ouasti fatima zahra - univ-oran1.dz

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Oran

Faculté des Sciences

Département de Chimie

MEMOIRE

présenté par

Fatima Zahra OUASTI

Pour obtenir le diplôme de

Magister

Discipline : Chimie

Ecole doctorale : S.P.R.S.M

" Structures, Propriétés et Réactivités des Systèmes Moléculaires "

Option : Analyse et Réactivité Moléculaire

Soutenu le 07 / 07 / 2011 devant le jury composé de :

Mr S. Hacini Pr. Université d’Oran Président

Melle Z. Fortas Pr. Université d’Oran Examinateur

Melle H. Habib-Zahmani M. C-A Université d’Oran Examinateur

M me D. El Abed Pr. Université d’Oran Rapporteur

Mr M. Hamadouche M. C-B Université d’Oran Co-rapporteur

Synthèse de quelques ∆∆∆∆2-1,2,3-Triazolines bicycliques

Etude de leur activité biologique

Je dédie très sincèrement ce manuscrit de Magister

A mes très chers parents pour leur

encouragement, tendresse, amour et soutien durant mes études.

A ma sœur

A mes frères

A mes grands-parents

A ma très chère tante

A toute ma famille

A mes amis

A tous ceux qui me sont chers

Pour leur présence de tous les instants

Pour le soutien qu’ils m’ont apporté

Avec toute mon affection et ma reconnaissance

Avant- propos

Ce travail a été réalisé au sein du Laboratoire de Chimie Fine du Département de

Chimie, de la Faculté des Sciences de L’Université d’Oran Es-Sénia, sous la direction de

Mme D. El Abed et Mr M. Hamadouche.

L’étude de l’activité biologique a été réalisée au Laboratoire de Biologie des micro-

organismes et de Biotechnologie, Faculté des Sciences, Université d’Oran Es-Sénia, en

collaboration avec Melle Z. Fortas, Professeur au Département de Biotechnologie. Qu’il me

soit permis de la remercier vivement pour avoir accepté de juger ce travail.

Je tiens à adresser mes vifs remerciements et l’expression de mon profond respect à

Madame El Abed Professeur à l'Université d’Oran Es-Sénia, pour m'avoir guidé durant tout

mon travail avec une disponibilité permanente et m'avoir fait bénéficier de ses connaissances.

Je tiens aussi à remercier Mr M. Hamadouche, Docteur à l’Université d’Oran Es-

Sénia, pour son aide efficace et ses précieux conseils.

J’exprime ma profonde et respectueuse gratitude à Monsieur S. Hacini, Professeur

à l'Université d’Oran Es-Sénia, qui m'a fait l'honneur d’accepter de présider le jury de ce

mémoire.

Je tiens aussi à remercie Melle H.Habib-Zahmani Maître de conférences à

l’Université d’Oran Es- Sénia pour m’avoir fait l’honneur d’accepter d’examiner ce travail.

Je ne saurais oublier de remercier, Mr M. Hamadouche, H. Habib-Zahmani et N.

Laidaoui, Chargée de cours auprès de l’Université de l’U S T Oran pour la réalisation des

spectres de RMN. J’aimerais également remercier, madame S. Dib et S. Neggaz du Laboratoire

de Biologie des Micro-organismes et de Biotechnologie de l’Université d’Oran Es-Sénia pour leurs

conseils et leur aide lors de la réalisation des tests d’activité biologique.

Je remercie aussi profondément tous les membres de ma promotion, mes collègues de

laboratoire pour leur contribution, leur gentillesse et leur soutien au cours de la réalisation

de ce travail.

Abréviations

Produit chimiques

BrCN bromure de cyanogène C2H5ONa éthoxyde de sodium CS2 sulfure de carbone DAST diéthylaminosulfurtrifluoride DIEA N,N-diisopropyléthylamine DMSO diméthylsulfoxide tBuOH tertio-butanol TCDI 1,1 thiocarbonyldiimidazole TFA acide trifluoracétique THF tétrahydrofurane TMS triméthylsilane KSCN thiocyanate de potassium NaBH4 tétrahydruroborate de sodium GABA acide gamma-amino butyrique

Chromatographie et spectroscopie

IR RMN D.E.P.T ppm s d dd t td m J

Infra-rouge résonance magnétique nucléaire distorsion Less Enhancement by polarisation transfert partie par million singulet doublet doublet dédoublé triplet triplet dédoublé multiplet constante de couplage en Hertz

CC Chromatographie sur Colonne

CCM Chromatographie sur Couche Mince

Notations et symboles

∆ aq. °C cat. cm éq. Fig. g h Hz j Liq. mg mL min mmHg mmol M.O Pf PDA ppm Rdt Rf T° T.A Téb ν

chauffage aqueux degré Celsius catalyseur centimètre nombre d’équivalent figure gramme heure hertz jour liquide milligramme millilitre minute millimètre de Mercure millimole micro-onde point de fusion Potato Dextrose Agar Partie par million rendement rapport frontal température température ambiante température d’ébullition fréquence en cm-1

Introduction

Générale

Introduction Générale

2

Les systèmes hétérocycliques présentent un grand intérêt tant sur le plan synthétique

que thérapeutique. Cet intérêt est accru par la mise en évidence de leurs activités biologiques

variées que présente la plupart d’entre eux. Aussi, ils trouvent leurs applications dans

différents domaines1 : agronomie, médecine, biologie.

Les hétérocycles azotés pentagonaux ont une grande importance du fait que l’atome

d’azote est l’un des éléments présent dans de nombreuses molécules naturelles d’intérêt

pharmacologique. Ils occupent de nos jours une place prépondérante puisqu’ils sont à

l’origine de nombreux principes actifs employés en cosmétique, en parfumerie et en

pharmacie.

La réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire représente en synthèse organique l’une des

méthodes les plus utilisées pour la construction d’hétérocycles à cinq chaînons. Ainsi

l’addition de dipôles-1,3 tels que les azides, les oxydes de nitriles, les composés diazotés ou

les nitrones sur des systèmes à liaisons multiples : alcènes,…et alcynes, conduit à la formation

de triazolines, isoxazoles, pyrazolines et… isoxazolines.

Par ailleurs, le développement de stratégies de synthèse performantes, économiques et

écologiques comme les réactions multicomposés permettant d’accéder rapidement et

sélectivement à un seul produit en une seule étape sans isoler les intermédiaires réactionnels,

à partir de produits de départ simples est un thème d’actualité. 2

De nombreuses séries hétérocycliques, utilisant les énamines et les azides comme

matière première, ont été synthétisées au niveau de notre laboratoire.3

1 a) Genin, M. J., Allwin,D.A., Anderson,D. J., Barbachyn, M. R. , Emmert ,D. E., Garmon ,S. A; Graber ,D. R., Grega, K. C., Hester ,J.B., Hutchinson ,D. K., Morris ,J., Reischer ,R. J., Ford ,C. W., Zurenko ,G. E., Hamel ,J. C.,Schaadt,R.D.,Stapert,D.,Yagi,B. H., J. Med. Chem., 2000, 43, 953; b) Molteni ,G., Buttero, P.D., Tetrahedron, 2005, 61,4983-4987; c) Pore ,V. S., Aher, N. G., Kumar ,M. et Shukla ,P. K., Tetrahedron, 2006, 62, 11178. 2Zhu, J., Bienaymé ,H., Multicomponent Reactions, eds, Wiley-VCH, Weinhein , 2005. 3a)Hamadouche, M. et El Abed, D., J.Soc. Chim . Tun., 2004,6,147; c) Hamadouche, M., Thèse de Doctorat, Université d’Oran Es-sénia, 2009; c) Chenni, A., Mémoire de Magister, Université d’Oran Es-sénia, 2009 ; Hadj-Mokhtar, H., Mémoire de Magister, Université d’Oran Es-sénia, 2010.

Introduction Générale

3

Pour notre part, l’objectif que nous nous sommes fixés est d’accéder par une méthode

de synthèse simple et efficace à des composés hétérocycliques de structure triazolinique,

ainsi qu’à la mise en évidence de leurs activités biologiques.

La synthèse de ces hétérocycles pentagonaux triazotés sera réalisée par réaction de

cycloaddition 1,3-dipolaire entre les énamines issues de la cyclopentanone et de la 2-

carboxylate de méthyle cyclopentanone et des arylazides d’une part, et par réaction

multicomposés incluant trois réactifs : la cyclopentanone ou la 2-carboxylate de méthyle

cyclopentanone, une amine secondaire cyclique et un arylazide, d’autre part.

Notre travail, présenté dans ce mémoire est scindé en quatre (04) chapitres :

� Le premier chapitre concerne une étude bibliographique montrant l’intérêt

thérapeutique des triazoles par l’évaluation de leurs multiples activités biologiques.

� La préparation des énamines cyclopenténiques et des arylazides variés est donnée dans le chapitre suivant.

� La synthèse des ∆2-1,2,3-triazolines bicycliques par cycloaddition 1,3- dipolaire et par

réaction multicomposés est rapportée dans le chapitre suivant.

� Le quatrième est consacré à l’étude de l’activité biologique de quelques ∆2 1,2,3-Triazolines obtenues par voie de synthèse.

Les modes opératoires et les caractéristiques spectrales des composés synthétisés sont

donnés dans la partie expérimentale. Une conclusion générale résume l’ensemble des résultats

obtenus. Quelques spectres de Résonance magnétique nucléaire du proton et du carbone 13

des molécules préparées sont reproduits en annexe à la fin du mémoire.

Chapitre 1

Intérêt thérapeutique des triazoles

Chapitre 1 Intérêt thérapeutique des triazoles

5

I - INTRODUCTION

La chimie hétérocyclique a connu un essor considérable en raison de l’intérêt que

présentent les composés hétérocycliques sur le plan synthétique et thérapeutique. Cet intérêt

est encore stimulé par la mise en évidence des activités pharmacologiques variées que

présente une grande majorité de ces composés. Il est à signaler que les molécules

biologiquement actives dérivent le plus souvent de structures hétérocycliques.

Les triazoles font partie de la famille chimique des azoles. Ce sont des composés

hétérocycliques à cinq chaînons, comportant deux doubles liaisons et trois atomes d'azote.

Ils sont parfois considérés comme des dérivés du pyrrole par substitution de deux atomes

d’azote (N) par deux atomes de carbone (C), d’où leur nom de pyrrodiazoles. Ils sont

aromatiques et font partie des cycles riches en électrons. Les triazoles existent sous la forme

de deux isomères :

Les 1, 2,4-triazoles appelés s-triazoles

N

NN

H

12

34

5

Les triazoles sont connus par leur activité biologique et pharmacologique variée :

antimicrobien, antiallergique, anticancéreux, antiépileptiques, … et antivirales.

L’importance des squelettes hétérocycliques à cinq chaînons à noyau triazole, ont

attirés ces dernières décennies beaucoup d’attention à cause de leurs larges applications dans

le domaine de la pharmacie, de l’agriculture,…et de l’agroalimentaire.

Les 1, 2,3-triazoles appelés v-triazoles

N

NN

H

12

34

5


6

II - INTERET THERAPEUTIQUE DES 1,2,3-TRIAZOLES

Les triazoles sont parmi une large variété d’hétérocycles étudiés pour développer de

nouvelles molécules actives. L’intérêt porté à ces systèmes hétérocycliques à cinq chaînons

triazotés est dû beaucoup plus pour leurs propriétés biologiques et médicinales que pour leur

potentiel synthétique.

II-1-Propriétés antibactériennes

Les motifs 1,2,3-triazoles sont présents dans de nombreux médicaments. Ils

sont incorporés dans la structure de certains antibiotiques comme par exemple le Tazobactam

ou la Céfatrizine.

N

O

SN

NN

H

OHO

OO

Tazobactam

Le Tazobactam, antibiotique appartenant à la classe des

β--lactamines, dérive de l’acide pénicillanique dont l’un

des cycles est un triazole. C’est un inhibiteur des β-

lactamases. Associé à la pépiracilline, il constitue

l’antibiotique Tazocilline.4

S

N

N

N

S N

NH

O

NH2

OHO

OHO

H

Céfatrizine

La Céfatrizine, antibiotique de la famille des

céphalosporines, est employé dans le

traitement des infections bactériennes

spécifiques. Elle est commercialisée sous le

nom de Cefaperos.5

4 a) Micetich, R.G., Maiti, S.N., Spevak, P., Hall,T.W., Yamabe,S., Ishida, N., Tanaka, M., Yamasaki,T., Nakai,

A., Ogawa, K., J. Med. Chem., 1987, 30, 1469-1474; b) Jehl, F., Antibiotiques, 2000, 2(4), 229. 5 Bohm, R., Karow, C., Pharmazie, 1981, 36 (H4), 243–247.


7

L’action de l’aniline hydrochloride sur le diazomalonaldéhyde conduit à des 1,2,3-

triazoles 1,4-disubstitués avec des rendements allant jusqu’à 98%.

H H

OO

N2

+

NH3 Cl NN

NCHO

R

NN

NCHF2

R

R = 3,5-diCl, 4-CN, 2-OCH3, 2,5-(OCH3), 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 4-CH3, 4-NO2

R

H2O

T.A, 24h CH2Cl2, T.A

DAST

Les 1,2,3-triazoles obtenus présentent une activité inhibitrice efficace contre les

mycobactéries de la tuberculose.6

Plusieurs dérivés 1,2,3-triazoliques de la nor-β-lapachone on été synthétisés, par

réaction entre un azide issu de la nor-β-lapachone et un acétylénique. Ces dérivés sont utilisés

dans le traitement dans la phase aigüe de la maladie de Chagas qui est causée par le parasite

trypanosoma cruzi, agent étiologique de cette maladie.7

O

O

O

N3

OH

CuSO4 , 5H2ONa-ascorbateCH2Cl2 / H2O

O

O

O

NN

N

OH

Ces triazoles associés à la nor-β-lapachone sont devenus de nouveaux agents

intéressants dans le développement de médicaments contre cette maladie.

6 Costa, M.S., Boechat, N., Rangel, E.A., da Silva, F. C., de Souza, A.M.T., Rodrigues, C. R., Castro, H.C., Junior,I. N., Lourenco, M.C.S.,Wardell,S.M.S.V.,Ferreira,V.F., Bioorg. & Med.Chem.,2006,14,8644–8653. 7Da Silva Jr, E. N.,Menna-Barreto,R.F.S.,Pinto, M.C.F.R., Silva,R.S.F., Teixeira, D.V., de Souza, M.C. B.V., AlbertoDe Simone, C., DeCastro, S. L., Ferreira,V.F., Pinto, A.V ., Eur. J. Med.Chem .,2008, 43., 1774-1780.


8

II-2-Propriétés antivirales

II-2-1-Propriétés anti HIV

Le traitement d’aryl ou de glucosylazides par le bromure d’allényle magnésien, sous

catalyse cuivrique, permet d’aboutir à des 1,2,3-bis-triazoles 1,5-disubstitués avec des

rendements élevés.

N N

N

R N N

NR'

R N N N + H2C C CH

MgBr

N NNR

R' N N N

Ascorbate de Na

tBuOH : H2O (1:1)

CuSO4 .5H2O

THF

T.A

R = R' =p-MeO-C6H5-, p-CH3-C6H5, p-NO2-C6H5 o-NO2-C6H5, structure glucidique

Les systèmes N-glycosyl-triazoles et les bis-triazoles obtenus constituent des agents

inhibiteurs de la protéase HIV-1 et par conséquent inhibent la reproduction virale.8

Des études récentes ont décrit la synthèse de dérivés des 1-benzyl-1H-1, 2,3 - triazoles

glucidiques par action du mésylazide sur un ester éthylénique.

OR1

ONH CH3SO2N3,NaH NN

N

O

OR2

NN

N

O

OR1

TFA/H2O

T.A, 24hT.A, CH3CN, 48h

R1 = R2 : Structure glucidique

8 Arora, B.S., Shafi, S., Singh, S., Tabasum, I. et Sampath Kumar, H. M., Carbohydrate Research, 2008, 343, 139–144.


9

Les tests d’activité in vitro contre le VIH-RT effectués révèlent que ces triazoles

constitue des agents antiviraux efficaces avec une faible cytotoxicité comparés aux 1,2,3-bis-

triazoles.9

II-2-2-Propriétés anti-AIV

Le sous –type H5N1 du virus de la grippe aviaire (AIV), imputé principalement aux

oiseaux migrateurs, s’est propagé au Sud de la Chine, de l’Afrique et de l’Union

Européenne.10 Il n’existe actuellement que quelques médicaments disponibles pour le

traitement de ce virus d’AIV.

Les médicaments autorisés sont le Zanamivir et le Phosphate d’oseltamivir en tant

qu’inhibiteurs spécifiques de la neuraminidase (NA).

O COOH

OHH

OH

OH

NH

HN

H2N

Zanamivir

AcHN

AcHN

O CO2EtH

NH2H3PO4

Phosphate d'Oseltamivir

Jian et al. ont synthétisé les analogues du Zanamivir en utilisant la chimie Click et ont

examiné leur activité inhibitrice contre le virus de la grippe aviaire (AIV, H5N1).

