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Revue du rhumatisme 79 (2012) 397–404

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

ise au point

ptimisation de l’utilisation en bithérapie de la rifampicine dans le traitementes infections ostéoarticulaires à Staphylococcus sp.�

uillaume Coiffiera,∗,c, Jean-David Alberta,c, Cédric Arvieuxb,c, Pascal Guggenbuhla,c

Service de rhumatologie, Hôpital Sud, CHU de Rennes, 16, boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes cedex 2, FranceClinique des maladies infectieuses, CHU de Rennes Pontchaillou, rue Henri-Le-Guilloux, 35043 Rennes cedex, FranceCentre de référence en infections ostéoarticulaires complexes du Grand Ouest (CRIOGO), CHU de Rennes, 35043 Rennes cedex, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 5 avril 2012isponible sur Internet le 28 septembre012

ots clés :ifampicinetaphylocoquenfections osteoarticulaires

r é s u m é

Staphylococcus sp. est responsable de plus de la moitié des infections ostéoarticulaires avec ou sans maté-riel. Sa capacité de persistance bactérienne au sein d’un tissu osseux infecté et la constitution d’un biofilmbactérien, en particulier dans les infections sur matériel, rend compte d’un certain nombre d’échecs thé-rapeutiques et de rechutes bactériologiques. La rifampicine est un antibiotique clef de la prise en chargedes infections ostéoarticulaires à Staphylococcus sp., et tout particulièrement sur matériel, en raison deson excellente diffusion osseuse, dans le biofilm et par son activité bactéricide. Son action bloquantla transcription de l’ADN bactérien en ARNm indépendamment des divisions bactériennes, confère àla rifampicine une activité sur les souches dormantes de Staphylococcus sp. Toutefois, le risque élevéd’émergence de mutants bactériens résistant à la rifampicine oblige son utilisation en association à un

ntibiotiques

rthrite septique autre antibiotique. Plusieurs antibiotiques sont proposés dans les recommandations francaises éditéespar la Société de pathologie infectieuses de langue francaise (SPILF). Nous détaillons les données in vitro,des expérimentations animales et des études cliniques disponibles dans la littérature, pour expliquerl’intérêt mais également les pièges de chaque association d’antibiotique à la rifampicine pour le traitement

laire012 P

des infections ostéoarticu© 2

. Introduction

Staphylococcus sp., (composé de Staphylococcus aureusS. aureus] sensible [SAMS], ou résistant [SARM] à la méticilline ete staphylocoques à coagulase négative [SCN]), est la premièrespèce bactérienne impliquée dans les infections ostéoarticulaires.lle est responsable d’environ 60 % des arthrites septiques, despondylodiscites infectieuses et des infections sur matériel pro-hétique. Les recommandations francaises éditées par la Société deathologie infectieuses de langue francaise (SPILF) en 2009 pour larise en charge des infections ostéoarticulaires sur matériel [1] oues spondylodiscites infectieuses [2] proposent en première ligne

’utilisation d’associations d’antibiotiques comprenant la rifam-icine. Même en suivant ces recommandations, ces pathologiesestent graves. Elles sont grevées d’une mortalité d’environ 10 %,

e séquelles articulaires (infection sur articulations natives) dans0 % des cas ; et nécessitent une prise en charge chirurgicale lourdeouvent en deux temps des infections sur matériel prothétique et

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.09.008.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : guillaume.coiffier@chu-rennes.fr (G. Coiffier).

169-8330/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Frttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.04.003

s à Staphylococcus sp.ublié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.

un taux de rechute bactériologique d’environ 10 % [3]. Aussi, unemeilleure connaissance des données pharmacocinétiques et del’activité microbiologique des associations d’antibiotiques incluantla rifampicine dans la prise en charge des infections ostéoarticu-laires à Staphylococcus sp. pourrait aider les cliniciens dans leurprise en charge des pathologies infectieuses ostéoarticulaires.

2. Pourquoi utiliser une bi-antibiothérapie ?

Il y a trois grandes justifications à l’utilisation d’une bi-antibiothérapie :

• diminuer plus rapidement l’inoculum bactérien par action syner-gique de la combinaison de deux antibiotiques sur une espècebactérienne, avec augmentation de la vitesse de bactéricidie ;

• élargir le spectre d’activité antibactérien ;• prévenir l’émergence de mutants résistants à l’antibiotique

utilisé. La rifampicine est un antibiotique bactéricide en mono-thérapie contre les Staphylococcus sp. sensible mais elle estgénératrice de résistances bactériennes. L’apparition de résis-

tance à la rifampicine se fait par mutation chromosomiquespontanée du gène rpoB avec une fréquence d’environ 1/106, cequi rend hautement probable la sélection d’un mutant résistantau sein de l’inoculum bactérien d’une infection ostéoarticulaire,

ançaise de Rhumatologie.

