Oncogénétique

Prédisposition au Cancer du Colon, au Cancer du sein

et au Mélanome

http://www.medecine.univ-paris7.fr/

Oncogénétique: étude des cancers « héréditaires »

•Quels sont les patients et les familles concernées?

•Quelles sont les modalités de prise en charge?

Anomalies des cellules tumorales

Observations épidémiologiques, formes monogéniques

L’exemple du rétinoblastome

Génétique de cancers familiaux

Cancer colorectalCancer du sein

Anomalies génétiques dans les cellules tumorales

Les cellules tumorales comportent des anomalies génétiques

Il existe une accumulation progressive des mutations

Certaines mutations sont sélectionnées (évolution clonale)

activation d’oncogènes

inactivation de gènes suppresseurs de tumeur

Types d’altérations génétiques

- Activation d’oncogènes = 1 seul évènement

•Mutation gain de fonction, ex c-kit dans GST

•Translocation, ex bcr-abl dans LMC

•Amplification, ex Cyclin D1

- Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur= 2 évènements

CDKN2a (p16)

P53

G1

M

S

G2G0

cdk2cdk4cdk5cdk6

Cycline D

cdk2 - Cycline Ecdk2 - Cycline A

cdc2 - Cycline B

Point START

P 16

CYCLE CELLULAIRE

Prédisposition génétique au cancer

= Agrégation de cancers dans une même famille

* Rare* Age plus précoce/ Cas sporadique * Plusieurs cancers chez un même individu

- Pénétrance: Forte/faible- Transmission Autosomique dominante

++++: Gènes suppresseurs de tumeur (ex: BRCA1, hMLH1, CDKN2A, p53)

+ rares cas oncogènes (CDK4) Récessive (Xeroderma pigmentosum) Polygénique

RB-E2F

G1

M

S

G2

Point START

p53

E2F

oncogènes

gènes tumeur-suppresseurs

MDM2

dégradation

Cdk4-cyclin DCdk6

P- -

+-

p16INK4a p14ARFCDKN2Aα transcrit β transcrit

p21+

Bax

apoptose

- -

Arrêt du Cycle

Evolution clonale

mutation

mutation

mutation

mutation

Hypertrophieépithéliale

adénome carcinome métastases

Observations épidémiologiques

• Etudes de population:

risque relatif des apparentés augmenté (X 1,5- 3)

•Facteurs génétiques multiples+ environnement partagé

implications individuelles modestes(Prévention, dépistage)

Arbres généalogiques évocateursd’une transmission mendélienneCas « rares »: 2-5% des cancers

CCR 68 ansCCR 53 ans

CCR 45 ans

K utérus (53 ans)

Implications individuelles majeures

L’exemple du rétinoblastome

Tumeur rare de la rétine chez l’enfant

Cas sporadiques et cas familiaux

Bilatéralité des cas familiaux

Hypothèse de Knudson (1971)

Deux anomalies génétiques sont nécessaires pour initier la formation d'un rétinoblastome.

Dans les cas de rétinoblastomes héréditaires, une anomalie est héritée d’un parent

La deuxième anomalie résulte d’une mutation somatique

Identification du gène Rb (1986)• Etudes des cancers familiaux

Dans quelques familles, des délétions d'une région

chromosomique 13q14 se transmettent de façon héréditaire avec le

phénotype

• Perte d'allèles dans les tumeurs au niveau de la même région

pRb

P

+

Proliférationcellulaire

Facteur detranscriptionCycline D - cdk4

Expressiondes gènes de la phase S

E2F

Cellule normale: progression du cycle dépend de la phosphorylation de Rb

La protéine Rb

pRb

+

Proliférationcellulaire

Facteurs detranscription

Expressiondes gènes de la phase S

E2F

Inactivation de Rb prolifération non contrôlée

Transmission héréditaire Mutation somatique

Sporadique Premier mutation somatique

Deuxième mutation somatique

Mutation germinale transmise

Perte de l’allèle normal

Mutation ou methylation

Perte de chromosome et duplication

Deletion

Allele mutéAllele normal

Perte deChromosome

Le deuxième évènement ne se produit pas toujours: pénétrance incomplète

En pratique: consultation d’oncogénétiqueQuels sont les patients et les familles

concernées?