R = C6H5, CH(OH)C2H5, CH2CH2OH, COOCH3

Sodium ascorbate , CuSO4 C2H5OH / H2O = 1:1 , 25C° (60-80%)

O CO2MeH

OAc

OAc

AcHNN3

AcOO CO2Me

HOAc

OAc

AcHN

N

N

N

R

AcOR3C CH

9 DaSilva, F.C., de Souza, M.C. B.V., Frugulhetti, I. I. P., Castro, H.C., Souza, S.L., de Souza,T. M. L., Rodrigues, D. Q., Souza, A. M.T., Abreu, P. A., Passamani,F., Rodrigues, C. R., Ferreira, V. F., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 373-383. 10 Enserink, M., Science, 2006, 311, 932.


10

Les tests réalisés sur les dérivés triazoliques 1,4-disubstitués synthétisés montrent une

action inhibitrice comparable à celle du Zanamivir. 11

II-3-Propriétés antagonistes du GABA

F3C

Cl

N

NCN

SOCF3

Cl

H2N

Fipronil

Le Fipronil, récepteur antagoniste du

GABA, est très utilisé dans l’agriculture

en tant qu’insecticide.

Alam et al. ont synthétisé une série de 1-aryl-1H-1,2,3-triazoles, molécules qui ont une

activité biologique semblable à celle du Fibronil par cycloaddition 1,3-dipolaire entre un

arylazide et un acétylénique.

F3C

Cl

Cl

NH2

1) HCl , NaNO2

2) NaN3

F3C

Cl

Cl

N3 F3C

Cl

Cl

R1 R2

ToluèneN N

N

R2R1

R1 = Et, Me, n-Pr, CH2OH, CH2Cl R2 = Me, Et, Me, n-Pr

L’étude de leur potentiel antagoniste montre une grande affinité insecticide GABA

vis-à-vis d’insectes sélectifs.12

II-4-Propriétés anticonvulsantes

L’action du diazométhane sur des diarylimines fournit des 1,2,3- triazolines qui se

transforment par oxydation en 1,2,3- triazoles correspondants avec de bons rendements.

11 Li, J., Zheng, M., Tang,W., He, P.L., Zhu, W., Li, T., Zuo, J.P., Liu, H., Jiang, H. , Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006,16, 5009–5013. 12 Alam, M.S., Huang, J., Ozoe, F., Matsumura, F. et Ozoe, Y., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 5090–5104.


11

X CN

H

SO2CH3

CH2N2

Dioxane

NN

N

X SO2CH3

NN

N

X SO2CH3

KMnO4, n-Bu4N Cl

Benzene, H2O

X = CH3 , H

Les 1,5-diaryl ∆2-1,2,3-triazoles préparés présentent une activité anticonvulsante, 13qui

rivalisent favorablement le prototype des antiépileptiques tels que le phénobarbital, la

phénytoïne, etc….14

NNN

N

XX = H, Cl, Br, F, OCH3, CH3

ADD 17014

Aussi, les systèmes triazoliniques 1,5-diarylés

désignées par ADD 17014 représentent une

nouvelle classe d'une série de composés à activité

anticonvulsante. 15

II-5-Propriétés cytotoxiques

L’action d’un azide organique de structure assez particulière sur un phénylacétylène

trisubstitué fournit un 1,2,3-triazole qui se cyclise pour donner un polycyclique incluant le

noyau triazolique. 16

O

O

+

OCH3

H3CO OCH3

OCH3

H3CO OCH3

NNN

N3O

O

OCH3

H3CO OCH3

NO

ON

N

Benzène/reflux: 24h

RuCl(PPh3)2

13 Kadaba, P.K., J. Med. Chem., 1988, 31, 196–203. 14 Matloubi, H., Shafiee, A ., Saemian, N.,Shirvani, G.,Johari Daha, F., Applied Radiation and Isotopes, 2004, 60, 665–668. 15 Kadaba , P. K., J. Pharm. Sci., 1984 ,73, 850. 16 a) Kupchan, S. M., Britton, R. W., Ziegler, M. F.,Gilmore, C. J., Restivo, R. J., Bryan, R. F., J. Am. Chem. Soc, 1973, 95, 1335; b) Canel, C., Moraes, R. M., Dayan, F. E., Ferreira, D., Phytochemistry, 2000, 54, 115.


12

L’évaluation du potentiel biologique des 1,2,3-triazoles synthétisés montrent une

activité cytotoxique comparable à celle de la Stéganacine et de la Podophyllotoxine.

O

O

O

H3CO

H3CO

H3CO O

OAc

Stéganacine

OO

O

OH

O

H3CO

OCH3

OCH3

Podophyllotoxine

Il faut souligner que la Podophyllotoxine et la Stéganacine isolés à partir de plantes sont

considérés comme des agents cytotoxiques puissants.17

La synthèse des 1,2,3-triazoles à partir d’un azide de structure analogue à la céramide

et d’acétyléniques variés a été effectuée.

HO C13H27

HNC14H29

OH

O

Céramide

Il est à noter que la céramide joue un rôle central dans le

métabolisme des sphingolipides, comme un précurseur clé

et comme produit de dégradation des principaux

sphingolipides.

17

a) Jordan, A., Hadfield, J. A., Lawrence, N. J., McGown, A. T. , Med. Res. Rev., 1998, 18, 259; b) Sackett, D. L., Pharmacol. Ther, 1993, 59, 163.


13

C13H27HO

OHN3

OH

C13H27HO

N3

OH

1.5 éq. HC CRCuSO4, Na-ascorbatetBuOH / H2O (1:1) 3 -12h 85 - 95%

1.5 éq. HC CRCuSO4, Na-ascorbatetBuOH / H2O (1:1) 3 -12h 85 - 95%

HO C13H27

OH

OH

N

N

N R

HO C13H27

OH

N

N

N R

R = -(CH2)2 CH3) ,-(CH2)3CH3) , -(CH2)5 CH3) , -(CH2)12 CH3) , -(CH2)23 CH3)

La mise en évidence de l’activité cytotoxique des 1,2,3-triazoles isolés révèle une

activité supérieure à celle de la céramide.18

La Tiazofurine (C-nucléoside) et l’Eicar (N-nucléoside) sont des agents potentiels pour

le traitement du Cancer.

OHO

HO OH

N

S

NH2

O

Tiazofurine

O NHO

HO OH

N

NH2

O

Eicar

El Akri et al. ont décrit la synthèse de nouveaux cycles pentagonaux triazotés par

addition d’un azide triacylé et d’acétyléniques de structure très diversifiée.

18 Kim, S., Cho, M., Lee, T., Lee, S., Min, H-Y . et Lee, S. K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 4584–4587.


14

O NAcO

AcO OAc

NN

R

O NHO

HO OH

NN

RNH3g / MeOH

R = CO2Et, CH2OH , (CH2)5CH3 , p-FC6H5-, p-MeOC6H5-

R

O N3AcO

AcO OAc

+CuI/ DIEA

M.O

Il a été montré que l’activité antitumorale des 1,2,3-triazoles issus de l’azide triacylé

est identique celle de ces nucléosides.19

Les 1,2,3-triazoles dérivés de la série du prégnane sont obtenus par réaction de

couplage entre des acétyléniques, l’azoture de sodium et de la prégnolone avec d’excellents

rendements.

R = p-CHO, p-CH3, p-CH=CHCOCH3, H, p-COCH3, p-OCH3, m-Cl, o-CH3, m-CH3

Br

HO

OO

R

NaN3

CuSO4 . 5H2ONa-ascorbatetBuOH , H2O HO

O

N

NN

OR

Ces dérivés triazoliques ont été testés pour leur activité anticancéreuse contre sept

cellules cancéreuses humaines. En général, les résultats de ces tests ont montré que les

hétérocycles triazotés pentagonaux présentent une activité anticancéreuse très significative.20

19

El Akri, K., Bougrin, K., Balzarini, J., Faraj, A. et Benhida, R., Bioorg. Med.Chem. Lett., 2007,17,6656–6659. 20 Banday, A. H., Verma, M., Srikakulam, S., Gupta, B.D., Sampath Kumar, H.M., Steroids , 2010.


15

II-6-Propriétés inhibitrices

Cheng et al. ont décrit la préparation des 5-cyano-2H-1,2,3-triazoles par réaction

entre un acétylénique de structure complexe et l’azoture de sodium avec de bons rendements.

R1

R3

R2

R4

NNH

N

N

R3

R4

R2 R1

CuCN , (CH3)SiCl, NaI(cat)

DMSO / CH3CN / H2O 50°C 24-72h

R3

R4

R2 R1

NNaN3

90 -120°C 1.5h

R1 = R4= H, CH3O R2 = H, CH3O, F R3= H, CH3, (CH3)2CH, CH3O, F, Cl, Br, PhO

L’examen de la bioactivité de ces hétérocycles en tant qu’inhibiteurs de la tyrosine

kinase HER2 indique une diminution de la croissance des cellules cancéreuses du sein humain

MDA-MB-453 en inhibant la phosphorylation HER2 dans les cellules.21

II-7-Propriétés anticancéreuses

La coordination des 1,2,3-triazoles avec divers métaux, comme l’étain, 22 l’iridium, 23

et le platine,24 génère des complexes possédant une activité biologique.

Pt

Cl Cl

H3N NH3

Cisplatine

Il est à signaler que le cisplatine est l’un des

agents anticancéreux des plus utilisés dans les

traitements cliniques de certains cancers.25

21 Cheng, Z-Y.,Li,W-J.,He,F., Zhou, J-M and Zhu, X-F., Bioorg. Med.Chem., 2007, 15, 1533-1538. 22

Tian, L., Sun ,Y., Li ,H., Zheng,X., Cheng,Y., Liu, X., Qian ,B., J. Inorg.Biochem., 2005, 99., 1646. 23

Faure, M., Onidi , A., Neels , A., Stoeckli-Evans , H., Süss-Fink, G., J. Organometallic. Chem., 2001, 12.,634. 24 Komeda,S.,Lutz,M.,Spek,A.L.,Yamanaka,Y.,Sato,T., Chikuma,M.,Reedijk,J.,J.Am.Chem.Soc,2002,124, 4738. 25

a) Rosenberg ,B., Van Camp ,L., Krigas,T., Nature, 1965, 205, 698; b) Rosenberg, B., Van Camp, L., Trosko J.E., Mansour,V.H., Nature, 1969, 222, 385; c) Jamieson, E.R., Lippard ,S., J. Chem. Rev., 1999, 99, 2467; d) Reedijk, J., J. Chem. Commun., 1996, 801; e) Reedijk, J., J. Chem. Rev., 1999, 94, 2699.


16

N

N NPt Pt

OH

NH3

NH3

H3N

H3N

NO3 2

(A)

Les dérivés 1,2,3-triazoliques coordinés au

platine (II) forment des complexes dinucléaires.

Le complexe (A) montre une activité

remarquablement plus élevé que celle présentée

par le cisplatine envers les sévères tumeurs des

cellules humaines.24

III- INTERET THERAPEUTIQUE DES 1,2,4-TRIAZOLES

III-1-Propriétés antivirales

La Ribavirin est un analogue nucléosidique de la guanosine. elle est constitué d’une

molécule de 3-amidotriazole et d’une unité de ribose. Cet agent antiviral a été synthétisé selon

la séquence réactionnelle suivante 26 :

O

+AcO

AcO OAc

OAc

NH

N

N

O

OCH3Bis (p-nitrophényl)phosphate

170 °C, 25 min

N

NN

O

Ribavirin

MeOH/NH3

T.A ,20 h

OCH3

OAcO

AcO OAc

OHO

HO OH

N

NN

O

NH2

26Derudas ,M.,Brancale,A.,Naesens, L., Neyts,J.,Balzarini,J.,McGuigan,C., Bioorg. Med.Chem.,2010,18, 2748– 2755.


17

Elle présente une activité antivirale in vitro et in vivo contre de nombreux virus à

ADN ou à ARN. Elle est aussi utilisé dans le traitement de la grippe. 27

Une série de 1,2,4-triazole-3-carboxamides a été préparé par action de différentes 1-

aminoamines sur des dérivés de -1,2,4-triazole-3-carboxylate d’éthyle, en présence de

triméthyle aluminium dans le chlorure de méthylène.

NN

N

Cl

R

HN

O

Cl

Cl

NN

N

Cl

EtO2C

Cl

Cl CH2Cl2 anhydre, 40 °C.

R = pipéridino, morpholino, cyclohexyle, 1-adamantyle

Al (Me)3, sous N2

Ces amido1,2,4-triazoles présentent des propriétés antagonistes des récepteurs des

cannabinoïdes fonctionnellement déterminées par des essais in vitro en utilisant des souris.28

III-2-Propriétés anti-inflammatoires

27

Sidwell, R.W.,Huffman,J. H.,Khare, G. P., Allen,L.B., Witkowski,J.T., Robins, R. K., Science, 1972,177-175. 28Jagerovic, N., Folgado, L.H., Alkorta, I., Goya, P., Martín, M. I., Dannert, M. T., Alsasua, Á., Frigola, J., Cuberes, M. R., Dordal, A., Holenz, J., Eur. J.Med. Chem., 2006, 41, 114–120. 29 Silverstein, F.E., Faich, G., Goldstein, J.L., et al., J.Am. Med. Association 284, 2000,(10): 1247–55.

NN CF3

Me

SH2N O

O

Celecoxib

Le célécoxib est un sulfamide non-

stéroïdien COX. C’est un anti-inflammatoire

(AINS). Il est utilisé dans le traitement de

l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde,…et

certains cancers. Il est commercialisé sous le

nom de Celebrex.29


18

Une série de 4,5-diaryl-4H-[1,2,4] triazoles sulfonés a été préparés à partir de

chlorures et d’anilines substituées selon le schéma réactionnel suivant :

N

NN

RS

X

NH2H3CO2S + XC

O

Cl

NH2NH2, THF, T.A, 1 nuit

Et3N

O°C à T.A, 24h

PCl5, benzene, reflux, 3 hNHH3CO2S XC

O

N

NN

SO2CH3X

R = CH3, C2H5

S N

NN

RS

SO2CH3X

RI, KOH

T.A, 1nuit

X = H, F, CH3

T.A, 18 h

TCDI, THF

TCDI = 1,1-thiocarbonyldiimidazole

Les résultats de l’évaluation de l’action inhibitrice sélective de la cyclooxygénase-

2(COX-2) de ces dérivés triazoliques diarylés montrent une bonne activité anti-inflammatoire

in vivo chez le rat par rapport au Celecoxib (drogue de référence).30

III-3-Propriétés anticonvulsantes

Les dérivés triazoliques fluorés tricycliques ont été synthétisés à partir d’aminoamides

par l’intermédiaire d’un dérivé d’oxadiazole aminé par deux chemins réactionnels et ont été

examinés pour leurs activités anticonvulsantes.

30 Navidpour, L., Shafaroodi, H., Abdi, K., Amini, M., Ghahremani, M.H., Dehpour, A., RandShafiee, A., Bioorg. Med. Chem., 2006,14, 2507–2517.


19

2) aq. NaOH, reflux, 4h

O

F

CNHNH2

O

O

F

O

NN

NH2

EtOH, KOH

BrCN, N

aHCO 3

Dioxan

e, T.A

, 3h

O

F

NH

NN

OC2H5

Reflux, 15hO

F

N

NN

S

H

H1) KSCN, HCl, H2O, reflux, 3h

Les résultats des tests d’évaluation de l’activité anticonvulsante de ces triazoles

montrent une activité très significative.31

III-4-Propriétés antifongiques

Les dérivés triazoliques sont des composés antifongiques largement utilisés en

thérapie humaine, vétérinaire et dans l'agriculture.

NN

NCH2 C

OH

CH2

F

F

N

N

N

Fluconazole

Le Fluconazole, bis-triazole, est largement

utilisé dans le traitement clinique des

mycoses superficielles et profondes. 32

31Almasirad, A., Tabatabai, S. A., Faizi, M., Kebriaeezadeh, A., Mehrabi, N., Dalvandi, A., Shafiee, A., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 6057–6059. 32 Menegola, E., Broccia, M. L., Di Renzo, F., Giavini, E., Reproductive Toxicologie, 2001, 15, 421–427.


20

Si

CH3

F

F

Flusilazole

NN

NCH2

Le Flusilazole est un fongicide utilisé dans

l'agriculture. Les expériences réalisées in vivo chez

les rats révèlent que Flusilazole présente un effet

tératogène provoquant ainsi des anomalies au

niveau du mésenchyme branchial.29

N NH

N

H2N

L'aminotriazole est un herbicide, Il est surtout utilisé pour

détruire le chiendent dans l'agriculture et les autres plantes

vivaces à racines profondes. C’est un régulateur de croissance

pour les plantes.33

Cl Y

NN

N

C

H

C C(CH3)2

Triadimefon

O

Le Triadimefon est un fongicide très

efficace et qui atteint le système nerveux

central (CNS). Des tests effectués sur des

rats provoquent une hyperactivité. 34

Ikizler et al. ont synthétisé des dérivés 1,2,4-triazole-5-ones par une réaction faisant

intervenir un halogénure d’alkyle et un sel de sodium approprié avec des rendements

satisfaisants. Les nouveaux composés ont été examinés, in vitro, pour leurs activités

antimicrobiennes.