398 G. Coiffier et al. / Revue du rhumatisme 79 (2012) 397–404

Tableau 1Principales interactions médicamenteuses devant être prises en compte avant toute introduction de traitement par rifampicine.

Anti-infectieux Immunosuppresseurs Médicament à visée cardiovasculaire Autres

Anti-viraux Corticoïdes Anticoagulants (AVK) Contraceptifs œstroprogestatifsIPa (amprénavir, indinavir,nelfinavir, ritonavir,lopinavir et saquinavir)

Ciclosporine Digoxine Hormones thyroïdiennes

INNTI(delavirdinea > névirapine > éfavirenz)

Tacrolimus Inhibiteurs calciques (vérapamyl,diltiazem, nifédipine)

Antiépileptiques (carbamazépine,phénytoine)

INTI (zidovudine) Salazopyrine �-bloquants (alprénolol, métoprolol,propranolol)

Sulfamides hypoglycémiants(tolbutamide)

Antibiotiques Antiarythmiques classe Ia(disopyramide, hydroquinidine,quinidine)

Morphiniques

Isoniazide ThéophyllineFluoroquinolones MontélukastClindamycine

AntifungiqueAzolés (kétocona-zole > itraconazole > fluconazole)

Terbinafine

Interaction médicamenteuse par augmentation du métabolisme hépatique responsable d’une diminution de concentration plasmatique de ces différentes molécules. IP :i criptaK

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lactamines et les aminosides ;• internalisation bactérienne dans les ostéoblastes [10], en par-

ticulier au sein d’une zone tissulaire osseuse, siège d’ischémie,

Fig. 1. Représentation schématique de la persistance bactérienne au cours des infec-tions osseuses sur matériel à Staphylococcus sp. MEC : matrice extracellulaire ; 1 :adhésion des Staphylococcus sp. sur la surface métallique d’abord sous forme d’unphénomène réversible « d’attraction–adhésion » puis irréversible par lésions molé-culaires covalentes et lésions protidiques « adhésines » ; 2 : organisation bactériennepar formation de small colony variants de phénotype métabolique modifié et capablede communiquer par interactions ; 3 : ces bactéries sont capables de produire des

nhibiteurs des protéases ; INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse trans.a Contre-indication d’emploi absolu.

responsable d’un fort taux de rechute microbiologique en casd’utilisation de la rifampicine en monothérapie [4].

. Rappel pharmacodynamique et pharmacocinétique de laifampicine

La rifampicine est un dérivé semi-synthétique de la rifamy-ine B. La rifampicine inhibe le fonctionnement de l’ADN bactérienn bloquant l’initiation de la transcription de l’ADN bactérien enRN messager par fixation à la sous-unité B de l’ARN polymérase

5]. Sa biodisponibilité est excellente (supérieure à 95 %) lorsquea prise orale se fait à jeun. Elle est diminuée de 25 % environorsqu’elle est prise au moment d’un repas. Pour une prise de00 mg à jeun, le pic plasmatique est obtenu en deux à trois heures,vec une concentration maximale jusqu’à 10 �g/mL et sa demi-ie est d’environ quatre heures avec un cycle entéro-hépatique.on métabolisme est essentiellement hépatique avec une excrétioniliaire (80 % sous forme désacétyl-rifampicine : métabolite inactif)6]. La rifampicine est fortement inductrice enzymatique, ce quintraîne de nombreuses interactions médicamenteuses (Tableau 1)prendre en compte avant l’introduction du traitement. Son effet

nducteur enzymatique accélère son propre métabolisme (phé-omène d’auto-induction) qui est responsable d’une baisse desoncentrations plasmatiques en rifampicine au bout de quelquesours. Sa diffusion tissulaire est excellente. Le ratio de concentra-ion os/plama est d’environ 40 % pour l’os spongieux et de 20 %our l’os cortical avec pour une dose de 600 mg, un pic plasma-ique d’environ 8,5 �g/mL et une concentration osseuse supérieure3 �g/g d’os spongieux [7].

. Intérêts de la rifampicine dans le traitement desnfections ostéoarticulaires à Staphylococcus sp.