Formes « monogéniques » de prédisposition aux tumeurs:

•Risque élevé pour les individus génétiquement prédisposés

•Possibilité de prévention

•Possibilité de diagnostic anténatal

Le conseil génétique

• Analyse précise et détaillée de l’histoire familiale• Causes de décès et maladies des membres de la

famille• Age au moment du diagnostic

• Demande de complément d’information (CR anatomopathologiques)

Évaluer la probabilité de l’existence d’une forme monogénique

Conseil génétique (2)

- Confirmer le diagnostic (Formes syndromiques)

- Organiser le conseil génétique

* Test moléculaire : cas index

* Diagnostic présymptomatique : apparentés(Mélanome familial, Syndrome de Birt Hogg Dube)

* Diagnostic anténatal : si morbidité importante (Xeroderma pigmentosum)

- Mesures de prévention

1ère consultation d’oncogénétique

- Par un médecin généticien- Proposée, non imposée, consultation longue- En collaboration avec le staff de cancérologie

- Information du patient : possibilités diagnostiques et de prévention

- Arbre généalogique avec recueil de tous les cas de cancers

- Prélèvement génétique + signature d’un consentement éclairé- attestation - aide psychologique si besoin

(loi du 6 août 2004 modifiant la loi 94-654 du 29 Juillet 1994) Démarche de génétique • recueil d’un consentement de cette personne par écrit • médecin oeuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire• agrément des laboratoires et des praticiens pour une période de

5 ans.

• Confidentialité• Devoir d’information• Autonomie du sujet• Informations sur la maladie• Nature du test génétique• Implications du résultat + ou -

Consentement éclairé, prescription du test

d’intérêt

Graphisme : iconographie, Institut Curie2

ANALYSE AU LABORATOIRE

SEQUENCE CODANTE DES GENES

Mutation identifiée

OUI

NON

Mutation identifiée

Recherche des grands réarrangements, analyse des promoteurs

•Confirme le diagnostic•Permet l’étude des apparentés

NON

•N’exclut pas le diagnostic

Etude du cas index

Deuxième consultation

- Rendu du résultat du test au patient

- Explication : conséquences en matière de prévention et de suivi au sein de la famille

- Proposition de diagnostic présymptomatique

Analyse moléculaire chez un sujet asymptomatique= diagnostic présymptomatique

Arrêté du 02 mai 2001 :

• Dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire

• Compétence en génétique• Consultation individuelle• Mutation familiale connue• 1 ou 2 consultations avant prélèvement

sanguin

chez un apparenté,

Recherche de la mutation identifiée chez le cas index

Par séquençage de l’exon porteur de la mutation

Exploration moléculaire

Résultat rendu lors d’une consultation

Absence de mutation :

• Pas de risque familial

• Risque général persiste

• Pas de transmission du risque à la descendance

Mutation présente :

• Risque liée à la prédisposition familiale

• Prise en charge: prévention

• Risque de transmission

Rôles du médecin traitant ( du dermatologue)

• Dépiste les formes évocatrices

• Participe au diagnostic des formes génétiques

• Prend en charge le traitement du patient

Rôles de l’onco-généticien

• Précise le risque

• Test génétique du cas index

• En cas de mutation

> organise le suivi avec équipe pluridisciplinaire

> organise le test des apparentés

Prédisposition héréditaire au cancer colo-rectal (CCR)

5 à 10% des CRC prédisposition familiale

1. HNPCC (1% des CCR)

1. Polypose adénomateuse familiale

Fréquence cancer du colon: 1/20095% tumeurs sporadiques

• Transmission autosomique dominante

• Age moyen 39 ans, multiples polypes du colon +/-

intestin grêle et estomac

• Cancers associés : intestin grêle, estomac, thyroïde

• Mutations du gène APC (chromosome 5q)

• Traitement : colectomie totale 15-20 ans

POLYPOSE COLIQUE FAMILIALE

 

Syndrome de LYNCH ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis

Colorectal Cancer)

Systèmes de réparation de l’ADN

Mutations de l’ADN

Erreurs de Replication

Mutagènes

Systèmes de réparation de l’ADNSRM

= couplé à l’ADN polymérase répare les incorporations de bases fautivesdans les séquences répétées

= Système de réparation des Mésappariements

SRM suite

- Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6

- Altération du SRM: Taux de mutations dans la Cellule tumoraleVitesse d’accumulation taux mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs

