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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Compte rendu de la réunion du 7 janvier 2015 En application de l’article L. 161-37 8° alinéa du code de la sécurité sociale

01 LISTE DES PRESENTS .............................................................................................. 2

02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE ....................................................................... 3

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES ...................................................................... 3

04 EXAMEN DES DEMANDES ......................................................................................... 4

ICLUSIG (ponatinib) 4

LUCENTIS (ranibizumab) 6

NUTROPINAQ (somatropine) 8

PROCORALAN (ivabradine) 10

TOPISCAB (perméthrine) 11

TRANSLARNA (ataluren) 13

XOLAIR (omalizumab) 16

05 PHASES CONTRADICTOIRES .................................................................................. 17

05.1 AUDITION DES LABORATOIRES 17

ENTYVIO (vedolizumab) 17

JAVLOR (vinflunine) 21

MISODEL (misoprostol) 23

06 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS ............................................................................. 25

06.1 EXAMENS DE LA REUNION DU 17 DECEMBRE 2014 25

06.2 COMPTE-RENDU DE LA REUNION DU 17 DECEMBRE 2014 25

06.3 PROCEDURES SIMPLIFIEES 26

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01 LISTE DES PRESENTS Membres titulaires et suppléants Présents M. Loïc GUILLEVIN, Président Mme Françoise DEGOS, Vice-présidente M. Jean PONSONNAILLE, Vice-président M. Claude ADAM M. Nicolas ALBIN M. Driss BERDAI M. Aymeric BINARD Mme Diane BRAGUER M. Patrick DUFOUR Mme Lise DURANTEAU Mme Valérie GARNIER M. Bernard GUILLOT M. Raymond JIAN M. Bernard LORCERIE Mme Florence MATHONIERE M. Gérard NGUYEN DUC LONG M. Michel ROSENHEIM M. Guy ROSTOKER Mme Judith SALLIN - SOLLARY M. Claude SICHEL M. Rémi VARIN Mme Muriel VRAY

Membres ayant une voix consultative présents ANSM : Mme Cécile DELVAL CNAMTS : Mme Geneviève MOTYKA CN-RSI : Mme Hélène BOURDEL DSS : M. Guillaume DEDET DGS : Mme Gaëlle GERNIGON LEEM : Mme Catherine LASSALE MSA : Mme Isabelle CHEINEY ANSM : Céline DRUET ANSM : Gwennaelle EVEN Invités Mme Meriem BOUSLOUK Melle ADAM

Excusés M. Fabrice BONNET Mme Emilie PERON M. Olivier SAINT JEAN Haute Autorité de Santé M. Jean-Patrick SALES Mme Anne d’ANDON Mme Emmanuelle COHN-ZANCHETTA Mme Caroline TRANCHE Mme Claire BROTONS Mme Carine BUSIN M. Johann CASTANEDA Mme Delphine CHAVADE Mme Virginie CRESPEL M. Bachir DAHMANI M. Thierno DIATTA Mme Mathilde GRANDE Mme Marine GUICHARD Mme Evelyne JOUBERT Mme Sarah KONE M. Pierre LINASSIER Mme Sandrine MARTINEZ Mme Jade PUTZOLU

Mme Sylvie DUTHU Mme Elisabeth GATTULLI Mme Sophie STAMENKOVIC Mme Pascale ZAGURY Mme Laura ZANETTI

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02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE Les délibérations ne sont valables que si au moins douze membres ayant voix délibérative sont présents (article R163-16 du code de la sécurité sociale). Avant l’examen de chaque médicament, sont cités les membres de la Commission qui ne peuvent participer à l’évaluation, en raison de leurs liens d’intérêts. A cette occasion, les autres membres peuvent faire part des éventuelles raisons qui ne leur permettent pas de participer aux délibérations et aux votes. Il est également rappelé : - que les rapporteurs sollicités pour l’expertise des dossiers n’ont pas de lien d’’intérêt

concernant les dossiers examinés ; - que les rapporteurs n’assistent ni aux délibérations ni aux votes de la CT (point IV.3.1 du

règlement intérieur de la CT).

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES � M. Norbert-Claude GORIN � Mme Brigitte ESTOURNET � M. Michel HADDAD

Les déclarations d’intérêts des membres de la Commi ssion et des rapporteurs intervenant pour l’instruction des dossiers sont co nsultables sur le site internet de la

HAS : http://www.has-sante.fr

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04 EXAMEN DES DEMANDES ICLUSIG (ponatinib) ���� Présentation de la demande Le laboratoire ARIAD PHARMACEUTICALS demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de ICLUSIG 15 mg et 45 mg, comprimés pelliculés, dans l’indication :

« ICLUSIG est indiqué chez les patients adultes atteints de :

- leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I ; ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) qui présentent une résistance au dasatinib ou une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I. »