L’une des particularités des infections osseuses à Staphylococcusp. est la capacité de persistance bactérienne au sein de l’os infecté,esponsable des rechutes bactériennes. Trois phénomènes consta-és sur des données in vitro et in vivo sont admis pour expliquer

ette persistance (Fig. 1) :

la constitution d’un biofilm bactérien, dès la secondesemaine d’évolution du processus infectieux par formation

se ; INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase ; AVK : anti-vitamine

de microcolonies bactériennes englobées dans du matérielextracellulaire polysaccharidique (glycocalyx) rend les bacté-ries inaccessibles au système immunitaire et peut réduire lasensibilité à certains antibiotiques [8] ;

• la dormance bactérienne par développement de small colonyvariants de S. aureus [9]. Il s’agit d’un mécanisme bactérien adap-tatif, entraînant des modifications phénotypiques (défaut dansle transport d’électrons, absence de pigmentation, réduction deleur métabolisme glucidique) responsable d’une vitesse de crois-sance lente. Ce phénomène entraîne une perte de sensibilité auxantibiotiques actifs sur les bactéries en division tels que les �-

fibres polysaccharidiques (exopolymères) constituant la glycocalyx. Cette glycoca-lyx favorise l’adhésion bactérienne aux matériaux prothétique ou d’ostéosynthèse« slime » et rend difficile l’accès de certains antibiotiques et les bactéries deviennent« invisibles » pour le système immunitaire ; 4 : internalisation intracytoplasmiquede Staphylococcus sp. au sein des ostéoblastes.

G. Coiffier et al. / Revue du rhumatisme 79 (2012) 397–404 399

Tableau 2Antibiothérapie pour le traitement des infections ostéoarticulaires à Staphylococcus sp. d’après les recommandations de la SPILF de 2009 (prise en charge des infections surmatériel) [2].

Staphylococcus sp.Sensible à la méticilline

Staphylococcus sp.Résistant à la méticilline

Allergie aux �-lactamines

Antibiothérapie initialeintraveineuse (15 joursa)

Pénicilline M ouCéfazoline + Gentamicinec ouRifampicine

Glycopeptides + Rifampicinec

ou acide fusidiqued (oufosfomycine ou minocycline)e

Clindamycine (soucheEry-S) + Gentamicinec ouRifampicine

Souche rifampicine – S Souche rifampicine – R

Relai per osb Rifampicine + Fluoroquinolonesf ou Acide fusidique + Fluoroquinolonesf ouAcide fusidiqueg ou Clindamycine (souche Ery-S)Clindamycineh (souche Ery-S)ouCotrimoxazolei ouMinocycline ou doxycyclinei,j ouLinézolidek

Ery-S : sensible à l’érythromycine.a Durée à titre indicatif (recommandations d’experts).b Selon les données de l’antibiogramme uniquement.c Durée maximum recommandée de cinq à sept jours.d En cas d’association aux glycopeptides, il est conseillé d’introduire la rifampicine au moins 48 heures après, afin d’avoir des taux sériques suffisants de glycopeptides.e Uniquement si résistance à la rifampicine et acide fusidique selon l’antibiogramme.f Préférer l’ofloxacine ou la lévofloxacine.g L’association à la rifampicine nécessite la surveillance régulière des transaminases.h L’association à la rifampicine nécessite un dosage de clindamycine au septième jour en raison de risque de sous-dosage en clindamycine (effet inducteur enzymatique).i En l’absence d’autres possibilités sur l’antibiogramme.

ce esten cas

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j La minocycline possède des CMI plus basses que la doxycycline mais sa tolérank Le linézolide n’a pas l’AMM dans cette indication. Il doit être prescrit uniquement

épasser 28 jours de traitement (toxicité hématologique et neurologique ; en particu

rendant l’agent pathogène invisible et inaccessible au systèmeimmunitaire.

La rifampicine est un antibiotique majeur pour le traitement desnfections osseuses à Staphylococcus sp. pour plusieurs raisons. Ilst bactéricide pour les souches sensibles (définis par une concen-ration minimale inhibitrice [CMI] inférieure à 1 �g/mL in vitro)vec le plus souvent une CMI autour de 0,06 �g/mL [11]. Sa dif-usion intracellulaire est excellente permettant une action sur lesermes internalisés intraleucocytaire et intraostéoblastique. Il estctif sur les bactéries dormantes à faible niveau de réplication paron action sur l’inhibition de l’ARN polymérase bloquant la synthèse’ARNm nécessaire à la production de protéines indispensables auétabolisme du Staphylococcus sp. Sa diffusion au sein du biofilm

st bonne et son activité bactéricide conservée [12]. Les échecsactériologiques de la rifampicine dans le traitement des infec-ions ostéoarticulaires sont donc quasiexclusivement secondairesla sélection de mutants résistants qui explique la coprescription

ystématique d’un second antibiotique en pratique clinique.

. Quel antibiotique doit-on associer à la rifampicine poure traitement d’une infection ostéoarticulaire àtaphylococcus sp. ? Comment optimiser l’association ?

Les recommandations francaises éditées par la SPILF en009 pour la prise en charge des infections ostéoarticulairesur matériel [2] proposent différentes possibilités d’association’antibiotiques pour le traitement des infections à Staphylococcusp. (Tableau 2). Il faut insister sur plusieurs règles de prescriptionour éviter que la rifampicine ne se retrouve en situation de mono-hérapie au sein du tissu osseux infecté.

