologie

- Prédominance des cellules principales dans adénome; clocheton « présent »

- Hypertrophie des cellules principales dans l’hyperplasie

Chirurgie des parathyroïdes - Cancer - Adhérence aux tissus adjacents - Exérèse élargie, ablation de la

thyroïde - Curage associé

- A part: carcinome médullaire de la thyroïde et NEM

exérèse des PT hyperplasiques, +/- réimplantation PT normales

Chirurgie des parathyroïdes - Résultats - Succès jugé dès le premier jour:

baisse calcémie nécessitant ttt substitutif

- Hypocalcémie sévère au décours du geste dans le cadre des tableaux d’hyperplasies

- Hypocalcémie bcp moins sévère, au décours de l’exérèse d’un adénome

Surveillance post-opératoire et traitement de l’hypocalcémie Succès = normalisation PTH dans

primaire, baisse PTH dans secondaire Pouvant nécessiter en cas d’exérèse des

3/4 ou 7/8ème

Gluconate calcium SE Alphacalcidiol per os Calcium per os Bains de dialyse hypercalciques

Traitement oral dans la chirurgie des adénomes et en relais dans les hyperplasies

Carbonate de calcium (Cacit®, Calcidia®)

Alphacalcidiol (Unalfa®)

Surveillance post-opératoire immédiate

Hématome cervical

Paralysie récurrentielle transitoire ou définitive

unilatérale dysphonie

bilatérale dyspnée

Surveillance post-opératoire immédiate

Dans les tableaux d’hyperplasies

Troubles hydroélectrolytiques

Surcharge volémique, hyperkaliémie Pouvant nécessiter une dialyse en urgence

Redistribution du calcium «Hungry bone syndrom» Chondrocalcinose articulaire

Suivi à moyen et long termes

Examen ORL Laryngoscopie indirecte (mobilité laryngée)

Cicatrisation

Bénéfice de la chirurgie (douleurs)

Examen anatomopathologique définitif

Dosages biologiques Ca et Ph

PTH

Suivi à moyen et long termes

Maintien des règles diététiques pour éviter la récidive dans les IRC, mais nécessité maintenir PTH sunormale+++

Recherche de signes de récidive Réaugmentation de la PTH

Hyperplasie glande restante Glande surnuméraire ou ectopique

Chirurgie des parathyroïdes - Conclusion

Prise en charge simple des adénomes parathyroïdiens, sauf dans les cas de double adénome ou de PT intrathyroïdienne

Prise en charge multidisciplinaire dans les tableaux d’hyperplasie