- SRM +/- pas d’altération de la réparation

- SRM -/- Instabilité des séquences microsatellites, accumulation mutations ponctuelles dans les gènes

ATNNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN

NNNATATATATATATATATATNNNNNNTATATATATATATATATANNN

NNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN TA

SRM

SRM

insertion

deletion

replication

Correction des erreurs de réplication

Instabilité des séquences simples répétées (microsatellites)

TATATATATATATATATA

Sang tumeur

ADN

Analyse desProduits de PCR

Phénotype tumoral MSI

SYNDROME HNPCC (1) (cancer du colon héréditaire sans polypose)

= Hereditary Non Polyposis Cancer

- Suspicion d’un caractère héréditaire depuis le début du siècle- Mais : Hétérogénéité génétique, pénétrance incomplète, phénocopies

Difficulté de clonage des gènes

Etapes du clonage: • Liaison génétique: 2 loci 2p16 et 3p21• Instabilité microsatellite des tumeurs• Clonage chez E Coli des gènes MutH, MutL, MutS• Clonage chez l’homme des homologues (hMSH2, hMSH1)• Confirmation de leur rôle dans l’HNPCC:

• Mutation germinale• Correction du phénotype mutateur des tumeurs hMLH1 -/-par surexpression hMLH1

• Transmission AD pénétrance incomplète 50-80%

• Fréquence hétérozygotes 1/500

• Age moyen 44 ans

• Cancers associés ++ : risque élevé endomètre- rein-uretère

risque plus faible intestin grêle-estomac- ovaire

• Tumeurs : phénotype RER (instabilité microsatellites)

• Mutations germinales de gènes impliqués dans la correction des

misappariements (mismatch) de l’ADN :

système RM (réparation des mismatchs)

Syndrome HNPCC (2): Génétique

Syndrome HNPCCSyndrome HNPCC

SPECTRE TUMORAL

•Spectre tumoral étroit:

Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire)

Cancer de l’endomètre

Cancer intestin grèle

Carcinome urothélial voies urinaires supérieures

• Spectre tumoral élargi:

Adénocarcinome gastrique

Cholangio-carcinome

Cancer de l ’ovaire (ADK endométrioïde)

Glioblastome (syndrome de Turcot)

Carcinome sébacé (Syndrome de Torre-Muir)

Cinq gènes différents

2p15 hMSH2 (homologue de MutS) 45%3p21 hMLH1 (homologue de MutL) 49%7p22 hPMS2 (homologue de MutL) 6%2q31 hPMS1 (homologue de MutL) rares2p16 hMSH6 (homologue de MutS) rares

x x Progression tumorale

Mutation germinale: Génome stable (SRM+)

Inactivation du 2ème allèle:Instabilité génétique (SRM-)

MutS

1) Risque élevé  (critères Amsterdam II): sensibilité 60-70%- Au moins 2 cas de cancer familial évocateur (CCR, endomètre, estomac grêle, rein, voies biliaires) dont au moins deux au premier degré- CCR sur au moins 2 générations- Age au Diagnostic 50≤ ans chez un des malades

2) Risque intermédiaire- CCR ou Cancer du spectre HNPCC < 40 ans- CCRs multiples ou CCR + K endomètre, CCR + autre K spectre HNPCC- Tumeur MSI + < 60 ans, cancer colique gauche ou rectal MSI +

• Nombre prévisionnel de cs d’oncogénétique = 5 à 10% des cas incidents, Soit 2000/ an

Critères cliniques faisant suspecter un Syndrome HNPCC

= indication à une consultation oncogénétique

-2 mm

Famille HNPCC ?

CCR68 ans

JeanCCR 53 ans

CCR 45 ans

K utérus

? ?