.1. Quand débuter la rifampicine ?

Plus l’inoculum bactérien est important, plus le risque de voirmerger un mutant résistant à la rifampicine est grand. Il est doncogique de débuter par une antibiothérapie préalable ne conte-ant pas de rifampicine pour diminuer au maximum l’inoculum

moins bonne.d’infection documentée et sous surveillance clinique et biologique rapprochée, sansez le sujet de plus de 60 ans). Sa prescription doit être validée par un infectiologue.

bactérien avant son introduction. Pour les infections nécessitantune prise en charge chirurgicale, la rifampicine ne devrait êtredébutée qu’après la réduction chirurgicale de l’inoculum.

5.2. Quelle association privilégier ?

La réponse dépend en premier lieu des données del’antibiogramme du Staphylococcus sp. considéré (Tableau 3).Le SARM hospitalier présente souvent un phénotype résistant auxfluoroquinolones, à la kanamycine, tobramycine et clindamycine(phénotype MLSB) tandis que les SAMS résistant à la rifampicine(< 1 %) ou aux fluoroquinolones (< 5 %) sont exceptionnels. Larésistance à l’acide fusidique est plus aléatoire. À titre indicatif,elle reste faible pour les S. aureus (6,5 % en France en 2008), maisplus fréquente pour les SCN (> 25 %, notamment pour S. epidermidisou S. hominis) [13].

5.2.1. Association rifampicine et fluoroquinolonesPour le SAMS, c’est l’association la mieux étudiée dans la lit-

térature avec le meilleur niveau de preuve. Une méta-analyse nemontrait pas de différence en termes de guérison clinique et bio-logique, d’effets indésirables ou de rechute microbiologique entrel’utilisation de fluoroquinolones per os ou par voie intraveineuseprolongée [14]. L’association rifampicine + fluoroquinolones étaitstatistiquement associée à la guérison clinique et biologique desinfections sur prothèse [15]. Zimmerli et al. [16] ont publié lapremière étude prospective randomisée contrôlée comparant unebithérapie comprenant de la rifampicine à une monothérapie dansle traitement d’infections osseuses sur matériel (15 arthroplastiestotales et 18 ostéosynthèses) à Staphylococcus sp. (26 SAMS etsept SCN), sans signe de décèlement permettant un traitementconservateur (après lavage chirurgical initial). Une antibiothéra-pie initiale intraveineuse par cloxacilline (n = 26) ou vancomycine(n = 7) avec ou sans rifampicine était réalisée pendant 15 jours, sui-

vie d’un relai per os rifampicine + ciprofloxacine ou ciprofloxacineseule. La durée totale de traitement était de trois mois pour lesarthroplasties de hanche (n = 8), de six mois pour celles de genou(n = 7). Le critère de jugement principal était l’absence de signe

400 G. Coiffier et al. / Revue du rhumatisme 79 (2012) 397–404

Tableau 3Résumé des principales caractéristiques d’une bi-antibiothérapie comprenant de la rifampicine, selon l’antibiotique associé, à partir des études in vitro et des études cliniquesdans les infections ostéoarticulaires à Staphylococcus sp.

Antibiotique associéà la rifampicine

Activité in vitro de l’association Études cliniquesRésultats

Milieu de culturestandard

Activité bactéricide dans le bio film

SASM SARM

Cloxacilline A 0 − Van der Auwera et Joly [27] Prospectif, randomisé Pas de différence entrerifampicine + cloxacillineet oxacilline seule

Céfazoline A +++ − NDGlycopeptides S +++ +++ Daver et al. [33] Rétrospectif Pas de différence entre

rifampicine + vancomycineet vancomycine seule(infection osseuse [30] ouendocardite [32])

Levine et al. [35] Prospectif, randomisé Emergence de mutantsrésistants à la rifampicine[30,31]

Schaller et al. [34] Rétrospectif

Fluoroquinolones A 0 0 Zimmerli et al. [16] Prospectif, randomisé Rifampicine + ofloxacineplus efficace que ofloxacineseule

Barberan et al. [17] RétrospectifBerdal et al. [18] RétrospectifDrancourt et al. [19] Prospectif

Acide fusidique I + ++ Drancourt et al. [42] Prospectif, randomisé Efficacité comparable derifampicine + acidefusidique vs rifampicine +ofloxacine

Albotins et al. [41] Rétrospectif

Clindamycine S 0 0 El Samad et al. [46] Rétrospectif 91,5 % guérison à 18 mois(association clindamycineet autres antibiotiquesdont rifampicine)

Zeller et al. [47] Rétrospectif 92 % guérison à 12 mois(80 % en association avecrifampicine)

