PANCREATITES GENETIQUES

Cas de Melle CARPENTIER

(2001)

Antécédents• Familiaux :

Père : DID depuis l'âge de 45 ans

Mère : pancréatite aigue avec cholécystectomie à l’âge de 20 ans , DNID

• Personnel :

Contraception orale par Triminulet depuis 8 ans.

Prise médicamenteuse habituelle de paracétamol, FORLAX, CANTALAX.

Surcharge pondérale : IMC = 28,7

Pas de consommation éthylique

Pas de radiothérapie abdominale

Origine française

Histoire de la maladie

• Décembre 1991 (16 ans): 1ere poussée de PA d’origine biliaire. Cholécystectomie. Pas de signes en faveur d’un retentissement sur la voie biliaire. Cathétérisme rétrograde des voies biliaires : anomalies canalaires prédominant au niveau corporéo caudal compatible avec une pancréatite chronique. Doute sur lésion kystique.

• 1992 (17 ans) : 2 épisodes de pancréatite aigue. Evolution rapide sous diète hydrique.

• Février 2001(26 ans) : 4eme pancréatite aigue.

TDM sans injection : augmentation du volume pancréatique avec calcification au niveau de la tête du pancréas sans image kystique, sans dilatation du Wirsung.

Bilan étiologique• Pas de consommation éthylique• Pas d’argument à l’imagerie pour obstructions des canaux pancréatiques• Hypertriglycéridémie à 2,44 g/l• Cholestérol total, calcémie, bilan hépatique, lipase, amylase, PTH normaux.• Anticorps anti-nucléaires négatifs• pancréatite chronique d’origine lithiasique mais ….

20 ans

16 ans

Suivi• Mère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal• echographie : calcification corporéale pancréatique

• Père : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal• pancréas échographiquement normal

• Frère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal• pancréas échographiquement normal

Recherche génétique : mutation PRSS1

PANCREATITE CHRONIQUE GENETIQUE

Quelques chiffres

• Age moyen des patients : 30 ans

• 1ers symptômes : 10 ans (douleurs abdominales 83% )

• Délai de diagnostic moyen : 9 ans

• En France : 78 familles, 180 malades

• Pas de signes cliniques différents selon les mutations

Gènes impliqués

• PRSS1 : gène du trypsinogène cationique7q35

• SPINK1 / PSTI5q

• CFTR7q31

France 2005

68%

13%

2%

PRSS1 : gène du trypsinogène cationique

R122H +++• Mutation N129I• Autosomique dominant, pénétrance de 80%• Amérique du Nord, Europe, Japon• Age de survenue : < 30 ans, âge médian : 12 ans

• + de 50% développent une PC

• Risque x 50 de survenue d’un adénocarcinome pancréatique• Si FDR : tabac/ mutation allèle origine paternelle : x 70

• Mutation A16V. Plus faible pénétrance

SPINK1 / PSTI• Mutation N34S• 1 à 2 % d’hétérozygote dans la population générale• Mode de transmission et pénétrance indéterminée

• facteur favorisant en présence de cofacteurs environnementaux ou génétiques.

• Risque de pancréatite x 20 si mutation N34S

• Risque de pancréatite x 900 si double mutation CFTR et N34S

• Age de survenue, gravité ou recours à la chirurgie non influencés par le génotype homo ou hétérozygote

• Pas de risque accru de cancer du pancréas.

CFTR

Pole apical des cellules épithéliales glandulaires

• Canaux pancréatiques biliaires• Cryptes intestinales• Arbre trachéo bronchique• Tubules renaux• Appareil genital• Glandes sudoripares

CFTR• Autosomique récessif• 1/2500

• ΔF508 ( 66% des mucoviscidoses)

• 1000 mutations réparties en 5 classes.

• chez les « suffisants pancréatiques » ou formes mono ou pauci symptomatiques.

• Sujet hétérozygote composites : majeur/mineur ou mineur/mineur

• 1/3 des pancréatites idiopathiques < 35 ans.• FDR : consommation ethylique

• Pas de risque accru de cancer du pancréas

Autres anomalies génétiques• Hyperlipidémie ( hypertriglycéridémie familiale )

• Hyperparathyroïdie

• pancréas échographiquement normal

• Hypercalcémie hypocalciurie familiale

• Homocystinurie

• Porphyrie aigue intermittente

Quand rechercher une cause génétique ?