R COC2H5

NNHCO2C2H5 C6H5NHNH2 C2H5ONa R'X

R = CH3, CH2CH3, C6H5 R' = n-C3H7, n-C4H9, i-C4H9, CH2C6H5

N NH

NR

NHC6H5

N N

NR

NHC6H5

O

N N Na

NR

NHC6H5

O

R'

O

33

Siswana, M., Ozoemena , K. I., Nyokong ,T., Talanta , 2006, 69, 1136–1142. 34

Crofton, K. M., Toxycologie letters, 1996, 84, 155-158.


21

Les 1,2,4-triazoles obtenus ont été testés in vitro vis-à-vis de souches bactériennes à

Gram positif et Gram négatif. Aucune activité vis-à-vis des bactéries à Gram négatif n’a été

observée. Par ailleurs l’effet anti-tuberculostatique de certains d’entre eux s’est révélé positif

et comparable aux médicaments antituberculeux actuels.35

Une autre série de dérivés 1,2,4-triazole-5-ones a été préparé également par Ikizler et

al. Les dérivés hétérocycliques obtenus par réaction entre le benzaldéhyde et des triazolones

fournit des 3alkyl-1,2,4-triazole-5one avec de bons rendements.

R COC2H5

NNHCO2C2H5 NH2NH2 ArCHO

R=CH3, CH3CH2, C6H5CH2, C6H5

N NNAr = , ,

N NH

NR

NHC6H5

N NH

NR

N

O

CHAr

O

L’activité antifongique des 1,2,4-triazoles-5ones synthétisés observée varie en

fonction des substituants greffés sur les triazoles. 36

Les 4-alkyl/amino-5aryl-1,2,4-triazoles ont été préparés par deux voies, l’une faisant

intervenir la potasse et le disulfure de carbone, l’autre l’allylisothiocyanate avec de bons

rendements.

35Demirbas, A., Johansson, C.B., Duman, N. et Ikizler, A. A., Pol.Pharm. Soc.,1996,Vol. 53, 2, 117-121. 36 Ikizler, A. A., Ucar, F., Aytin, A., Yasa, I. et Gezer, I., Pol.Pharm. Soc., 1997, Vol. 54, 2, 135-140.


22

Chemin IIKOH; CS2

Chemin I

1.2M NaOH;2.HCL

1.

2.HCL

Ar-CO-NH-NH2

C

N NHC=S

N

Ar-CO-NH-NH-C(S)-NH-CH2-CH=CH2

CH2-CH=CH2

C

N NC

N

CH2-CH=CH2

SHAr-Ar-

Ar-CO-NH-NH-C(S)-S K

NH2 -NH2 xH2O;

C

N NC

NSHAr-

NH2

C

N NHC=S

NAr-

NH2

CH2 CH CH2 NCS

L’examen microbiologique résultant des expériences réalisées indique que tous les

composés triazoliques montrent une activité antimicrobienne vis-à-vis de différentes souches

testées. Cependant, l’effet des souches fongiques est plus faible que celui des souches

bactériennes. 37

La même réaction a été reprise avec l’hydrazine et a conduit à des chlorures sulfonés

qui donnent des 1,2,4-triazoles portant en position 4 la fonction sulfonylamide avec des

rendements qui varient entre 34 et 89 %.

.

37

Colanceska-Ragenovic, K., Dimova,V.,Vlado,K.,Molnar,D.G. Et Buzarovska, A., Molecules,2001, 6, 815-824.


23

R COC2H5

NNHCO2C2H5 NH2NH2 ArSO2Cl

R = CH3, CH2CH3, C6H5CH2, 4-ClC6H4CH2, C6H5, 4-MeC6H4

Ar =

Pyridine

C6H5, 4-MeC6H4, 2-C10H7, 4-ClC6H4

ArNCO

N NH

NR

NH2

O

N NH

NR

NHSO2Ar

O

N NH

NR

NHCNHAr

O

O

L’activité antibactérienne des triazolines obtenues varie en fonction des subtituants

présents au niveau du cycle pentagonal. On note une bonne activité pour Staphylococcus

aureus et Staphylococcus epidermidis.38

NNNHNCl

Cl

L’évaluation de l’activité antimicrobienne du 4-(2,6-

dichlorobenzylamino)-3-phényl-5-p-tolyl-4H-1,2,4-

triazole effectuée révèle une bonne activité vis-à-vis

de Staphylococcus aureus, et Bacillus subtilis.

Aucune activité n’est observée vis-à-vis des bactéries

à Gram négatif. 39

II-5-Propriétés anticancéreuses

Des triazoles aminés ont subi des réactions de condensation, de réduction ou d’

d’acylation pour conduire à d’autres triazoles.

38 Dogàn, N., Ikizler, A., Johansson, C.B. et Ikizler, A. A., Pol. Pharm. Soc., 1996, No 453, 277-281. 39Dincer, M., Ozdemir, N., Bekircan, O., Sasmaz, S., Kolayli, S., Karaog, S. A. et Isik, S., International Union of Crystllography, 2004, No 4, 60, 651-653.


24

ArCHO

R=CH3, C6H5CH2, C6H5 Ar = C6H5, p-CH3-C6H4, p-NO2-C6H4

N NH

NR

NH2

O

N NH

NR

N

O

CHAr

NaBH4N NH

NR

NHCH2Ar

O

AC2O

N N

NR

N

O

CHAr

COCH3

Les 1,2,4-triazoles fonctionnalisés obtenus ont fait l’objet de tests biologiques. On

note un effet antitumoral positif pour le triazole acylé.40

Les bis-triazoles synthétisés à partir de dérivés diazo en plusieurs étapes et représentés

ci-dessous ont été évalués pour leur activité antitumorale.

O°C, 2 h.

SbCl5, CH2Cl2R2

Cl

R1

N N

Cl

R1

R2

-60°C à 23°C

NaHCO3, NH3, MeCN

NN

N

NN

N

R2R1

R1 = Me R2= Et et R1=R2 = (CH2)4, (CH2)5

CH2Cl2, -60°C NN

NN

NN

R2R1

(B)

R2

R1

N N

Cl

R1

R2

SbCl6

SbCl5R2

Cl

R1

N N

Cl

R1

R2N

NN

CN

R1 = Me R2= Me, Et et R1=R2 = (CH2)4, (CH2)5

Les dérivés triazoliques 1,3,5-trisubstitués montrent une activité remarquable contre la

leucémie (cellule de type CCRF-CEM et RPMI-8226), et contre le cancer du poumon.41

40

Kahveci, B., Ikizler, A. A., Acta Pol. Pharm.Drug. Res., 2000, vol.57, 119-122. 41Al-Soud, Y. A., Al-Masoudi, N. A., Ferwanah, A. S., Bioorg.Med. Chem., 2003, 11, 1701- 1708.


25

IV-CONCLUSION

Cet aperçu bibliographique succinct portant sur l’intérêt thérapeutique des 1,2,3-

triazoles et 1,2,4-triazoles, exposée dans ce chapitre, montre que ces systèmes

hétérocycliques pentagonaux triazotés jouent un rôle considérable non seulement en tant

qu’agents antimicrobiens, mais aussi en tant que médicaments d’une grande efficacité.

Devant l’intérêt de ces hétérocycles triazotés pentagonaux, il nous a semblé intéressant

de synthétiser quelques 1,2,3-triazolines par réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire et par

réaction multicomposés.

Chapitre 2

Préparation d’énamines

et d’arylazides

Chapitre 2 Préparation d’énamines et d’arylazides

27

I-INTRODUCTION

Ce chapitre a trait à la préparation des produits de départ : énamines cyclopenténiques

et arylazides variés qui seront utilisés à des fins synthétiques. L’objectif poursuivi est de

préparer des hétérocycles triazotés à cinq (05) chaînons qui seront soumis par la suite à une

étude d’activité biologique.

II- PREPARATION DES ENAMINES

Avant d’aborder la préparation des énamines, nous allons rappeler succinctement les

différents modes de leur obtention.

II-1-Rappel bibliographique sur les énamines

Les énamines sont des amines α,β-insaturées. Ces composés organiques insaturés sont

obtenus, en général, par réaction entre un aldéhyde ou une cétone et une amine secondaire,

suivie d’une élimination d’eau. La structure générale d’une énamine est : R2 C = CR – NR2

Les énamines représentent l’une des classes les plus importantes d’intermédiaires

réactionnels en synthèse organique dans l’édification de molécules bioactives tels que les

alcaloïdes, les terpènes, les hétérocycles… et certains médicaments.42

Leurs modes d’obtention sont multiples et variés, elles peuvent être obtenues à partir

de dérivés carbonylés, insaturés, aminés ou halogénés,…et d’hétérocycles.

Les différentes voies d’accès aux énamines sont représentées sur le schéma II-1, emprunté à Hamadouche et al.43

C CN

Dérivés carbonylés

Dérivés insaturés

Dérivés àméthylène actif

Amides

Dérivés aminés

Hétérocycles

Azides

Dérivés à base de :B, P, Ti, As, Se, Hg

Méthodes variées

A

B

C

DE

F

G

H

I

Schéma II-1 : Différentes voies d’accès aux énamines

42

Hamadouche, M. Belkheira, M. et El Abed, D., Phys. Chem. News, 2007, 37, 83-106. 43 Hamadouche, M. El Abed, D., J. Soc. Chim. Tun., 1999, 4, N°5, 337 et références citées.


28

Parmi les multiples méthodes de synthèse de ces amino-oléfines, nous avons eu

recours dans notre travail, à la condensation de la morpholine sur des cycloalkanones à cinq

chaînons, en présence de Montomorilonite K-10.

II-2-Préparation des énamines cyclopenténiques

L’addition d’amines secondaires cycliques sur la cyclopentanone et la 2-carboxylate

de méthyle cyclopentanone, en présence de la Montomorilonite K-10, conduit aux énamines

cyclopenténiques 1 avec des rendements corrects.

O

+

a : X = Hb : X=CO2CH3

H N OX

N

O

+ H2OMontmorillonite K-10

Toluène

1

X

Les caractéristiques physiques des énamines 1 sont reportées sur le tableau II-1

Tableau II-1 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énamines cyclopenténiques 1

N°

X

Rdt(%)

Téb°C/(18mmHg)

1a

H

90

108-109

1b

CO2Me

50

118-120

X

N

O

1

II-3-Identification structurale des énamines cycliques

Les énamines 1 ont été caractérisées par les techniques spectroscopiques usuelles

Infra-Rouge, RMN du proton et du carbone 13.


29

� 1-morpholinocyclopentène 1a

Le spectre IR de l’énamine 1a (Fig. II-1) montre la présence de bandes d’absorption

de la vibration d’une double liaison (C=C) à 1634,02 cm-1. On note aussi d’autres bandes

caractéristiques relatives aux liaisons (C-O) à 1027,51 cm-1 et (C-N) à 1239,93 cm-1.

Figure II-1 : Spectre Infra-Rouge de l’énamine 1a

Le spectre de RMN du proton de l’énamine de la cyclopentanone 1a représenté sur

la figure II-2 indique la présence de plusieurs signaux :

� Un signal sous forme de singulet à 4.40 ppm relatif attribuable au proton

éthylénique du cyclopentène –CH=C.

� Deux signaux sous forme de triplet dédoublet l’un à 2,84 ppm attribuable aux

hydrogènes de la morpholine CH2-N-CH2 et l’autre à 3,68 ppm attribuable à

CH2-O-CH2.


30

� Les autres signaux du cycle à cinq (05) chaînons apparaissent sous forme de

multiplet situés dans l’intervalle 1,79-1,89 ppm attribuable aux protons H4 et

2,27-2,34 ppm relatif aux protons H3,5 du cycle.

Son spectre de RMN du carbone 13 (Fig.II-3) est caractérisé par l’absence du pic de

la fonction carbonyle. Il révèle deux signaux attribuables aux deux carbones éthyléniques C1

et C2 résonnant à 150,86 ppm et 97,28 ppm. Les quatre atomes de carbone de la

morpholine apparaissent vers 48,21 ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’azote et

65,77 ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’oxygène.


31

Figure II-2 : Spectre de RMN du 1H de la 1-morpholinocyclopentène 1a dans CDCl3


32

Figure II-3 : Spectre de RMN du 13C de la 1-morpholinocyclopentène 1a dans CDCl3


33

� 2-carboxylate de méthyle 1-morpholinocyclopentène 1b

Le spectre IR de l’énamine 1b (Fig. II-4) montre la présence de bandes

d’absorption de la vibration d’une double liaison (C=C) à 1636,85 cm-1. Les bandes

caractéristiques relatives aux liaisons carbonyle, (C-O) et (C-N) se situent à 1732,17 cm-1,

1061,31 cm-1 et 1185,51 cm-1 respectivement.

Figure II-4 : Spectre Infra-Rouge de l’énamine 1b

On observe sur le spectre de l’énamine cyclique 1b trois signaux sous forme de

multiplet à 1,91-1,96 ppm, 2,24-2,32ppm et 3,37-3,41ppm pour les protons H4, H3,5, H8,9

respectivement. Un singulet apparait vers 3,44ppm attribuable au proton H11. Les protons

de la morpholine proches de l’atome d’azote apparaissent à 2,89 ppm.

A titre indicatif, nous avons reproduit son spectre de carbone 13 sur la figure II-5 se

signale par la présence du carbonyle à 157,97 ppm, deux signaux attribuables aux deux

carbones éthyléniques se trouvant à 150,03 ppm et 97,89 ppm. Deux autres signaux

correspondant aux carbones de la morpholine à 46,84 ppm pour les carbones liés à

l’atome d’azote, ceux liés à l’atome d’oxygène se situent à 67,53 ppm.


34

Figure II-5 : Spectre de RMN du 13C de la 2-carboxylate de méthyle 1-morpholinocyclopentène 1b


35

III- PREPARATION DES ARYLAZIDES

III-1-Généralités sur les azides

L’utilisation et la préparation des azides organiques en synthèse organique ont été

largement développées dans la littérature.44

Les azides organiques sont des composés triazotés de formule générale : RN3 où R

peut être un groupement alkyle, acyle,…ou aryle.

Les azides organiques peuvent être préparés par différentes méthodes, à partir de

substrats très variés : amines aromatiques, phénylhydrazines, alcools, acides,….et aldéhydes,

faisant intervenir des réactions de substitution, d’addition,… et d’insertion.

Le schéma II-2 représente les diverses réactions mises en jeu pour synthétiser les

azides organiques.45

Schéma II-2 : Méthodes de préparation des azides

N N Nα β γ

Substitution électrophile

Addition radicalaire

Addition électrophile

Additionnucléophile

Substitution nucléophile

R X

Insertion de l'unité N3

44 a) Scriven, E. F.V., Turubull, F., Chem. Rev., 1988, 88, 297; b) Bräse, S., Gil, K., Knepper, K. et Zimmerman,V., Angew. Chem., 2005, 44, 5188-5240. 45 Banert, K., Synthesis, 2007, N°22, 3431-3446.


36

III-2-Synthèse d’azides organiques

Les arylazides 2 ont été préparés selon la méthode de Noelting et Michel46qui a été

améliorée par Ranu47. Le sel diazonium est obtenu à partir de l’aniline substituée sur laquelle

on fait réagir l’azoture de sodium.

NaNO2 / HClN2 ,Cl

X

NaN3

NH2

X

+N2N3

X

+

X= H, p-NO2, p-OMe,2-Cl,4NO2, m-CF3, p-F

NaCl

2

Les arylazides sont obtenus avec de bons rendements, les résultats sont résumés sur

le tableau II-2 suivant.

Tableau II-2: Points de fusion et rendements des arylazides 2 46 Nolting.E., Michel. O., Ber., 1893, 26,86. 47 Ranu.B.C, Sarkar.A et Chakraborty.R, J.Org.Chem, 1994, 59, 15,4114.


37

N° X Rdt(%) Pf°C

2a

H

85

Liq

2b

p-NO2

83

69-71

2c

2-Cl, 4-NO2

82

70-72

2d

p-OMe

93

< 25

2e

m-CF3

88

Liq.

2f

p-F

81

Liq.

N3

R2

III-2-Identification structurale des arylazides

La structure des différents arylazides 2a-2f préparés a été déterminée sur la base de

leurs caractéristiques spectrales IR, RMN 1 H, 13C et (cf. partie expérimentale).

Les arylazides sont caractérisés par une bande IR νννν N3 allant de 2104,62 à 2134,81 cm-1.

A titre indicatif le spectre Infra-rouge du m-trifluorométhylphénylazide est représenté sur

la figure II-6.

Le spectre IR indique les bandes caractéristiques suivantes qui correspondent aux

vibrations :

� De déformation en dehors du plan du benzène disubstitué (1,3) se trouvant entre

452,18 cm-1 à 876,03 cm-1

(moyenne).

� D’allongement des liaisons de carbones liés au fluor situées à 1123,35 cm-1(intense).

� D’élongation des liaisons C=C aromatiques substituées situées à 1593,37 cm-1 (faible).


38

Figure II-6 : Spectre Infra-Rouge du m-trifluorométhylphénylazide 2e

L’analyse des spectres de RMN 1H des arylazides indique la présence de différents

types de différents signaux.