Le laboratoire sollicite une ASMR IV et II avec l’argumentaire suivant : « - En l’absence de mutation T315I, ICLUSIG apporte une ASMR mineure (niveau IV) dans la stratégie thérapeutique actuelle de la LMC toutes phases ou de la LAL Ph+ chez les patients précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés. - En présence de la mutation T315I, ICLUSIG apporte une ASMR majeure (niveau II) en termes d’efficacité chez les patients LMC toutes phases ou LAL Ph+ précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés. » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les indications de cet inhibiteur des tyrosines kinases (LMC et LAL Ph+) chez les patients résistants ou intolérants au nilotinib ou dasatinib, porteurs ou non de la mutation T315I,

• les trois sous-groupes de patients identifiables : porteurs de la mutation T315I, LMC en 2ème ligne et LAL PH+ en 2ème ligne

• l’attente de la communauté médicale vis à vis de cette spécialité compte-tenu de son effet chez les patients avec mutation T315I, qui n’ont pas d’alternative,

• la suspension de l’instruction de cette demande en 2013 en raison de la suspension de l’AMM du fait d’atteintes vasculaires (thromboses artérielles) observées avec ICLUSIG dans une étude (EPIC) ayant motivé son arrêt prématuré,

• les données de tolérance de l’étude EPIC, • la physiopathologie pouvant expliquer ces accidents vasculaires, • le problème posé par les thromboses observées avec cette spécialité selon les 3

populations ciblées, • la réévaluation de l’EMA et sa conclusion (rapport bénéfices/risques positif) en

octobre 2014 avec une AMM conditionnelle à la réalisation d’une étude de recherche de dose et d’évaluation de la tolérance et l’efficacité,

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• les comparateurs disponibles, notamment le bosutinib, et les conclusions émises par la Commission de la transparence lors de son examen en 2014,

• les différences d’indication entre ces deux spécialités, • l’étude PACE et les données disponibles, son critère de jugement principal,les

résultats observés à 10 mois ainsi que les données de suivi en ouvert (à 28 mois) et ses faiblesses méthodologiques

• les données rétrospectives disponibles comparant ICLUSIG à BOSULIF, • l’efficacité clinique démontrée avec cette spécialité, • la nécessité de réaliser une étude à des doses plus faibles pour répondre à la

question de la tolérance. ���� Votes M. GUILLEVIN et M. VARIN étaient absents lors de l’examen du dossier. 1/ Chez les patients exprimant la mutation T315I Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 20 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 0 ASMR IV 1 ASMR III 14 ASMR II 5 Abstention 0

2/ Dans l’indication leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) chez les patients non mutés Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 20 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 1 ASMR IV 19 Abstention 0

3/ Dans l’indication leucémie myéloïde chronique (L MC) chez les patients non mutés Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vot e Nombre de voix SMR important 19 SMR modéré 1 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 20 ASMR IV 0 Abstention 0

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LUCENTIS (ranibizumab) ���� Présentation de la demande A sa demande, la Commission réévalue le Service Médical Rendu et l’Amélioration du Service Médical Rendu de LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable et LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie du laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS, dans l’indication :

« Traitement de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).»

Le laboratoire sollicite le maintien du SMR important. ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contexte de l’examen : réévaluation à la demande de la Commission dans l’occlusion de la veine centrale de la rétine ou de branche veineuse rétinienne et un rappel des conclusions de la Commission en 2012,

• la demande de données complémentaires faite par la Commission, • la pathologie, ses complications (œdème maculaire), leur gravité et l’épidémiologie, • les conséquences en termes de diminution de l’acuité visuelle, • les données cliniques disponibles issues des études COMRADE B et C, • les données descriptives de suivi à long terme issues des études HORIZON et

RETAIN, • les faiblesses méthodologiques des études de phase III avec notamment la difficulté

de maintenir le double aveugle après pose de l’implant • les nombreuses déviations majeures au protocole qui rendent l’interprétation des

résultats difficiles, • le schéma d’administration d’OZURDEX : bien que le schéma actuel de l’AMM ne

prévoie pas de réadministration avant 6 mois, des études sont en cours pour optimiser ce schéma thérapeutique,

• le choix des comparateurs, • le choix du critère de jugement principal, pertinent dans les études COMRADE selon

l’expert, • la quantité d’effet observée, cliniquement pertinente uniquement dans l’étude

COMRADE C • la place dans la stratégie thérapeutique de LUCENTIS dans la prise en charge de

cette pathologie, en 1ère intention selon l’expert, • l’efficacité en termes d’acuité visuelle observée avec LUCENTIS, dans les premiers

mois de traitement est maintenue dans le temps à 1 an avec néanmoins une diminution à 2 ans,

• le nombre plus important d’infections intraoculaires observées avec LUCENTIS par rapport à OZURDEX,

• l’absence de données disponibles sur l’utilisation de LUCENTIS en 2ème intention après OZURDEX,

• la population cible de ce médicament, • le fait que la place respective des médicaments disponibles ne soit pas stabilisée

(études en cours sur le dosage optimal et le rythme d’administration d’OZURDEX), • l’absence des données sur les facteurs prédictifs de réponse aux traitements,

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• l’absence d’impact sur la morbi-mortalité et l’organisation des soins de LUCENTIS, • l’impact sur la qualité de vie démontrée sur le VFQ 25, • le problème posé par le nombre d’injection de LUCENTIS par rapport à OZURDEX.