De Coppet et al. [48] 16,7 % guérison et 50 %d’émergence de mutantsrésistants à la rifampicine

Cotrimoxazole A ND ND Euba et al. [54] Prospectif, randomisé Pas de différence entrerifampicine +cotrimoxazole et oxacillineseule

Nguyen et al. [60] Rétrospectif 78,6 % de guérison à15 mois

Daptomycine I/A ND ND Forrest et al. [57] Rétrospectif En association avecrifampicine (2/3), 42 % deguérison

Burdette [58] Faits cliniques Guérison de deux cas despondylodiscites à SARM

Linézolide I 0 0 Legout et al. [59] Rétrospectif 90,2 % de guérison à15 mois

Nguyen et al. [60] Rétrospectif 89,3 % de guérison à15 mois

Cyclines S ND ND Ruhe et al. [62] Rétrospectif 40 % d’échecs avecassociation rifampicine +cyclines

S ylocom

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: synergie ; I : indifférence ; A : antagonisme ; ND : non démontré ; SAMS : Staphéticilline.

linique, d’évolution radiographique et une CRP inférieure à 5 mg/L24 mois. L’association d’antibiotique avec rifampicine a permis

ne guérison à 24 mois de 100 % vs 65 % en monothérapie (p < 0,02).es résultats d’autres études rétrospectives non contrôlées [17–20]

apportaient des taux de guérison après cette association comprisntre 72 % et 88 %, sans sélection de mutants résistants à la rifampi-ine.Les caractéristiques pharmacocinétiques des fluoroquinolonesermettent de prévenir l’émergence de mutants résistants à la

ccus aureus sensible à la méticilline ; SARM : Staphylococcus aureus résistant à la

rifampicine, malgré un antagonisme in vitro de ces deux antibio-tiques [21]. Leur biodisponibilité orale excellente (> 95 %), avec unpic plasmatique obtenu entre une et deux heures, un effet post-antibiotique remarquable et une très bonne diffusion tissulaire

notamment osseuse, réduit au maximum le risque de situation de« monothérapie de la rifampicine ». En revanche, il faut garder àl’esprit l’effet d’induction enzymatique de la rifampicine augmen-tant le métabolisme hépatique des fluoroquinolones responsables

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G. Coiffier et al. / Revue du

’une diminution du pic plasmatique ou de l’aire sous la courbe’environ 30 % [22]. La posologie journalière recommandée en case coprescription à la rifampicine est donc : ciprofloxacine 750 mg,floxacine 600 mg ou lévofloxacine 750 mg [1].

.2.2. Association rifampicine et pénicilline M ou céphalosporinesLes études in vitro ont rapporté un antagonisme de la cloxa-

illine [23] ou des céphalosporines de première générationcéfalotine) [24] en association avec la rifampicine. Les modèlesnimaux d’endocardite à SAMS [25] ou d’ostéomyélite à SAMS26] chez le lapin n’ont pas montré de bénéfice à l’utilisatione la bithérapie, responsable d’émergence de mutants résistant à

a rifampicine.Van der Auwera et Joly [27] ont mené une étudeulticentrique contrôlée en double insu comparant l’association

xacilline (9 g/j) + rifampicine (600 mg/j) à l’oxacilline + placebopyridium qui colore les urines) dans le traitement d’infectionsAMS à divers sites dont 35 % d’infections osseuses et 50 % avecactériémie. La durée moyenne de traitement était de troisemaines. Vingt patients sur 33 (60,6 %) dans le groupe oxacil-ine + rifampicine contre 18 patients sur 32 (56,3 %) dans le groupexacilline + placebo ont été considérés comme guéris (p = 0,063).l n’y a actuellement aucune donnée pour recommander ce type’association qui pourrait même être néfaste, étant susceptible deélectionner des mutants résistants à la rifampicine.

.2.3. Association rifampicine et glycopeptidesCette association apparaît intéressante en théorie, dans les

nfections ostéoarticulaires à SARM sur matériel car certainestudes in vitro [28,29] ont montré une action synergique de cettessociation, potentiellement utile pour traiter des SARM avec CMIupérieure à 2 �g/mL à la vancomycine. Rose et Poppens [30] ontontré in vitro, l’inefficacité de la vancomycine à la concentra-

ion de 15 mg/L (cible thérapeutique aux États-Unis) à réduire’inoculum bactérien d’un modèle expérimental de biofilm à SARM,lors que l’association vancomycine + rifampicine était bactéricideans ces conditions.