On observe un signal sous forme de singulet à 3,79 ppm pour le p-méthoxyphénylazide et

deux signaux sous forme de doublets à 7,13 ppm et 8,24 ppm correspondant aux hydrogènes

éthyléniques du p-nitrophénylazide et un doublet dédoublet à 8,19 ppm pour le proton H5 du

0-Cl, p-nitrophénylazide.

Sur leurs spectres de carbone 13 les carbones du cycle benzénique apparaissent dans le

domaine allant de 55,47 ppm à 161,56 ppm.

Les figures II-7 et II-8 représentent les spectres de RMN du 1H et du 13C du m-

trifluorométhylphénylazide. On note sur la figure II-8 un signal sous forme de singulet à 7,25

ppm correspondant au proton H2, un triplet à 7,48 ppm, deux doublets à 7,21 ppm et à 7,40

ppm relatifs respectivement au proton H5 et aux protons H4 et H6.

Sur son spectre de carbone 13, le carbone C1 apparaît à 141,40 ppm, les carbones C5

et C6 à 125,33 et 132, 60 ppm et les carbones C2, C3, C4 et C7 apparaissent à 122,16 ppm,

130,32 ppm, 121,59 ppm, 116,06 ppm respectivement.


39

Figure II-7 : Spectre de RMN du 1H du m-trifluorométhylphénylazide 2e


40

Figure II-8 : Spectre de RMN du 13C du m-trifluorométhylphénylazide 2e


41

IV- CONCLUSION

La condensation de la morpholine sur les cétones cycliques à cinq (05) chaînons,

réalisée en présence de la Montomorilonite K-10, a founi des morpholinocyclopentènes

avec des rendements de moyens à bons.

La préparation des arylazides a été effectuée par réaction de diazotation à partir

d’anilines substituées avec de bons rendements.

Il est à signaler que les arylazides représentent une classe importante d’intermédiaires

réactionnels pour l’élaboration de multiples composés azotés et plus particulièrement d’une

grande variété d’hétérocycles azotés.

Le haut potentiel synthétique de ces azotures sera exploité dans le chapitre suivant.

Chapitre 3

Synthèse de triazolines bicycliques

Chapitre 3 Synthèse de triazolines bicycliques

43

I-INTRODUCTION

Les hétérocycles forment une classe de composés fréquemment rencontrés dans divers

produits naturels et substances pharmaceutiques. Ils jouent un rôle important dans le domaine

des plastiques, des produits agricoles, dans les industries des colorants, des cosmétiques, …et

des produits pharmaceutiques. Ils sont dotés de diverses propriétés biologiques et

thérapeutiques intéressantes.1

Les noyaux triazolines et triazoles, hétérocycles pentagonaux triazotés, associés à

d’autres structures trouvent leur emploi dans l’industrie des médicaments. A titre indicatif,

nous citerons le Fluconazole comme antifongique, 1c le Tazobactam et la Céfatrizine comme

antibiotiques48 et la Ribavirin comme antiviral. 49

Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à la synthèse de triazolines

bicycliques, molécules à propriétés biologiques et pharmacologiques potentielles, par deux

séquences réactionnelles :

� Par cycloaddition 1,3-dipolaire entre des énamines cyclopenténiques et des arylazides.

� Par réaction multicomposés mettant en jeu trois (03) partenaires : la cyclopentanone ou la 2-carboxylate de méthyle cyclopentanone, une amine secondaire cyclique et un arylazide.

48 Jehl, F., Antibiotiques, 2000, 2(4), 229. 49 a) Witkowski, J. T. et al., J. Med. Chem., 1972, 15(11), 150; b) Y. S. Sanghvi, Y. S. et al, J. Med. Chem., 1990, 33(1), 336.


44

II-RESULTATS ET DISCUSSION

II-1-Obtention de triazolines par cycloaddition 1,3-dipolaire

Les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire sont parmi les réactions les plus utilisées

en chimie organique pour la synthèse de nombreux systèmes hétérocycliques.

Les principes généraux de la cycloaddition 1,3-dipolaire ont été introduits par Huisgen

en 1962. La cycloaddition résulte de l’addition d’un dipôle-1,3 (systèmes à quatre électrons π

délocalisés sur trois centres) sur un dipolarophile, (système π à deux électrons sur deux

centres) par formation de deux nouvelles liaisons �.

L’addition conduit à la formation d’un hétérocycle à cinq chaînons, par un mécanisme

concerté.

ba c

d e

+

Dipolarophile :

Dipôle :a

d e

cb

Les cycles triazotés sont obtenus généralement par addition d’un azide (dipôle-1,3) sur

une oléfine (dipolarophile). La réaction est réalisée thermiquement avec ou sans solvant.50

RN3

R= alkyle, aryle, benzyle, phényle......

NN

NR

+

Il convient de noter que l’azide RN3 est une entité chimique qui existe en équilibre

entre plusieurs formes limites de résonance La dissymétrie de charge sur les différents sites

du dipôle-1,3 permet de l’engager dans des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire avec un

système à liaison multiple. La cycloaddition 1,3-dipolaire entre les azides organiques et les énamines constitue

une méthode de choix pour la synthèse d’hétérocycles pentagonaux triazotés de structure

variée.

50 a) Grassivaro .N, Rossi .E et Stadir .R, Synthesis, 1986, 12, 1010-1012; b) Derdour .A, Benabdellah .T, Merah, B. et Texier .F, Bull. Soc. Chim. Fr., 1990, 127, 69-79; c) Anderson. G.T, Henry, J.R. et Weinreb, S.M., J. Org. Chem., 1991, 56, 6946-6948; d) Stephan, E., Bull. Soc. Chim. Fr., 1978, 7-8, II365-368.


45

II-1-1-Réactivité des énamines cyclopenténiques vis-à-vis des arylazides

La méthode de synthèse que nous avons adoptée consiste à faire réagir les énamines de

la cyclopentanone ou la 2-carboxylate de méthyle cyclopentanone 1 avec les arylazides 2 pour

aboutir à des triazolines bicycliques diversement substituées. La réaction est effectuée dans

l’éther et à température ambiante.

X = H, CO2CH3

N

O

+ Ether

N3

R

R = H, p-NO2, p-OMe, 2-Cl 4-NO2, m-CF3, p-F

NO

NN

N

X

T.A

R

X

1 2 3 ou 4

II-1-1-1-Réactivité de la 1-morpholinocyclopentène vis-à-vis des arylazides

L’addition de l’ènamine 1a aux arylazides en quantités équimolaires à température

ambiante dans l’éther a conduit aux ∆ 2-1,2,3-triazolines bicycliques 3a-3f avec de bons

rendements.

1a

N

O

+ Ether

N3

R


NO

NN

N

H

T.A

R2 3

Les rendements et les points de fusion des triazolines bicycliques 3 obtenues sont

rassemblés dans le tableau III-1


46

Tableau III-1 : Rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 3

NO

NN

N

H

R3

N° R Durée P°C Rdt (%)

3a H 5j 98-100 82

3b p-NO2 24h 192-194 86

3c p-MeO 5j Liq. 88

3d 2-Cl,4-NO2 24h 114-116 73

3e m-CF3 7j 86-88 88

3f p-F 5j 80-82 90

On note que la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire réalisée dans l’éther a conduit

aux triazolines bicycliques 3 attendues avec des rendements qui varient entre 73 et 90% en

des temps s’étalant de 24h à 7 jours. L’azide monofluoré conduit au meilleur rendement.


47

La structure des triazolines obtenues a été déterminée sur la base des données

spectrales IR, RMN du 1H et du 13C. Leurs spectres de RMN du proton se traduisent par des

signaux sous forme de triplet ou de multiplet attribuables aux protons de la morpholine et par

un signal sous forme de doublet dédoublé résonnant de 4,74 ppm à 4,95 ppm correspondant

au proton lié au carbone 4 du noyau de la triazoline.

NO

NN

N

H

R

1 23

45

4,74 ppm à 4,95 ppm

On observe sur leurs spectres de 13C les signaux caractéristiques des deux carbones

quaternaires, l’un en position 5 du noyau triazolinique résonnant dans la zone allant de 90,90

ppm à 93,38 ppm et l’autre carbone du cycle benzénique lié à l’atome d‘azote N°1 de l’azide

résonnant de 132,91 ppm à 157,96 ppm.

NO

NN

N

H

R

1 2345

90, 90 ppm à 93,38 ppm

132,91 ppm à 157, 96 ppm

A titre indicatif les spectres Infra-rouge et de RMN de la triazoline 3f sont représentés

sur les figures III-1-3.


48

Figure III-1 : Spectre Infra-Rouge du composé 3f

Le spectre IR du composé 3f (Fig.III-1) révèle les bandes caractéristiques qui correspondent

aux vibrations :

� D’élongation des liaisons C-H aromatiques d’intensité moyenne à 2960,80 cm-1

� D’élongation des liaisons C=C aromatiques substituées situées à 1637,63 cm-1

� D’élongation de liaison C-N du cycle de la morpholine à 1108,56 cm-1

� D’élongation de liaison C-H du noyau triazolinique à 1499,44 cm-1

� De déformation en dehors du plan du benzène disubstitué (1,4) situées en 880,31 cm-1

(moyenne) et 535,77 cm-1 (petite)

Le spectre RMN du 1H du composé 3f indique la présence de deux signaux, un massif

entre 2,40-2,44 ppm, et l’autre sous forme de triplet à 3,66 ppm attribuables aux protons de la

morpholine, et un signal sous forme de doublet dédoublé à 4,78 ppm relatif au proton situé en

position 4 du noyau triazolinique.

Par ailleurs, son spectre de RMN 13C montre un pic à 78,39 ppm relatif au carbone

N°4 de la triazoline et trois autres pics l’un à 91,57 ppm et les deux autres à 157,96 ppm et

136,08 ppm attribuables aux carbones quaternaires du cycle triazolinique et benzénique qui

disparaissent sur le spectre de RMN D.E.P.T.


49

Figure III-2 : Spectre de RMN 1H du composé 3f dans CDCl3


50

Figure III-3 : Spectre de RMN 13 C du composé 3f dans CDCl3


51

Nous indiquons sur le schéma III-1 les différentes attributions des déplacements

chimiques en RMN du 1H et du 13C pour le composé triazolinique 3f.

RMN 1H

NO

NN

N

H

1 23

45

F

6

78

9

17

18

16

10

11

12

13

14

15

4,78 ppm (dd)

J= 3,4 Hz J=5,48 Hz

1,21-1,32 ppm (m)1,58-1,68 ppm (m)

1,86-1,94 ppm (m)2,16-2,24 ppm (m)

2,00-2,16 ppm (m)

7,02 ppm (d)

7,6 ppm (d)

7,56 ppm (d)7 ppm (d)

3,66 ppm (t)

2,40-2,44 ppm (m)

RMN 13C

NO

NN

N

H

1 23

45

F

6

78

9

17

18

16

10

11

12

13

14

15

78,39 ppm

32,66 ppm

33,81 ppm

23,60 ppm

115,95 ppm

118,77 ppm

118,77 ppm115,95 ppm

67,25 ppm

46,83 ppm

157,96 ppm

91,57 ppm

136,08 ppm

Schéma III-1 : Caractéristiques de RMN 1H et 13C du composé 3f


52

II-1-1-2-Réactivité du 2-carboxylate de méthyle 1-morpholinocyclopentène vis-à-vis des arylazides

Le même mode opératoire que celui du 1-morpholinocyclopentène a été suivi pour

le 2-carboxylate de méthyle 1-morpholinocyclopentène.

N

O

+ Ether

N3

R


NO

NN

N

CO2CH3

T.A

R

CO2CH3

2 41b

Les caractéristiques physiques des triazolines 4 issues du 2-carboxylate de méthyle 1-

morpholinocyclopentène sont reportées sur le tableau III-2.


NO

NN

N

CO2CH3

R 4


4a H 6j 108-110 19

4b* p-NO2 24H 190-192 45

4c p-MeO 3j Liq. 14

4d* 2-Cl,4-NO2 24H 116-118 36

4e** m-CF3 5j 84-86 51

4f** p-F 7j 94-96 53

*Les réactions effectuées avec le p-nitrophénylazide et le chloro-nitrophénylazide,

ont fourni les triazolines inattendues 3b et 3d, hétérocycles obtenus à partir de l’énamine 1a


53

de la cyclopentanone. L’absence de la fonction carboxylate liée au carbone 4 de la triazoline

est due probablement à la décarboxylation de la fonction acide générée par hydrolyse de la

fonction ester dans le milieu réactionnel.

** Les spectres des produits de réaction avec les azides fluorés ne sont pas exploitables.

Seuls le phényl et le méthoxyphénylazide ont fourni des triazolines portant la fonction

carboxylate de méthyle en position 4 de l’hétérocycle et ceci avec de faibles rendements.

II-2-Obtention des triazolines par réaction multicomposés

Les réactions multicomposés sont des transformations qui permettent de créer

plusieurs liaisons covalentes dans la même opération par une réaction entre au minimum trois

jusqu’à six substrats différents qui vont participer à l’élaboration d’un seul produit final,

incorporant la plupart des atomes initiaux (schéma III-2).2

Schéma III-2 : Principe de réactions multicomposé

Les réactions multicomposés sont basées sur différentes réactions typiques connues,

portant le nom de celui qui les a découvert et donnant accès à des structures moléculaires

complexes et très diversifiées : α-amino-acides, α-acylaminoamides, pyridines,…et

hydantoïnes. Les réactions suivantes tracent un bref historique des réactions multicomposés :


54

1838 51

O

Ph H

CN

Ph N Ph NH3 + HCN2 +

Benzoylazotide : Laurent et Gerhardt

1850 52

R H

O

KCNCN

H2N

R

NH4Cl H / H2O COOHH2N

R

αααα-amino-acides : Strecker

1882 53

RCHO +R1 OR2

O O

2 + NH4H2O, reflux

NH

R

R2OOC

R1 R1

COOR2

1,4-Dihydropyridines : Hantsch

1891 54

HOR

O O

R' H

O

H2N NH2

O

+ +

NH

NH

R'

ROOC

OEtOH,

Dihydropyrimidinones : Biginelli

1912 55

OH

HR2NH R1

R2

O

+ +

R1

R2N R2

O

αααα−−−−aminocétones : Mannich

51 a) Laurent , A., Gerhardt, C. F., Ann. Chem. Phys.,1838, 66, 181; b) Idem, J. Liebigs, Ann. Chem., 1838, 28, 265. 52 a) Strecker, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27. b) Strecker, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1854, 91,349 53 a) Hantzsch, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215, 1. b) Hantzsch, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 231474. 54a) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2962. b) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1893, 26, 447. 55 Mannich, C.; Krosche, W. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1912, 250, 647.


55

1917 56

OHC

CHO

+ MeNH2 + MeO2C CO2Me N

CO2Me

CO2Me

O

Tropinone : Robinson

1921 57

+ R2 R3

OO

OR1

O

NH

R4

NC

R4

O

OHR1

R2

R3+

αααα-acyloxycarboxamides : Passerini

1929 58

+ ++OR

R' NH3

HN

HNO

O

R'

REtOHCO2 HCN

Hydantoïnes : Bucherer-Bergs

1958 59

HS O

R3 O

R2R1

N S

R2R1

R4R4

NH3

R5

+

Thiazolines : Asinger

1959 60

++O

R1H2N R2 NC

R4

OOH

R3

NO

R3 R1

ONH

R4

R2αααα-acylaminoamides : Ugi

56 Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 762-768. 57 a)Passerini, M., Gazz. Chim. Ital., 1921, 51, 121; b) Idem, Ibid, 1921, 51, 181; c) C. Ugi, Steinbrückner DE B, 1959, 1,103, 337; d) Ugi, C., Chem. Ber., 1961, 94, 734; e) I. Ugi, A. Dömling, W. Hörl, Endeavour., 1994, 18, 115. 58 Bucherer, H. T.; Steiner, W. J. Prakt. Chem. 1934, 140, 24 59 a) Asinger, F., Angew. Chem., 1958, 71, 67; b) Dömling, A., Ugi, I., Tetrahedron, 1993, 49, 9495; c) Dömling, A., Bayler, A., Ugi, I., Tetrahedron, 1995, 51, 755; d) Schlemminger, I., Janknecht, H., Maison, W., Saak, W., Martens, J., Tetrahedron Lett., 2000 ,41,7289. 60 a) Ugi, I., Meyr, R., Fetzer, U., Steinbrücker, C. , Angew.Chem., 1959, 71, 386; b) Ugi, I., Steinbrücker, C., Angew.Chem., 1960, 72, 267


56

Ces réactions « one pot » constituent des outils de synthèse très efficaces du fait qu’ils

réunissent à la fois la rapidité et la grande diversité moléculaire tout en respectant les critères

économique et écologique.

La réaction « one-pot » que nous avons effectuée fait intervenir trois (03) réactifs : la

cyclopentanone ou la 2-carboxylate de méthyle cyclopentanone comme dérivé carbonylé, une

amine secondaire et un arylazide.

Produit final

Cétone

Amine Dipôle

+

+

Schéma III-3 : Principe de la réaction multicomposés réalisée

II-2-1-Réaction « one pot » Cyclopentanone/ Morpholine / Arylazide

La réaction « one pot », entre la cyclopentanone, la morpholine et les arylazides 2

réalisée dans l’éther et à température ambiante conduit aux triazolines ciblées.