���� Votes M. VARIN ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. LORCERIE était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR important 20 Changement du SMR 0 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Changement : ASMR V 3 Maintien de l’ASMR IV 17 Abstention 0

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NUTROPINAQ (somatropine) ���� Présentation de la demande Le laboratoire SANDOZ SAS demande le renouvellement d’inscription de NUTROPINAQ 10 mg/2 ml (30 UI), solution injectable, dans l’indication :

« Population pédiatrique - Traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance lié à une sécrétion insuffisante de l’hormone de croissance endogène. - Traitement à long terme du retard de croissance associé au syndrome de Turner chez les filles à partir de 2 ans. - Traitement des enfants prépubères présentant un retard de croissance associé à une insuffisance rénale chronique jusqu’au moment de la transplantation rénale. Population adulte - Traitement substitutif de l’hormone de croissance endogène chez des adultes ayant un déficit en hormone de croissance acquis pendant l’enfance ou à l’âge adulte. La carence en hormone de croissance doit être confirmée convenablement avant de commencer le traitement.»

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le fait que ce principe actif soit disponible sous d’autres noms de marque avec des indications différentes des autres spécialités pharmaceutiques base de somatropine,

• la demande de réévaluation de ces spécialités par la DGS effectuée en aout 2014, • le fait que la Commission de la transparence a souhaité réévaluer ces spécialités au

fil des renouvellements d’inscription en tenant compte des résultats des études post-inscription (EPI),

• un rappel des conditions de la réévaluation dans les indications chez l’enfant non déficitaire en 2011 et lors du renouvellement d’inscription de NUTROPINAQ en 2012 et les conclusions de la Commission,

• les critères d’inclusion dans l’EPI, les sorties d’essais et les résultats observés, • les résultats de l’étude montrant que les conditions de prescription ne sont pas

respectées pour environ la moitié de la population traitée, notamment en termes de confirmation du déficit en GH par un test de stimulation adéquat et d’ajustement de la dose en fonction du dosage du facteur de croissance IGF-1,

• l'excès de cas d’AVC observé dans une étude observationnelle rétrospective (POIDVIN) étant à l’origine de la saisine de la DGS et les faiblesses de cette étude ne permettant pas de conclure sur ce risque, le fait que la vitesse de croissance observée au cours de la 1ère année ne soit pas prédictive de l’évolution de la croissance à long terme.

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���� Votes Mme DURANTEAU et Mme VRAY ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. GUILLEVIN, M. SICHEL, M. VARIN et M. DUFOUR étaient absents lors de l’examen du dossier.

1/ pour les indications en population pédiatrique Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR important 16 Changement du SMR 0 Abstention 0

- 2/ pour l’indication en population adulte Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR modéré 16 Changement du SMR 0 Abstention 0

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PROCORALAN (ivabradine) ���� Présentation de la demande A sa demande, la Commission réévalue le Service Médical Rendu et l’Amélioration du Service Médical Rendu de PROCORALAN 5 mg et 7,5 mg, comprimé pelliculé, du laboratoire SERVIER, dans l’indication :

« Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêta-bloquants1.»

Le laboratoire sollicite un maintien du SMR et de l’ASMR en vigueur : « Le SMR et l’ASMR de PROCORALAN dans le traitement de l’angor stable demeurent inchangés. Une ré-estimation de la population cible de PROCORALAN dans le traitement de l’angor stable pourrait être réalisée selon les conclusions du PRAC en novembre 2014. » Une audition a eu lieu à la séance du 3 juin 2015.

1 Une restriction de l’indication au traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm a été ajoutée validée à l’issue de la réévaluation menée par l’EMA (avis du 6/11/2014) suite aux résultats de l’étude SIGNIFY.

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TOPISCAB (perméthrine ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire CODEXIAL DERMATOLOGIE demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de TOPISCAB 5 %, crème, dans l’indication :