Néanmoins, plusieurs études rétrospectives sur l’associationancomycine + rifampicine dans le traitement d’endocardite suralve prothétique [31], valve native [32] ou d’ostéomyélite chro-ique [33] à SARM ou SCN méti-R ont montré des résultatsécevants avec surtout l’émergence de mutants résistants à laifampicine dans 8,5 % [31] à 44 % [33]. Schaller et al. [34] ont mon-ré que le taux de rechute d’une bactériémie à S. aureus résistantla rifampicine était de 50 % (n = 3/6) lorsque la rifampicine était

ntroduite avant la négativation des hémocultures. Levine et al. [35]nt publié une étude prospective randomisée contrôlée comparant’association vancomycine + rifampicine (n = 21) à la vancomycineeule (n = 21) dans l’endocardite à SARM sur valve native pendant8 jours. Aucune différence n’a été retrouvé entre les deux groupes,vec un taux de guérison similaire de l’ordre de 86 %. L’intérête l’association vancomycine + rifampicine, en dépit d’une actionynergique sur le biofilm bactérien à SARM ou SCN, n’a donc pasté confirmée par les études cliniques et le risque de sélectione résistance à la rifampicine a été clairement établi. L’explicationéside dans les propriétés pharmacocinétiques de la vancomycine,ifférentes de celles de la rifampicine. En effet, des concentra-ions sériques suffisantes en vancomycine (entre 30 et 40 mg/L enrance) ne sont obtenues qu’au bout de 48 à 72 heures. De plus,a diffusion osseuse initiale de la vancomycine est mauvaise auours des premiers jours (ratio os/serum d’environ 10 %,une heureprès une perfusion de 15 mg/kg, 60 % à trois jours) pour devenirxcellente à une semaine et plus (≈ 100 %) [7]. La rifampicine se

rouve donc en situation de monothérapie pendant les premiersours (alors que l’inoculum est le plus élevé) si elle est prescritenitialement avec la vancomycine. Pour ces raisons, la SPILF [2]ecommande que l’introduction de rifampicine soit différée d’au

tisme 79 (2012) 397–404 401

moins 48 heures à celle de la vancomycine avec plus ou moinsperfusions de gentamicine les premiers jours pour faire diminuerl’inoculum bactérien et obtenir une bonne concentration plasma-tique en vancomycine.

5.2.4. Association rifampicine et acide fusidiqueC’est probablement l’association à privilégier en cas de résis-

tance aux fluoroquinolones, malgré le peu d’études cliniques. C’estsouvent l’une des seules associations possible pour le relai peros du traitement d’une infection ostéoarticulaire à SARM. L’acidefusidique a un spectre très étroit, limité aux Staphylococcus sp. etanaérobies de gram + [36]. Son activité a été démontrée sur lesgermes intracellulaires et en pH acide (5,5) [37].Sa biodisponibilitéorale est très bonne (> 90 %), avec un pic plasmatique obtenu à deuxheures autour de 30 mg/L (pour 500 mg), et des concentrationsà l’équilibre entre 50 et 100 mg/L (pour 1500 mg/j). La diffusionosseuse est bonne avec des concentrations moyennes à 7,5 �g/gd’os infecté au huitième jour d’un traitement à 1500 mg/j. Enfin,son élimination est quasiexclusivement biliaire (> 95 %) ne néces-sitant pas d’adaptation en cas d’insuffisance rénale [38]. Plusieursétudes in vitro [39,40] montrent une action synergique de cetteassociation sauf au sein du biofilm [12]. Une sensibilité est ren-due à l’antibiogramme pour des CMI inférieures à 1 �g/mL maisles souches de Staphylococcus sp. ont le plus souvent des CMIinférieures à 0,25 �g/mL (> 90 %). L’acide fusidique reste bactério-statique. Albotins et al. [41] ont rapporté une série rétrospectivede 20 patients avec infection de prothèse (13 hanches et septgenoux) à Staphylococcus sp. (onze SARM, huit SAMS et un SCNméti-R) traités par l’association rifampicine (300 mg tous les deuxfois par jour) et acide fusidique (500 tous les trois fois par jour)(pendant 12 mois en moyenne) en relai d’une antibiothérapie IVinitiale de 21 jours en moyenne (vancomycine ou cloxacilline).Seize patients (80 %) ne présentaient pas de signe infectieux et ontpu conserver leur prothèse d’origine à 12 mois de suivi. Rancourtet al. [42] ont comparé, dans une étude prospective randomisée,l’association rifampicine (900 mg/j) + acide fusidique (1500 mg/jpendant cinq jours puis 1000 mg/j) (n = 23) à l’association rifam-picine (900 mg/j + ofloxacine (400 mg/j) (n = 23) pour le traitementd’infections ostéoarticulaires sur matériel (environ 2/3 de pro-thèse) à Staphylococcus sp. (61 % de S. aureus) sur une durée de sixmois. Le remplacement prothétique était autorisé en cas de décèle-ment. Les auteurs concluaient à l’absence de différence d’efficacitéentre ces deux associations d’antibiotiques avec onze patients sur23 (47,3 %) patients jugés guéris à 12 mois de suivi. Toutefois, il estdifficile de savoir quels patients ont été opérés dans chaque groupe,ce qui rend difficile l’interprétation de ces résultats.