Eléments en faveurs HNPCC

- 3 cas de CCR

- Transmission AD avec pénétrance incomplète

- Age jeune

- Cancer apparenté HNPCC

Etapes de démarche diagnostique

1) Analyse de l’ADN tumoral/ADN leucocytairePrésence d’un phénotype MSI +

2) Si MSI +: recherche de mutations dans hMSH2, hMLH1

3) Si présence de mutations:recherche chez les apparentés (majeurs) pour diagnostic présymptomatique

Diagnostic indirect

ADN leucocytaire hétérozygote 2 allèles Présente

ADN tumoral homozygote n allèles Absente

Mutation génétique Marqueurs Protéine

Mutation germinale 2ème événement somatique

50% activitérésiduelle

0% activitérésiduellex x

Recherche du phénotype MSI

- Procédure standardisée par le NIH

- Génotypage de 5 marqueurs monomorphes: (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27)

- sensibilité >10% d’ADN tumoral

Immunohistochimie

-Anticorps anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6

- Perte d’expression dans la tumeur/ muqueuse normale

- sensibilité < génotypage (92%)

- Importantes variations d’interprétations inter-observateurs

- indication sur la mutation causale (hMSH2 +++)

Recherche de mutations germinales

-Recherche de mutation ponctuelles hMLH1 et hMSH2

-Puis séquençage de hMSH6

- Recherche de réarrangement de grande taille si forte suspicion

Conseil génétique: implications familiales

* Mutation chez le cas indexRecherche de mutation chez les apparentés- Si mutation: mise en place d’un dispositif: • Coloscopie dés 25 ans puis tous les deux ans, à compléter par un colorant de type rouge carmin

• Chirurgie prophylactique= pas d’indication- Si pas de mutation: on rassure l’individu

* Pas de mutation chez le cas index: on ne peut pas exclure HNPCC:Surveillance coloscopique de la famille

Prise en charge gynécologique

- Oestroprogestatifs non Cind

- Examen gynécologique annuel >30 ans

* Mesure de l’épaisseur endomètre par échographie

* Hystéroscopie

En coursd’évaluation

- Hystérectomie prophylactique ds certains cas (CCR)

Conseil génétique

Diagnostic moléculaireMLH1, MSH2

Surveillanceciblée

+

Consultation d’oncogénétiqueSuspiscion HNPCC

Phénotype MSI

Test des apparentés

+-

Surveillance detous les apparentés

Cancer du colon+

Formes familiales (au moins 2 cas dans la famille)5-10% patientsGène (s) majeur (s): consultation en oncogénétique à l’hôpitalPrise en charge spécifique Formes sporadiques > 90 % patientsCombinaison des effets de plusieurs gènes, chacun ayant un effet faible ou modéré+ Phénotype à risque + exposition UV Pas de prise en charge spécifique actuellement

Prédisposition au mélanome: 2 situations différentes

Facteurs de risque de mélanomeGenes Autres FDR

• CDKN2A, CDK4

• BAP1•TERT, POT1, ACD

• Naevus >50, naevi atypiques

• Yeux clairs• Cheveux blond ou roux• Phototype I-II

• Exposition UVMC1R, MITF, MATP, ASIP, TYR,, ATM…

Gènes majeurs -2%

Risque modéré >80%

Cliniques

Environnementaux

Melanocyte

Mélanome

[Nevi]

• 5 à 10%

• Clinique - Jeune âge au diagnostic

- Syndrome naevus atypique 50%

- Mélanome multiple 12 à 40%

- Cheveux Roux

Mélanome familial: le syndrome FAMMM

• autosomique dominante

• forte pénétrance 40-60%

• 4 gènes susceptibilité CDKN2A en 9p21 (1994)

CDK4 en 12q14 (1996)

BAP1 (octobre 2011)

TERT, POT1 (2014)

• autres loci 1p36, 1p22, 9q31…

Facteurs de risque génétiques (1) Gènes de prédisposition majeurs

RB-E2F

G1

M

S

G2

START Point

p53

E2F

oncogenes

Tumor suppressor genes

MDM2

dégradation

Cdk4Cdk4-cyclin DCdk6

P -

+-

p16INK4a p14ARFCDKN2ACDKN2Aα transcrit β transcrit

p21+

Bax

apoptosis

- -

*

*

-

*2

2 mm

Mutation CDKN2A Ala68Leu

*2 mélanomes 5 mélanomes 2 mélanomes

Cancer pancréas

MutationThr77Pro

CDK4

P16INK4A Arg-31

Leu-33

Consultation d’oncogénétique

- arbre généalogique

- Nombre de mélanomes et âge de début, CR anapath ++ (MM invasif)

- Autre cancers dans la famille (pancréas ++, rein, ..)