« Traitement topique de la gale sarcoptique humaine. » Le laboratoire sollicite une ASMR II avec l’argumentaire suivant : « Topiscab 5 % apporte une amélioration du service médical rendu de niveau II par rapport aux scabicides locaux actuellement sur le marché, eu égard à la rupture de stock de l’ascabiol et par rapport aux acabicides par voie orale (enfant de moins de 15 kg) compte tenu de la situation en France ; son efficacité supérieure aux produits sur le marché, son utilisation chez les enfants en bas âge et son excellente tolérance dans le traitement de la gale sarcoptique humaine et la nécessité d’une association voie orale/voie topique dans le traitement de la gale kératosique. » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport qui a été lu. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la maladie et son évolution épidémiologique actuelle, • la grande contagiosité de la gale et l’importance de la prise en compte des règles de

désinfection dans la prise en charge de cette pathologie, • l’incidence croissante de la gale et les épidémies qui se développent aisément dans

les collectivités, • le contexte particulier de l’AMM, sur demande de l’ANSM, du fait d’une rupture de

stock prolongée et de durée indéterminée d’ASCABIOL, • les autres médicaments antiscabieux disponibles, STROMECTOL et SPREGAL, qui

ne permettent pas de couvrir toute la population, • les données cliniques disponibles qui reposent sur des données bibliographiques (5

études versus ivermectine dont 2 incluses dans une revue Cochrane et une étude versus benzoate de benzyle),

• les résultats cohérents observés dans les études versus ivermectine montrant une supériorité de la perméthrine 1 semaine après traitement mais pas de différence après 2 semaines avec des taux de réponses complètes de 85 à 100 %,

• le profil de tolérance de cette spécialité et les principaux effets indésirables observés, • la forme galénique proposée, crème, non optimale pour une application sur le corps

entier.

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���� Votes M. GUILLEVIN, M. VARIN et M. SICHEL étaient absents lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 19 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 4 ASMR IV 15 ASMR III 0 ASMR II 0 Abstention 0

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TRANSLARNA (ataluren) ���� Présentation de la demande Le laboratoire PTC THERAPEUTICS Limited demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de TRANSLARNA 125 mg, 250 mg et 1000 mg, granulé pour suspension buvable, dans l’indication :

« TRANSLARNA est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, résultant d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine, chez les patients ambulatoires âgés de 5 ans ou plus (voir rubrique 5.1 du RCP). L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients non ambulatoires. La présence d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine doit être déterminée par un test génétique (voir rubrique 4.4 du RCP). »

Le laboratoire sollicite une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « Compte tenu des éléments suivants :

• TRANSLARNA est le premier médicament indiqué dans la DMD. Son utilisation est réservée aux patients ambulatoires de plus de 5 ans porteurs d’une mutation non-sens.

• Il s’agit du premier médicament autorisant la translecture des codons stops résultant d’une mutation tout en respectant les codons stops naturels, ce qui entraîne la production d’une protéine de longueur normale. TRANSLARNA agit donc sur la cause de la maladie.

• TRANSLARNA autorise, à la posologie de l’AMM, une moindre dégradation de la fonction motrice sur un an par rapport au placebo. Cet effet est davantage marqué chez les enfants dans le groupe prédéfini dont la performance initiale au 6MWT est inférieure à 350 mètres. Une analyse exploratoire réalisée chez les patients en « phase déclinante », dont les données récemment acquises sur l’histoire naturelle de la maladie ont validé l’intérêt, a montré un effet plus marqué d’ataluren dans cette population.

• Cet effet sur la fonction motrice est corroboré par la moindre dégradation observée sur les épreuves fonctionnelles minutées telles que le temps pris pour monter 4 marches d’escalier, pour descendre 4 marches d’escalier et pour courir ou marcher 10 mètres. Un effet plus marqué a été observé dans le groupe prédéfini de patients dont la performance initiale au 6MWT est inférieure à 350 mètres.

• Le champ physique de la qualité de vie tend à s’améliorer sous ataluren alors qu’il se dégrade sous placebo. Cet effet est davantage marqué pour les patients du groupe prédéfini dont la performance initiale au 6MWT est inférieure à 350 mètres

• Les chutes sont moins nombreuses et l’utilisation du fauteuil roulant moins fréquente chez les patients recevant TRANSLARNA que chez ceux recevant un placebo. L’activité quotidienne est plus importante chez les patients recevant ataluren que pour les patients recevant un placebo.

• Ces effets sont obtenus au prix d’une tolérance acceptable, sans qu’aucun effet indésirable n’ait entrainé d’arrêt de traitement.

Et considérant l’absence actuelle de données à long terme, notamment sur la perte de la marche, l’entreprise sollicite une amélioration modérée (ASMR III) du service médical rendu dans le traitement des patients ambulatoires âgés de plus de 5 ans souffrant d’une DMDns » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport.

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���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande d’inscription de cette spécialité dans la myopathie de Duchenne • la pathologie, son épidémiologie et son caractère évolutif, • l’absence d’alternative médicamenteuse actuellement disponible, • l’espérance de vie actuelle de ces patients, la prise en charge symptomatique des

morbidités associées qui a permis d’augmenter l’espérance de vie des patients, • les atteintes multiviscérales : musculaires, cardiaques, gastro-intestinales,

cérébrales, respiratoires, • l’utilisation de corticoïdes dans cette pathologie qui ont montré une certaine efficacité

sur la motricité, mais avec de nombreux effets secondaires (troubles du comportement ou d’une prise de poids excessive…) qui limitent leur emploi prolongé.