5.2.5. Association rifampicine et clindamycineCette association a finalement été peu étudiée. Quelques études

montraient une synergie de l’association rifampicine et clinda-mycine in vitro [43,44]. La biodisponibilité de la clindamycineest très bonne (> 90 %) avec un pic plasmatique obtenu au boutd’une heure de l’ordre de 12 mg/L (pour 600 mg). Sa diffusionosseuse considérée bonne a en fait été peu étudiée, le ratioos/plasma de la clindamycine a été estimé à 30 à 40 % [45]. Aucuneétude clinique n’a évalué spécifiquement l’efficacité de cetteassociation dans le traitement des infections ostéoarticulaires àStaphylococcus sp. El Samad et al. [46] ont évalué l’efficacité de laclindamycine (20 à 30 mg/kg par jour) associée à un autre antibio-tique selon les données de l’antibiogramme en relai oral pendant12 semaines, après sept à dix jours en intraveineuse (pénicilline Mou glycopeptides) dans le traitement de 56 infections ostéoarticu-

laires (dont 28 sur matériel prothétique). Après 18 mois de suivi,91,1 % (51/56) des patients n’avaient pas présenté de rechute.Les auteurs mentionnent l’absence de différence significative encas d’association rifampicine et clindamycine par rapport aux

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utres associations utilisées, sans que le détail des résultats dehaque groupe ne soit rapporté dans le texte. Zeller et al. [47]nt évalué l’efficacité de la clindamycine IV à la seringue élec-rique (IVSE) (supérieure à 14 jours) puis relai oral pendant six

huit semaines dans le traitement des arthrites septiques oupondylodiscites (n = 26) sans matériel ou 12 semaines dans leraitement des infections sur matériel prothétique (n = 44) à bac-éries gram+ (71,5 % de Staphylococcus sp.). La rifampicine étaitssociée dans 80 % des cas. Après un an de suivi, 92 % (49/53)es patients évaluables n’avaient pas présenté de rechute. Deoppet et al. [48] rapportent dans une courte série ouverte compa-ant l’association rifampicine + clindamycine (n = 6) à rifampicinet ofloxacine (n = 6) dans la prise en charge d’infections sur maté-iel prothétique, 83 % d’échec et 50 % de sélection de mutantsésistants à la rifampicine dans le groupe rifampicine et clinda-ycine. Deux erreurs peuvent compromettre le succès d’une telle

ssociation :

introduire la clindamycine sur un Staphylococcus sp. rendurésistant à l’érythromycine même s’il est (dit) sensible aux linco-samides. En effet, ce type de résultat est le témoin d’un phénotypeMLSB inductible ; autrement dit, d’un Staphylococcus sp. poten-tiellement résistant à la clindamycine en cas d’exposition à cetantibiotique. Le risque que la rifampicine soit en situation demonothérapie est important et la clindamycine ne doit êtreemployée qu’en cas de phénotype sensible à l’érythromycine ;la concentration plasmatique en clindamycine doit être vérifiée(au septième jour selon les recommandations de la SPILF) en rai-son de l’augmentation de son métabolisme hépatique sous l’effetinducteur enzymatique de la rifampicine, pouvant être respon-sable d’une diminution des concentrations plasmatiques (et doncosseuses) de clindamycine. Une adaptation posologique doit alorsêtre réalisée pour que la rifampicine ne se retrouve pas en situa-tion de monothérapie dans l’os.

.2.6. Association rifampicine et cotrimoxazoleLe cotrimoxazole correspond à l’association de sulfaméthoxa-

ole et triméthoprime. La plupart des études sur l’activité in vitroe l’association rifampicine et cotrimoxazole trouvaient un anta-onisme [49,50], sauf peut-être en intra-leucocytaire, avec unetude en faveur d’une action synergique [51]. Une sensibilité estendue à l’antibiogramme pour des CMI inférieures à 2 �g/mLvec des souches de Staphylococcus sp. le plus souvent infé-ieures à 0,25 �g/mL mais le cotrimoxazole reste bactériostatique.a biodisponibilité est excellente (> 95 %), avec un pic plasma-ique à une heure compris entre 40 à 60 mg/L de sulfaméthoxazolet 1 à 2 mg/L de triméthoprime pour un comprimé de Bactrimorte® (comprenant 800 mg de sulfaméthoxazole et 160 mg deriméthoprime) [52]. Sa diffusion osseuse est bonne avec unatio os/plasma de 60 % dans l’os spongieux et de 27 % dans’os compact [7]. Une étude expérimentale [53] sur un modèle’ostéomyélite du lapin à S. aureus montrait qu’avec un traite-ent par l’association de rifampicine et cotrimoxazole de 14 jours,