- autre FDR clinique: SNA, couleur des yeux, des cheveux, phototype, ephélides

-Test génétique + consentement éclairé

Familles mutées %

Suède 5 sur 100 5 Australie 22 sur 196 11

USA 19 sur 107 18UK 21 sur 83 25Canada 23 sur 82 28Espagne 8 sur 27 30Italie 11 sur 24 46Pays Bas 13 sur 15 87

• 20-30 %• Ségrégation• Impact fonctionnel

Mutations de CDKN2A et mélanome familial

Implication de CDKN2A (2)

• Cancer du pancréasRisque x 13 dans familles mutéesCancer du pancréas familial

• Mélanome multiple sporadiqueMutation germinale 6 à 10 % des cas

• Cancer épidermoïde, K sein, myelome ?

Tumoral risk of CDKN2A carriers within melanoma-prone families

• Melanoma depends on (1) geographic location : 58% by age 80 in Europe, 76% in USA, 91% in Australia (UV)(2) modifier genes: MC1R genotype, ….(3) other associated risk factors (naevi count, phototype, UV)

• Pancreatic cancer risk of 15% by age 80: family dependant, tabagism, mutation dependant : Leiden, Gly101Trp ++

• Others cancers NST, breast, : controversial

Bishop TD et al, JNCI, 2002

- Cancer du pancréas familial 3.3%

- Cancer pancréas + apparenté mélanome 5.5%

- Pénétrance 58% à 80 ans

- HR 25.8 chez les fumeurs mutés / non fumeurs mutés

Cancer du pancréas et mutation de CDKN2A

Gène CDK4 et mélanome familial

• 2 mutations germinales toutes situées dans l ’exon 2

• Mutations activatrices: oncogène

• Littérature: 13 familles < 2 %

CDK4 - Second gène de prédisposition- Moins impliqué que CDKN2A

Oncogénétique : Mélanome familial

• Quels sont les patients et les familles concernées ?

• Quand adresser un patient en consultation d’oncogénétique ?

• Quelles sont les modalités de prise en charge et la législation?

• 2 familles

• Nevus dermiques couleur peau > brun orangés de 5 mm

• Histologie particulière : large vésicules nucléaires de taille inégale « spitzoïde »

• Tumeurs mélanocytaires de malignité incertaine

• Mélanome choroïde++

• Mélanome cutané

Wiesner et al, Nature Genetics, Octobre 2011

Identification de mutations constitutionnelles de BAP1

- CGH arrays- NGS 3p21

Tumeurs mélanocytaires atypiques

Perte d’expression de BAP1

2 contingents de cellules

BAP1

• BAP1= partenaire de BRCA1

• Enzyme déubiquinante

• Liaison a HCF1

• G1/S transition

• Impliqué dans la réponse aux dommages de l’ADN, le cycle cellulaire, l’apoptose, la sénescence

• Prédispose aussi au mésothéliome ++

Et notre expérience ?

• 15 familles de mélanomes dont au moins un apparenté atteint de UM

• Une nouvelle mutation détectée

DCD 70 ans2 grands oncles/tantes pat+ 1 petite cousine pat atteints K colon

1933

Infarctus DCD 72 ansDCD 89 ans

Mélanome oculaire 69 ans DCD 71 ans

1939

Cancer prostate en 2002

1964

1963

1964196419881999-2010

1959

SSM 2006 Mollet D, Clark I

CDKN2A wt CDK4 wt

BAP1

c.588 G>A hétero, p.Trp196Ter

Mutations somatiques de BAP1 et mélanome oculaire

84 % mutationsLOH 3p21

Quand adresser un malade en consultation d’oncogénétique ?

* ≥ 2 cas de mélanomes cutanés chez 2 apparentés au 1er ou 2ème degré * ≥ 2 mélanomes cutanés invasifs chez un même malade

Un mélanome cutané peut être remplacé : un cancer du pancréas un mélanome oculaire un cancer du rein un mésothéliome une tumeur du SNC

Seuil de 10% de détection de mutation

Conseil génétique

Mélanome héréditaire

Consultation d’oncogénétique

Diagnostic moléculaireCDKN2A, CDK4, BAP1

Test des apparentés

Surveillance cibléePrévention- Dépistage

Test CDKN2A/CDK4 chez les mineurs?01/2011

Etant donné que• Les mélanomes sont très rares chez les mineurs

dans les familles p16+  • L’impact psychologique d’un « étiquetage » muté

dans une fratrie• Qu’il n’y a pas de bénéfice direct car la

photoprotection et la surveillance (en vue d’un dépistage précoce) doit être la même chez tous les enfants 