• Le médicament, son mode d’action uniquement chez des patients ayant une mutation non sens (stop prématuré),

• le fait que les premières études sont évocatrices d’un effet qui apparaît n'être observée que chez les patients qui marchent encore

• le fait que ce médicament devrait probablement être utilisé dès le diagnostic (traitement précoce),

• l’étude disponible, non comparative, réalisée sur un petit nombre de patients, dont l’interprétation est complexe,

• les résultats obtenus, qui semblent indiquer un bénéfice potentiel, mal démontré et modeste, en termes de ralentissement de la perte de la marche chez certains enfants

• la question posée par l’intérêt de ce traitement chez les patients ayant déjà perdu la marche, pour possiblement améliorer la mobilité des membres supérieurs par exemple,

• la question posée par un traitement précoce, dès le diagnostic, • le mécanisme d’action de cette spécialité, • les incertitudes sur l’efficacité observée dans les études, et le fait qu’elle doit être

confirmée par d’autres études, • l’absence de données sur l’évolution de la maladie avec ce traitement, en particulier

lorsque les enfants ont perdu la marche, • l’avis défavorable initial rendu par le CHMP en janvier 2014 du fait notamment

d’incertitude en termes d’efficacité, • l’AMM conditionnelle accordée par le CHMP malgré un nombre important d’opinions

divergentes, • le profil de tolérance de cette spécialité et les principaux effets indésirables observés, • l’absence de donnée concernant la durée de traitement et les conditions d’arrêt du

traitement, • la population cible concernée par cette spécialité, qui pourrait être estimée à 80

patients (+ 10 par an), • l’importance d’apprécier l’efficacité de ce médicament sur le moyen/long terme sur

des critères tels que l’âge de perte de la marche, ou la nécessité d'assistance respiratoire,

• • l’essai clinique en cours, • les données actuelles concernant l’effet de ce médicament sur des mutations stop

dans d’autres pathologies.

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���� Votes En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM et M. NGUYEN n’ont pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 0 SMR modéré 15 SMR faible 5 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 6 ASMR IV 14 ASMR III 0 Abstention 0

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XOLAIR (omalizumab) ���� Présentation de la demande Le laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de XOLAIR 150 mg, solution injectable et poudre et solvant pour solution injectable, dans l’extension d’indication :

« Urticaire chronique spontanée Xolair est indiqué, en traitement additionnel, dans le traitement de l’urticaire chronique spontanée chez les adultes et adolescents (à partir de 12 ans) présentant une réponse insuffisante aux traitements antihistaminiques anti-H1 »

Le laboratoire sollicite une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « Xolair apporte une amélioration du service médical rendu modéré (ASMR III) dans la prise en charge de l’UCS (urticaire chronique spontanée), en traitement additionnel, chez les adultes et adolescents (à partir de 12 ans) présentant une réponse insuffisante aux traitements antihistaminiques anti-H1. » Suite à l’audition du 1 er avril 2015 et avant d’adopter son avis définitif, la Commission a souhaité approfondir certains points (cf compte r endu du 15 avril 2015).

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05 PHASES CONTRADICTOIRES

05.1 Audition des laboratoires ENTYVIO (vedolizumab) Le laboratoire TAKEDA conteste les conclusions de l’avis du 19 novembre 2014 relatif à l’inscription aux collectivités de de ENTYVIO 300 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, dans l’indication :

« Rectocolite hémorragique Traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNFα (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha). Maladie de Crohn Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNFα (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha). »

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 5 novembre 2014 Le laboratoire sollicite une ASMR III et V avec l’argumentaire suivant : « Patients en échec des anti-TNF : - ENTYVIO (vedolizumab) apporte une amélioration modérée du service médical rendu (ASMR de niveau III) chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance aux anti-TNFα, en l’absence d’alternative médicamenteuse disponible. - ENTYVIO (vedolizumab) apporte une amélioration modérée du service médical rendu (ASMR de niveau III) chez les patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance aux anti-TNFα, en l’absence d’alternative médicamenteuse disponible. Patients naïfs d’anti-TNF : - ENTYVIO (vedolizumab) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR de niveau V) par rapport aux anti-TNFα chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère naïfs d’anti-TNFα et présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel. - ENTYVIO (vedolizumab) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR de niveau V) par rapport aux anti-TNFα chez les patients atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère naïfs d’anti-TNFα et présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel. » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport qui a été lu. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande d’inscription aux collectivités, • le nouveau mécanisme d’action de cette biothérapie, ciblée sur l’intestin, • la posologie progressive validée,