+ HN O + Ether

N3

R

NO

NN

N

H

T.A

R2 3

O

Les rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 3 sont consignés dans le

tableau III-3.


57


NO

NN

N

H

R3

N° R Durée Rdt (%)

3a H 9j 77

3b p-NO2 4j 61

3c p-MeO 10j 67

3d 2-Cl,4-NO2 18j 39

3e m-CF3 9j 72

3f p-F 8j 56

La réaction « one-pot » entre la cyclopentanone, la morpholine, et les arylazides

réalisée dans l’éther a fourni les triazolines attendues 3 avec des rendements variant de 56 à

77%. Le Chloro-nitrophénylazide conduit au rendement le plus faible.

Par ailleurs, nous avons effectué la réaction « one pot » entre la cyclopentanone, la

pipéridine ou la pyrrolidine et le para-nitrophénylazide :

+ HN + Ether

N3

N

NN

N

H

T.A

2b 3g , 3h

O

HN = pipéridino, pyrrolidino

O2N

O2N


58

Les rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 3g et 3h sont regroupés

dans le tableau III-4.

Tableau III-4 : Rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 3 issues de la pipéridine ou la pyrrolidine

N°

Amine Durée Rdt (%)

3g

NH

5j

85

3h

NH

8j

78

Il est à signaler que la réaction « one pot » entre la cyclopentanone, la morpholine et le

p-nitrophénylazide au reflux du dichlorométhane durant 32 heures conduit à la triazoline 3b

avec un rendement de 49% seulement.

II-2-2-Réaction « one pot » 2-Carboxylate de méthyle Cyclopentanone / Morpholine/Arylazide

La même procédure a été suivie avec la 2-carboxylate de méthyle Cyclopentanone, la

réaction se fait dans les mêmes conditions conduisant ainsi aux triazolines 4.


+ HN O + Ether

N3

R

NO

NN

N

CO2CH3

T.A

R2 4

O

CO2CH3

Les rendements et les points de fusion des triazolines 4 figurent sur le tableau II-5

Tableau II-5 : Rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 4


59

NO

NN

N

CO2CH3

R4


4a H 8j 108-110 51

4b p-NO2 13j 150-152 50

4c p-MeO 9j Liq. 35

4d 2-Cl,4-NO2 5j 116-118 40

4e m-CF3 7j 84-86 65

4f* p-F 9j 94-96 58

*Le spectre de RMN du proton et du carbone 13 de la triazoline 4f correspond à celui de la triazoline 3f issue de la cyclopentanone ; ce qui signifie que la triazoline formée se transforme après conversion de la fonction ester en acide et décarboxylation.

La réaction « one-pot » entre la 2-carboxylate de méthyle Cyclopentanone, la

morpholine et l’arylazide, réalisée dans l’éther, a conduit aux triazolines avec des rendements

allant de 35 à 65%.

Le spectre de RMN du 1H du composé 4e met en évidence :

� Un signal sous forme de singulet à 3,86 ppm correspondant aux protons du groupement méthoxy du carbone 4 de la triazoline.

� Des signaux sous forme de multiplet attribuables aux protons de la morpholine situés entre l’intervalle 3,44-3,49 ppm, et l’autre entre 2,50-2,71 ppm et ceux du cycle triazolinique entre 1,27et 2,48 ppm.


60

Son spectre de RMN 13C se caractérise par un pic à 170,64 ppm relatif au carbone du

carbonyle, un pic à 52,90 ppm correspondant au carbone du groupement méthoxy et quatre

autres pics quaternaires l’un à 92,96 ppm et l’autre à 94,78 ppm relatifs aux carbones N°4 et 5

de la triazoline et les deux autres à 131,81 ppm et 139,98 ppm attribuables aux carbones C14

et C10 du cycle benzénique.


61

Figure III-4 : Spectre de RMN du 1H du composé 4e dans CDCl3


62

Figure III-5 : Spectre de RMN du 13C du composé 4e dans CDCl3


63

Nous indiquons sur le schéma III-2 les différentes attributions des déplacements

chimiques en RMN du 1H et du 13C pour le composé triazolinique 4e.

RMN 1H

NO

NN

N

CO2CH3

1 23

456

78

9

1718

16

10

11

12

13

14

15

2,05-2,10 ppm (m)2,45-2,48 ppm (m)

1,27-1,35 ppm (m)1,81-1,88 ppm (m)

2,19-2,37 ppm (m)

7,36 ppm (d)

7,75 ppm (s)

7,47ppm (t)

3,44-3,49 ppm (m)

F3C19

20 21

3,86 ppm (s)

7,69 ppm (d)

250-2,71 ppm (m)

RMN 13C

NO

NN

N

CO2CH3

1 23

456

78

9

1718

16

10

11

12

13

14

15

32,28 ppm

118,93 ppm

106,95 ppm

129,84ppm

67,29 ppm

F3C19

20 21

48,58 ppm

113,35 ppm

139,98 ppm

94,78 ppm

22,78 ppm

39,50 ppm92,96 ppm

52,90 ppm170,64 ppm

131,81 ppm

120,40 ppm

Schéma III-4 : Caractéristiques de RMN 1H et 13C du composé 4e


64

III-RECAPITULATIF DES REACTION REALISEES

Deux méthodologies ont été utilisées pour la synthèse des triazolines. Le schéma III-5

indique les séquences réactionnelles réalisées pour la synthèse des triazolines bicycliques par

cycloaddition 1,3-dipolaire et par réaction multicomposés.

O

+R

+NR2

R1

H

NR2

R1

H

R

NR2

R1

+

R2

R1

N3

R

N

NN

N

X

R

N3

R

X : H , CO2Me

Schéma III-5 : Voies d’obtention des triazolines bicycliques 3 et 4

IV- CONCLUSION

L’addition d’arylazides sur les ènamines cyclopenténiques a permis de synthétiser, à

température ambiante dans l’éther, des triazolines bicycliques avec de bons rendements pour

l’énamine de la cyclopentanone. L’énamine de la 2-carboxylate de méthyle cyclopentanone

conduit à des rendements beaucoup plus faibles avec des structures triazoliniques pour

certains azides inattendues.

La réaction « one pot » associant la cyclopentanone, ou la cyclopentanone substituée,

une amine secondaire et un arylazide, effectuée à température ambiante dans l’éther, a conduit

aux mêmes structures triazoliniques que celles de la cycloaddition avec des rendements plus

faibles. Toutefois La cyclopentanone substituée donne des rendements plus élevés avec la

réaction multicomposés par rapport à la réaction de cycloaddition.

Chapitre 4

Activité biologique

Chapitre 4 Etude biologique

66

I-INTRODUCTION

Les triazolines et leurs dérivés structuraux constituent une partie importante de la

chimie pharmaceutique par leurs nombreuses et diverses propriétés médicinales (anti-

inflammatoires, anticonvulsantes,…antitumorales) et biologiques.

Le but de notre étude est de tester in vitro le pouvoir antifongique et antibactérien de

quelques triazolines obtenues par voie de synthèse (cf.chap.3) sur la croissance de différentes

souches microbiennes.

II-MATERIEL ET METHODE

II-1-Matériel

Nous avons utilisé pour l’étude de l’activité biologique des triazolines, quatre(04)

souches bactériennes et trois (03) souches fongiques.

II-1-1-Provenance des Souches fongiques testées Les deux espèces de champignons filamenteux ont été testées sur les triazolines 3e,

3f et 4b : Provenance

� Aspergillus niger ATCC 16404 Institut Pasteur de Paris

� Fusarium oxysporum f.sp. albedinis (f.o.a) LBMB*

*Laboratoire de Biologie des Micro-organismes et de Biotechnologie de l’Université d’Oran Es-Sénia

L’espèce de levure testée est :

� Candida albicans ATCC 10231 Institut Pasteur d’Oran

II-1-2-Provenance des Souches bactériennes testées

Nous avons testé l’activité antibactérienne des triazolines 3e et 3f obtenues par voie de

synthèse avec quatre souches bactériennes qui proviennent de l’Institut Pasteur d’Oran.

� Bacillus subtilis ATCC 6633

� Escherichia coli ATCC 25922

� Pseudomonas aeruginosa ATCC 14028

� Staphylococcus aureus ATCC 6538


67

II-1-3-Principales caractéristiques des souches utilisées

Champignons filamenteux

� Aspergillus niger ATCC 16404

Aspergillus niger est un espèce des champignons les plus connus du genre Aspergillus.

Il fait partie des champignons Ascomycètes. Il apparait sous forme d'une moisissure de

couleur noire sur les fruits, légumes, fourrages et produits laitiers. Il se trouve dans les sols

mais aussi en intérieur. Il est très utilisé dans l'industrie agroalimentaire pour la production de

divers acides. Cette espèce peut être pathogène.61

� Fusarium oxysporum f. sp. albedinis

Fusarium oxysporum est une espèce de champignon saproufite parasite de plantes.

Cette espèce est considérée comme l’agent causal d’une maladie de la fusariose vasculaire de

la tomate et du palmier dattier (Bayoud). Elle est responsable de diverses maladies ; a

principale étant le flétrissement vasculaire caractérisée par un flétrissement des plantes dû à

l'envahissement des vaisseaux du xylème par le pathogène.62

Levures

� Candida albicans ATCC 10231

Candida albicans est l'espèce de levure la plus importante et la plus connue du genre

Candida. Elle provoque des infections fongiques (candidiase ou candidose) essentiellement

au niveau des muqueuses digestive et gynécologique. C. albicans est un organisme saproufite

vivant à l'état naturel sur la peau, dans la bouche et le tube digestif de l'être humain. On le

retrouve chez 80 % de la population, et il n'entraine habituellement aucune maladie ou

symptôme en particulier. C'est un organisme commensal saprophyte. 63

61Samson, R.A., Houbraken, J., Summerbell, R.C., Flannigan, B., Miller, J.D., In: Microogranisms in Home and Indoor Work Environments. New York: Taylor & Francis , 2001, 287. 62 Ghillaume, V., « Mycologie ":auto-évaluation, manipulations », Ed. De Boeck Université, Bruxelles, 2006. 63Hart, T., Shears, P., “ Atlas de poche de microbiologie“, Ed. Médecine-Sciences, Paris, 1997, 240.


68

Bactéries

� Bacillus subtilis ATCC 6633

C’est une bactérie en forme de bâtonnet à Gram positif groupé en chaînette, mobile,

aérobie strict. C’est un grand bacille qui appartient à la famille des Bacillaceae. Il se trouve

habituellement dans le sol, mais c'est surtout une espèce ubiquitaire. Il n’est pas considéré

comme pathogène pour l’homme, mais il peut contaminer des aliments et peut provoquer

exceptionnellement des intoxications alimentaires.64

� Escherichia coli ATCC 25922

Escherichia coli, autrement appelé colibacille. C’est un bacille mobile à gram négatif qui

appartient à la famille des Enterobacteriaceae. C’est un hôte commun de la microflore

commensale intestinale de l’homme. C’est le germe le plus fréquemment responsable

d’infections urinaires. Cette bactérie est aussi à l’origine de septicémies, de méningites chez le

nourrisson ainsi que de manifestations intestinales telles que les diarrhées. Elle est également

responsable d’infections communautaires et nosocomiales.65

� Pseudomonas aeruginosa ATCC 14028

C’est un bacille mobile à Gram négatif, autrement connue sous le nom de bacille

pyocyanique. L’une de ses principales caractéristiques est la production d’un pigment bleu ou

pyocianine. Il est pathogène et fréquemment rencontré dans les infections nosocomiales. Les

formes de pathologie qu'il engendre sont diverses : infection de l’œil des plaies ou des

brûlures, des urines, des poumons... Pseudomonas est une bactérie très robuste, naturellement

très résistante aux antibiotiques et s'adaptant rapidement aux attaques médicamenteuses. 66

� Staphylococcus aureus ATCC 6538

C’est une bactérie en forme de sphère qui fait partie des cocci à Gram positif

classiquement disposés en amas. Ces cocci appartiennent à la famille des Micrococcaceae

et se présentent comme des germes immobiles qui se caractérisent par leur regroupement

rappelant celui des grains d'une grappe de raisins.

64 a) Schaechter, M., Piggot, P. J., “Encyclopedia of Microbiology:Bacillus subtilis“, Ed. Elsevier, USA, 2009, 54; b) Hugo, W. B., Russell, A. D., “Pharmaceutical Microbiology“, 6émeEd. Blackwell science Ltd, 1998, 27. 65Avril, J. L., Fauchère J. L., “Bactériologie générale et médicale“, Ed. Ellipses, Paris, 2002. 66 Meyer, K.C., Zimmerman, J., Neutrophil mediators, J. Lab. Clin. Med. ,1993, 121, 654.


69

Staphylococcus est un germe ubiquitaire, retrouvé dans le sol, l’air et l’eau. Les

staphylocoques sont des bactéries qui colonisent très largement la peau et les muqueuses

de l’homme. Ils sont pathogènes et responsables d'infections diverses superficielles ou

profondes : intoxications, infections urinaires, septicémies et pneumopathies.67

II-1-4-Matériel chimique

Les 1,2,3-triazolines testées ont été obtenues par voie de synthèse (cf.chap.3).

NO

NN

N

H

F3C

3e

NO

NN

N

H

F3f

NO

NN

N

CO2Me

O2N 4b

II-1-5-Milieux pour les cultures microbiennes

Pour les cultures bactériennes nous avons choisi trois (03) milieux :

� Bouillon nutritif

� Gélose nutritive

� Gélose de Mueller-Hinton

Bouillon nutritif (B.N) :

Peptone…………………………………….......................... 5g

Extrait de viande…………………………………………….3g

NaCl…………………………………………………………5g

Eau distillée…………………………………….……………1L

Ajuster le pH à……………………………………………….7

Gélose nutritive (G.N) :

Bouillon nutritif…………………………………………...1L

Agar-agar………………………………………………….20g

Ajuster le pH à ……………………………………………7

67a) Avril, J. L., Dabernat, H., Denis, F., Monteil., H., “Bactériologie Clinique“ 2émeEd. Ellipses, 1992, 9-21; b) Nauciel, C., Vildé, J-L “Bactériologie médicale“ Ed. Elsevier Masson, 2005, 77.


70

Pour les cultures fongiques nous avons utilisé deux (02) milieux :

� Milieu Pomme de terre Dextrose Agar (PDA) pour les champignons filamenteux

� Milieu Sabouraud pour les champignons levuriformes

Milieu PDA (Pomme de terre Dextrose Agar) :

Extrait de pomme te terre………………………………….1L

Glucose……………… ……………………………………20g

Agar-agar……………… ………………………………….15g

Ajuster le pH à………………………………………..5,6 ± 0,2

Préparation de l’extrait de pomme de terre

200g de pomme de terre sont lavés, découpés en petits cubes et portés à l’ébullition

pendant une heure dans 1L d’eau distillée. On complète le filtrat récupéré à 1L avec de l’eau

distillée. On ajuste le pH après ajout du glucose, ensuite la solution à chaud est additionnée de

15g d’Agar-agar.

N. B : Tous les milieux sont stérilisés par Autoclavage à 120°C pendant 30 minutes.

II-2-Méthodes

II-2-1-Préparation des échantillons Nous avons préparé différentes solutions de composés triazoliniques à tester. Les

solutions des composés triazoliques ont été préparées avec du chloroforme et testées aux

concentrations de 10, 50, 100, 500 et 800 ppm pour les champignons filamenteux et 800 ppm

pour les bactéries et la levure.

II-2-2-Préparation des précultures La méthode que nous avons utilisée est celle de la diffusion en milieu solide coulé en

boîte de pétri. Les disques sont imprégnés du produit liquide à tester à raison de 20µl par

disque.

II-2-2-1-Champignons Des implants de 5mm de côté sont prélevés de cultures mères des souches fongiques

filamenteuses conservées, qui sont ensemencés sur milieu PDA en boîte de Pétri et incubées

à 25°C pendant 7 jours.


71

Les levures sont ensemencées par la méthode des stries sur milieu Sabouraud en

boîtes de Pétri et sont incubées à 25°C pendant 48h.

II-2-2-2-Bactéries Les quatre souches bactériennes conservées ont été ensemencées dans des boîtes de

Pétri contenant la gélose nutritive et incubées à 37°C pendant 24h, afin de stimuler leur

développement.

II-2-3-Conservation des cultures Les souches bactériennes sont conservées dans des tubes de gélose nutritive inclinée à

une température de 10°C et repiquées sur un nouveau milieu tous les trois mois.

Les cultures des champignons filamenteux sont conservées dans des tubes contenant

du PDA gélosé incliné, à une température de 10°C. La souche lévuriforme est conservée dans

des tubes contenant le milieu Sabouraud à 10°C.

II-2-4-Tests d’activité antimicrobienne des triazolines synthétisées

II-2-4-1-Test antifongique 68 Pour les champignons

� Préparation des suspensions sporales

Des implants de 5mm de côté de chaque souche fongique filamenteuse testée sont

prélevés à partir des précultures âgées de 7 jours et sont introduits dans des tubes à essai

contenant chacun 10mL d’eau distillée stérile.

