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Analyses de situations où des anomalies génétiques prédisposent à différents

cancers

Ce n’est pas de la recherche

ONCOGENETIQUE

FMC Le Bailleul 13 sept 2011Dr Olivier Ingster CCP Angers

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90% - 95% Cas sporadiques

Cas héréditaires (première maladie génétique)

Multifactoriels ?Héréditaires cachés ?

5 % – 10 %

Buts • Dépistage, prévention

• Traitements

Prédisposition Génétique au cancer

Digestif : inca à développer

Cancer du sein /ovaire OK

Endocrinologie/Pédiatrie/Dermatologie

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PREAMBULE

• Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer durant ces 15 dernières années (penser et pouvoir reprendre des anciens dossiers)

• Cas index / Famille à risque ne signifient pas mutation +++

• Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas index

• Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif

• Un patient indemne d’une mutation familiale évite le suivi lourd d’un patient muté en sur-risque de cancer

C. NOGUES Eurocancer 2009

Prédisposition cancers seins / ovaires

Tumeurs fréquentes

• cancer du sein / ovaire• cancer colorectal / utérus

Tumeurs rares

• rétinoblastome• néphroblastome• carcinome médullaire de la thyroïde• mélanome malin

Syndromes de Prédisposition Héréditaire au Cancer

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BRCA1 Sein - Ovaire - - Cancer Sein/Ovaires Fam.BRCA2 Sein - Ovaire - Pancréas - Prostate Cancer Sein/Ovaires Fam.MMR Colon - Endomètre - Estomac - Grêle HNPCC

Voies biliaires - Rein/Uretère - Ovaire+ Glioblastome Turcot+ Tumeurs sébacées Muir-Torre

NF1 Phéochromocytome - Sarcomes Neurofibromatose 1Méningiomes - Ependymomes - T. endocrines

APC Colon - Duodénum - Desmoïdes PAFPAFHépatoblastome - Thyroïde - Médulloblastome

NF2 Schwannomes - Méningiomes - Gliomes Neurofibromatose 2STK11 Ovaire - Testicule - Pancréas - Colon Peutz-JeghersPeutz-Jeghers

Duodénum - Grêle - Foie - Col utérinTCS1-2 Rein - Ependymomes Sclérose Tubéreuse

Astrocytomes - HamartomesWT1 Néphroblastome - Mésothéliome WAGR, Denys-Drash

GonadoblastomeRB1 Rétinoblastome - Ostéosarcomes Rétinoblastome Familial

Pinéalome - Leucémies - Lymphomesp53, CHK2 Sarcomes - Lymphomes - Sein - Colon Li-FraumeniLi-FraumeniVHL Rein - Hémangioblastomes von Hippel Lindau

PhéochromocytomePTEN Sein - Rein - Pancréas - Spinocellulaires CowdenSMAD4 BMPR1A Colon - Polypose Polypose Juv.Juv. ou MixteMixteMEN1 Carcinoïdes - Ovaire Néoplasie Endocrine 1RET Thyroïde - Phéochromocytome Néoplasie Endocrine 2

T. parathyroïdeMTS1, CDKN2 Mélanome - Colon - Pancréas Mélanome Mélanome FamilialFamilialCDH1 Estomac - Colon - Sein Cancer de l’Estomac FamCancer de l’Estomac Fam.

MYH Colon, duodénum

Nombreux gènes dont les anomalies prédisposent aux cancers

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Consultation d’Oncogénétique, en pratique

• Les consultants viennent

– soit de leur propre initiative en fonction des antécédents familiaux et/ou personnels

– soit envoyés par un médecin généraliste ou spécialiste

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Critères de suspicion de cancers familiaux

• Transmission Autosomique Dominante : 1 gène muté entraîne la maladie

• Homme = Femme

• Risques de transmission de 50% / Plusieurs générations

• Début précoce, sujets jeunes

• Atteintes multiples d’emblée

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Consultation d’Oncogénétique

Première étape

• ATCD personnels et familiaux (ATCD du conjoint +++)– CR anapath; attention chez les femmes pb ventre ??? (colon, utérus, ovaires)

• Possibilités d’infirmer ou de confirmer le caractère génétique– Génétique moléculaire sur le sang ou les tumeurs +++– Immunohistochimie sur la tumeur

• TESTER LA PERSONNE ATTEINTE

Évaluation pour la famille– BRCA 1 , BRCA2 : 1/2– MLH1, MSH2, MSH6 : 1 / 2– APC : 1 / 2– MYH : 1 / 4

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Consultation d’Oncogénétique

Deuxième étape

• Confirme ou infirme une prédisposition génétique

• Évaluer les risques de cancer chez la personne qui consulte

• Dispositions à prendre en matière de dépistage ou de prévention- Décrire les stratégies adaptées aux différents niveaux de risque

• Les cas-index devront transmettre l’information à leurs apparentés– (courriers aux correspondants complets , MG)

Consentement éclairé en consultation OBLIGATOIRE

Rendu des résultats en consultation OBLIGATOIRE

Prédisposition cancers seins/ovaires

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Transmission autosomique dominante : maternelle et paternelle