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• le fait que cette spécialité a bénéficié d’une ATU de cohorte, • la stratégie thérapeutique de prise de charge des MICI et la place d’ENTYVIO dans

ce contexte, • l’indication de l’AMM en 2ème ligne chez les patients naïfs d’anti-TNF et en 3ème ligne

chez les patients en échec d’anti-TNF, • les données cliniques disponibles dans la RCH (1 étude versus placebo), sa

méthode et ses résultats qui démontrent une supériorité versus placebo chez les patients naïfs et en échec d’un anti-TNF,

• l’absence de comparaison directe versus anti-TNF disponible dans la RCH, • les données disponibles dans la maladie de Crohn (2 études versus placebo), la

pertinence clinique des résultats observés, importante dans la RCH et modeste dans la maladie de Crohn,

• les analyses en sous-groupe disponibles et leurs limites méthodologiques, • l’apport de cette spécialité dans la stratégie thérapeutique compte tenu du besoin

thérapeutique et de l’absence d’alternative en échec d’anti-TNF, • le manque de données d’immunogénicité, • la relative lenteur d’action observée en induction avec cette spécialité, • les populations susceptibles de bénéficier de ce traitement c’est-à-dire les patients

chez lesquels les anti-TNF ne sont pas efficaces (échec initial, échappement et éventuellement sujet âgé),

• la nécessité de demander la réalisation d’une étude post-inscription dans la maladie de Crohn et RCH,

• la place de ce médicament chez les patients en échec des traitements antérieurs (traitements conventionnels et anti-TNF),

• la difficulté de positionner cette spécialité dans la stratégie thérapeutique de la maladie de Crohn compte tenu des données cliniques disponibles dans cette indication,

• la nécessité de réévaluer cette spécialité dans un futur proche avec des données de tolérance et de comparaison versus anti-TNF.

���� Votes M. JIAN et M. GUILLOT ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. 1/ Dans l’indication rectocolite hémorragique 1.1/ Chez les patients naïfs d’anti-TNF Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

1.2/ Chez les patients en échec des traitements dis ponibles (échec des corticoïdes, immunosuppresseurs et des anti-TNF) Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 19 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 1 ASMR IV 18 ASMR III 0 Abstention 0

Proposition de vote Nombre de voix SMR insuffisant 19 Abstention 0

25 avril 2016 19

2/ Dans l’indication maladie de Crohn 2.1/ Chez les patients naïfs d’anti-TNF Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

2.2/ Chez les patients en échec des traitements dis ponibles (échec des corticoïdes, immunosuppresseurs et des anti-TNF) Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 1 SMR modéré 12 SMR faible 6 SMR insuffisant 0 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 19 ASMR IV 0 ASMR III 0 Abstention 0

Proposition de vote Nombre de voix SMR insuffisant 19 Abstention 0

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel du contexte du dossier et des conclusions de la Commission de la transparence limitées aux patients en échec d’anti-TNF ou d’immunosuppresseurs,

• les différents niveaux de preuve des données disponibles dans chacune des deux indications : maladie de Crohn et RCH,

• un rappel des données cliniques disponibles dans la RCH (deux études : en induction et en entretien), les critères d’inclusion et les résultats observés en induction et entretien, cliniquement supérieurs selon le laboratoire,

• les données reposant sur des études de méthodologie discutable, disponibles dans le traitement d’induction de la maladie de Crohn, non significatifs sur le critère principal

• les données disponibles à 10 semaines (critère secondaire), • les résultats observés en traitement d’entretien de la maladie de Crohn, • la démonstration de l’efficacité d’ENTYVIO dans la maladie de Crohn selon le

laboratoire, • le bon profil de tolérance de cette spécialité selon le laboratoire, • le caractère invalidant et incurable de la RCH et de la maladie de Crohn, • l’évolution de la stratégie dans la prise en charge des MICI, • l’absence d’alternative disponible à ce stade de la stratégie,

a fréquence de l’apparition d’anticorps sous vedolizumab et leur impact sur l’efficacité du traitement

25 avril 2016 20

���� Votes M. JIAN et M. GUILLOT ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. 1/ Indication RCH (uniquement chez les patients en échec) : Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR IV 20 Modification : ASMR III 0 Abstention 0

2/ Indication Crohn (uniquement chez les patients e n échec) : Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR V 19 Modification : ASMR IV 1 Abstention 0

Suite à l’audition et après discussion et vote, la CT décide de maintenir son avis.

25 avril 2016 21

JAVLOR (vinflunine) Le laboratoire PIERRE FABRE MEDICAMENT conteste les conclusions de l’avis du 29 octobre 2014 relatif à la réévaluation de JAVLOR 25 mg, solution injectable pour perfusion, agréé à l’usage des collectivités, dans l’indication :

« JAVLOR est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d'un traitement préalable à base de platine. L'efficacité et la tolérance de vinflunine n'ont pas été étudiées chez les patients avec un Performance Status (PS) > 2. ».