Après agitation au Vortex, on compte le nombre de spores à l’aide d’un hématimètre

(cellule de Thomas) sous microscope photonique. La concentration est calculée selon la

formule suivante :

N= n.4.106

N : Nombre de spores par mL. n : Moyenne du nombre de spores dans dix petits carrés.

Les concentrations des suspensions sporales doivent être égales à 5,4 x 106 spores par mL.

68 Joffin, J., Leyral, G. « Microbiologie Technique », 1996, 43.


72

� Ensemencement des milieux de cultures en boîtes et dépôts des disques

1mL de chaque suspension sporale standardisée avec la cellule de Thoma est déposé

dans une boîte de Pétri de 90mm de diamètre, puis on coule le milieu PDA en surfusion et on

homogénéise par mouvement circulaire de huit.

Trois disques de papier filtre de 6mm de diamètre, imprégnés de produits testés

dissout dans le chloroforme, sont déposés dans les boîtes de Pétri. Il faut noter qu’on ne peut

pas placer plus de 3 disques dans une boîte de 90mm pour éviter le chevauchement des zones

d’inhibition. Une fois que le disque entre en contact avec la surface de la gélose, il ne doit

plus être déplacé.

Pour les boîtes témoins, les disques sont imprégnés uniquement avec du chloroforme.

Trois répétitions sont effectuées pour chaque souche de champignon filamenteux. Il faut

sceller les boîtes avec un ruban adhésif et les laisser un quart d’heure à la température

ambiante avant de les incuber à 25°C pendant 48h à 72h, pour que le contenu des disques

diffuse dans le milieu.

Pour la levure

� Préparation de l’inoculum

Chaque culture doit être ensemencée par la méthode des stries sur le milieu Sabouraud

pour obtenir des colonies isolées. Après une incubation de 48 heures à une température de

25°C, on prélève 4 à 5 colonies bien isolées avec une anse et on les émulsionne dans un tube

contenant 10mL de bouillon nutritif.

Après 24 heures d’incubation à 25°C, on compare le tube de la suspension de levure avec

le tube de l’étalon 0,5 Mac Farland (108UFC/mL).

� Ensemencement des milieux de cultures en boîtes et dépôts des disques

La méthode utilisée est celle décrite pour les bactéries. L’incubation dure de 24h à 48 h à

25°C.


73

Préparation de la suspension sporale

Culture de champignons âgés de 7 jours

Prélever un implant de 1cm de culture de champignons et l'émulsionner dans des tubes contenant 5mL d'eau distillée stérile

Ajuster avec l'étalon 5,4 106 spores/1mL à l'aide de l'hématimètre de Thoma

Placer un 1mL de la suspension des champignons standardisée au fond d'une boîte de pétri puis couler le milieu PDA en surface et laisser solidifier

Imprégner les disques des produits dilués dans le solvant (boîte testée) ou de solvant uniquement (boîte témoin)

Placer les disques sur la surface du milieu PDA coulé en boîte de pétri

Incubation dans l'étuve pendant 7jours à 25C°

Lecture des résultats : Mesure des diamètres des zones d'inhibition autour des disques

Schéma IV-1 : Etape du test d'activité antifongique


74

II-2-4-1-Test antibactérien68

� Préparation de la suspension bactérienne

À partir d’une préculture âgée de 24h ensemencée sur une gélose nutritive, on prélève 3 à

4 colonies bien isolées avec une anse et on les émulsionne dans un tube contenant 5mL de

bouillon nutritif.

Après 24 heures d’incubation à 37°C, on compare le tube de la culture en milieu liquide

avec le tube de l’étalon 0,5 Mac Farland (108UFC/mL). La turbidité peut être augmentée par

prolongation de la durée d’incubation ou diminuée en ajoutant plus du bouillon nutritif stérile.

� Ensemencement des milieux de culture en boîtes et dépôts des disques

20mL de gélose de Mueller-Hinton en surfusion sont coulés dans des boîtes de Pétri de

90mm de diamètre. Ensuite, on introduit les boîtes dans l’étuve à 37°C pendant 30 min avant

de les ensemencer pour éliminer l’humidité.

1mL d’inoculum bactérien standardisé (108UFC/mL) est aseptiquement déposé et étalé sur

la surface du milieu à l’aide d’un étaloir, le liquide en excès est aspiré avec une pipette

Pasteur stérile.

Trois disques de 6mm de diamètre, imprégnés de la solution du composé triazolinique au

chloroforme à tester sont déposés à l’aide d’une pince stérile dans chaque boîte testée (03

boîtes pour chaque espèce bactérienne).

Les disques déposés dans les boîtes témoins sont imprégnés uniquement de chloroforme.

Les boîtes sont incubées à 37°C pendant 24h.


75

Culturebactérienne

Ensemencersur GN en

boîte de pétri

Prélever 3 à 4colonies bien

isolées

Emulsionner dansun tube contenant

5 ml de B.NIncubation à

37 C° pendant24h dans l'étuve

Ajuster laturbidité avecl'étalon 0,5deMac Farland

Etaler 1mL de la suspension bactérienne standardisée à la surface du milieu Mueller-Hinton coulé en boîte de pétri puis éliminer

le surplus de la suspension

Imprégner les disques des produits dilués dans le solvant (boîte testée) ou de solvant uniquement (boîte témoin)

Placer les disques sur la surface du milieu Mueller Hinton coulé en boîte de pétri

Incubation dans l'étuve à 37°C pendant 24h

Lecture des résultats : Mesure des diamètres des zones d'inhibition autour des disques

Schéma IV-2 : Etapes du test d'activité antibactérienne

Préparation de la suspension bactérienne

Etalon 0,5Mac Farland


76

III-RESULTATS ET DISCUSSION

Les résultats des expériences de nos tests sur le développpement des levures et des

bactéries vis-à-vis des solutions des triazolines sont reproduits sur les planches I à III

regroupant diverses figures. Les diamètres d’inhibition sont rassemblés sur les tableaux III-1-

2.

III-1-Champignons

� Champignons filamenteux

Les résultats des tests antifongiques effectués sur la croissance mycélienne des champignons

filamenteux vis-à-vis des triazolines 3e, 3f et 4b révèlent une absence de zones d’inhibition pour les

concentrations testées (10, 50, 100, 500, 800 ppm). Aspergillus niger ATCC16404 et Fusarium

oxysporum f. sp. albedinis sont insensibles.

� Champignons lévuriformes

Dans ce cas nous avons effectué nos tests à une concentration uniquement de 800 ppm

et avec Candida albicans ATCC 10231.

PLANCHE I

Résultats de l’activité biologique des dérivés triazoliques sur la levure

Fig. III-1 : Résultats sur la croissance de Candida albicans ATCC 10231, après 24h d’incubation à 25°C, sur milieu Sabouraud pour le composé 3e A : boîte témoin. B : boîte testée. Fig. III-2 : Résultats sur la croissance de Candida albicans ATCC 10231, après 24h d’incubation à 25°C, sur milieu Sabouraud pour le composé 3f A : boîte témoin. B : boîte testée


77

Champignon levuriforme

A : Candida albicans ATCC10231 B : Candida albicans ATCC10231

(Témoin) (Testée)

A : Candida albicans ATCC10231 B : Candida albicans ATCC10231

(Témoin) (Testée)

Fig.III-2 : Inhibition de la croissance de Candida albicans ATCC10231 en présence de la triazoline 3f

Fig.III-1 : Inhibition de la croissance de Candida albicans ATCC10231 en présence de la triazoline 3e


78

On observe que les disques imprégnés des solutions triazoliniques sont entourés de

zones d’inhibition ; ce qui signifie une absence de croissance microbienne. Les diamètres

d’inhibition mesurés pour la souche fongique sont rassemblés sur le tableau III-1.

Tableau III-1 : Diamètres (Φ) des zones d’inhibition de la souche fongique, après 24h d’incubation à 25°C, sur milieu Sabouraud.

Les triazolines 3e et 3f ont agi positivement sur Candida albicans. Le composé 3f

présente la plus grande inhibition à la concentration testée de 800 ppm.

Les résultats de tests d’activité antibactérienne sont regroupés sur le tableau III-2 et illustrés sur les figures III-3 jusqu’à III-10.

Candida albicans

N° Produits Φ(Témoin) Φ (Testée)

3e

9 mm

23 mm

3f

9 mm

27 mm


79

III-2-Bactéries

PLANCHE II

Résultats de l’activité biologique des dérivés triazoliques sur les bactéries

Bactéries en forme de bâtonnet

Les bacilles Gram positif

Fig. III-3 : Résultat sur la croissance de Bacillus subtilis ATCC 6633, après 24h d’incubation à 37°C sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3e A : boîte témoin. B : boîte testée. Fig. III-4 : Résultat sur la croissance de Bacillus subtilis ATCC 6633, après 24h d’incubation à 37°C sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3f A : boîte témoin. B : boîte testée Les bacilles à Gram négatif

Fig. III-5 : Résultat sur la croissance d’Escherichia coli ATCC 25922, après 24h d’incubation à 37°C, sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3e A : boîte témoin. B : boîte testée.

Fig. III-6 : Résultat sur la croissance d’Escherichia coli ATCC 25922, après 24h d’incubation à 37°C, sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3f A : boîte témoin. B : boîte testée. Fig. III-7 : Résultat sur la croissance de Pseudomonas aeruginosa ATCC 14028, après 24h d’incubation à 337°C, sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3e A : boîte témoin. B : boîte testée.

Fig. III-8 : Résultat sur la croissance de Pseudomonas aeruginosa ATCC 14028, après 24h d’incubation à 37°C, sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3f A : boîte témoin. B : boîte testée


80

A : Bacillus subtilis ATCC 6633 B : Bacillus subtilis ATCC 6633

(Témoin) (Testée)

A : Bacillus subtilis ATCC 6633 B : Bacillus subtilis ATCC 6633

(Témoin) (Testée)

,,

Fig. III-4 : Inhibition de la croissance de Bacillus subtilis ATCC 6633 en présence de la triazoline 3f

Fig. III-3 : Inhibition de la croissance de Bacillus subtilis ATCC 6633 en présence de la triazoline 3e


81

A : Escherichia coli ATCC25922 B : Escherichia coli ATCC25922

(Témoin) (Testée)

A : Escherichia coli ATCC25922 B : Escherichia coli ATCC25922

(Témoin) (Testée)

Fig. III-5 : Inhibition de la croissance d’Escherichia coli ATCC 25922, en présence de la triazoline 3e

Fig. III-6 : Inhibition de la croissance d’Escherichia coli ATCC 25922, en présence de la triazoline 3f


82

A: Pseudomonas aeruginosa B : Pseudomonas aeruginosa

ATCC 14028 ATCC 14028

(Témoin) (Testée)

A: Pseudomonas aeruginosa B: Pseudomonas aeruginosa

ATCC 14028 (Témoin) ATCC 14028 (Testée)

Fig. III-7 : Inhibition de la croissance de Pseudomonas aeruginosa ATCC 14028 en présence de la triazoline 3e

Fig. III-8 : Inhibition de la croissance de Pseudomonas aeruginosa ATCC 14028 en présence de la triazoline 3f


83

PLANCHE III

Résultats de l’activité biologique des dérivés triazoliques sur les bactéries en forme de sphère

Les cocci à Gram positif

Fig. III-9 : Résultat sur la croissance de Staphylococcus aureus ATCC 6538, après 24h d’incubation à 37°C, sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3e

A : boîte témoin.

B : boîte testée

Fig.III-10 : Résultat sur la croissance de Staphylococcus aureus ATCC 6538, après 24h d’incubation à 37°C, sur milieu Mueller-Hinton, pour le composé 3f

A : boîte témoin.

B : boîte testée


84

A: Staphylococcus aureus B: Staphylococcus aureus

ATCC 6538 ATCC 6538

(Témoin) (Testée)

A: Staphylococcus aureus ATCC 6538 B: Staphylococcus aureus ATCC 6538

(Témoin) (Testée)

Fig. III-9 : Inhibition de la croissance de Staphylococcus aureus ATCC 6538 en présence de la triazoline 3e

Fig. III-10 : Inhibition de la croissance de deStaphylococcus aureus ATCC 6538 en présence de la triazoline 3f


85

Tableau III-2 : Diamètres (Φ) des zones d’inhibition des Bactéries, après 24h d’incubation à 37°C, sur milieu Mueller-Hinton.

Bactéries testées

N°Composé Φ(Témoin) Φ (Testée)

Bacillus subtilis

3e

6 mm 11 mm

3f

6 mm 6 mm

Escherichia coli

3e

6 mm 12mm

3f

6 mm 6mm

Pseudomonas aeruginosa

3e

6 mm 6mm

3f

6 mm 6mm

Staphylococcus aureus

3e

6 mm 10mm

3f

6 mm 8 mm

On remarque que l’intervalle des diamètres d’inhibition mesurés pour les tests

antibactériens est compris entre 6 et 12mm. L’inhibition la plus élevée est observée avec les

bactéries à Gram positif et particulièrement pour Escherichia coli. Les composés 3e et 3f ne

présentent aucune activité vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa.

Afin d’illustrer l’action des triazolines obtenues par voie de synthèse sur les souches

bactériennes, il nous a semblé plus représentatif de visualiser les résultats de nos expériences

sous forme d’histogrammes pour montrer l’efficacité des produits testés.


86

Fig. III-11 : Influence des composés 3e et 3f sur la croissance des bactéries


87

IV-CONCLUSION

Les hétérocycles testés ne présentent aucune efficacité vis-à-vis des champignons

filamenteux. Par contre pour le champignon lévuriforme, on note une sensibilité accrue pour

la triazoline 3f.

Les tests antibactériens réalisés indiquen que les germes sont sensibles aux solutions

des triazolines à l’exception de Pseudomonas aeruginosa . La triazoline 3e montre une

efficacité contre la population bactérienne jusqu’à atteindre 12mm d’inhibition pour

Escherichia coli.

Conclusion

Générale

Conclusion Générale

89

Le travail que nous avons entrepris avait pour objectif d’une part de préparer des

triazolines bicycliques par deux méthodologies et d’autre part de tester in vitro le pouvoir

antimicrobien des dérives triazoliniques synthétisés vis-à-vis de différentes espèces

microbiennes.

O

+R

+NR2

R1

H

NR2

R1

H

R

NR2

R1

+

R2

R1

N3

R

N

NN

N

X

R

N3

R

X : H , CO2Me

Dans le premier volet de notre étude est exposé l’intérêt thérapeutique des hétérocycles

pentagonaux triazotés à savoir : les 1,2,3-triazoles et les 1,2,4-triazoles. Ce bref aperçu a

montré que de par leurs diverses et multiples propriétés thérapeutiques, les hétérocycles

pentagonaux triazotés jouent un rôle considérable dans le domaine pharmaceutique.

Deux morpholino-oléfines ont été préparées par condensation de la morpholine sur la

cyclopentanone et la 2-carboxylate de méthyle cyclopentanone, en présence de

Montmorillonite K-10, avec des rendements de moyens à bons.

De même, la synthèse d’arylazides diversement substitués a été réalisée, avec de bons

rendements, à partir d’anilines substituées par réaction de diazotation.

La cycloaddition 1,3-dipolaire entre les ènamines cycliques à cinq (05) chaînons et les

arylazides, réalisée dans l’éther et à température ambiante, nous a permis de synthétiser des

triazolines bicycliques avec des rendements qui varient en fonction de la structure de

l’arylazide et de l’énamine.

Conclusion Générale

90

La réaction multicomposés impliquant trois (03) partenaires : des cétones cycliques à cinq

chaînons, une amine secondaire cyclique, et un arylazide, dans l’éther et à température

ambiante, a conduit à des triazolines bicycliques, en une seule étape et avec des rendements

variables.

L’identification structurale des composés synthétisés a été effectuée sur la base de leurs

constantes physiques et spectrales utilisant les méthodes spectroscopiques usuelles (IR, RMN

du proton et du carbone 13).

Par ailleurs, les tests d’activité antimicrobienne effectués ont permis d’évaluer l’action

des dérivés triazoliniques synthétisés sur quelques espèces bactériennes à Gram négatif et

Gram positif, sur deux champignons filamenteux et une levure.

Ces expériences révèlent une grande sensibilité des bactéries vis-à-vis des triazolines,

une absence d’activité des champignons filamenteux et une large sensibilité pour le

champignon lévuriforme.

Enfin, ce travail mériterait d’être étendu à d’autres cyclopentanones substituées et

d’autres arylazides afin de pouvoir établir une corrélation entre l’activité et la structure.

Les travaux préliminaires présentés sur les triazolines bicycliques ouvrent de larges

perspectives pour l’édification de molécules élaborées bioactives.

Références

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Partie Expérimentale


98

I- GENERALITES

Réactifs et solvants

Les produits chimiques et les solvants utilisés au cours de ce travail sont des produits

disponibles au niveau de notre Laboratoire.

Chromatographie

-Chromatographie sur couches minces (CCM)

Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de silice 60

F-250 (Merck). Les produits en chromatographie sur couche mince ont été révélés par la

lampe Ultra-Violet ou par une solution de [p-anisaldéhyde (5mL), éthanol (90mL), acide

acétique (30gouttes)], suivi d'un chauffage sur une plaque chauffante.