• Que le risque est grand de perdre la compliance chez les adolescents P16-

• Qu’il est important de laisser le libre choix à la personne

Il est décidé à l’unanimité de ne pas recommander les tests chez les mineurs, malgré la pression parentale et des opinions divergentes

exprimées dans la littérature (Taber JM, Genet Med, 2010)

Surveillance dermatologique

Sujets porteurs d’une mutation d’un gène majeur (CDKN2A..) : - surveillance dermatologique semestrielle à vie sans limitation d’âge.-Examen de vide�odermoscopie nume�rique initial puis semestriel ; photographie corporelle totale annuelle.

Photoprotection ++

Recommandations pour le diagnostic de prédisposition génétique au mélanome cutané et pour la prise en charge des personnes à risque Ann Dermatol Venereol. 2015 Jan;142(1):26-36.

Le mélanomeune maladie multifactorielle

Familial

Sporadique

• Multiples allèles de prédisposition

• Faible pénétrance

• Gènes de Pigmentation : MC1R, MATP, ASIP, TYR, TYRP1,…

• Gènes de Réparation de l’ADN (ATM, POLH, ..)

• Gènes Immunité (FAS, CASP8, …)

• FDR cliniques: phototype I-II, cheveux clairs,Yeux clairs, nb élevé de nevus, taches de rousseur

• Interaction avec l’exposition UV

Melanocortin 1 receptor (MC1R)

Variants RHC= Red Hair Colour

Variants MC1R RHC et risque de mélanome

MC1R genotype

Cases Controls P-value OR [CI]

0/0 563 1052 reference

1/0 347 568 3.38 x 10-18 2.05 [1.72-2.44]

1/1 52 77 4.19 [2.66-6.60]

D84E - R142H - R160W - R151C - D294H

Analyses multivariées

Risk factor  B P VALUE OR ICInf ICSupRHC 0,66 0,00012 1,94 1,38 2,72 NON RHC 0,32 0,042 1,37 1,01 1,87sex -18,96 0,96 - ephelides -0,42 0,0098 0,66 0,48 0,90 sunburns < 15 0,60 0,0004 1,82 1,31 2,55hair color -1,31 1,28E-05 0,27 0,15 0,48 skin type 0,17 0,27 1,19 0,87 1,62

Variants MC1R = FDR indépendant de mélanome +++

Variants MC1R et Mélanome Familial

Age10 20 30 40 50 60 7

080

90

20 %

40%

60%

80%

Mutation CDKN2A + variant MC1R

Mutation CDKN2A + pas de variant MC1R

CDKN2A non muté + variant MC1R

CDKN2A non muté + pas de variant MC1R

Pénétrance

Age

Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci

(Barett et al, Nat Genet, 2011)

GenoMEL Consortium

2,981 individuals, 6,426 control subjects

Replication study : - 2 genome-wide studies (from Australia and Texas, USA) - UK and Netherlands

Three loci replicated- ATM (rs1801516, overall P = 3.4 × 10(-9)), - SNP in MX2 (rs45430, P = 2.9 × 10(-9)) - SNP adjacent to CASP8 (rs13016963, P = 8.6 × 10(-10))

Un 4eme locus CCND1

Bilan des gènes impliqués dans la prédisposition multifactorielle au mélanome

• MC1R• SLC45A2• MITF• TERT• 20q• TYR• TYRP1• ASIP• IRF4• ATM• MX2• CASP8• 9p21• 1q21.3 rs7412746• PLAG2G6

OR de 0.35 à 6

Prédisposition au mélanome

monogénique CDKN2A, CDK4,

BAP1

multifactorielle

Variants fréquents

MC1R SLC45A2

ASIPTYREDNRB, MITF….

Conseil génétique

Surveillance sujets à risque

Variants rares

Futurs biomarqueurs ?

MM familial, multiple, + K pancréas

PREDISPOSITION HEREDITAIRE AU CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE

• Mutations de BRCA1 et BRCA2 dans le cancer du sein

• Risque de cancer chez les porteurs de mutation

• Dépistage des situations évocatrices de mutationDEVOIR D’INFORMATION

• Prise en charge clinique

PLANCancers du sein

Cancers « sein-ovaire » héréditaires

• 5% des adénocarcinomes mammaires• Syndrome autosomique dominant• Gènes de réparation des cassures de l ’ADN

BRCA1, BRCA2• Absence de phénotype tumoral spécifique

– RE-, très indifférencié: non spécifique– (transcriptome ?)