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 15 octobre 2014 Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « En l’absence d’alternative validée en 2ème ligne par l’EMA dans le TCCU depuis 2009, JAVLOR apporte une ASMR modérée (niveau III) en monothérapie dans la prise en charge des patients adultes atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d'un traitement préalable à base de platine ». ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contexte de l’examen de ce produit : réévaluation du SMR et de l’ASMR, • l’évolution du statut de cette spécialité par rapport à son inscription sur la liste en sus

(inscrit en 2010, radié en 2012), • les données déposées dans ce contexte : un rappel des données historiques, les

résultats de l’étude observationnelle CURVE et de deux autres études observationnelles,

• un rappel des résultats et de la méthodologie de l’étude pivot (phase III ouverte JAVLOR associé à un traitement optimal versus traitement optimal seul),

• les principales toxicités observées dans cette étude, d’ordre hématologique, • l’analyse de l’étude CURVE, et les résultats observés en termes de survie globale,

survie sans progression et effets indésirables observés, • La qualité méthodologie de l’étude CURVE (étude rétrospective, l’absence de critère

de non inclusion, la sélection des centres et leur représentativité) qui ne permet pas de mettre en cause les résultats observés dans l’étude pivot,

• l’objectif initial de cette étude qui était une analyse des conditions d’utilisation, • l’absence de certitude d’un recueil exhaustif des données dans cette étude, • le peu d’alternatives disponibles dans ce type de cancer, • le problème posé par le constat de la non mise à disposition de cette spécialité si elle

n’est pas inscrite sur la liste en sus.

���� Votes M. GUILLOT ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Modification : SMR : important 0 Maintien du SMR : modéré 20 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR V 19 Modification : ASMR IV 1 Modification : ASMR III 0 Abstention 0

25 avril 2016 22

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel du contenu dossier et des conclusions de la Commission de la Transparence,

• le problème posé au laboratoire par la radiation de la liste en sus de cette spécialité, • l’existence d’un besoin thérapeutique dans cette pathologie et l’intérêt de JAVLOR

dans ce contexte selon le laboratoire, • un rappel des différentes lignes de traitement disponibles, • les données cliniques disponibles avec JAVLOR et une synthèse des principaux

résultats des études en termes de survie globale et de survie sans progression, • les données de qualité de vie disponibles, • les données issues des études observationnelles en vie réelle, • la gravité de l’état des patients en échec de chimiothérapie, • les recommandations européennes en vigueur qui distinguent les patients en

progression après 12 mois des patients en progression avant 12 mois et la place de la vinflunine dans ce contexte,

• la place dans la stratégie thérapeutique de la vinflunine selon les autres recommandations (CCAFU),

• l’absence d’alternative thérapeutique à ce stade de la pathologie disposant d’une AMM (2ème ligne),

• la pertinence clinique des résultats observés dans les études de phase III selon l’expert sollicité par le laboratoire,

• la représentativité des centres inclus dans les études en vie réelle, • la prise en compte des biais dans ces études, • le problème posé par le caractère rétrospectif du recueil des données de certaines

études observationnelles, • l’existence d’alternative thérapeutique disponible selon les recommandations, bien

qu’elles n’aient pas d’AMM dans cette indication. ���� Votes M. GUILLOT ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM n’a pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR modéré 20 Modification : SMR important 0 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR V 20 Modification : ASMR IV 0 Abstention 0

Suite à l’audition et après discussion et vote, la CT décide de maintenir son avis.

25 avril 2016 23

MISODEL (misoprostol) Le laboratoire FERRING SAS conteste les conclusions de l’avis du 17 septembre 2014 relatif à l’inscription aux collectivités de MISODEL 200 µg, dispositif de diffusion vaginal, dans l’indication :

« Misodel est indiqué dans le déclenchement artificiel du travail chez les femmes présentant un col défavorable, à partir de 36 semaines d’aménorrhée, lorsque le déclenchement est cliniquement indiqué ».

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 3 septembre 2014 Le laboratoire sollicite une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « MISODEL est une nouvelle alternative présentée avec une forme galénique permettant une libération contrôlée de misoprostol pour une utilisation dans le déclenchement du travail. MISODEL apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV) dans la stratégie de déclenchement du travail chez les femmes présentant un col défavorable. » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le principe actif et les indications de cette spécialité, • le mode d’administration intra-vaginal et les comparateurs disponibles, • l’utilisation hors AMM de CYTOTEC dans cette indication et les risques associés

(rupture utérine), • les données cliniques disponibles, • les recommandations en vigueur dans le déclenchement du travail, • l’attente des gynécologues quant à l’arrivée d’une spécialité encadrée par une AMM, • la dose élevée proposée dans la formulation du MISODEL (200 µg), • la bonne qualité méthodologique des études de phase II qui montrent une efficacité

identique des doses de 100 et 200 µg avec une moins bonne tolérance de la dose de 200 µg,

• l’essai de phase III versus dinoprostone qui démontre un délai d’accouchement inférieur avec MISODEL, avec à un taux de réussite d’accouchement identique,

• l’excès d’effet indésirable et d’activité utérine observé avec le misoprostol 200 µg, • le choix du « délai d’accouchement » comme critère de jugement principal,

discutable, et qui a conduit à privilégier la dose de 200 µg par rapport à la dose de 100 µg alors que la tolérance est moins bonne,

• la place des traitements médicamenteux par rapport aux autres techniques disponibles.