-Chromatographie sur colonne (CC)

Les produits obtenus ont été purifiés ou séparés par chromatographie sur colonne sur Gel de

silice MERCK 230-400 mesh. Les solvants d’élution sont des mélanges d’acétate d’éthyle et

d’éther de pétrole.

Spectroscopie

-Spectroscopie Infra-rouge (IR)

Les spectres infra-rouge ont été enregistrées sur un spectromètre IRTF Alpha ATR Diamond

(Brucker optics). Les échantillons liquides sont examinés en film sur pastille de KBr alors que

les solides sont enregistrés sur un Spectromètre Infra Rouge à Transformée de Fourrier

(IRTF) Thermo-Nicolet IR200 piloté par le logiciel EZ OMNIC 7.2a.

Les fréquences d’absorption sont exprimées en cm-1à leur maximum d’intensité et les

intensités sont notées comme suit : FF très forte, F forte, m moyenne, et f faible.

-Spectroscopie de Résonance Magnétique (RMN)

Les spectres de résonance magnétique nucléaire (1H, 13C, DEPT) ont été enregistrés avec un

appareil Bruker AC-300 (300 MHz) ou AC-400.

L’étalon interne est le chloroforme (7,26 ppm) pour la résonance des protons et (77,0 ppm)

pour la résonance des carbones.


99

Les déplacements chimiques sont donnés en échelle δ et exprimés en partie par million (ppm)

et se réfèrent au pic résiduel du solvant. Tous les spectres ont été effectués dans le

chloroforme deutérié.

Les attributions de signaux pour les spectres de carbone ont été enregistrées par D.E.P.T.

(Distorsion Less Enhancement by polarisation Transfert), qui en différenciant les CH et les

CH3 des CH2, permet l’attribution des signaux.

Les abréviations s, d, dd, t, td, q, m et adoptées signifient respectivement singulet, doublet,

doublet dédoublé, triplet, triplet de doublet, quadruplet et multiplet.

Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz). Le signe * indique une inter-

convertion possible.

Points de fusion

Les points de fusion des produits non corrigés ont été mesurés sur un banc chauffant

KOFLER.

II- DISTILLATION DES PRODUITS DE DEPART

Dans un bicol à fond rond de 100mL, muni d’un système d’agitation magnétique et

d’une colonne vigreux, on place 50 mL de cyclopentanone et on chauffe. La cyclopentanone

est distillée entre 128 et 130°C.

Cyclopentanone

Téb 128-130°C

Temps de distillation 200 mn

Volume de fraction principale 48 mL


100

III- PREPARATION DES ENAMINES 1

Méthode générale de synthèse

Dans un bicol muni d’un Dean-Stark, d’un réfrigérant et d’un système d’agitation

magnétique et sous atmosphère d’argon, contenant 11.32 mL (0,13 mole) de morpholine, on

place 1g de Montmorillonite K-10, 0,12 mole de cyclopentanone et 30 mL de toluène

anhydre. Le mélange est ensuite porté au reflux. La réaction est arrêtée lorsque la formation

d’eau n’évolue plus dans le temps. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression

réduite. Le résidu est purifié par distillation fractionnée sous pression réduite pour conduire à

l’ènamine correspondante.

O

+

a : X = Hb : X = CO2CH3

XH N O

X

N

O

+ H2OMontmorillonite K-10

Toluène

1

III-1-Synthèse de l’ènamine 1a

1-morpholinocyclopentène (1a)

Cyclopentanone 10,62 mL 0,12 mol

Morpholine 11,32 mL 0,13 mol

Montmorillonite K-10 1 g

Toluène 30 mL

Aspect Liquide incolore

Téb 108-109°C / 18 mmHg

Rendement C9H15NO (153,23 g/mol.) 90%

Conditions de réaction Reflux pendant 3 h


101

IR [cm -1] : (C=C) à 1634,02 ; (C-O) 1027,51 ; (C-N) 1239,93.

III-2-Synthèse de l’ènamine 1b

2-carboxylate de méthyle 1-morpholinocyclopentène (1b)

2-carboxylate de méthyle cyclopentanone 14.9 mL 0,12 mol

Morpholine 11,32 mL 0,13 mol

Montmorillonite K-10 1 g

Toluène 30 mL

Aspect Liquide jaune clair

Téb 118-120°C

Rendement C11H17NO3 (211.26 g/mol.) 50%


N O

6

7 8

9

23

45

1

1H RMN (ppm) ; J (Hz) 13CRMN (ppm)

H4 : 1,78-1,88 m, (2H)

H3,5 : 2,26-2,33 m, (4H)

H6,7 : 2,84 dt, J = 9,8 ; 0,9 (4H)

H8,9 : 3,68 dt, J = 9,8 ; 0,9 (4H)

H2 : 4,40 s, (1H)

C4 : 29,46

C5 : 30,47

C3 : 37,36

C6,7 : 48,21

C8, 9: 65,77

C2 : 97,28

C1 : 150,86


102

N

O

CO2Me2

34

5

1

67

98

10 11


H4 : 1,91-1,96 m, (2H)

H3,5: 2,24-2,32 m, (4H)

H6,7: 2,89 t, J = 4,53 (4H)

H8,9: 3,37-3,41 m, (4H)

H11: 3,44 s, (3H)

C4: 20,57

C5: 23,61

C3: 38,74

C6,7: 46,84

C11: 51,08

C8,9: 67,53

C2: 97,89

C1: 150,03

C10: 157,97

IR [cm -1] : (C=C) à 1636,85 ; (C=O) 1732,17 ; (C-O) 1061,31 ; (C-N) 1185,51.


103

IV- PREPARATION DES AZIDES ORGANIQUES 2

Dans notre étude nous nous sommes intéressés à la préparation des azides organiques suivants :

N3 N3 N3 N3O2N O2N

Cl

MeO N3

F3C

N3F

Méthode générale de synthèse à partir de l’aniline et ses dérivés

NH2

X

N3

X

X= H, p-NO2, p-CH3O, 2-Cl, 4-NO2 , m-CF3 , p-F

2

NaNO2 , NaN3

HCl

Une solution aqueuse de NaNO2 (1,03 g, 15 mmol) dissout dans 25 mL d’eau est

ajoutée goutte à goutte à (0-5°C) à une solution d’aniline substituée (10 mmol) dans 10 mL

d’HCl (6N) sous agitation. Le mélange réactionnel est agité pendant 30mn.

Une solution aqueuse de NaN3 (2,6 g dans 50 mL d’eau) est ajoutée goutte à goutte.

Après 1 heure d’agitation, le mélange réactionnel est extrait avec l’éther (3 x 50 mL). La

solution éthérée est lavée respectivement avec une solution salée (Brine) de NaCl, une

solution de bicarbonate de sodium (Na2CO3), et une solution de Brine. L’évaporation de

l’éther fournit l’azide correspondant qui est purifié par flash chromatographie (lorsque l’azide

est liquide).

Phénylazide (2a)

Aniline 0,91 mL 10 mmol

Azoture de sodium 2,60 g 40 mmol

Nitrate de sodium 1,03 g 15mmol

HCl (6N) 10 mL

Aspect Liquide jaune

Rf (Ether de Pétrole / Acétate d’Ethyle : 4 / 1) 0,83

Rendement 85%


104

N31

23

4

5 6

1H RMN (ppm) ; J (Hz) 13C RMN (ppm)

H2,6: 7,07 d, J =7,5 (2H)

H4: 7,18 t, J =7,5 (1H)

H3,5: 7,39 t, J =7,7 (2H)

C4 : 118,93

C3,5 : 124,77

C2,6 : 129,66

C1 : 139,92

p-Nitrophénylazide (2b)

p-Nitroaniline 1,38 mL 10 mmol



HCl (6N) 10 mL

Aspect Cristaux jaunes


Pf 69-71°C

Rendement 83%

N3O2N1

23

4

5 6


H2,6: 7,13 d, J =8,1 (2H)

H3,5: 8,24 d, J =8,1 (2H)

C2,6 : 119,37

C3,5 : 125,59

C1,4 : 146,85

IR [cm -1]: 3389 (m); 2377 (m); 2123 (FF); 1524 (FF); 1355 (F); 1304 (F)


105

p-méthoxyphénylazide (2 c)

p-anizidine 1,23 mL 10 mmol



HCl (6N) 10 mL

Aspect Solide marron


Pf < 25°C

Rendement 93%

N3MeO 1

23

4

5 6

7


H7 : 3,79s, (3H)

H3,5 : 6,88d, J=8,87 (2H)

H2, 6: 6,95d, J=8,87 (2H)

C7: 55,47

C2,6: 115,06

C3,5: 119, 92

C1 : 132, 27

C4 : 156, 94

2-chloro-4nitrophénylazide (2d)

2-chloro-4 nitroaniline 1,72 mL 10 mmol


Nitrate de sodium 1,03 g 15 mmol

HCl (6N) 10 mL

Aspect Solide jaune

Pf 70-72°C

Rendement 82%


106

N3O2N1

23

4

5 6

Cl


H6 : 7,30 d, J=2,40 (1H)

H5: 8,19 dd, J=1,89 J= 8,87 (1H)

H3: 8,30 d, J= 8,50 (1H)

C6 : 119,47

C1 : 121,49

C5 : 123,25

C2 : 125,61

C3 : 126,38

C4 : 144,05

1-azido-3-(trifluoromethyl) benzène (2E)

3-amino benzo trifluoride 1,61 mL 10 mmol



HCl (6N) 10 mL

Aspect liquide jaune

Rendement 88%

N31

23

4

5 6

7F3C


H4: 7,21 d, J= 8,03 (1H)

H2: 7,26 s, (1H)

H6: 7,40 d, J= 7,78 (1H)

H5: 7,48 t, J=8,05 (1H)

C7: 116,06

C4: 121,59

C2: 122,16

C5: 125,33

C3: 130,32

C6: 132,60

C1: 141,04

IR [cm -1] : (C=C) 1593,37, 1123,3, 452,18 ,876,03.


107

1-azido-4-fluorobenzen (2f)

4-fluoroaniline 1,11 mL 10 mmol



HCl (6N) 10 mL

Aspect Liquide vert

Rendement 81%

N3F 1

23

4

5 6


H3,5: 6,99 d, J=8,03 (2H)

H2,6: 7,04 d, J= 8,03 (2H)

C3,5: 116,44

C2,6: 120,36

C4: 158,32

C1: 161,56


108

V- SYNTHESE DE TRIAZOLINES

V-1-Obtention de triazolines 3 par réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire

Méthode générale de préparation

Les ènamines cycliques 1 et les azides organiques RN3 2 sont mélangés en quantité

équimolaire dans l’éther sous agitation. Le mélange réactionnel est maintenu à température

ambiante et suivi par CCM.

Le précipité formé est filtré sur fritté et rincé avec l’éther pour éliminer toute trace de

produits de départ. Lorsque le produit est liquide, il est purifié sur colonne de silice dans un

mélange Ether de pétrole /Acétate d’éthyle.

X = H, CO2CH3

N

O

+ Ether

N3

R


NO

NN

N

X

T.A

R

X

1 2 3 ou 4

V-2-Obtention des triazolines 3 par réaction « one-pot »

Méthode générale de préparation

Dans un bicol de 50 mL, on additionne successivement dans l’éther, 1 mmol de

cyclopentanone, 1 mmol de morpholine et 1 mmol d’azide organique sous agitation à

température ambiante. La réaction est suivie par CCM.

La même procédure de purification des produits obtenus a été observée pour la

méthode directe.

O

+T. A

X = H, CO2CH3

X Ether

R = H, p-NO2, p-OMe, 2-Cl 4-NO2 , m-CF3 , p-F

HN O + N3

R

NO

NN

N

X

R3 ou 4


109

4-(3-phényl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-yl)morpholine (3a)

1-morpholinocyclopentène 91 mL 0,6 mmol

Phénylazide 71 mg 0,6 mmol

Aspect Solide marron

Pf 98-100°C


Rendement C15H20N4O (272,35 g/mol.) 82% dans l’éther

Conditions de réaction 5 j à Température ambiante

Morpholine 87 mL 1mmol

Cyclopentanone 88 mL 1mmol

Phénylazide 119 mg 1mmol

Rendement C15H20N4O (272,35 g/mol.) 77%


13

NO

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

14

15

8

10

9

17

18 16


H16b : 1,22-1,33 m, (1H)

H16a : 1,55-1,65 m, (1H)

H18b : 1,88-1,98 m, (1H)

H17 : 2,01-2,14 m, (2H)

H18a : 2,17-2,29 m, (1H)

H6,7 : 2,41 t, J = 4,39 (4H)

H8,9 : 3,64 t, J = 4,39 (4H)

H4: 4,77dd, J = 5,1 ; J = 3,66 (1H)

H15: 7,04 t, J=7,03 (1H)

H13,14 : 7,3 t, J=7,6 (2H)

C17: 23,26

C16: 32,29

C18: 33,44

C6,7: 46,41

C8,9: 66,87

C4: 78,00

C5: 91,07

C11,12: 116,66

C15: 123,17

C13,14: 129,00

H11,12 : 7,61 d, J= 8,4 (2H) C10: 139,38


110

4-(3-(4-nitrophényl)-3, 3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-yl)morpholine (3b)


4-nitrophénylazide 98 mg 0,6 mmol

Aspect Solide jaune

Pf 192-194°C


Rendement C15H19N5O3 (317,35 g/mol.) 86% dans l’éther

Conditions de réaction 24 h à Température ambiante



4-Nitrophénylazide 164 mg 1mmol

Rendement C15H19N5O3 (317,35 g/mol.) 61%


NO

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

O2N


H16b : 1,26-1,41m, (1H) C17: 23,75

H16a : 1,66-1,72m, (1H) C16 : 32,74

H18b : 1,91-2,00 m, (1H) C18 : 33,55

H17 : 2,11-2,17 m, (2H) C6,7 : 46,78

H18a : 2,30-2,32 m, (1H) C8,9 : 67,14

H6 : 2,34-2,39 m, (2H)

H7: 2,44-2,49 m, (2H)

C4 : 79,73

C5: 91,03

H8,9 : 3,67-3,69 m, (4H) C11,12 : 115,49

H4 : 4,95 dd, J=5,01; J=3,78 (1H) C15 : 119,32

H11,12 : 7,78 d, J =9,25 (2H) C13,14 : 125,79

H14,13 : 8,23 d, J=9,25 (2H) C10 : 144,80


111

4-(3-(4methoxyphényl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-yl)morpholine(3c


4-méthoxyphénylazide 89 mg 0,6 mmol

Aspect Huile marron


Rendement C16H22N4O2 (302,38 g/mol) 88% dans l’éther


Morpholine 87 mL 1 mmol


4-méthoxyphénylazide 149 mg 1mmol

Rendement C16H22N4O2 (302,38 g/mol) 67%


19

NO

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

MeO


H16b: 1,19-1,39 m, (1H)

H16a: 1,58-1,69 m, (1H)

H18b: 1,94-1,98 m, (1H)

H17: 2,03-2,10 m, (2H)

H18a: 2,13-2,18 m, (1H)

H6,7: 2,45-2,47m, (4H)

H8,9: 3,67t, J=4,4 (4H)

H19; 3,79s, (3H)

H4: 4,74dd, J=3,1; J= 5,2 (1H)

H11,12: 6,88 d, J= 9,15 (2H)

C17 : 23,73

C16 : 32,45

C18 : 33,29

C6,7 : 46,32

C8,9 : 66,74

C4 : 77,83

C5: 91,25

C11,12: 114,16

C13,14: 119,11

C10: 132,91

H13,14: 7,52 d, J= 9,15 (2H) C15: 156,26


112

4-(3-(2-chloro,4-nitrophényl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-

yl)morpholine (3d)


2-chloro, 4-nitrophénylazide 120 mg 0,6 mmol

Aspect Solide jaune clair

Pf 114-116°C


Rendement C15H18ClN5O3 (351,80 g/mol.) 73% dans l’éther

Conditions de réaction 24 H à Température ambiante



2-chloro, 4-nitrophénylazide 199,5 mg 1mmol

Rendement C15H18ClN5O3 (351,80 g/mol.) 39%


NO

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

O2N Cl


H16b : 1,46-1,56 m, (1H) C17 : 24,24

H16a : 1,65-1,72 m, (1H) C16 : 32,62

H18b : 1,75-1,82 m, (1H) C18 : 33,28

H17 : 1,98-2,10m, (2H) C6,7: 46,82

H18a : 2,20-2,28 m, (1H) C8,9 : 67,13

H6,7 : 2,48 t, J=4,72 (4H)

H8,9 : 3,74 t, J=4,72 (4H)

C4: 78,41

C5 : 93,38

H4: 4,84 dd, J =5,47; J =3,77 (1H) C12 : 122,78

H12 : 8,06 d large, J=9,06 (1H) C14 : 123,09

H14 : 8,14 dd, J=6,42 ; J=2,64 (1H) C13 : 127,57

H13 : 8,34 d, J =2,45 (1H) C11 : 129,22

C15 : 142,44

C10 : 144,85


113

4-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-

yl)morpholine (3e)