• Absence de mutation dans les formes sporadiques

Individus porteurs de mutations constitutionnelles des gènes BRCA1-BRCA2

• Risque d’adénocarcinome– Femmes

• SEIN : 80% > 25 ans• OVAIRES : 40% > 35 ans

– Hommes• SEIN: 4%

– Autres cancers • absence de risque majeur

Dépistage des situations évocatrices de mutation

• Formes PRECOCES – Cancer du sein < 40 ans

• Formes MULTIPLES– sein et/ou ovaire

• Formes FAMILIALES– sein et/ou ovaire

• Agrégation familiale• Spectre tumoral : sein / ovaire• Age de survenue précoce

• Pas de corrélation génotype-phénotype

• Tumeurs primitives multiples :

– Bilatéralité– Association cancers seins-ovaires

BRCA1

• Agrégation familiale• K ovarien moins fréquent• Corrélation génotype-phénotype: zone OCCR

(ovarian cancer cluster region)

• Spectre tumoral plus large: mélanome ?, pancréas

• Age de survenue plus tardif

BRCA2

• Risque de cancer du sein de 40 à 85%vs 10 % dans la population générale

• Risque de cancer ovarien de 10 à 63% vs 1% dans la population générale

• Risque différent pour BRCA1 et BRCA2 (Antoniou et al) • BRCA1: sein 65% et ovaire 45%• BRCA2: sein 45% et ovaire 11%

• Risque de cancer avant 45 ans: BRCA1: sein 25% et ovaire 10%BRCA2: sein 7% et ovaire 1%

• Risque de cancer controlatéral/an estimé entre: 3,8 et 6,4% pour BRCA1

2,1 et 4,2% pour BRCA2

Risque tumoral des femmes porteuses d’une mutation de BRCA

Spectre d’expression tumorale en dehors du cancer du sein et de l’ovaire

• Sur-risque important de cancer des trompes

• Sur-risque de cancer du pancréas en particulier pour BRCA2

• Sur-risque de cancer de la prostate – Pour BRCA2 risque de 20% < 80 ans et risque augmenté < 65 ans

• Surisque de mélanome

SUJET ATTEINT

nonoui

Probabilité 10%≥ Probabilité<10%

•K sein type médullaire quelque soit l’âge•K du sein<30 ans ou G3,RH-<35-40 ans•K sein bilatéral•K sein masculin•Atteintes multiples

•3 cas de K du sein appartenant à une mêmebranche parentale 1er ou 2ème degré•2 cas de K du sein unis au 1er degré dont 1 cas < 40 ans•2 cas de K de l’ovaire quelque soit l’âge

Histoire familiale de K sein/ovaire

oui non

PRELEVEMENT DU CAS INDEX atteint ou si inaccessible dPRELEVEMENT DU CAS INDEX atteint ou si inaccessible d’un ’un sujet indemne si probabilité d’avoir une MCD sujet indemne si probabilité d’avoir une MCD 25% ≥ 25% ≥

Femmes porteuses de mutations constitutionnelles des gènes BRCA1/2

• Chirurgie– Risque réduit de 90%– Recommandation

• Ovaires : recommandée > 35-40 ans• Seins : envisageable

Prise en charge des personnes a haut risque de cancer du sein et/ou de

l’ovaire

Surveillance des sujets indemnes

Individus porteurs de mutations constitutionnelles des gènes BRCA1/2

• Dépistage précoce des cancers– Femmes

• Examen clinique gynécologique X 2 / an > 20 ans• Echographie éventuelle 20-30 ans• Mammographie annuelle > 30 ans• IRM mammaire annuelle • Echographie pelvienne annuelle > 35 ans

– Problème pour l’ovaire– Hommes : information pour auto-détection

Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants

•Examen clinique 2 fois/an dès l’âge de 20-25 ans

•Mammographie et échographie annuelles dès l’âge de 30 ans

•Option: IRM mammaire

•SI anomalie détectéecytoponction ou microbiopsie

Recommandation: chirurgie prophylactiqueovarienne +/- mammaire à discuter aucas par cas en UCP