Deux types de test génétiques sein/ovaire

Test du cas index

Long, difficile, nécessité de cribler tous les gènes impliqués

Signification limitée si test –

Test du cas apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée

Simple, limité au gène et à la mutation identifiée

Rapide en quelques semaines

Réponse claire si test -, on permet de rassurer 50% des femmes

Réponse claire si test +, prise en charge médicale, chirurgicale

Risque tumoral des patientes porteuses d’une M BRCA1/2

Risque de cancer du sein < 70 ans

BRCA 1 : 75 %

BRCA 2 : 50 %

Risque de cancer de l’ovaire < 70 ans

BRCA 1 : 45 %

BRCA 2 : 10 %

Risque de cancer < 45 ans

BRCA1: sein 25% et ovaire 10%

BRCA2: sein 7% et ovaire 1%

INDICATIONS DE CONSULTATIONS

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On additionne chaque branche parentale séparément

Séreux avant 70 ans INCA 2008

Ne pas se poser de questions

Médullaire, GradeIII, Triple négatif, Prostate, Pancréas

1, 2, 3 : T Sein, 65 ans

31 2

P prédisposition 1, 2, 3 : 20 %

1

2 3

P prédisposition 1, 2, 3 : 74 %

1, 2, 3 : T Sein, 55 ans

T Sein, 28 ans

1

P prédisposition 1 : 36 %

1

T Sein, 28 ansP prédisposition 1: 5 %

âge 65 ans

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RECOMMANDATIONS

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INCA 2009Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants

• Examen clinique 2 fois / an à partir de 20 ans

• Examen radiologique : échographie, mammographie IRM / an / 30 ans

• Chirurgie prophylactique ovarienne

• Chirurgie prophylactique mammaire

5 ans avant le premier cancer

21Attention : Famille à haut risque sans mutation

Prédisposition aux cancers du colon

233 pathologies : HNPCC / APC / MYH

Syndrome de Lynch ou HNPCCHereditary non polyposis colorectal cancer (5% CCR)

• Autosomique dominant

• Gène MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

• Risque de 50 % pour la descendance mais aussi pour les frères et sœurs et les parents (Étendre l’enquête oncogénétique)

• Tester les apparentés dès 18 ans • Faire attention, il n’y a pas que le cancer du colon il y a les

autres localisations appartenant au spectre HNPCC /difficultés différents spécialistes d’organes

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Spectre tumoral étroit

Cancer colorectal +++ (gastro-entérologues)

Cancer de l’endomètre +++ (gynécologues)

Cancer intestin grêle

Carcinome urothélial voies urinaires supérieures (urologues)

Spectre tumoral élargi

Adénocarcinome gastrique

Cholangio-carcinome

Cancer de l’ovaire (gynécologues)

Glioblastome (neurochirurgiens)

Carcinome sébacée (dermatologues)

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Critères simplifiés/Alerte

• K colon < 50 ans

• Adénome 10 mm < 40 ans

• 2 sujets liés au premier degré sur 2 générations du spectre étroit HNPCC (colorectal, endomètre, ovaire, estomac, intestin grêle, urothélial)

• K primitifs multiples des spectres HNPCC dont un < 50 ans

• K < 60 ans IHC /MSI (tumeur instable), le demander facilement +++

• MUTATION FAMILIALE (ne pas faire de calcul de risque)

Etroit colon, endomètre, grêle, urothélium Élargi ovaire, estomac, cholangio, glioblastome,carcinome sébacée

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Si mutation Risques tumoraux et HNPCC

% à 70 ans

HOMMES FEMMESCCR 40 % 30 %ENDOMETRE 30 +++ESTOMAC 1 % 1 %GRELE 1 % 1 %VOIES BILIAIRES 1 % 1 %VOIES URINAIRES 1% 1 %OVAIRES 8 %

Même si mutation absente parfois même CAT que famille à risque HNPCC

+ 15% des CCR sporadiques

Et IHC HNPCC Normale

Demande facile mais récupérer les résultats +++

D ’après S.Olchwang

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• Dès 20 ans coloscopie complète avec coloration vitale tous les 2 ans (CCR parfois très jeune, dégénérescence accélérée et lésion plane)

• Au moins une fibroscopie gastrique lors de la première coloscopie (sauf si ATCD on la renouvelle)

• Examen gynécologique avec échographie endovaginale au moins tous les 2 ans avec échographie et prélèvement endométrial à partir 30 ans

INCA 2009Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants

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INCA MAI 2009

Hystérectomie avec annexectomie – peut être envisagée chez les femmes mutées après

l’accomplissement des projets parentaux

– en cas de chirurgie colique chez les femmes ménopausées

(Faivre et al 2009)

Recommandations groupe à risques en dehors HNPCC/APC/MYH/autres maladies génétiques

• Peu de consultations inutiles

• Déjà poser la question des ATCD familiaux c’est répondre +++

• Famille découverte souvent tardivement après plusieurs cancers

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CONCLUSIONS

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POURQUOI Y PENSER

• BENEFICES- Suivi différent ---> dépistage précoce d’une autre tumeur pour le cas index/ chirurgie prophylactique

- Prise en charge de la famille évitant une découverte tardive d’un cancer

• INCONVENIENTS- Psychologiques +++

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• Médecins généralistes• Spécialistes

• Cancérologues • Chirurgiens

• Anatomopathologistes• Généticiens

• RCP• FAMILLE

COLLABORATIONS