0 % des lapins gardaient un séquestre osseux et 35 % avaientne biopsie positive en culture à six semaines (contre respec-ivement 40 % et 80 à 95 % en monothérapie cotrimoxazole ouifampicine, p < 0,005). Ce résultat préliminaire n’engageait pasl’utilisation de cette association, jusqu’à la publication récente

ar Euba et al. [54] des résultats d’une étude prospective contrô-ée randomisée comparant l’association rifampicine (600 mg/j)t cotrimoxazole (7–8 mg/kg équivalent triméthoprime) (n = 22)

endant huit semaines, à la cloxacilline (i.v. 12 g/j pendant sixemaines puis par voie orale 500 mg × 4 pendant deux semaines)n = 28) dans le traitement d’ostéomyélite chronique (respective-

ent avec matériel dans 45,2 % et 35,7 %) à SAMS. À 12 mois, aucune

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différence significative n’était retrouvée entre les deux groupes enintention de traiter (ITT) avec 90,5 % de guérison dans le grouperifampicine et cotrimoxazole et 88,9 % dans le groupe cloxacil-line.

5.2.7. Autres associationsLa daptomycine est un lipopeptide cyclique bactéricide sur les

cocci gram+ y compris les SARM et Enterococcus sp. résistant à lavancomycine (VRE). Les données in vitro en association à la rifam-picine ne montraient qu’une indifférence ou un effet au plus additif[55]. En revanche, les modèles animaux [55] montraient des résul-tats intéressants de cette association dans des modèles d’infectionsur matériel en Teflon (singe) ou d’ostéomyélite de lapin à SARM.Un des intérêts de cette association repose sur l’activité bactéricideconservée au sein d’un biofilm à S. aureus démontré dans un modèleexpérimental [56]. Les données cliniques de cette association res-tent faibles dans la prise en charge des infections ostéoarticulaires[57,58]. Elle doit actuellement être réservée aux cas d’intoléranceaux glycopeptiques ou en cas de sensibilité diminuée aux glyco-peptides dans les infections à SARM et aux rares infections à VRE.Le mode d’administration est uniquement intraveineuse (une foispar jour) et la posologie doit être supérieure à 8 mg/kg pour lesinfections ostéoarticulaires.

Le linézolide est une oxazolidinone inhibant la synthèse pro-téique bactérienne par blocage du complexe d’initiation ribosomal70 S actif sur les bactéries à gram+. Son intérêt réside dans sonexcellente biodisponibilité permettant un traitement per os et sacapacité à prévenir l’émergence de mutants résistant à la rifampi-cine [58–60]. Mais le linézolide présente plusieurs inconvénients :les CMI sont hautes sur Staphylococcus sp. (1 à 2 mg/L) ; son actionau sein du biofilm de Staphylococcus sp. était faible dans desmodèles expérimentaux [56] et sa toxicité hématologique et neu-rologique restreint sa prescription réglementairement à moins de28 jours [2]. Son utilisation en association à la rifampicine doit êtreréservée aux infections à SARM (résistant à l’acide fusidique) et auxrares infections à VRE.

La doxycycline et la minocycline sont des dérivés semi-synthétiques de la tétracycline. Ce sont des antibiotiquesbactériostatiques avec des CMI plus basses pour la minocyclinesur Staphylococcus sp. mais aussi des effets indésirables plus fré-quents. In vitro, l’association avec la rifampicine est synergique etpotentiellement intéressante dans les infections à SARM dont larésistance aux cyclines est de l’ordre de 15 % [61]. Néanmoins, lesétudes sur des modèles animaux ou cliniques sont rares, et les résul-tats souvent décevants avec des échecs clinico-biologiques dansprès de 40 % des cas d’association rifampicine + minocycline selonune revue de la littérature [62]. Cette association ne doit donc êtreutilisée qu’en dernier recours dans les infections ostéoarticulairesà SARM, sans autres possibilités thérapeutiques à l’antibiogramme,ce qui reste exceptionnel.

6. Conclusion

La rifampicine est l’antibiotique clef de la prise en chargedes infections ostéoarticulaires à Staphylococcus sp., en particu-lier sur matériel. L’émergence de mutants résistants avec unefréquence d’environ 1/106 rend obligatoire son association à unautre antibiotique. L’association aux fluoroquinolones a le meilleurniveau de preuve scientifique. Cette association est recomman-dée en première intention si l’antibiogramme le permet. En cas derésistance aux fluoroquinolones, l’acide fusidique, le cotri-

moxazole ou la clindamycine peuvent être utilisés en res-pectant des règles d’utilisation pour optimiser leur effica-cité. L’association de la rifampicine aux �-lactamines sembleinutile.

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éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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