���� Votes M. ADAM et M. BONNET étaient absents lors de l’examen du dossier. Malgré un lien identifié et compte tenu de son caractère ponctuel sans rapport avec le sujet concerné, M. GUILLEVIN a participé à l’examen de ce dossier. En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM n’a pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 0 SMR faible 1 SMR insuffisant 19 Abstention 0

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���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel de l’indication concernée, du contenu du dossier et des conclusions de la Commission,

• la question du choix de dose de misoprostol contenu dans cette spécialité, • le plan de développement de cette spécialité reposant sur 2 études de phase II, • les données de pharmacocinétique de MISODEL notamment en termes de Cmax et

Tmax, • les résultats de l’étude pivot (EXPEDITE), • les arguments présentés par le laboratoire ayant justifié le choix des critères

principaux, • l’étude en cours dans le cadre d’un PHRC versus PROPESS dans laquelle le taux de

césarienne est considéré comme critère principal, • les principaux effets indésirables observés dans l’étude pivot chez la mère ainsi que

chez les nouveaux nés, • les protocoles d’administration hors AMM du CYTOTEC dans cette indication, • les situations cliniques justifiant le déclenchement (hors procédures d’urgence), • l’intérêt du système de retrait de MISODEL selon le laboratoire, • l’absence de données démontrant l’intérêt de MISODEL sur la réduction du nombre

de césariennes vs PROPESS, • le besoin de disposer d’un médicament d’action plus rapide pour une prise en charge

optimale des patientes selon l’expert, • L’absence d’avantage démontré par rapport au comparateur (PROPESS) en termes

de tolérance maternelle et fœtale, • l’absence de donnée disponible sur la durée d’hospitalisation des patientes.

���� Votes M. GUILLEVIN était absent lors de l’examen du dossier. En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM n’a pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombr e de voix Maintien du SMR insuffisant 14 Modification : SMR faible 4 Abstentions 2

Suite à l’audition et après discussion et vote, la CT décide de maintenir son avis.

25 avril 2016 25

06 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS

06.1 Examens de la réunion du 17 décembre 2014 Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées le 17 décembre 2014 sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la CT. Spécialités concernées : - KOLBAM - LYXUMIA (le laboratoire a par la suite retiré sa demande) - TARDYFERON B9

Proposition de vote Nombre de voix Adoption à l’exception de l’avis KOLBAM qui sera revu ultérieurement**

17

Contre 0 Abstention 0

** L’adoption du projet d’avis relatif à l’examen du 17/12/2014* a été reportée du 07/01/2015* au 21/01/2015* à la demande des membres. Le laboratoire ayant transmis des données complémentaires au cours de la phase contradictoire qui a suivi, l’instruction a été suspendue. Un nouvel examen a eu lieu le 03/06/2015*. L’AMM ayant par ailleurs été annulée le 11/06/2015, le projet d’avis n’a pas pu être adopté le 17/06/2015* et l’évaluation a de nouveau été suspendue dans l’attente des conclusions de l’EMA. L’AMM ayant été rétablie le 20/11/2015, le projet d’avis a été adopté le 20/01/2016*. Après avoir souhaité être entendu par la Commission, le laboratoire a finalement renoncé à sa demande d’audition et retiré sa demande le 13 avril 2016. *Cf. Compte-rendu des séances A l’exception des membres suivants qui n’ont pas participé au vote pour les produits mentionnés :

Spécialité Membres LYXUMIA M. DUFOUR TARDYFERON M. GUILLOT

Par ailleurs, M. VARIN, Mme MATHONIERE, Mme SALLIN SOLARY, M. SICHEL et M. LORCERIE étaient absents lors de l’examen de ces dossiers.

06.2 Compte-rendu de la réunion du 17 décembre 2014 Le compte-rendu de la réunion du 17 décembre 2014 a été adopté en séance.

25 avril 2016 26

06.3 Procédures simplifiées Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées selon la procédure simplifiée sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la Commission.

Proposition de vote Nombre de voix Adoption 16 Contre 0 Abstention 0

A l’exception des membres suivants qui n’ont pas participé au vote pour les produits mentionnés :

Spécialité Membres FOSAMAX M. JIAN et M. GUILLOT

Par ailleurs, M. GUILLEVIN, M. SICHEL, M. VARIN, M. DUFOUR, Mme VRAY et Mme DURANTEAU étaient absents lors de l’examen de ces dossiers.

Les avis complets et définitifs relatifs aux produi ts examinés lors des réunions de la commission de la transparence sont publiés sur le s ite de la Haute Autorité de santé :

http://www.has-sante.fr