• Confirmer le diagnostic de pancréatite aigue ou chronique

• Eliminer les causes fréquentes : OH, lithiases biliaires

• Biologie 1ere intention : triglycéridémie, calcémie

• Examens morphologiques à la recherche d’une obstruction tumorale

( TDM, IRM, écho endoscopie, CPRE )

A qui proposez une recherche PRSS1 ?

• Adulte < 35 ans ayant : - 2 épisodes de PA sans cause retrouvée- 1 PC idiopathique- 1 histoire familiale de pancréatite chez un parent du 1er ou 2nd degré- Apparenté porteur d’une mutation PRSS1

• < 16 ans symptomatique ayant :- Pancréatite sans cause retrouvée ayant nécessité une hospitalisation- 2 pancréatites aigues de cause indéterminée ou plus- Apparenté porteur d’une mutation PRSS1- Douleurs abdominales récidivantes avec diagnostic de pancréatite plausible- Pancréatite chronique d’origine indeterminée

Recherche de mutation du gène CFTR ?

• Patient présentant une pancréatite chronique ou des poussées aigues itératives et :

- Antécédent familial de mucoviscidose

- Manifestations cliniques typiques d’une mucoviscidose atypique

- Tests fonctionnels anormaux

- < 35 ans

Critères diagnostiques

• Criteres génétiques :

Présence d’une mutation du gene PRSS1

• Critères généalogiques :

Présence d’une pancréatite chronique sans cause identifiée- Chez au moins 2 apparentés au 1er degré- Chez au moins 3 apparentés au 2nd degré

Genmad fevrier 2009

Intérêt du diagnostic de pancréatite génétique

• Distinguer la pathologie d’une pancréatite d’autre origine

• Expliquer les symptômes d’un patient

• Eviter d’autres investigations principalement chez l’enfant

• Evaluer le risque chez les apparentés

• Identifier les atteintes mono ou pauci symptomatique de CFTR

Prise en charge• Pas de traitement étiologique

• Prise en charge identique aux pancréatites alcooliques

• Dépistage de l’insuffisance pancréatique exocrine : dosage annuel HbA1c dès l'âge de 20 ans.

• Dépistage d’une cholestase : dosage annuel des phosphatases alcalines, transaminases

• Pas de stratégies de prévention du cancer du pancréas mais action sur les facteurs de risque, règles hygiéno-diététiques.

Dépistage du cancer du pancréas ?

• Début : 35 ans

• Bilan initial : scanographie pancréatique, wirsungo IRM et écho endoscopie

• Puis bilan annuel : scanographie pancréatique et wirsungo IRM

• Pas d’indication au marqueurs tumoraux

• Genmad fevrier 2009

En cas d’anomalie

« Dilatation canalaire ou modification parenchymateuse suspecte »

• Pancréas gauche : pancréatectomie gauche diagnostique

• Pancréas droit : ponction sous échoendoscopie• - présence de lesions dysplasiques ( PanIN ) : exérèse des lésions• - résultats négatifs : CPRE + aspiration liquide pancréatique +/-

pancréatectomie gauche diagnostique

Conclusion• PRSS1 : autosomique dominant• SPINK1 : co-facteur• CFTR : formes pauci symptomatique mucoviscidose

• Eliminer une cause tumorale +++

• Agir sur les facteurs de risques

• Un test génétique négatif n’élimine pas une cause génétique

PS• Où envoyer les tubes ?

• Nous avons besoin de vous !• Proposition de participer à une étude scientifique sur la prise en charge de la

douleur• PROTOCOLE EUROPAC - 2

• Traitement de la douleur au cours des pancréatites héréditaires et des pancréatites chroniques idiopathiques : magnésium et traitement antioxydant.

• Investigateur principal et Médecin Correspondant:• Dr REBOURS Vinciane – Service de gastro-entérologie et pancréatologie

• Hôpital Beaujon – 100, Bd du Général Leclerc – 92110 CLICHY.