3-trifluorophénylazide 122 mg 0,6 mmol


Pf 86-88°C



Conditions de réaction 7j à Température ambiante

19

NO

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

F3C


H16b : 1,28-1,36 m, (1H) C17 : 23,26

H16a : 1,62-1,71 m, (1H) C16 : 32,16

H18b : 1,91-1,98 m, (1H) C18 : 33,33

H17 : 2,02-2,14m, (2H) C6,7: 46,38

H18a : 2,24-2,31 m, (1H) C8,9 : 66,84

H6,7 : 2,38-2,51 m, (4H)

H8,9: 3,67 t, J=4,7 (4H)

C4: 78,44

C5 : 90,90

H4: 4,82dd, J =5,52; J =3,51 (1H) C12 : 110,42

H11 : 7,30 d, J=7,78 (1H) C11 : 112,78

H13 : 7,43 t, J =8,03 (1H) C13: 119,34

H15 : 7,84 d, J=8,28 (1H) C19 : 125,76

H12: 7,97s, (1H) C15 : 129,60 C14: 131,28

C10: 139,72



3-trifluorophénylazide 187 mg 1mmol

Rendement C16H19F3N4O (340,34 g/mol.) 72%



114

4-(3-(4-fluorophenyl)-3,3a,4,5,6,6a--hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-yl)morpholine(3f)


4-fluorophénylazide 82 mg 0,6 mmol

Aspect Solide jaune caramel

Pf 80-82°C




NO

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

F


H16b : 1,21-1,32 m, (1H) C17 : 23,60

H16a : 1,58-1,68 m, (1H) C16 : 32,66

H18b : 1,86-1,94 m, (1H) C18 : 33,81

H17 : 2,00-2,06m, (2H) C6,7 : 46,83

H18a : 2,16-2,24 m, (1H) C8,9 : 67,25

H6,7 : 2,40-2,44 m, (4H)

H8,9 : 3,68 t, J=4,9 (4H)

C4: 78,39

C5 : 91,57

H4: 4,78 dd, J =5,47; J =3,40 (1H) C11,12 : 115,95

H11,12: 7,01dd, J= 4,7; J=4,9 (2H) C13,14 : 118,77

H13,14: 7,58dd, J= 4,7; J=4,9 (2H) C10 : 136,08

C15: 157,96



4-fluorophénylazide 137 mg 1mmol

Rendement C15H19FN4O (290,34 g/mol.) 56%



115

1-(4-nitrophenyl)-7a-(pyrrolidin-1-yl)-3,3a,4,5,6,6a--hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-yl)morpholine (3g)

Pyrrolidine 83 mL 1 mmol

Cyclopentanone 88 mL 1 mmol

4-nitrophènylazide 164 mg 1mmol

Aspect Cristaux marron

Pf 142-144°C




NN

N

H

O2N

12

3

6

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

N


H16b : 1,16-1,22 m, (1H) C17 : 23,28

H16a : 1,23-1,27 m, (1H) C8,9 : 23,98

H18b : 1,68-1,72 m, (1H) C16 : 33,13

H8,9 : 1,76-1,79m, (4H) C18 : 34,15

H17 : 2,03-2,08 m, (2H) C6,7 : 47,13

H18a : 2,20-2,25 m, (1H)

H10 : 2,45-2,49m, (2H)

C4: 80,05

C5 : 89,81

H13: 2,51-2,57m, (2H) C11,12: 114,85

H4 : 4,80dd, J= 3,5; J=5,7 (1H) C13,14: 125,29

H11,12 : 7,78d, J= 9,29 (2H) C15: 144,78

H13,14: 8,20d, J= 9,29 (2H) C10: 155,16


116

1 -(4-nitrophényl)-7a-(pipéridin-1-yl)-3,3a,4,5,6,6a--hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-yl)morpholine(3h)

Pipéridine 99 mL 1 mmol



Aspect Solide grenat

Pf 104-106°C




N

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18

16

19

O2N


H19b : 1,30-1,34 m, (1H) C17 : 23,39

H8,9,10 : 1,41-1,56 m, (6H) C10 : 24,45

H19a : 1,64-1,67 m, (1H) C8,9 : 25,95

H17b : 1,87-1,93m, (1H) C16 : 29,63

H18 : 2,04-2,10 m, (2H) C18 : 33,25

H17a: 2,24-2,26 m, (1H)

H6,7 : 2,27-2,41m, (4H)

C6,7: 47,04

C4 : 79,23

H4: 4,87 dd, J =3,76; J =5,02 (1H) C5 : 91,14

H12,13: 7,77d, J= 9,54 (2H) C12,13: 115,13

H14,15: 8,20d, J= 9,54 (2H) C14,15: 125,20

C16: 142,32

C10: 144,78


117

4-(3-(4-nitrophényl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-yl)morpholine (3i)

Morpholine 87 mL 1 mmol



Aspect Solide grenat

Pf 188-190°C


Rendement C15H19N5O3 (317,35 g/mol.) 49% dans dichlorométane


NO

NN

N

H

12

36

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

O2N


H16b : 1,30-1,34m, (1H) C17: 23,30

H16a : 1,66-1,72m, (1H) C16 : 32,28

H18b : 1,92-1,97 m, (1H) C18 : 33,09

H17 : 2,09-2,14 m, (2H) C6,7 : 46,32

H18a : 2,32-2,33 m, (1H) C8,9 : 66,68

H6 : 2,34-2,40 m, (2H)

H7: 2,45-2,48 m, (2H)

C4 : 79,28

C5: 90,58

H8,9 : 3,66-3,68 m, (4H) C11,12 : 115,04

H4 : 4,94 dd, J=5,27; J=3,51 (1H) C15 : 121,77

H11,12 : 7,77d, J =9,28 (2H) C13,14: 125,32

H14,13 : 8,21d, J=9,28 (2H) C10: 144,35


118

Methyl6a-morpholino-1-phenyl-1,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-

carboxylate(4a)

2-carboxylate de méthyle 1-morpholinocyclopentène 75 mL 0,45 mmol

Phénylazide 54 mg 0,45 mmol

Aspect Solide marron chocolat

Pf 108-110°C





2-carboxylate de méthyle cyclopentanone 124 mL 1mmol

Phénylazide 119 mg 1 mmol



NO

NN

N

CO2Me

1 236

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

19 20

1H RMN (ppm) ; J (Hz)

H16b: 1,60-1,68m, (1H)

H16a: 1,85-1,91m, (1H)

H18b: 2,03-2,07m, (1H)

H17: 2,16-2,20m, (2H)

H18a: 2,29-2,32m, (1H)

H6,7: 3,50t, J=4,52 (4H)

H8,9: 3,68t, J=4,52 (4H)

H20: 3,68s, (3H)

H15: 7,15d, J=7,28 (1H)

H13,14: 7,35t, J=7,52 (2H)

H11,12: 7,45d, J=8,78 (2H)


119

Methyl6a-morpholino-1-(4-nitrophenyl)-1,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-3a-

carboxylate (4b)


4-nitrophénylazide 74 mg 0,45 mmol

Aspect Solide jaune

Pf 190-192°C






4-nitrophénylazide 164 mg 1mmol



NO

NN

N

CO2Me

1 236

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

19 20

O2N


H16b: 1,14-1,40m, (1H)

H16a: 1,61-1,65m, (1H)

H18b: 1,81-1,94m, (1H)

H17: 1,82-2,16m, (2H)

H18a: 2,48_2,50m, (1H)

H6: 2,53-2,60m, (2H)

H7: 2,63-2,74m, (2H)

H8,9: 3,45-3,58m, (4H)

H20: 3,88s, (3H)

H11,12: 7,61 d, J=9,51 (2H)

H13,14: 8,24 d, J=9,51 (2H)


120

Methyl1-(4-methoxyphenyl))-6a-mopholino-1,3a,4,5,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazole-

3a-carboxylate (4c)


4-méthoxyphénylazide 67 mg 0,45 mmol

Aspect Huile marron


Rendement C18H24N4O4 (360,41 g/mol) 14% dans l’éther




4-méthoxyphénylazide 149 mg 1mmol

Rendement C18H24N4O4 (360,41 g/mol) 35%


19

NO

NN

N

CO2Me

1 236

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

20

MeO

21


H16a: 1,62-1,66m, (1H)

H16b: 1,82-1,87m, (1H)

H18b: 2,08-2,12m, (1H)

H17: 2,37-2,41m, (2H)

H6,7: 3,47-3,50m, (4H)

H8,9: 3,80t, (4H)

H19: 3,87s, (3H)

H21: 3,80s, (3H)

H11,12: 6,87d, J=9,27 (2H)

H13,14: 7,35d, J=9,27 (2H)


121

Methyl1-(2-chloro-4-nitrophényl)-6a-mopholino-1,3a,4,5,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]

triazole-3a-carboxylate (4d)

2-carboxylate de méthyle 1-morpholinocyclopentène 75 mL 0,45 mmol.

2-chloro, 4-nitrophénylazide 90 mg 0,45 mmol.


Pf 120-122°C




Morpholine 0,113 mL 1mmol

2-carboxylate de méthyle cyclopentanone 0,149 mg 1mmol

2-chloro, 4-nitrophénylazide 199,5 mg 1mmol



Methyl6a-morpholino-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[d]

[1,2,3]triazol-carboxylate(4e)


3-trifluorophénylazide 90 mg 0,45 mmol.

Aspect Solide jaune miel

Pf 84-86°C


Rendement C18H21F3N4O3 (398,38 g/mol.) 61%



122



3-trifluorophénylazide 187 mg 1mmol

Rendement C18H21F3N4O3 (398,38 g/mol.) 65%


19

NO

NN

N

CO2Me

1 236

7

45

11

12

13

14

15

8

10

9

17

18 16

2120

F3C


H16b: 1,27-1,35m, (1H) C17 : 22,78

H16a: 1,81-1,88m, (1H) C16 : 32,28

H18b: 2,05-2,10m, (1H) C18 : 39,50

H17: 2,19-2,37m, (2H) C6,7: 48,57

H18a: 2,45-2,48m, (1H) C21 : 52,90

H6,7: 2,50-2,71m, (4H) C8,9: 67,29

H8,9: 3,44-3,49m, (4H) C4 : 92,96

H21: 3,86s, (3H) C5 : 94,78

H11 : 7,36 d, J=7,78 (1H) C12: 106,95

H13 : 7,43 t, J =8,03 (1H) C15 : 113,35

H15 : 7,69d, J=8,28 (1H) C11: 118,93

H12: 7,75s, (1H) C19 : 120,04

C13 : 129,84

C14: 131,81

C10: 139,98

C20: 170,64


123

Methyl1-(4-fluorophényl)-6a-mopholino-1,3a,4,5,6a-hexahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazole-3a-

carboxylate (4f)


4-fluorophénylazide 90 mg 0,45 mmol.

Aspect Solide marron clair

Pf 94-96°C






4-fluorophénylazide 137 mg 1mmol



Annexe

12

5

F

igur

e 1

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 1 H d

u co

mpo

sé 3a d

ans

CD

Cl 3

12

6

F

igur

e 2

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 13 C

du

com

posé

3a d

ans

CD

Cl 3

12

7

F

igur

e 3

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 1 H d

u co

mpo

sé 3b

dan

s C

DC

l 3

12

8

F

igur

e 4

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 13 C

du

com

posé

3b d

ans

CD

Cl 3

12

9

F

igur

e 5

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 1 H d

u co

mpo

sé 3d

dan

s C

DC

l 3

13

0

F

igur

e 6

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 13 C

du

com

posé

3d d

ans

CD

Cl 3

13

1

F

igur

e 7

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 1 H d

u co

mpo

sé 3e d

ans

CD

Cl 3

13

2

F

igur

e 8

: Spe

ctre

de

RM

N d

u 13 C

du

com

posé

3e d

ans

CD

Cl 3

13

3

F

igur

e 9:

Spe

ctre

de

RM

N d

u 1 H d

u co

mpo

sé 4a d

ans

CD

Cl 3

13

4

F

igur

e 10

: S

pect

re d

e R

MN

du 1 H

du

com

posé

4b d

ans

CD

Cl 3

13

5

Fig

ure

11: S

pect

re d

e R

MN

du 1 H

du

com

posé

4c d

ans

CD

Cl 3

Récapitulatif des molécules synthétisées

136


� Enamines de la cyclopentanone

N O

1a

N

O

CO2Me

1b

� Azides organiques

N3 N3 N3O2N MeO

2a 2b 2c

N3 N3 N3O2N

Cl

F

F3C2d 2e 2f


137

� 1,2,3-Triazolines

NO

NN

N

H NO

NN

N

HNO

NN

N

H

O2NMeO

3a 3b 3c

NO

NN

N

H NO

NN

N

H

ClO2N

F3C

3d,4d 3e

NO

NN

N

H

F

3f,4f

NN

N

H

O2N

N

3g 3h

N

NN

N

H

O2N

NO

NN

N

CO2Me NO

NN

N

CO2Me

O2N4a 4b

NO

NN

N

CO2Me NO

NN

N

CO2Me

MeO

F3C

4c 4e

Glossaire

Antagonistes : Substance qui se lie à un récepteur et qui bloque son activité.

Antiallergique : lutte contre l'allergie.

Anti-AIV : contre le virus de la grippe aviaire.

Antibactériennes : inhibe et détruit les bactéries.

Antibiotiques : détruit ou bloque la croissance des bactéries.

Anticancéreux : lutte contre le cancer.

Anticonvulsantes : qui supprime ou prévient les convulsions.

Antiépileptiques : destiné à combattre les manifestations cliniques de l’épilepsie.

Antifongique : actif contre les champignons et les levures parasites.

Anti HIV : agents traitaient le SIDA

Anti-inflammatoire : qui combat l’inflammation.

Antimicrobien : inhibe et détruit les microbes.

Antituberculostatique : lutte contre la tuberculose.

Anti-tumeur : détruit les tumeurs.

Antivirales : toute substance active contre les virus.

Arthrose : est une maladie chronique des articulations.

Cannabinoïdes : sont un groupe de substances chimiques qui activent les récepteurs

cannabinoïdes présents dans le corps.

Chronique : de longue durée (contraire → aigu)

Commensale : organisme qui vit associée à une autre en profitant des résidus de sa nourriture.

Cytotoxiques : se dit d'une substance capable de détruire les cellules de tumeur maligne.

Étiologique : cause d'une maladie.

Guanosine : est un nucléoside.

Incubation : développement silencieux dans l’organisme d’un germe qui a pénétré et ne

manifeste pas encore chimiquement sa présence.

Inhibitrice : un inhibiteur qui bloque ou retarde une réaction chimique ou un processus

physiologique.

Leucémie : cancer du sang.

Maladie de Chagas : cossés par un parasite du sang.

Microbiologie : est une sous-discipline de la biologie consacrée à l’étude des

microorganismes.

Mycobactéries : sont des micro-organismes de grande importance écologique et médicale.

Mycoses : affection provoquée par des champignons microscopiques. Les mycoses peuvent

atteindre la peau, les orteils, les ongles, le cuir chevelu, ainsi que le cœur, le foie, l’estomac…

Nosocomiale: sont des infections contractées dans un établissement de santé.

Pathogène : qui peut provoquer une ou des maladies.

Polyarthrite rhumatoïde : rhumatisme inflammatoire chronique.

Sphingolipides : sont des lipides complexes

Tératogène : désigne une substance ou un procédé qui provoque des malformations au

cours de la croissance fœtale.

Tyrosine kinase : font partie de la famille des récepteurs-enzymes.

Ubiquitaire : se dit des microbes qui peuvent être présents dans de très nombreux tissus de

l’organisme.

Résumé

Au cours de ce travail, nous nous sommes proposés de préparer des ∆2-1,2,3-triazolines bicycliques par deux séquences réactionnelles Cycloaddition 1,3-dipolaire et réaction multicomposés d’une part et d’évaluer l’activité biologique des hétérocycles pentagonaux triazotés synthétisés d’autre part.

La réactivité des arylazides vis-à-vis des ènamines cyclopenténiques a conduit à des triazolines bicycliques avec des rendements qui varient en fonction de la structure des énamines étudiées.

La réaction multicomposés impliquant des dérivés de la cyclopentanone, une amine secondaire et un arylazide, a fourni les mêmes structures triazoliniques que celles de la cycloaddition avec des rendements plus faibles.

Par ailleurs, les tests biologiques sont menés sur les triazolines synthètisées avec des souches bactériennes, des champignons filamenteux et une levure. Les résultats ont révélé une absence d’activité pour les champignons filamenteux mais une sensibilité de la levure et des bactéries.

La structure des molécules azotées synthétisées a été déterminée grâce aux méthodes spectroscopiques (IR, RMN 1H, RMN 13C et du DEPT.)

En outre, l’intérêt thérapeutique des triazoles, exposé dans cette étude montre que ces systèmes hétérocycliques pentagonaux triazotés jouent un rôle considérable dans le domaine pharmaceutique.

Mots clés : Enamine cyclopenténiques, Arylazides, Cycloaddition 1,3-dipolaire, Réaction multicomposés, ∆2-1,2,3-triazolines ,activité antimicrobienne

ouasti fatima zahra - univ-oran1.dz

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